Verfahren zur Herstellung eines neuen Oxyhydrophenanthren-Derivates. Es wurde gefunden, dass man zu einem neuen Oxyhydrophenanthren-Derivat gelan gen kann, wenn man den 1-Äthyl-2-methyl 7-oxy-1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthren-2- carbonsäuremethylester mit einem verestern den Mittel behandelt, das die Hydroxyl- gruppe in 7-Stellung in die Propionyloxy- gruppe überführt.
Das noch nicht bekannte Endprodukt des Verfahrens, der 1- Äthyl - 2 - methyl - 7 - pro- pionyloxy -1, 2, 3, 4,<B>9,</B> 10 - hexahydro - phen- a.nthren-2-carbonsäuremethylester,
zeigt so wohl bei parenteraler als auch bei oraler Applikation eine .ausserordentlich hohe oestro- gene Wirkung. Es soll' therapeutische Ver wendung finden oder als Zwischenprodukt zur Herstellung therapeutisch verwendbarer Verbindungen dienen.
Für die Überführung der Hydroxylgruppe in 7-Stellung in die Propionyloxygruppe ver wendet man Propionsäure bzw. ihre Derivate. wie z. B. Propionsäureanhydrid oder Pro- pionylchlorid. Vorteilhaft arbeitet man in Ge genwart von Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren.
Der Ausgangsstoff wird z. B. erhalten aus dem 1 -1%eto - 2 -methyl - 7 - methoxy 1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthren-2-carbon- säuremethylester durch Grignardierung mit einem Ätbylmagnesiumhalogenid, Isolierung des so erhaltenen 1-Athyliden-2-methyl-7 methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthren- 2-carbons!äuremethylesters,
Hydrierung der Athyliden-Doppeilbindung und anschliessende Spaltung der 7-Methoxygruppe unter Bildung des 1-Äthyl - 2 - methyl - 7 - oxy -1,2,3,4,9,10 hexahydro-p:henanthren-2-carbonsäuremethyl- esters.
Beispiel: 1 Gewichtsteil 1-Äthyl-2-methyl-7-oxy 1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthren-2-carbon- säuremethylester der Formal
EMI0001.0060
erwärmt man in einer Mischung von 10 Vo- lumteilen Pyridin und 5 Volumteilen Pro- ponsäureanhydrid während 4-5 Stunden auf dem Wasserbad.
Nach dem Erkalten wird Wasser zugegeben, mit Äther ausge schüttelt und der Äther mit Salzsäure, Bi- carbonatlösung und Wasser gewaschen. Der Rückstand der verdampften Ätherlösung lie- fert, nach Destillation im Hochvakuum, den oestrogen wirksamen 1-Äthyl-2-methyl-7-pro- pionyloxy -1, 2 , 3 , 4 , 9 ,
10 - hexahydro - phen- anthren-2-.carbonsäuremethylester der Formel
EMI0001.0082
Den Aus.gangssto.ff erhält man z. P. wie folgt:
12 Gewichtsteile 1-geto-2-methyl-7- methoxy-1,2,3,4, 9,10-hexahydro-phenanthren- 2-carb.o#nsäuremethylester dässt man mit einer Grignardlösung, hergestellt aus 1,25 Ge- wichtsteilen Magnesium und 5 Volumteilen Äthyljodid, reagieren, ioliert den so entstan denen 1-Äthyliden-2-methyl-1,2,3,4,9,
10-hexa- hydro-phenanthren- 2 -carbonsäuremethylester vom F. 146-147 , hydriert 1 Gewichtsteil der Äthyliden-Verbindung in 30 Volumteilen Alkohol in Gegenwart von 1 Gewichtsteil eines Nickelkatalysators zum 1-Äthyl-2- methyl' - 7 - methoxy -1,2,3,4,9,10-hexahydro- phenanthren-2-carbonsäu:
remethylester vom F. 77-79 und spaltet anschliessend die 7-Methoxygruppe durch kurzes Erhitzen von 1 Gewichtsteil der letzteren Verbindung mit 10 Gewichtsmeilen Pyridinhydrochlorid.
Process for the preparation of a new oxyhydrophenanthrene derivative. It has been found that a new oxyhydrophenanthrene derivative can be obtained by using methyl 1-ethyl-2-methyl 7-oxy-1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthrene-2-carboxylate an esterifying agent which converts the hydroxyl group in the 7-position into the propionyloxy group.
The as yet unknown end product of the process, the 1 - ethyl - 2 - methyl - 7 - propionyloxy -1, 2, 3, 4, <B> 9, </B> 10 - hexahydro - phen- a.nthren- 2-carboxylic acid methyl ester,
shows an extraordinarily high estrogenic effect in both parenteral and oral administration. It should 'find therapeutic use or serve as an intermediate for the preparation of therapeutically useful compounds.
To convert the hydroxyl group in the 7-position into the propionyloxy group, propionic acid or its derivatives are used. such as B. propionic anhydride or propionyl chloride. It is advantageous to work in the presence of condensing agents and / or catalysts.
The starting material is z. B. obtained from the 1-1% eto-2-methyl-7-methoxy 1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester by Grignardation with an ethylmagnesium halide, isolation of the 1 obtained in this way -Athyliden-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester,
Hydrogenation of the ethylidene double bond and subsequent cleavage of the 7-methoxy group with formation of the 1-ethyl-2-methyl-7-oxy -1,2,3,4,9,10 hexahydro-p: henanthrene-2-carboxylic acid methyl ester.
Example: 1 part by weight of 1-ethyl-2-methyl-7-oxy 1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester of the formal
EMI0001.0060
it is heated in a mixture of 10 parts by volume of pyridine and 5 parts by volume of proponic anhydride for 4-5 hours on a water bath.
After cooling, water is added, shaken out with ether and the ether is washed with hydrochloric acid, bicarbonate solution and water. The residue of the evaporated ether solution provides, after distillation in a high vacuum, the estrogenically active 1-ethyl-2-methyl-7-propionyloxy-1, 2, 3, 4, 9,
10-hexahydro-phen-anthrene-2-carboxylic acid methyl ester of the formula
EMI0001.0082
The output material is obtained e.g. P. as follows:
12 parts by weight of 1-geto-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4, 9,10-hexahydro-phenanthrene-2-carb.o # nsäuremethylester are allowed to with a Grignard solution, prepared from 1.25 Ge parts by weight of magnesium and 5 parts by volume of ethyl iodide, react, isolate the 1-ethylidene-2-methyl-1,2,3,4,9,
10-hexa- hydro-phenanthren- 2-carboxylic acid methyl ester of F. 146-147, hydrogenated 1 part by weight of the ethylidene compound in 30 parts by volume of alcohol in the presence of 1 part by weight of a nickel catalyst to give 1-ethyl-2-methyl '- 7 - methoxy - 1,2,3,4,9,10-hexahydro- phenanthrene-2-carboxylic acid:
remethyl ester of mp 77-79 and then cleaves the 7-methoxy group by briefly heating 1 part by weight of the latter compound with 10 parts by weight of pyridine hydrochloride.