CA2117466C - Application de l'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole pour obtenir un medicament destine au traitement des maladies du motoneurone - Google Patents
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Abstract
Application de l'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole ou un sel de ce compos é avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour obtenir un médicament destiné au traitement des maladies du moto neurone, notamment de la sclérose latérale amyotrophique et, en particulier, la sclérose latérale amyotrophique à début bul baire ou à forme bulbaire.
Description
wo 93/17683 PCI/FR92/00992 APPLICATION DE L'AMINO-2 TRIFLUORO...lHu~-6 BENZOTHIAZOLE (RILUZOLE) POUR
La présente invention concerne l'; ' l de l'amino-2 5 trifluorométhoxy-6 be"~vt;,id~ole ou un sel de ce composé avec un acide phd",-~rel~tiqllrrnent ~rce~ le pour obtenir un ",édi~;d",e"L destiné au UdiL~ llL des maladies du motoneurone, nuLd"""e"L de la sclérose latérale amyotrophique et, en particulier, la sclérose latérale amyotrophique à début bulbaire ou à forme bulbaire.
11 est connu que l'amino-2 trifluo,u",6illu,.y-6 be,,~uLl,id~ole (déno,,,;,,dtiull commune inL~,,,aLiùllale: riluzole) est utile comme ~"édi- d",e"L anticonvulsivant, anxiolytique et hypnotique (brevet EP 50551) dans le LlaiL~IllellL de la sulli~upl,,t:,lie (EP305276) dans le Udiltlllelll des troubles du sommeil et de la dépression (EP 305277) dans le UdiLt:lllellL des 15 désordres cérébrovasculaires et comme ane~LI ,ésiL~ue (EP 282971).
Il a "~ai"Le,la"t été trouvé que l'amino-2 trifluoio,,,6LI,u~y-6 be"~utl,id~ole ou un sel ce composé avec un acide pl,ar",~r~,)ticluement arcel,'-'~l~ est utile dans le UdiL~IllellL des maladies du motoneurone noLd""~ "L de la sclérose latérale amyotrophique et en particulier la 20 sclérose latérale amyotrophique à début bulbaire ou à forme bulbaire.
Cette a, 9i~ l a été déterminée chez l'homme dans une étude en double aveugle contre placebo: 77 patients atteints de maladies motoneurones et nuLd"""e"L de sclérose latérale amyotrophique ont été
traités par 2x50 mg/jour de riluzole par voie orale (co",u,i",és dosés à
25 50 mg) pendant une période de 12 à 18 mois et 78 patients ont reçu un placebo.
Les résultats obtenus sont analysés en terme de survie dans l'étude étant entendu que, les "morts de l'étude" (sortie de l'étude) co",p,t:,lne"L lespersonnes réellement mortes mais également les pe, ~u""es dont l'état 30 clinique nécessite une trachéotomie ou le passage sous assistance ,e:,,ui,dLui,~.
Dans cette étude, 51 % des patients sous placebo sont morts alors que ce pourcentage descend à 44 ~/O chez les patients sous riluzole (la p" ~ -' " ' dans le test de Wilcoxon (R. L. PREUCTICE, Biometrika, 65, 167-179 (1978)) est égale à 0,018 et la ,~", '~ ' "'~ dans le test de Logrank 5 stratifié (R. PETO et J. PETO, Journal of the Royal Statistical Society, series A, vol. 135, 185-207 (1972)) est égale à 0,06).
Chez les sujets atteints de sclérose latérale amyotrophique à début bulbaire ou à forme bulbaire (forme la plus grave de la maladie; la survie moyenne habituelle de ce type de patients est inférieure à 3 ans), 65 % des 10 patients sous placebo sont morts alors que ce pourcentage descend à 47 %
chez les patients sous riluzole (la ploh~ ' ' dans le test de Wilcoxon est égale à 0,011 et la p,. ~ - ' "'~ dans le test de Logrank (R. PETO et J. PETO, Journal of the Royal Statistical Society, series A, vol. 135, 185-207 (1972)) est égale à 0,032).
L'amino-2 trifluo,u,,,6tl,ù,~y-6 be,,~utl,id~ule augmente donc de manière St~tictiq, ~ment significative la survie des patients atteints de maladies du motoneurone et nuld"""e"l de sclérose latérale amyotrophique et cet effet est parti~ ",e"l net chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique à début bulbaire ou à forme bulbaire.
L'amino-2 trifluu,u,,,~l,o)(y-6 ben~ull,id~ole peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP 50551.
Comme sels pl,al".c.celltiqllement ~ce~ les peuvent être notd"""~"l cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate, phob~ dl~: ou organiques tels que acetate, ,lnupiolld~ succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maléate, ",6Ll,ane~'f~ Idl~, is6thiondt~, théophilline-acétate, salicylate, phé"ollJI ,' ' IdL~, méthylène-bis-B-oxynaphtoate ou des dérivés de 5~ Ih5ti~ ~tion de ces dérivés.
