Verfahren zur Herstellung eines neuen Oxy-oetahydrophenanthren-Derivates. Es wurde gefunden, dass man zu einem neuen Oxy-octahydrophenanthren-Derivat ge langen kann, wenn man eine 1-Äthyl-2- niethyl -1,2,3,4,9,10,11,12 - octahydro - phen- aiithren - 2 -ca.rbonsä.ure, die in 7-Stellung einen, durch Hydrolyse in die Hydroxyl- gruppe überführbaren Substituenten, z. B.
eine verätherte oder veresterte Hydroxyl- wie eine Alhoxy- oder Acyloxygruppe, enthält., zwecks Bildung einer freien Hydroxylgruppe mit hy drolysierenden Mitteln behandelt.
Das noch nicht. bekannte Endprodukt des Verfahrens, die 1-Äthyl-2-methyl-7-oxy-1,2, 3,4,9,1.0,11,12 - octahydro- phenanthren -21-car- bonsäure vom F. 181 bis 182 , zeigt sowohl bei parenteraler als auch bei oraler Appli kation eine ausserordentlich hohe oestrogene -#Virlzi-ng. Es soll therapeutische Verwen dung finden oder als Zwischenprodulkt zur Herstellung therapeutisch verwendbarer Ver bindungen dienen.
Für die Hydrolyse des Substituenten in 7-Stellung verwendet man beispielsweise a.n- organische Basen, wie Alkali:- oder Erd- < illzalihy droxyde, Gemische organischer und anorganischer Säuren, wie Essigsäure-Salz- säure oder Essigsäure-Bromwasserstoffsäure, oder Salze organischer Basen mit anorgani schen Säuren, wie Pyridinhydrochlorid.
Die Ausgangsstoffe- werden zum Beispiel erhalten aus 1-Keto-2-methyl-1,2,3,4,9,10, 11,12 - octahydro - phenanthren-2-carbonsäure- estern, die in 7-Stellung einen durch Hydro lyse in die Hydroxylgruppe überführbaren Substituenten enthalten durch Grignardie- rung mit einem Äthylmagnesiumha.logenid, Wasserabspaltung aus dem erhaltenen Ca.r- binol,
Verseifung der veresterten Carboxyl- Gruppe und Hydrierung der Athy lendoppel- bindung.
<I>Beispiel:</I> 1 Gewichtsteil 1-Äthy 1- 2-methyl-7-methoxy 1,2,3,4,9,10,11,12 - octahydro -phenanthren.-2- carbonsäure vom F. 187 bis 188 und der Formel
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erhitzt man mit 10 Gewichtsteilen Pyridin- hydrochlorid während 3 bis 4 Stunden auf 170 M180 . Nach dem Erkalten wird Was ser zugegeben, mit Äther ausgeschüttelt und der Äther mit Salzsäure, Biocarbona.tlösung und Waseer gewaschen.
Der Rückstand der verdampften Ätherlösung liefert, nach Um- kristallisieren aus Essigester, die oestrogen wirksame 1- Äthyl - 2 - methyl-7-oxy-1,2,3,4, 9,10,11,121-octahydro-phenanthren; 2-carbon- säure vom F. 181 bis 182 der Formel
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Den Ausgangsstoff erhält man zum Bei spiel wie folgt:
6,5 Gewichtsteile 1-Keto-2- methyl - 7 - methoxy-1,2,3,4,9,10,11,12 - octa- hydro -phenanthren-2-carbonsäuremethylester vom F.
133 bis 135 lässt man mit einer Gri- gnardlösung, hergestellt aus. 0,6 Gewichtsteil Magnesium und 2 Volumteilen Äthylbromid, reagieren, erhitzt 6 Gewichtsteile des so er haltenen Carbinols zwecks Wasserabspaltung in einer Mischung von 6 Volumteilen Phos- phoroxychlorid und 60 Volumteilen Pyridin,
verseift die Carbonsäuremethylester-Gruppe durch Erhitzen von 5 Gewichtsteilen Was- serabspaltungsprodukt (1-Äthyliden - 2 -me thyl-7-methoxy-1,2,3,4,9,10,11,12.-,octahydro- phenanthren - 2 - carbonsäure-methylester) in einer Mischung von 10 Gewichtsteilen Ka- liumhydroxyd, 7,
5 Volumteilen Wasser und 15 Volumteilen Alkohol auf 160 und hy driert 2 Gewichtsteile der ungesättigten Säure in 200 Volumteilen Methanol in Ge genwart von 2 Gewiehtsteilen-eines Platin- katalysators zur 1-Äthyl-2-methyl-7-methoxy- 1,2,3,4,9,10,11,12 - octahydro@-phenanthren - 2- carbonsäure vom F. 187 bis 188 .
Process for the preparation of a new oxy-oetahydrophenanthrene derivative. It has been found that a new oxy-octahydrophenanthrene derivative can be obtained by using a 1-ethyl-2-ethyl-1,2,3,4,9,10,11,12-octahydro-phenanthrene - 2 -ca.rbonsä.ure, which has a substituent in the 7-position which can be converted into the hydroxyl group by hydrolysis, e.g. B.
an etherified or esterified hydroxyl such as an alhoxy or acyloxy group, contains., Treated for the purpose of forming a free hydroxyl group with hydrolyzing agents.
Not that yet. known end product of the process, the 1-ethyl-2-methyl-7-oxy-1,2, 3,4,9,1.0,11,12-octahydro- phenanthrene -21-carboxylic acid with a melting point of 181 to 182, shows an extraordinarily high oestrogenic - # Virlzi-ng with parenteral as well as with oral application. It should find therapeutic use or serve as an intermediate product for the production of therapeutically usable compounds.
For the hydrolysis of the substituent in the 7-position one uses, for example, inorganic bases, such as alkali: - or Erd- <illzalihy droxyde, mixtures of organic and inorganic acids, such as acetic acid-hydrochloric acid or acetic acid-hydrobromic acid, or salts of organic bases with inorganic acids such as pyridine hydrochloride.
The starting materials are obtained, for example, from 1-keto-2-methyl-1,2,3,4,9,10, 11,12-octahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid esters which are in the 7-position by hydro lysis into the hydroxyl group convertible substituents contain by Grignardization with an ethylmagnesium halide, elimination of water from the Ca.rbinol obtained,
Saponification of the esterified carboxyl group and hydrogenation of the ethylene double bond.
<I> Example: </I> 1 part by weight of 1-Ethy 1- 2-methyl-7-methoxy 1,2,3,4,9,10,11,12 - octahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid from F. 187 to 188 and the formula
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heated with 10 parts by weight of pyridine hydrochloride for 3 to 4 hours to 170 M180. After cooling, water is added, shaken out with ether and the ether is washed with hydrochloric acid, biocarbonate solution and water.
The residue of the evaporated ether solution gives, after recrystallization from ethyl acetate, the estrogenically active 1-ethyl-2-methyl-7-oxy-1,2,3,4, 9,10,11,121-octahydro-phenanthrene; 2-carboxylic acid with a melting point of 181 to 182 of the formula
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The starting material can be obtained as follows, for example:
6.5 parts by weight of 1-keto-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4,9,10,11,12-octa-hydro-phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester from F.
133 to 135 are left out with a Grignard solution. 0.6 part by weight of magnesium and 2 parts by volume of ethyl bromide, react, 6 parts by weight of the carbinol obtained in this way are heated for the purpose of splitting off water in a mixture of 6 parts by volume of phosphorus oxychloride and 60 parts by volume of pyridine,
the methyl carboxylate group is saponified by heating 5 parts by weight of water splitting product (1-ethylidene - 2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4,9,10,11,12 .-, octahydro- phenanthrene - 2 - methyl carboxylate) in a mixture of 10 parts by weight of potassium hydroxide, 7,
5 parts by volume of water and 15 parts by volume of alcohol to 160 and hydrogenated 2 parts by weight of the unsaturated acid in 200 parts by volume of methanol in the presence of 2 parts by weight of a platinum catalyst to 1-ethyl-2-methyl-7-methoxy-1,2,3 , 4,9,10,11,12 - octahydro @ -phenanthrene - 2-carboxylic acid of mp 187-188.