CH300192A - Verfahren zur Herstellung von injizierbaren Lösungen von Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen organischer aromatischer Aminosäuren. - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     injizierbaren    Lösungen von     Alkali-    oder     Erdalkalimetallsatzen     organischer aromatischer     Aminosäuren.       Die aromatischen     Aminocarbonsäuren,    bei  spielsweise die     para-Aminosalicylsäuren    und  die     para-Aminobenzoesäure,    sowie ihre     Salze     und ihre     Eester    besitzen bekanntlich gut defi  nierte therapeutische Eigenschaften und ge  langen in verschiedenen Formen als Medika  mente zur     Anwendung.    Da die freien Säuren  in Wasser nur wenig löslich sind,

   dienen sie  hauptsächlich zur oralen     Applikation.    Für die  intravenöse und intramuskuläre Injektion ver  wendet man hingegen vorzugsweise die leich  ter löslichen Natrium-, Kalium- und     Calcium-          salze.     



  Zur Herstellung der     Alkali-    bzw.     Erd-          alkalimetallsalze    der     aromatischen        Aminocar-          bonsäuren    kann man von der betreffenden  Säure ausgehen und diese mit der entspre  chenden Alkali- bzw.

       Erdalkalimetallverbin-          dung,        und    zwar mit dem     Hydroxyd,        Biearbo-          nat,        Carbonat    oder dergleichen,     neutralisieren     und die so erhaltene Lösung durch bekannte  Methoden auf eine gewünschte Konzentration  einstellen oder daraus das     Salz    in fester Form       gewinnen.     



  Die nach den bekannten Methoden durch  Neutralisation der     Aminocarbonsäuren    herge  stellten wässerigen     Alkali-    bzw.     Erdalkalisalz-          lösungen    bzw. gewonnenen festen     Salze    sind  meistens hellgelb,     dunkelgelb    und bis rot  braun gefärbt. Diese     Färbungen        rühren    von  geringsten Spuren von Verunreinigungen in  den verwendeten Säuren und von Zerset  zungsprodukten her, die durch die Einflüsse    von Luft und Licht entstehen. Es ist ferner  bis anhin nicht gelungen, die gefärbten Pro  dukte vollständig zu entfärben.

   Gegebenen  falls vorübergehend farblose Lösungen färb  ten sich bei der Lagerung und beim Sterilisie  ren stets wieder dunkel.  



  Bekanntlich bedeuten diese Färbungen für  die Injektionstechnik grosse Nachteile, da je  weils nicht mit Sicherheit kontrolliert werden  kann, ob sich die Spitze der     Injektionsnadel     in einem Blutgefäss befindet oder     nicht-          Demgegenüber    lassen sich die Ester dieser  Säuren, beispielsweise der     Methyl-    oder     Äthyl-          ester,    welche gut und leicht kristallisierende,  beständige     Verbindungen    darstellen, durch       Umkristallisier    en und auch durch Destillation  in äusserst reinem und farblosem Zustande ge  winnen.  



  Das vorliegende Patent betrifft ein Ver  fahren zur Herstellung von     injizierbaren    Lö  sungen von Alkali- oder     Erdalkalimetallsalzen     organischer aromatischer     Aminosäuren,    wel  ches dadurch     gekennzeichnet    ist, dass man  einen Ester einer aromatischen Aminosäure  mit einem Alkali- oder     Erdalkalimetall-          hydroxyd    verseift, wobei man die Mengen an  Ester     und        Verseifimgsmittel    derart wählt,       da.ss    die Salzlösungen je 10g Lösung etwa  0,5 g Salz enthalten.  



  Es hat sich gezeigt, dass man auf diese  Weise unmittelbar zu Lösungen gelangen  kann, die nach erfolgter Reaktion den ge  wünschten Gehalt an Salz der Aminocarbon-      säure     aufweisen    und nach Abfüllen in Am  pullen und anschliessender Sterilisation als In  jektionslösungen     gebrauchsfertig    sind.  



  Die Herstellung der Ester aromatischer       Aminocarbonsäuren    ist bekannt. Verseift man  diese Ester beispielsweise mit Natronlauge, in  dem man den abgespaltenen     Alkohol    entwei  chen lässt, so erhält man eine     Lösung    des Na  triumsalzes der     verwendeten    Säure.

   Verseift  man anderseits solche Ester mit     Calicum-          liydroxyd,    indem man den abgespaltenen Al  kohol entweichen lässt, so erhält man eine Lö  sung, die nach dem     Abfiltrieren    des über  schüssigen     Calciumhydroxyds        und    Spuren  von     Calciumcarbonat    das entsprechende Cal  ciumsalz der verwendeten     Aminocarbonsäure     enthält.

   Der Fortschritt der     Verseifung    lässt  sich durch Bestimmung der überdestillieren  den     Alkoholmenge    kontrollieren.     Gewöhnlich     werden mit dem     Alkohol    auch unterschiedliche  Mengen an Wasser übergehen, die man messen  wird,     zun    hierauf das     abdestillierte    Wasser im       Verseifungsgefäss    zu ersetzen.  



       Ausführungsbeispiel:     Es soll eine Lösung hergestellt werden, die  0,5 g     Calicum-para-aminobenzoat    in 10g Lö  sung enthält, das heisst eine     Lösung"    die  direkt für die     intravenöse    Injektion verwen  det werden kann.  



  Zu diesem Zwecke geht man vom     para-          Aminobenzoesäureäthylester    aus, den man im       Vakuum    destilliert und zweimal unter Ver  wendung von     Entfärbungskohle    aus verdünn  tem     Alkohol    umkristallisiert hat. Für die     Ver-          seifung    benützt man vorzugsweise     eine    Appa  ratur, die aus einem mit Rührwerk     versehenen     Reaktionskolben besteht, der einen Tropftrich  ter besitzt und der mit einem absteigenden  Kühler mit Vorlage     verbunden    ist.

   Zur Kon  trolle des überdestillierenden Gemisches von  Alkohol und Wasser wird das Gewicht der  Vorlage bestimmt.  



  In den Kolben gibt man 330 g     para-Amino-          benzoesäureäthylester    und 3500 g destilliertes  Wasser. Durch Laufenlassen des Rührwerkes  wird der Ester im Wasser gleichmässig ver  teilt. Hierauf trägt man 118 g     Calicumoxyd,       hergestellt aus gebranntem Kalk, z. B. Mar  mor, ein. Der Kolbeninhalt erwärmt sich bald       durch    Umsetzen des     Calciumoxyds    mit dem  Wasser unter     Bildung    von     Calciumhydroxyd.     Durch äussere Wärmezufuhr     bringt    man das  Reaktionsgemisch     zLun    leichten Sieden.

   Die       Verseifung    des Esters beginnt, man setzt das  Erwärmen so lange fort, bis keine Kristalle  des Esters mehr sichtbar sind und bis kein       Alkohol    mehr übergeht. Beim Abstellen des  Rührwerkes setzen sich     Calciumhydroxyd    und  etwas     Calciumcarbonat    rasch ab, während sich  die klare, farblose Lösung des entstandenen       Calciumsalzes    der     para-Aminobenzoesäure     darüber befindet. Das gleichzeitig mit dem  überdestillierenden     Alkohol    entwichene Was  ser wird bestimmt und die entsprechende  Menge Wasser dem Reaktionskolben zuge  führt.

   Der Kolbeninhalt wird dann heiss fil  triert, der Filterrückstand dreimal mit     400g     destilliertem Wasser     angeteigt    und jedesmal  auf einer     Nutsche    möglichst trocken abge  saugt. Die Waschwasser werden mit dem er  sten Filtrat     vereinigt.    Es     gelingt    auf diese  Weise, das     Calciumsalz    der     para-Aminoben-          zoesäure    in praktisch quantitativer Ausbeute  zu erhalten. Man bestimmt das Gewicht der  Lösung. Dieses soll 6240 g betragen (312 g       Calciumsalz    + 5928g Wasser). Das am Total  gewicht von 6240 g fehlende Wasser wird zu  gesetzt und das Ganze gemischt.  



  Nach Einstellung der Lösung auf den ge  wünschten     pH-Wert    und auf     Isotonie    kann die  Lösung in Ampullen abgefüllt und sterilisiert  werden.  



  Alle diese Operationen werden vorzugs  weise bei diffusem Licht und nach Möglich  keit unter Vermeidung von Zutritt von Eisen  ionen durchgeführt. Die Ausbeute ist     prak-          tisch        100%        der        Theorie,        man        erhält        eine        farb-          lose    Lösung.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: . Verfahren zur Herstellung von injizierba- ren Lösungen von Alkali- oder Erdalkali- metallsalzen organischer aromatischer Amino- säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester einer aromatischen Aminosäure mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall- hydroxyd verseift, wobei man die Mengen an Ester und Verseifungsmittel derart wählt, dass die Salzlösungen je 10 g Lösung etwa 0,5 g Salz enthalten.

   UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in dif fusem Licht erfolgt.