Les mécliGdlll~lllb selon l'invention sont constitués par l'amino-2 trifluo,o",6l"u,~y-6 be,l~utl,id~ole sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement ~c~ hie à l'état pur ou sous forme d'une CGIlluOSilio,l dans laquelle il est associé d tout autre produit phd",.~eutirluement cûlll,udLiL~le, pouvant atre inerte ou physiologiq~rnent actif. Les ~é.licd~ LO selon l'invention peuvent être employés par voie orale, pdlellL6,dl~ rectale ou topique.
Comme co""uoOitiulls solides pour adl,,i,,i:,t,dLiùn orale, peuvent être 5 utilisés des co",,u,i",és, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces colll,uuOiLiùlls, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, sacchd,uOe, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces coll,poOiLiu,ls peuvent éydle",e,lL colllplt ll.l,~ des substances autres que les 10 diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vemis.
Comme co""~osilions liquides pour admi~iOtldLiull orale, on peut utiliser des solutions, des su~,ue"siùlls~ des émulsions, des sirops et des élixirs ph~",.~elltiqllernent acceul~l~les contenant des diluants inertes tels 15 que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine.
Ces cC.",uositiùlls peuvent colll~ult~lldlt: des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, edulcorants, ~l~r~:~s;~ to~
arUllldLiodllLo OU ! ILo~
- Les cullluosiLions stériles pour ad",i"iOL,dLion parentérale, peuvent 20 être de p, _f~,. ence des solutions aqueuses ou non aq~ ~e~ ~ses. des sus,ue"sic"ls ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques illje.,LdLJles, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces 25 CO"~pOoiti~lS peuvent égdle",e"L contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isutullisdlllOl émulsifiants, diO,ue,Oa,,Ls et ~ ' ' ,Is. La otl~ iodtiUn peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration ase~tiOdllLt:, en incol,uuldllt à la cu,,,,uosition des agents sL~Ii'iva~lLOl par irra diation ou par chauffage. Elles peuvent éydlt:",~,lL être ~u~ual~es sous forme 30 de colll,i~osiLiolls solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment del'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les cû",posiliulls pour ad,r,i"iOI,dLiun rectale sont les s~ l,o~ s ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients WO 93/17683 PCI'/FR92/00992 tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les co~ ~ ~,uOsitiùl)s pour admi, ~i:,t~ dtiUIl topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses d6pel~delll de l'effet recherché, de la durée du lldilt:llle et de la voie d'adl"in;st~dliull utilisée; elles sont g6né,dle",e,lt co",u,ises entre 5û et 4û0 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 25 à 200 mg de substance active.
D'une façon générale le médecin d61e,n ine,d la posologie dpu,up,i6e en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des ",édiua",er,l~ selon l'invention:
Exemple A
On prépare, selon la technique habituelle des co",u,i",és dosés à
50 mg de produit actif ayant la co",uo ,i~;v,- suivante:
- Amino-2 trifluo,u",6ti,u)~y-6 ben~ut, i~ole 50 mg - Mannitt,l 64 mg -Cellulosen,ic~uc~: " ,e 50mg - Polyvidone excipient 12 mg - Carboxyméthylamidon so~iql~P 16 mg -Tal~ 4mg - Stéarate de magnésium 2 mg - Silice colloidale anhydre 2 mg - Melange de methylhydroxypropyicellulose polyéthylèneglycol 6000 dioxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg Exemple B
On prépare selon la technique habituelie des gélules dosées à
50 mg de produit actif ayant la cc.",posilioll suivante:
WO 93/17683 PCI~/FR92/00992 C A ~ 6 6 - Amino-2 trifluo,u,,,6l1,u,~y-6 ben~uLl~ nle 5û mg - Ce~ ose 18 mg - I ~rtnSe 55 mg -Silice ~ d.'~ 1 mg - C~,bu,.y "~ lamidon SO~igl~e 1û mg T~lr 1û mg - Stéarate de magnésiurn 1 mg Exemple C
On prépare une solution injectable contenant 1û mg de produit actif 10 ayant la cu,,,uosiliull suivante:
- Amino-2 trifluo, u~ "éthoxy-6 be, I~UU ~ 1 û mg - Acide ben7rl~ e 80 mg - Alcool benzyli~ e 0 06 cm3 - Benzoate de sodiurr~ 80 mg - Ethanol à 95 9~ 0 4 cm3 - Hydroxyde de sodium 24 mg - Propylène glycol 1 6 cm3 - F~ p 4 cm3
La présente invention concerne l'; ' l de l'amino-2 5 trifluorométhoxy-6 be"~vt;,id~ole ou un sel de ce composé avec un acide phd",-~rel~tiqllrrnent ~rce~ le pour obtenir un ",édi~;d",e"L destiné au UdiL~ llL des maladies du motoneurone, nuLd"""e"L de la sclérose latérale amyotrophique et, en particulier, la sclérose latérale amyotrophique à début bulbaire ou à forme bulbaire.
