Verfahren zur Herstellung eines neuen Oxyhydrophenanthren-Derivates. Es wurde gefunden, dass man zu einem neuen Oxyhydrophenanthren-Derivat gelan gen kann, wenn man ein 1-n P,nopyl-2-methyl- 7-methoxy -1,2,3,4 - tetrahydro - phenanthren, dass :
in 2-Stellung einen durch Hydrolyse in die freie Carboxylgruppe überführbaren Sub- stituenten, z. B. eine veresterte Carboxyl- gruppe, enthält, zwecks Bildung einer freien Carboxylgruppe mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.
Das noch nicht bekannte Endprodukt d es Verfahrens, die 1-n-Propyl-2-methyl-7-meth oxy-1,2,3,4-tetnahyd.ro-phenanthren-2-carbon- säure vom F. 207-208 , zeigt sowohl bei par entera-ler als auch bei oraler Applikation eine ausserordentlich hohe oestrogene Wirkung. Es soll therapeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukt zur Herstellung thera peutisch verwendbarer Verbindungen dienen.
Für -die Überführung des Substituenten in 2-Stellung in die, freie Carboxylgruppe verwendet man beispielsweise anorganische Basen, wie Alkali- oder Erdalka-lihydroxyde.
Die Ausgangsstoffe werden z. B. erhalten aus 1-Keto-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetra- hydro-phenanthrenen, die in 2-Stellung einen durch Hydrolyse in die freie Carboxylgruppe übenführbaren Substituenten aufweisen, durch Grignardierung mit einem n-Propylmagne- siumhalogenid, Wass,
erabs#paltung aus dem so erhaltenen 1- n - Propyll-1-oxy - 2 - methyl-7- methoxy -1, 2, 3, 4 - tetrahydro - phenanthren- Derivat und anschliessende Hydrierung der gebildeten Doppelbindung.
<I>Beispiel:</I> 3,3 Gewichtsteile 1-n-Propyl-2-methyl: 7 methoxy -1,2,3,4 - tetrahydro@- phenanthren- 2- carbonsäure-methylester der Formel
EMI0001.0071
werden in einer Mischung von 16,5 Gewichts teilen Kaliumhydroxyd, 5 VolumteilenWasser und 10 Volumteilen Alkohol auf 160 erhitzt.
Nach dem Verdampfendes Alkohols, kristalli siert noch in der Wärme das Kaliumsalz der Carbonsäuw aus. Dieses nimmt man in 100 Volumteilen Wasser auf, worauf sich nach kurzer Zeit das schwer lösliche Kaliums alz ausscheidet. Durch Zersetzen mit verdünnter, Salzsäure wird daraus die oestrogen wirk same 1-n-Propyl-2-methyl-7-methoxy-1,2;
3,4- tetrahydro - phenanthren - 2 - carbonsäure der Formel
EMI0001.0090
erhalten, die nach Umlössen aus Aceton bei 207-208 schmilzt.
Den Ausgangsstoff erhält man z. B. wie folgt: 12 Gewichtsteile 1-Keto-2-m:ethyl-7- methoxy -1, tetrahydro, - plienanthren - 2- earhonsäuermethylester lässt man mit einer, Grignard-Lösung, hergestellt aus 1,25 Ge- wichtsteilen Magnesium und 5 Volumteilen n-Pro@pylbro@mid, reagieren,
kocht 8 Ge- wichtsteile dos so gewonnenen 1-n-Propyl-1 oxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-phenan"chren- 2 -:carbonsäuremethylesterw zwecks Wasser- abspaltung in einerLö:sung von 0,3 Gewichts teil Jod in 40 Volumteilen Chloroform und hydriert 1 Gewichtsteil der Propyliden-Ver;
Bindung in 30 Volumteilen Alkohol in Ge- genwart von 0,1 Gewichtsteil eines Platin- katalysators zum 1- n - Propyl - 2 - methyl - 7- mrethoxy-1,2,3,4-tetrahydro- phenanthren- 2- Carbonsäuremethylesster.
Process for the preparation of a new oxyhydrophenanthrene derivative. It has been found that a new oxyhydrophenanthrene derivative can be obtained if a 1-n P, nopyl-2-methyl-7-methoxy -1,2,3,4-tetrahydro-phenanthrene is used that:
in the 2-position a substituent which can be converted into the free carboxyl group by hydrolysis, e.g. B. contains an esterified carboxyl group, treated with hydrolyzing agents to form a free carboxyl group.
The as yet unknown end product of the process, the 1-n-propyl-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetnahyd.ro-phenanthrene-2-carboxylic acid of F. 207-208 , shows an extraordinarily high estrogenic effect both when administered parenterally and when administered orally. It should find therapeutic use or serve as an intermediate for the preparation of therapeutically useful compounds.
For the conversion of the substituent in the 2-position into the free carboxyl group, inorganic bases such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides are used, for example.
The starting materials are z. B. obtained from 1-keto-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetra-hydro-phenanthrenes which have a substituent in the 2-position which can be converted into the free carboxyl group by hydrolysis, by Grignardation with a n-propylmagnesium halide, water,
Cleavage from the 1-n-propyl-1-oxy-2-methyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-phenanthrene derivative thus obtained and subsequent hydrogenation of the double bond formed.
<I> Example: </I> 3.3 parts by weight of 1-n-propyl-2-methyl: 7 methoxy -1,2,3,4-tetrahydro @ -phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester of the formula
EMI0001.0071
are heated to 160 in a mixture of 16.5 parts by weight of potassium hydroxide, 5 parts by volume of water and 10 parts by volume of alcohol.
After the alcohol has evaporated, the potassium salt of the carbonic acid crystallizes out in the warmth. This is taken up in 100 parts by volume of water, whereupon the poorly soluble potassium salt separates out after a short time. By decomposition with dilute hydrochloric acid, it becomes the estrogenically active 1-n-propyl-2-methyl-7-methoxy-1,2;
3,4-tetrahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid of the formula
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obtained, which melts at 207-208 after dissolving from acetone.
The starting material is obtained z. B. as follows: 12 parts by weight of 1-keto-2-m: ethyl-7-methoxy -1, tetrahydro, - plienanthrene - 2-earhonic acid methyl ester is left with a Grignard solution, prepared from 1.25 parts by weight of magnesium and 5 parts by volume n-Pro @ pylbro @ mid, react,
boils 8 parts by weight of the 1-n-propyl-1-oxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-phenane "chrene-2 -: carboxylic acid methyl ester" obtained in this way in a solution of 0, 3 parts by weight of iodine in 40 parts by volume of chloroform and hydrogenated 1 part by weight of the Propyliden-Ver;
Binding in 30 parts by volume of alcohol in the presence of 0.1 part by weight of a platinum catalyst to form 1- n-propyl-2-methyl-7-mrethoxy-1,2,3,4-tetrahydro- phenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester.