Verfahren zur Herstellung eines neuen Oxyhydrophenanthren#Derivates. Es wurde gefunden, dass man zu einem neuen Oxyhydrophenanthren-Derivat gelan gen kann, wenn man die 1-Äthyl-2-methyl 7-oxy-1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthren-2- carbonsäure mit einem veresternden Mittel behandelt, das die 1-lyd,noxylgruppe in 7-Stel- lung in die Propionyloxygruppe überführt.
Das noch nicht bekannte Endprodukt des Verfahrens, die 1- Äthyl - 2 - methyl - 7 - pro- pionyloxy - 1,2,3,4,9,10 - hexahydro - phen- anthren-2-earbonsäure, zeigt sowohl bei par enteraler als auch bei oraler Applikation eine ausserordentlieh hohe oestrogene Wirkung. Es soll therapeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukt zur Herstellung thera- lieuti,s@ch verwendba.rep Verbindungen dienen.
Für die Überführung der Hydroxylgruppe in 7-Stellung in die Propionyloxygruppe ver wendet man Propionsäure bzw. ihre Derivate. wie. z. B. Propionsäureanhydrid oder Pro- pionylchlorid. Vorteilhaft arbeitet man in Gegenwartvon Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren.
Der Ausgangsstoff wird z. B. erhalten aus dem 7-Methoxy-l-keto-2-methyl-1,2,3,4,9,10 hexahydro-phenanthren-2-carbonsäuremethyl- ester durch Guignardierung mit einem Äthyl- magvesium.halogenid,
Isolierung der dabei gebildeten 1-Äthyliden-Verbin-dung Hydrie rung der Äthylidendoppel'bindung und Ver- seifung der 2-Carbonsäuremethylester- und der 7-l#-1ethoxy-Gruppe. Beispiel:
1 Gewichtsteil 1-Äthyl-2-methyl-7-oxy 1.,2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthren-2-earzbo#n- säure der Formel
EMI0001.0054
erwärmt man in einer Mischung von 10 Vo- lumteilen Pyridin und 5 Volumteilen Pro- pionsäureanhydnid während 4-5 Stunden auf dem Wa serbad. Nach dem Erkalten wird Wasser zugegeben,
mit Äther ausge schüttelt und der Äther mit Salzsäure, Bi- karbonatIäsung und Wasser gewaschen. Der Rüükstand der, verdampften Ätherlösung lie fert, nach LTmkristallisieren aus verdünntem Alkohol, die oeatrogen wirksame 1-Äthyl-2- methyl - 7 - propionyloxy -1,2,3,4,9,
10 - hexa - hydro-phenanthren-2-carbonsäure der Formel
EMI0001.0082
Den Ausgangsstoff erhält man z. B. wie folgt: 6,5 Gewichtsteile 1-Keto-2-methyl-7- methoxy-1, 2, 3,4, 9,10-hexahydro-phenanthren- 2-earbonsäuremethylester lä-sst man mit einer Grignardlösung, hergestellt aus 0,6 Gewichts teil Magnesium und 2 Volumteilen Äthyl jodid, reagieren,
isoliert den 1-Äthyliden-2- methyl - 7 -methoxy-1,2,3,4,9,10 - hexahydro- phenanthren-2-carbonsäunemethylester vom F. 146-147 , hydriert 4 Gewichtsteile davon in Gegenwart von 4 Gewichtsteilen eines Nickelkatalysators und 100 Vol'umteilen Al- l:
oUol und verseift die Carbons'äuremethyl- ester- und ,die 14lethoxy-Gruppe durch Er hitzen von 5 Gewichtsteilen des.
Hydrierungs- produh-tes (1-Äthyl - 2 - methyl - 7 - methoxy 1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenauthren-2-carbon- säuremethylester) in einer Mischung von 25 Gewiehtsteilen galiumhydnoxyd und 50 Vo- l'umteilen Alkohol im Einschlussrohr auf 190 bis 210 , wobei die 1-Äthyl-2-methyl-7-o@xy- 1,2,3,4, 9,
10-hexahydro-phenanthren-2-ca.rbon- säure vom F. 184-186 gebildet wird.
Process for the preparation of a new oxyhydrophenanthrene derivative. It has been found that a new oxyhydrophenanthrene derivative can be obtained if 1-ethyl-2-methyl 7-oxy-1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid is used treated with an esterifying agent which converts the 1-lyd, noxyl group in the 7-position into the propionyloxy group.
The as yet unknown end product of the process, the 1-ethyl-2-methyl-7-propionyloxy-1,2,3,4,9,10-hexahydro-phen-anthrene-2-carboxylic acid, shows both par enteraler as well as an extremely high estrogenic effect when administered orally. It should find therapeutic use or serve as an intermediate product for the production of therapeutic compounds, s @ ch usable.
To convert the hydroxyl group in the 7-position into the propionyloxy group, propionic acid or its derivatives are used. how. z. B. propionic anhydride or propionyl chloride. It is advantageous to work in the presence of condensing agents and / or catalysts.
The starting material is z. B. obtained from the 7-methoxy-l-keto-2-methyl-1,2,3,4,9,10 hexahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester by guignardation with an ethyl magvesium.halide,
Isolation of the 1-ethylidene compound formed hydrogenation of the ethylidene double bond and saponification of the methyl 2-carboxylate and the 7-1 ethoxy group. Example:
1 part by weight of 1-ethyl-2-methyl-7-oxy 1., 2,3,4,9,10-hexahydro-phenanthrene-2-earzbo # n-acid of the formula
EMI0001.0054
it is heated in a mixture of 10 parts by volume of pyridine and 5 parts by volume of propionic anhydnide on the water bath for 4-5 hours. After cooling, water is added,
shaken out with ether and the ether washed with hydrochloric acid, bicarbonate solution and water. The residue of the evaporated ether solution delivers, after crystallization from dilute alcohol, the estrogenically active 1-ethyl-2-methyl-7-propionyloxy -1,2,3,4,9,
10 - hexa - hydro-phenanthrene-2-carboxylic acid of the formula
EMI0001.0082
The starting material is obtained z. B. as follows: 6.5 parts by weight of 1-keto-2-methyl-7-methoxy-1, 2, 3,4, 9,10-hexahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester is left with a Grignard solution prepared from 0.6 part by weight of magnesium and 2 parts by volume of ethyl iodide, react,
isolates the 1-ethylidene-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydro- phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester of melting point 146-147, hydrogenated 4 parts by weight of it in the presence of 4 parts by weight of one Nickel catalyst and 100 parts by volume of all:
oUol and saponified the carboxylic acid methyl ester and the 14lethoxy group by heating 5 parts by weight of the.
Hydrogenation products (1-ethyl - 2 - methyl - 7 - methoxy 1,2,3,4,9,10-hexahydro-phenauthrene-2-carboxylic acid methyl ester) in a mixture of 25 parts by weight of galium hydroxide and 50 vol. Divide the alcohol in the containment tube to 190 to 210, with the 1-ethyl-2-methyl-7-o @ xy-1,2,3,4,9,
10-hexahydro-phenanthrene-2-carbonic acid from F. 184-186 is formed.