Verfahren zur Herstellung eines neuen Oxyhydrophenanthren-Derivates. Es wurde gefunden, dass man zu einem neuen Oxyhydrophena.nthren-Derivat gelan gen kann, wenn man ein. 1-Athyl-2-methyl- 1,2,ä,4-tetrahydro-ph enanthren,
das in 7-Stel- lung einen durch Hydiiolyse in die Hydroxyl- gruppe -sowie in 2-Stellung einen durch Ily- drolyse in die Ca.rboxylgruppe überführbaren Substi,tuenten, z.
B. in 7-Stellung eine ver- ä.therte oder veiwsterte Hydroxyl-, wie eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe, und in 2-Stel- lung eine veresterte Carboxylgruppe, enthält, zwecks gleichzeitiger Bildung einer freien Hydroxyl- sowie Canboxylgruppe, mit hydro- lysierenden Mitteln behandelt.
Das noch nicht bekannte Endprodukt des Verfahrens, die 1-Athyl - 2 - methyl - 7 - oxy- 1,2,3,4-tetraIlydro-phenanthren-2-carbonsäure vom F. 204 , zeigt sowohl bei pa.renteraler als auch bei oraler Applikation eine ausser ordentlich hohe oestrogene Wirkung. Es soll therapeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukt zu;n Herstellung therapeu tisch verwendbarer Verbindungen dienen.
Für die gleichzeitige Hydrolyse des Sub- stituenten in 7- und 2-Stellung verwendet man beispielsweise anorganische Basen, wie Al kali- oder Erdalkalihyduoxyde, im Einschluss- rohr, oder Salze organischer Basen mit an organischen Säuren, wie Pyridinhydrochlonid.
Die Ausgangsstoffe werden z. B. erhalten aus 1-Keto-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-phen- anthrenen, die in 7-Stellung einen durch. Hy drolyse in die Hyduoxylgrup@pe sowie in 2-Stellung einen durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbaren Substituenten enthalten, durch Grignardierung mit einem Äthylmaggnesiumhalogenid,
Wasserabspal tung .aus dem erhaltenen Ca.rbinol und Hy drierung der Äthylendoppelbindung.
Beispiel: 1 Gewichtsteil 1-Athyl-2-methyl-7-meth oxy-1,2,3,4-tetrahydro-phenanthnen-2-carbon- säuremethylester vom F. 76-78 und der Formel
EMI0001.0074
erhitzt man mit 5 Gewichtsteilen Kalium hydroxyd und 10 Volumteilen Methanol während 5 Stunden im Eins:chlussrohr auf 200-210 . Nach dem Erkalten wird Wasser zugegeben, mit Salzsäure angesäuert, mit Äther ausgaschüttelt und der Äther mit ge- sättgter Bikarbonatlösung und Wasser ge waschen.
Der Rückstand der verdampften Ätherlösung liefert, nach Umkristallisieren aus Essigester, die oestrogen wirksame 1-Athyl - 2 -methyl- 7 -oxy-1,2,3,4-tet.rahydro- phenanthren-2-carbons:äure vom F. 204 und der Formel
EMI0002.0001
Den Ausgangsstoff erhält man z.
B. wie folgt: 6,5 Gewichtsteile 1-geto-2-methyl-7- methoxy -1, 2,3,4 - tetrahydno - phenanthren - 2- ,carbonsäuremethylester lässt man mit einer Grignardl'ös ung, hergestellt aus 0,6 Gewichts teil Magnesium und 2 Volumteilen Athyl- b.romid, reag-iemen,
eiiwärmt 6 Gewichtsteile des so, erhaltenen Carbinols vom F. 153 zwecks Wasserabspaltung mit 25 Volum- teilen Ameisensäure auf dem Wasserbad und hydriert 2 Gewichtsteile des so erhaltenen 1-Äthyliden - 2 - methyl - 7 - methoxy -1,2,3,4 teürahydro-phenanthren-2--carbonsäurem-ethyl esters in 100 Volumteilen Alkohol,
in Gegen wart von 2 Gewichtsteilen eines. Platinkata.- lysators zum 1-Äthyl-2-methyl-7-me@thoxy- 1,2,3,4 - tetrahydro - phenanthren - 2 - carbon- sä.uremethylester vom F. 76-78 .
Process for the preparation of a new oxyhydrophenanthrene derivative. It has been found that a new Oxyhydrophena.nthren derivative can be obtained if one. 1-ethyl-2-methyl-1,2, ä, 4-tetrahydro-ph enanthrene,
that in the 7-position a substituent which can be converted into the hydroxyl group by hydiolysis and a substituent in the 2-position which can be converted into the carboxyl group by hydrolysis, e.g.
B. in the 7-position contains an etherified or watered hydroxyl, such as an alkoxy or acyloxy group, and in the 2-position an esterified carboxyl group, for the purpose of simultaneous formation of a free hydroxyl and canboxyl group, with hydro- lysing agents treated.
The as yet unknown end product of the process, the 1-ethyl-2-methyl-7-oxy-1,2,3,4-tetraIlydro-phenanthrene-2-carboxylic acid from F. 204, shows both in pa.renteral and in oral application has an extremely high estrogenic effect. It should find therapeutic use or serve as an intermediate product for the production of therapeutically usable compounds.
For the simultaneous hydrolysis of the substituents in the 7- and 2-positions, for example, inorganic bases, such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, are used in the inclusion tube, or salts of organic bases with organic acids, such as pyridine hydrochloride.
The starting materials are z. B. obtained from 1-keto-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-phenanthrenes, which have a through in the 7-position. Hydrolysis in the Hyduoxylgrup @ pe as well as a substituent in the 2-position which can be converted into the carboxyl group by hydrolysis, by Grignardation with an ethyl magnesium halide,
Elimination of water from the carbinol obtained and hydrogenation of the ethylene double bond.
Example: 1 part by weight of 1-ethyl-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-phenanthene-2-carboxylic acid methyl ester of M. 76-78 and the formula
EMI0001.0074
it is heated with 5 parts by weight of potassium hydroxide and 10 parts by volume of methanol for 5 hours in a one: closing tube to 200-210. After cooling, water is added, acidified with hydrochloric acid, shaken out with ether and the ether washed with saturated bicarbonate solution and water.
The residue of the evaporated ether solution gives, after recrystallization from ethyl acetate, the estrogenically active 1-ethyl-2-methyl-7 -oxy-1,2,3,4-tet.rahydro- phenanthrene-2-carboxylic acid of F. 204 and the formula
EMI0002.0001
The starting material is obtained z.
B. as follows: 6.5 parts by weight of 1-geto-2-methyl-7-methoxy -1, 2,3,4 - tetrahydno - phenanthrene - 2-, carboxylic acid methyl ester is left with a Grignard solution made from 0, 6 parts by weight of magnesium and 2 parts by volume of ethyl, b.romide, reag-iemen,
eiiwarms 6 parts by weight of the carbinol obtained in this way with a temperature of 153 to split off water with 25 parts by volume of formic acid on a water bath and hydrogenates 2 parts by weight of the 1-ethylidene-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4 teurahydro -phenanthrene-2-carboxylic acid-ethyl ester in 100 parts by volume of alcohol,
in the presence of 2 parts by weight of one. Platinum catalyst to 1-ethyl-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester of F. 76-78.