11 est connu que l'amino-2 trifluo,u",6illu,.y-6 be,,~uLl,id~ole (déno,,,;,,dtiull commune inL~,,,aLiùllale: riluzole) est utile comme ~"édi- d",e"L anticonvulsivant, anxiolytique et hypnotique (brevet EP 50551) dans le LlaiL~IllellL de la sulli~upl,,t:,lie (EP305276) dans le Udiltlllelll des troubles du sommeil et de la dépression (EP 305277) dans le UdiLt:lllellL des 15 désordres cérébrovasculaires et comme ane~LI ,ésiL~ue (EP 282971).
Il a "~ai"Le,la"t été trouvé que l'amino-2 trifluoio,,,6LI,u~y-6 be"~utl,id~ole ou un sel ce composé avec un acide pl,ar",~r~,)ticluement arcel,'-'~l~ est utile dans le UdiL~IllellL des maladies du motoneurone noLd""~ "L de la sclérose latérale amyotrophique et en particulier la 20 sclérose latérale amyotrophique à début bulbaire ou à forme bulbaire.
Cette a, 9i~ l a été déterminée chez l'homme dans une étude en double aveugle contre placebo: 77 patients atteints de maladies motoneurones et nuLd"""e"L de sclérose latérale amyotrophique ont été
traités par 2x50 mg/jour de riluzole par voie orale (co",u,i",és dosés à
25 50 mg) pendant une période de 12 à 18 mois et 78 patients ont reçu un placebo.
Les résultats obtenus sont analysés en terme de survie dans l'étude étant entendu que, les "morts de l'étude" (sortie de l'étude) co",p,t:,lne"L lespersonnes réellement mortes mais également les pe, ~u""es dont l'état 30 clinique nécessite une trachéotomie ou le passage sous assistance ,e:,,ui,dLui,~.
Dans cette étude, 51 % des patients sous placebo sont morts alors que ce pourcentage descend à 44 ~/O chez les patients sous riluzole (la p" ~ -' " ' dans le test de Wilcoxon (R. L. PREUCTICE, Biometrika, 65, 167-179 (1978)) est égale à 0,018 et la ,~", '~ ' "'~ dans le test de Logrank 5 stratifié (R. PETO et J. PETO, Journal of the Royal Statistical Society, series A, vol. 135, 185-207 (1972)) est égale à 0,06).
Chez les sujets atteints de sclérose latérale amyotrophique à début bulbaire ou à forme bulbaire (forme la plus grave de la maladie; la survie moyenne habituelle de ce type de patients est inférieure à 3 ans), 65 % des 10 patients sous placebo sont morts alors que ce pourcentage descend à 47 %
chez les patients sous riluzole (la ploh~ ' ' dans le test de Wilcoxon est égale à 0,011 et la p,. ~ - ' "'~ dans le test de Logrank (R. PETO et J. PETO, Journal of the Royal Statistical Society, series A, vol. 135, 185-207 (1972)) est égale à 0,032).
L'amino-2 trifluo,u,,,6tl,ù,~y-6 be,,~utl,id~ule augmente donc de manière St~tictiq, ~ment significative la survie des patients atteints de maladies du motoneurone et nuld"""e"l de sclérose latérale amyotrophique et cet effet est parti~ ",e"l net chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique à début bulbaire ou à forme bulbaire.
L'amino-2 trifluu,u,,,~l,o)(y-6 ben~ull,id~ole peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP 50551.
Comme sels pl,al".c.celltiqllement ~ce~ les peuvent être notd"""~"l cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate, phob~ dl~: ou organiques tels que acetate, ,lnupiolld~ succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maléate, ",6Ll,ane~'f~ Idl~, is6thiondt~, théophilline-acétate, salicylate, phé"ollJI ,' ' IdL~, méthylène-bis-B-oxynaphtoate ou des dérivés de 5~ Ih5ti~ ~tion de ces dérivés.
Les mécliGdlll~lllb selon l'invention sont constitués par l'amino-2 trifluo,o",6l"u,~y-6 be,l~utl,id~ole sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement ~c~ hie à l'état pur ou sous forme d'une CGIlluOSilio,l dans laquelle il est associé d tout autre produit phd",.~eutirluement cûlll,udLiL~le, pouvant atre inerte ou physiologiq~rnent actif. Les ~é.licd~ LO selon l'invention peuvent être employés par voie orale, pdlellL6,dl~ rectale ou topique.
