Verfahren zur Herstellung eines Kalzium und den Glukonsäurerest enthaltenden, leichtloslichen, haltbaren Produktes.
Bekanntlich lost sich Kalziumglukonat bei gewöhnlicher Temperatur relativ schwer.
Eine wässrige Lösung dieses Salzes ist bei gewöhnlicher Temperatur schon bei einem Gehalt von ungefähr 3-4 % kalziumglukonat gesättigt. Solche Lösungen sind f r die parenterale Kalziumtherapie wegen ihres zu niedrigen Kalziumgehaltes nicht geeignet.
Losungen mit mehr als 4 % Ealzinmglukonat, z. B. 10%, die an sich wegen des genügend d hohen Kalziumgehaltes f r die Kaliumtherapie in Frage kommen, sind auf die Dauer nicht haltbar.
Auch das Kalziumlaktat ist bei gewohn- licher Temperatur in Wasser relativ schwer loslich. So lösen z. B. 80 cm3 Wasser bei gewöhnlicher Temperatur nach mehrtägigem Stehen nur 4 g Ealziumlaktat, und aus einer durch Erhitzen bereiteten 7, 7%igen Kalziumlaktatlösung scheiden sich schon nach wenigen Tagen beim Lagern bei + 5 Eri- stalle aus. Aber auch bei gewöhulieher Temperatur kristallisiert schon nach kurzer Zeit Ealziumlaktat aus.
Lösungen von Kalziumglukonat mit einer gewissen zum Teil hinreichenden Beständig- keit lassen sich herstellen, wenn der übersättigten Lösung, z. B. einer wϯrigen L¯sung mit 10% Kalziumglukonat, Stoffe zugesetzt werden, wie z. B. Ealziummannonat, Kalziumsalze von Eetonsäuren, wie z. B.
Kalziumaevulinat, Natriumthiosulfat, Bor- sÏure, Kalziumsaccharat Auch ist vorgeschlagen worden, die Stabilisierung dadurch zu erreichen, daB Kalziumsalze der Bion- sÏuren, z. B. Kalziumlaktobionat und Kalziummaltobionat, zugesetzt werden, wobei diese Stabilisierung durch Doppelsalzbildung erklärt wird. Weiter wurde durch Doppelsalzbildung mit einfachen Kalziumsalzen, wie Ealziumchlorid oder Ealziumformiat, und ferner durch heisses Filtrieren der übersättig- ten Losungen von Kalziumglukonat mit oder ohne ZusÏtzen und heisses Abfüllen in ge schlossene Gefϯe und anschliessend wiederholtes Erhitzen die Stabilisierung versucht.
Diese Vorschläge, die zum Teil eine Verlangsamung der Kristallisation von über- sättigten Ealziumglukonatlösungen herbeif hren, besitzen verschiedene Nachteile, die zum Teil darin bestehen, dass körperfremde Stoffe als Stabilisatoren benutzt werden, zum Teil auch darin, dass Lösungen entstehen, die wegen Gewebereizung nicht intramuskulär injiziert werden können, und wesentlich auch darin, dass verhältnismäBig teuere Stabilisatoren angewendet werden.
Es wurde nun gefunden, dass man ein Kalzium und den Glukonsäurerest enthalten- des, leicht lösliches, beständiges, verhÏltnismässig hochkonzentrierte Losungen bildendes Produkt erhalten kann, wenn auf galzium- glukonat Natriumlaktat, bezw. auf Kalium laktat Natriumglukonat zur Einwirkung gebracht wird. Es können so in einfacher und d nicht kostspieliger Weise neutral reagierende konzentrierte Losungen aus Kalziumglukonat bezw. Salziumlaktat durch Zusatz von Natriumlaktat bezw. Natriumglukonat hergestellt werden.
Versuche haben ergeben, dass solche Lösungen auch bei längerem Stehen auch bei verhältnismäBig tiefen Temperaturen kein Auskristallisieren von Kaliumglukonat bezw. Kalziumlaktat zeigen.
Das vorliegend beanspruchte Verfahren zur Herstellung eines Kalium und den Glukonsäurerest enthaltenden Produktes ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz der Glukonsäure und ein Salz der Milchsäure aufeinander einwirken läBt, wobei Kalzium und Natrium die gationen dieser Salze bilden, und dass man das Verhältnis des Kal- ziumsalzes zum Natriumsalz bei 1 Mol Kalzium auf 2 Mol Natrium wählt.
Es können z. B. entweder 5, 6 Teile (100 % ig) Natriumlaktat auf 10, 8 Teile Kal- ziumglukonat oder 10, 9 Teile Natriumglukonat auf 7, 7'reile Balziumlaktat zur Einwirkung kommen. Dieses Einwirkenlassen der Salze kann so geschehen, da. die Salze gemeinsam gelöst werden oder daB zu einer Losung des einen Salzes das andere Salz hinzugegeben wird, oder dass die Säuren mit den entsprechenden Mengen Kaliumoder Natriumhydroxyd-,-oxyd oder-car- bonat neutralisiert werden. Es kann orteilhaft sein, darauf einige Zeit zu erhitzen.
Hierbei entstehen Anlagerungsverbindun- gen der Kalzium-und Natriumsalze, die viel loslicher sind als die Ca-Komponenten allein.
Die lonenverhältnisse der Lösungen werden so verschoben, dass sie bei parenteraler Injek- tion, wie sich zeigte, weit besser vertragen werden als die entsprechenden Kalziumsalze allein und dass auch das Hitzegefühl nicht in dem Masse in Erscheinung tritt, wie bei diesen und auch bei andern therapeutisch verwendeten Kalziumsalzen.
