Verfahren zur Herstellung eines neuen Oxyhydrophenanthren-Derivates. Es wurde gefunden, dass man zu einem neuen Oxyhydrophenanthren-Derivat gelan gen kann, wenn man den 1-Äthyl-2-methyl- 7 - oxy - 1,2,3,4 - tetrahydro - phenanthren -2 - carbonuäuremethylester mit einem verestern- den Mittel behandelt,
das die Hy droxyl- gruppe in 7-Stellung in die Propionyloxy- gruppe überführt.
Das noch nicht bekannte Endprodukt, des Verfahrens, der 1- Äthyl - 2 - methyl - 7 - pro,- pionyloxy -1,2,3,4 - tetmhydToi-phenanthren-2- carbonsäuremethylester vom F. 89-90 , zeigt sowohl bei pa.renteraler als auch bei oraler Applikation eine ausserordentlich hohe oestro- gene Wirkung. Es soll therapeutische Ver wendung finden oder als Zwischenprodukt zur Herstellung therapeutisch verwendbarer Verbindungen dienen.
Für die Überführung der Hydroxylgruppe in 7-Stellung in die Prepionyloxygi-uppe ver wendet man Propionsäure bzw. ihre Derivate, wie z. B. Propionsäureanhydrid oder Pro pionylchlorid. Vorteilhaft arbeitet man in Gegenwart von Kondensationsmitteln und/ oder Katalysatoren.
Der Ausgangsstoff wird z. B. erhalten <B>t</B> aus dem 1-Keto-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4 tetrahydro-phenanthren-2-ca-rbon,säuremethyl- ester durch Grignardierung mit einem Äthyl- ma,gnesiumhalogenid, Wasserabspaltung aus dem so erhaltenen 1-Äthyl-l-oxy-2-methyl- 7-methoxy-1, 2,$,4-tetrahydro- phenanthren-2- carbonz äuremethylester, Hydrierung der ge bildeten,
Doppelbindung und anschliessende Spaltung der 7-Methoxygruppe unter Bil- dung des 1 Athy1-2-methyl-7-oxy-1,2,3,4= tetrahydro-phenanthren-2-carbonsäuremethyl- estens.
<I>Beispiel:</I> 1 Gewichtsteil 1 .Ä.thyl-2-methyl-7-oxy- 1,2,3,4 - tetrahydro - phenanthren - 2 - carbon- säuremethylester der Formel
EMI0001.0066
erwärmt man in einer Mischung von 10 Vo- lumteilen Pyridin und 5 Volumteilen Pro pionaäureanhydrid während 4-5 Stunden auf dem Wasserbad.
Nach dem Erkalten wird Wasser zugegeben, mit Äther ausge schüttelt und der Äther mit Salzsäure. Bi karbonatlösung und Wasser gewaschen. Der Rückstand der verdampften Äthenfösung lie fert, nach Kristallisation aus Methanol den aestrogen wirksamen 1-Äthyl - 2 - methyl - 7 propionylo@xy-1,2,3,4-tetrahydro-phenanthren- 2=canbon,säuremethylester vom F. 89-90 der Formel
EMI0001.0082
Den Ausgangsstoff erhält man z.
B. wie folgt: 12 Gewichtsteile 1-K@eto-2-methyl-7- methoxy -1,2, 3,4 - tetrahydro- phenanthren - 2 carbonsäuremethylester lässt man mit einer Grignardlösung, hemgestellt aus 1,25 Ge wichtsteilen Maguesium und 5 Volumteilen Äthylbromid, reagieren, kocht 8 Gewichts- teile des,
so gewonnenen 1-Äthyl-l-oxy-2- methyl -1,2,8,4 - tetrahydro - phenanthren - 2 - carbonsäunemethylesters vom F.
158 zwecks Wasserabspaltung in einer Lösung von 0,8 Gewichtsteil Jod in 40 Volumteilen Chloro form, hydriert 1 Gewichtsteil der Ithyliden- Verbindung in 30 Volumteilen Alkohol in Gegenwart von 1 Gewichtsteil eines Nickel- katalysatoTs zum 1-Äthyl-2-methyl-7-meth oxy-1,2,3,4-tetrahydno-phenanthren-2-carbon- säuremethylester vom F.
76-78 und spaltet anschliessend die 7-Methoxygruppe durch kurzes Erhitzen von 1 Gewichtsteil der letz teren Verbindung mit 10 Gewichtsteilen Pyridinhydnochl'orid.
Process for the preparation of a new oxyhydrophenanthrene derivative. It has been found that a new oxyhydrophenanthrene derivative can be obtained if the 1-ethyl-2-methyl-7-oxy-1,2,3,4-tetrahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester is esterified treated the means
which converts the hydroxyl group in the 7-position into the propionyloxy group.
The not yet known end product of the process, the 1-ethyl-2-methyl-7-pro, -pionyloxy -1,2,3,4-tetmhydToi-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester of F. 89-90, shows both at An extraordinarily high estrogenic effect, both pa.renteral and oral administration. It should find therapeutic use or serve as an intermediate for the preparation of therapeutically useful compounds.
For the conversion of the hydroxyl group in the 7-position in the Prepionyloxygi-uppe ver used propionic acid or its derivatives, such as. B. propionic anhydride or propionyl chloride. It is advantageous to work in the presence of condensing agents and / or catalysts.
The starting material is z. B. obtained from the 1-keto-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4 tetrahydro-phenanthrene-2-carbon, acid methyl ester by Grignardation with an ethyl - magnesium halide, dehydration from the 1-ethyl-1-oxy-2-methyl-7-methoxy-1,2, 4-tetrahydro-phenanthrene-2-carbonic acid methyl ester obtained in this way, hydrogenation of the methyl esters formed,
Double bond and subsequent cleavage of the 7-methoxy group with formation of 1 Athy1-2-methyl-7-oxy-1,2,3,4 = tetrahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester.
<I> Example: </I> 1 part by weight of 1 equivalent ethyl-2-methyl-7-oxy-1,2,3,4-tetrahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester of the formula
EMI0001.0066
it is heated in a mixture of 10 parts by volume of pyridine and 5 parts by volume of propionic anhydride on a water bath for 4-5 hours.
After cooling, water is added, shaken out with ether and the ether with hydrochloric acid. Bi carbonate solution and water washed. The residue of the evaporated ethene solution delivers, after crystallization from methanol, the estrogenically active 1-ethyl - 2 - methyl - 7 propionylo @ xy-1,2,3,4-tetrahydro-phenanthrene- 2 = canbon, acid methyl ester of F. 89- 90 of the formula
EMI0001.0082
The starting material is obtained z.
B. as follows: 12 parts by weight of 1-K @ eto-2-methyl-7-methoxy -1,2, 3,4-tetrahydro- phenanthrene-2 carboxylic acid methyl ester is left with a Grignard solution, inhibited from 1.25 parts by weight of magnesium and 5 parts by volume of ethyl bromide, react, boils 8 parts by weight of the,
1-ethyl-l-oxy-2-methyl -1,2,8,4-tetrahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester obtained in this way from F.
158 for the purpose of dehydration in a solution of 0.8 part by weight of iodine in 40 parts by volume of chloro form, hydrogenated 1 part by weight of the ethylidene compound in 30 parts by volume of alcohol in the presence of 1 part by weight of a nickel catalyst to give 1-ethyl-2-methyl-7-meth oxy-1,2,3,4-tetrahydno-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester from F.
76-78 and then cleaves the 7-methoxy group by briefly heating 1 part by weight of the latter compound with 10 parts by weight of pyridine hydnochloride.