Verfahren zur Herstellung eines neuen Oxyhydrophenanthren-Derivates: - Es wurde gefunden, dass man zu einem neuen Oxyhydrophenanthren-Derivat gelan gen kann, wenn man ein 1-Äthyl-2-methyl- 7-oxy-1,2,3,4-tetrahydro-phenanthTen, das. in 2-Stellung einen durch Hydmolyse in die freie Carboxylgruppe überführbaren Substituenten, z.
B.,eine veresterte Carboxylg-ruppe, enthält, zwecks Bildung einer f,roien Carboxylgruppe mit hydrolysierenden Alit.teln behandelt.
Das, noch nicht bekannte Endprodukt des Verfahrens, die 1- Äthyl - \? - methyl - 7 - oxy- 1,2,3,4-tetrahydro-phenanthren-2-carbonsäure vom F. 204 , zeigt sowohl bei pazenteralem als auch bei oralem Applikation eine ausser ordentlich hohe oestrogene Wirkung. Es soll therapeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukt zur Herstellung therapeu tisch verwendbar Verbindungen dienen.
Für die Überführung des Substituenten in 2-Stellung in die freie Carboxylgruppe verwendet man beispielsweise anorganische Basen, wie Alkali oder Erdalkalihydroxyde.
Die Ausgangsstoffe werden z. B. erhalten aus 1-Keto-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetra- liydro-phenanthrenen, die in 2-Stellung einen durch Hydrolyse in die freie Carboxylgruppe überführbaren Substituenten aufweisen, durch Grignardierung mit einem Ätliylmagnesium- hal'ogenid,
Wasserabspaltung aus dem so eirr haltenen Carbinol. Hydrierung der gebilde ten Doppelbindung und anschliessende Hy drolyse der Methoxygruppe in 7-Stellung. Beispiel:
3,3 Gewichtsteile 1-Äthyl.-2-methyl-7- oxy-1, 2 , 3,4- tetrahydro-phenanthren-2-caxtbon- säuremethylester vom F. 117 der Formel
EMI0001.0056
werden in einer Mischung von 16,5 Gewichts teilen Kaliumhydroxyd, 5 Volumteilen Wasser und 10 Volumteilen Alkohol auf 160 erhitzt. Nach dem Verdampfen des Alkohols kristalli siert noch in der Wärme das.
Kaliumsalz der Oxys@äure aus.. Dieses nimmt man in 100 V o- lumteil:en Wasser auf und erhält daraus durch 7e:rse-tzen mit verdünnter Salzsäure die oestrogen wirksame 1-Äthyl-2-methyl-7-oxy- 1,2,3,4-tetrahydr,o-phenanthren-2-,carbonsäure d ex Formel
EMI0001.0073
die nach Umlösen aus Essigester bei 204 schmilzt.
Den Ausgangsstoff erhält man z. B. wie folgt: 12 Gewiehtsteile 1-Keto-2-methyl-7- methoxy -1, 2, 3,4 - tetrahydro - phenanthren - 2- earbonsäuremethylester lässt man mit einer G:
iignard-Lösung, hergestellt aus 1,25 Ge ivichtsteilen Magnesium und 5 Vo.lumteilen Athylb.romid, reagieren, kocht 8 G,eÄichts- teile des so gewonnenen 1-Äthyl-l-oxy-2- m@ethyl -1,2,3,4 - tetrahydro - phenanthren - 2 - carbonsäuremethylesters vom F.
153 zwecks Wasserabspaltung in einer Lösung von 0,3 Gewichtsteil Jod in 40 Volumteilen Chloro form, hydriemt 1 Gewichtsteil der Athyliden- Verbi.ndung in 30. Volumteilen Alkohol zum 1-Äthyl -'-) - methyl - 7 - methoxy-1,2,3,4-tetra- hydro - phenanthren-2-carbons äuremethylester vom F.
76-78 und hydrolysiert anschliessend die 7-Methoxygruppe durch Behandlung mit einer Mischung von Eisessig und Salzsäwrw.
Process for the preparation of a new oxyhydrophenanthrene derivative: It has been found that a new oxyhydrophenanthrene derivative can be obtained by using a 1-ethyl-2-methyl-7-oxy-1,2,3,4-tetrahydro -phenanthTen, the. In the 2-position a substituent which can be converted into the free carboxyl group by hydrolysis, e.g.
B., contains an esterified carboxyl group, treated with hydrolyzing Alit.teln in order to form a f, roien carboxyl group.
The not yet known end product of the process, the 1- ethyl - \? - methyl - 7 - oxy - 1,2,3,4-tetrahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid from F. 204, shows an extraordinarily high estrogenic effect both pacenteral and oral administration. It should find therapeutic use or serve as an intermediate for the preparation of therapeutically applicable compounds.
For the conversion of the substituent in the 2-position into the free carboxyl group, for example, inorganic bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides are used.
The starting materials are z. B. obtained from 1-keto-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetra liydro-phenanthrenes which have a substituent which can be converted into the free carboxyl group by hydrolysis in the 2-position, by Grignardation with a Ethylmagnesium halide,
Elimination of water from the carbinol, which is so held up. Hydrogenation of the double bond formed and subsequent hydrolysis of the methoxy group in the 7-position. Example:
3.3 parts by weight of 1-ethyl-2-methyl-7-oxy-1, 2, 3,4-tetrahydro-phenanthrene-2-caxtbonic acid methyl ester of F. 117 of the formula
EMI0001.0056
are heated to 160 in a mixture of 16.5 parts by weight of potassium hydroxide, 5 parts by volume of water and 10 parts by volume of alcohol. After the alcohol has evaporated, it still crystallizes in the warmth.
Potassium salt of the oxyacid from .. This is taken up in 100 vol. Parts of water and obtained from it by etching with dilute hydrochloric acid the estrogenic 1-ethyl-2-methyl-7-oxy-1, 2,3,4-tetrahydr, o-phenanthrene-2-, carboxylic acid d ex formula
EMI0001.0073
which melts at 204 after dissolving from ethyl acetate.
The starting material is obtained z. B. as follows: 12 parts by weight of 1-keto-2-methyl-7-methoxy -1, 2, 3,4-tetrahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester are left with a G:
iignard solution, made from 1.25 parts by weight of magnesium and 5 parts by volume of ethyl chloride, reacts, boiling 8 parts of the 1-ethyl-1-oxy-2-m @ ethyl -1,2 obtained in this way , 3,4 - tetrahydro - phenanthrene - 2 - carboxylic acid methyl ester from F.
153 for the purpose of splitting off water in a solution of 0.3 part by weight of iodine in 40 parts by volume of chloroform, hydrates 1 part by weight of the ethylidene compound in 30 parts by volume of alcohol to 1-ethyl -'-) - methyl-7-methoxy-1,2 , 3,4-tetrahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester from F.
76-78 and then hydrolyzes the 7-methoxy group by treatment with a mixture of glacial acetic acid and hydrochloric acid.