Die bessere Verträglichkeit geht daraus hervor, dass z. B. von der weissen Maus bei der intravenösen Injektion des erfindungsgemässen Produktes 0, 125 bis 0, 14 mg Ca pro 1 g Maus vertragen werden, wÏhrend bei Injektionen von Kalziumglukonat-bezw. Kalziumlaktatlösungen nur 0, 045 bis 0, 05 mg Ca bezw. 0, 04 bis 0, 0475 mg Ca pro 1 g Maus vertragen werden. Es tritt also eine sehr erhebliche Verträglichkeitssteigerung ein.
Die therapeutische Wirkung des Kalziums in den so hergestellten Lösungen bleibt, wie sich zeigte, erhalten. Dies ist um so überraschender, als bisher in der Literatur allgemein die Anschauung vertreten wurde, da. bei der parenteralen Kalziumtherapie unbedingt die gleichzeitige Verab- folgung von Natriumsalzen vermieden werden muss.
In manchen Fällen ist es angebracht, das Verfahrensprodukt in fester Form zu isolieren, da seine Verschickung in fester Form einfacher ist als die Verschickung der Lösungen. AuBerdem ist es bei Vorliegen des isolierten Verfahrensproduktes möglich, auch sehr hochprozentige Lösungen, die bei lÏngerem Stehen auskristallisieren würden, frisch herzustellen und zu benutzen.
Die Isolierung kann z. B. dadurch ge schehen, dass eine durch die Umsetzung erhaltene Lösung eingedampft wird, zweck- mässig im Vakuum und bei niedriger Tempe ratur, oder auch dadurch, dass die Kaliumund Natriumsalze in konzentrierter Form aufeinander zur Einwirkung gebracht werden.
Dabei kann so vorgegangen werden, dass eines der Salze sich in trockener fester Form befindet. Falls das andere Salz sich nicht schon in zur Umsetzung geeignetem Zustande befindet, kann die Reaktion dureh Zufiigung von geringen Flüssigkeitsmengen bewirkt werden. Das isolierte Verfahrensprodukt hat vor Ealziumglukonat bezw. Ealziumlaktat den grossen Vorteil, dass es bei gewöhnlicher Temperatur leichter in Wasser in Lösung geht, so dass bei peroraler Verabreichung eine raschere Resorption herbeigeführt wird ; ein weiterer Vorteil ist, dass das Verfahrensprodukt einen weit besseren Geschmack aufweist als z.
B. Kalziumlaktat, was bei seiner therapeutischen Verwendung per os von gröss- ter Bedeutung ist, da bekanntlich der spezifische unangenehme Kalziumgeschmack anderer leicht löslicher Kalziumsalze ihre Anwendung erschwert.
13eispiel o :
10, 8 Teile Balziumglukonat werden in 80 Teilen ausgekochtem hei¯em Wasser gelöst und in die Losung unter Rühren 9, 3 Teile
60% iges Natriumlaktat (= 5, 6 Teile 100 % iges Natriumlaktat) gegeben. Nach dem Abkühlen wird die Losung mit ausgekochtem destilliertem Wasser auf 100 Volumenteile aufgefüllt, filtriert, in Ampullen abgefüllt und sterilisiert.
Es kann auch der Ealziumglukonat- lösung Milchsäure zugesetzt werden und dann mit z. B. Natriumearbonat neutralisiert werden, oder auch das Kalziumglukonat zusammen mit Milchsäure und Natriumlaktat gelöst und dann neutralisiert werden.
Beispiel 2 : 7, 7 Teile 98, 5% iges Kalzi-Limlaktat werden in 50 Teilen ausgekochtem heissem Wasser gelost. Der Lösung wird eine solche von 8, 9 Teilen Glukonsäurelakton in 30 Teilen heissem Wasser, die mit 2, 65 Teilen Natriumcarbonat neutralisiert wurde, gegeben. Es wird nun einige Zeit unter Rück- flusskühlung erhitzt und dann die abgekühlte Losung mit ausgekochtem destilliertem Wasser auf 100 Volumenteile aufgefüllt, filtriert, in Ampullen abgefüllt und sterilisiert.
Beispiel 3 :
10, 8 Teile Ealziumglukonat werden mit 9, 3 Teilen Natriumlaktat (Sirup, 60%ig), zweckmässig in der Knetmaschine, innig vermengt. Die erhaltene homogene Masse von teigiger Konsistenz wird stehen gelassen, bis sie fest und trocken geworden ist und zu einem Pulver verrieben werden kann.
Beispiel 4:
8, 9 Teile Glukonsäurelacton werden in 30 cmX Wasser gelöst und mit 2, 65 Teilen Natriumearbonat neutralisiert. Die Lösung wird erhitzt und 7, 7 Teile 98, 5 % iges Kal- ziumlaktat zugegeben und weiter erhitzt, bis vollständige Lösung eingetreten ist.
Beim Stehen erstarrt die Lösung allmäh- lich vollständig unter Bildung eines kristallinen Produktes, das im Vakuum vollends getrocknet wird.
Zur Begründung der Patentierbarkeit des erfindungsgemässen Verfahrens kann folgendes erwähnt werden :
Wird eine Lösung des nach dem genannten Verfahren hergestellten Produktes und eine Vergleichslösung von Kalziumglukonat derselben Elektrolyse unterworfen, so kann mittels Uberführungsmessungen eine anodische Wanderung des Kaliums in der Lösung des genannten Produktes nachgewie- sen werden. Diese anodische Wanderung des Kalziums spricht für die Anwesenheit eines Salzkomplexes, welcher sich bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens gebildet hat.