Verfahren zur Herstellung eines neuen Oxyhydrophenanthren-Derivates. Es wurde gefunden, daB man zu einem neuen Oxyhydrophenanthren-Derivat gelan gen kann, wenn man den 1-Äthyl-2-methyl 7-oxy,1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthren-2- carbonsäuremethylester mit einem verestern- den Mittel behandelt, das die Hydroxyl- gruppe in 7-Stellung in die Benzoyloxy- gruppe überführt.
Das noch nicht bekannte Endprodukt des Verfahrens, der 1-Äthyl-2-methyl-7-benzoyl- oxy-1,2,3,4,9,10 -hexahydro-phenanthren- 2 - carbonsäuremethylester, zeigt sowohl bei par- enteraler als auch bei oraler Applikation eine ausserordentlich hohe oestrogene Wirkung. Es soll therapeutische Verwendung finden oder. als Zwischenprodukt zur Herstellung thera peutisch verwendbarer Verbindungen dienen.
Für die Überführung der Hydrogylgruppe in 7-Stell'ung in die Benzoyloxygruppe ver wendet man Benzoesäure bzw. ihre Derivate, wie z. B. Benzoylchlorid. Vorteilhaft arbeitet man in Gegenwart von Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren.
Der Ausgangsstoff wird z. B. erhalten aus dem 1- Keto - 2 - methyl - 7 - methoxy- 1, 2 , 3 , 4 , 9 ,10 - hexahydro - phenanthren - 2 - carbonsäuremethylester durch Grignardierung mit einem Äthylmagnesiumhalogend, Isolie rung des so erhaltenen 1-Äthyliden-2-methyl-7 methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthren- 2-carbonsäuremethylesters,
Hydrierung der Athyliden-Doppelbindung und anschliessende Spaltung der 7-Methoxygruppe unter Bil dung des 1-Äthyl-2-methyl-7-oxy-1,2, 3,4,9,10- hexahydro-phenanth ren-2-carbonsäuremethyl- esters.
<I>Beispiel:</I> 1 Gewichtsteil 1-Äthyl-2-methyl-7-oxy- 1, 2, 3,4, 9,10-hexahydro-phenauthren-2-carbon- säuremethylester der Formel
EMI0001.0059
wird in einer Mischung von 10 Volumteilen Pyridin und 5 Volumteilen Benzoyl'chlorid 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen ge lassen. Hierauf wird Wasser zugegeben, mit Äther ausgeschüttelt und der Äther mit Salz säure, BikarbonaIlösung und Wasser ge waschen.
Der Rückstand der verdampften Ätherlösung liefert, nach Umkristallisieren aus Alkohol, den oestrogen wirksamen 1-Äthyl - 2 - methyl-7-benzoyloxy -1, 2, 3,4, 9,10 hexahydro-phenanthren-2-carbonsäuremethyl- ester der Formel
EMI0001.0075
Den Ausgangsstoff erhält man z.
B. wie folgt: 12 Gewichtsteile 1-Keto-2-methyl-7 methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthren- 2-carbonsäumemethylester lässt man mit einer Grignardlösung, hergestellt aus. 1,25 Ge wichtsteilen Magnesium und 5 Vol'umteilen Äthyljodid, reagieren, isoliert den so ent standenen 1-Äthyliden-2-methyl-1,2,3,4,9,10 hexahydro=phenanthren-2-carbonsäuremethyl- ester vom F.
146-147 , hydriert 1 Gewichts- teil der Athyliden-Verbinflung in 30 Volum- teilen Alkohol in Gegenwart von 1 Gewichts- teil eines zum 1-Athyl-2- methyl --7 - methoxy -1,2,3,4,9,10 - hexahydra- phenanthren - 2 - carbons-äureme#thylester vom F.
77-79 und spaltet anschliessend die 7-Methoxygruppedurch kurzes Erhitzen von 1 Gewichtsteil der letzteren Verbindung mit 10 Gewichtsteilen Pyridinhydrochlorid.
Process for the preparation of a new oxyhydrophenanthrene derivative. It has been found that a new oxyhydrophenanthrene derivative can be obtained if methyl 1-ethyl-2-methyl 7-oxy, 1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthrene-2-carboxylate is used treated with an esterifying agent that converts the hydroxyl group in the 7-position into the benzoyloxy group.
The not yet known end product of the process, the 1-ethyl-2-methyl-7-benzoyl-oxy-1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester, shows both parenteral and an extraordinarily high estrogenic effect even with oral administration. It should find therapeutic use or. serve as an intermediate for the preparation of therapeutically usable compounds.
For the conversion of the hydrogyl group in the 7-Stell'position into the benzoyloxy group ver use benzoic acid or its derivatives, such as. B. benzoyl chloride. It is advantageous to work in the presence of condensing agents and / or catalysts.
The starting material is z. B. obtained from the 1 - keto - 2 - methyl - 7 - methoxy - 1, 2, 3, 4, 9, 10 - hexahydro - phenanthrene - 2 - carboxylic acid methyl ester by Grignardation with an ethylmagnesium halogen, isolation of the 1-ethylidene thus obtained -2-methyl-7 methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester,
Hydrogenation of the ethylidene double bond and subsequent cleavage of the 7-methoxy group with formation of the 1-ethyl-2-methyl-7-oxy-1,2, 3,4,9,10-hexahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester .
<I> Example: </I> 1 part by weight of 1-ethyl-2-methyl-7-oxy-1, 2, 3,4, 9,10-hexahydro-phenauthrene-2-carboxylic acid methyl ester of the formula
EMI0001.0059
is left to stand ge in a mixture of 10 parts by volume of pyridine and 5 parts by volume of benzoyl chloride for 24 hours at room temperature. Then water is added, extracted with ether and the ether is washed with hydrochloric acid, bicarbonate solution and water.
The residue of the evaporated ether solution gives, after recrystallization from alcohol, the estrogenically active 1-ethyl-2-methyl-7-benzoyloxy-1, 2, 3,4, 9,10 hexahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester of the formula
EMI0001.0075
The starting material is obtained z.
B. as follows: 12 parts by weight of 1-keto-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester are left with a Grignard solution. 1.25 parts by weight of magnesium and 5 parts by volume of ethyl iodide react, isolating the 1-ethylidene-2-methyl-1,2,3,4,9,10 hexahydro = phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester from F. .
146-147, hydrogenated 1 part by weight of the ethylidene compound in 30 parts by volume of alcohol in the presence of 1 part by weight of one to 1-ethyl-2-methyl -7-methoxy -1,2,3,4,9 , 10 - hexahydra- phenanthrene - 2 - carboxylic acids # thyl esters from F.
77-79 and then cleaves the 7-methoxy group by briefly heating 1 part by weight of the latter compound with 10 parts by weight of pyridine hydrochloride.