Comme co""uoOitiulls solides pour adl,,i,,i:,t,dLiùn orale, peuvent être 5 utilisés des co",,u,i",és, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces colll,uuOiLiùlls, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, sacchd,uOe, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces coll,poOiLiu,ls peuvent éydle",e,lL colllplt ll.l,~ des substances autres que les 10 diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vemis.
Comme co""~osilions liquides pour admi~iOtldLiull orale, on peut utiliser des solutions, des su~,ue"siùlls~ des émulsions, des sirops et des élixirs ph~",.~elltiqllernent acceul~l~les contenant des diluants inertes tels 15 que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine.
Ces cC.",uositiùlls peuvent colll~ult~lldlt: des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, edulcorants, ~l~r~:~s;~ to~
arUllldLiodllLo OU ! ILo~
- Les cullluosiLions stériles pour ad",i"iOL,dLion parentérale, peuvent 20 être de p, _f~,. ence des solutions aqueuses ou non aq~ ~e~ ~ses. des sus,ue"sic"ls ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques illje.,LdLJles, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces 25 CO"~pOoiti~lS peuvent égdle",e"L contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isutullisdlllOl émulsifiants, diO,ue,Oa,,Ls et ~ ' ' ,Is. La otl~ iodtiUn peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration ase~tiOdllLt:, en incol,uuldllt à la cu,,,,uosition des agents sL~Ii'iva~lLOl par irra diation ou par chauffage. Elles peuvent éydlt:",~,lL être ~u~ual~es sous forme 30 de colll,i~osiLiolls solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment del'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les cû",posiliulls pour ad,r,i"iOI,dLiun rectale sont les s~ l,o~ s ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients WO 93/17683 PCI'/FR92/00992 tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les co~ ~ ~,uOsitiùl)s pour admi, ~i:,t~ dtiUIl topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses d6pel~delll de l'effet recherché, de la durée du lldilt:llle et de la voie d'adl"in;st~dliull utilisée; elles sont g6né,dle",e,lt co",u,ises entre 5û et 4û0 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 25 à 200 mg de substance active.
D'une façon générale le médecin d61e,n ine,d la posologie dpu,up,i6e en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des ",édiua",er,l~ selon l'invention:
Exemple A
On prépare, selon la technique habituelle des co",u,i",és dosés à
50 mg de produit actif ayant la co",uo ,i~;v,- suivante:
- Amino-2 trifluo,u",6ti,u)~y-6 ben~ut, i~ole 50 mg - Mannitt,l 64 mg -Cellulosen,ic~uc~: " ,e 50mg - Polyvidone excipient 12 mg - Carboxyméthylamidon so~iql~P 16 mg -Tal~ 4mg - Stéarate de magnésium 2 mg - Silice colloidale anhydre 2 mg - Melange de methylhydroxypropyicellulose polyéthylèneglycol 6000 dioxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg Exemple B
On prépare selon la technique habituelie des gélules dosées à
50 mg de produit actif ayant la cc.",posilioll suivante:
WO 93/17683 PCI~/FR92/00992 C A ~ 6 6 - Amino-2 trifluo,u,,,6l1,u,~y-6 ben~uLl~ nle 5û mg - Ce~ ose 18 mg - I ~rtnSe 55 mg -Silice ~ d.'~ 1 mg - C~,bu,.y "~ lamidon SO~igl~e 1û mg T~lr 1û mg - Stéarate de magnésiurn 1 mg Exemple C
On prépare une solution injectable contenant 1û mg de produit actif 10 ayant la cu,,,uosiliull suivante:
- Amino-2 trifluo, u~ "éthoxy-6 be, I~UU ~ 1 û mg - Acide ben7rl~ e 80 mg - Alcool benzyli~ e 0 06 cm3 - Benzoate de sodiurr~ 80 mg - Ethanol à 95 9~ 0 4 cm3 - Hydroxyde de sodium 24 mg - Propylène glycol 1 6 cm3 - F~ p 4 cm3
Claims (5)
1. Utilisation de l'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour obtenir un médicament destiné au traitement des maladies du motoneurone.
2. Utilisation selon la revendication 1, de l'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour obtenir un médicament destiné au traitement de la sclérose latérale amyotrophique.
3. Utilisation selon la revendication 2, pour obtenir un médicament destiné au traitement de la sclérose latérale amyotrophique à début bulbaire.
4. Utilisation selon la revendication 2, pour obtenir un médicament destiné au traitement de la sclérose latérale amyotrophique à forme bulbaire.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour obtenir un médicament comprenant 25 à 200 mg d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole.
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