BRPI0720102A2

BRPI0720102A2 - Formulação de deposição

Info

Publication number: BRPI0720102A2
Application number: BRPI0720102-8A
Authority: BR
Inventors: Fadil Al Alawi; Kathigeyan Nanjan
Original assignee: Bomac Research Ltd
Priority date: 2006-12-13
Filing date: 2007-12-13
Publication date: 2014-07-08
Also published as: WO2008072985A3; AU2007332222B2; WO2008072985A2; AU2007332222A1; NZ552040A; AU2007332222C1

Description

"FORMULAÇÃO DE DEPOSIÇÃO"

Declaração de pedidos correspondentes

Este pedido baseia-se no relatório descritivo provisório depositado para o Pedido de Patente da Nova Zelândia Número 552040, cujo conteúdo está aqui incorporado em sua integridade a título de referência.

Campo Técnico

A invenção refere-se a uma formulação de deposição. Mais especificamente, a invenção refere-se a formulações de 10 deposição tendo um ou mais compostos do tipo lactona macrocíclica presentes e onde os compostos do tipo lactona macrocíclica são estáveis ao armazenamento. O composto ou compostos do tipo lactona macrocíclica também podem ser misturados com outros compostos tendo atividade anti15 helmíntica sem reduzir a eficácia ou a estabilidade da formulação.

Técnica Anterior

Existem muitas patentes referentes a formulações antihelmínticas e combinações desses compostos.

A título de exemplo, o documento NZ 520295 descreve uma formulação tópica (de deposição) contendo levamisol (base ou fosfato; 1-30%) junto com um composto à base de avermectina (abamectina e ivermectina incluídas) ou um composto à base de milbemicina (0,01 a õ ) que é 25 dissolvido em um solvente à base de pirrolidona e opcionâΙιτιβΏtβ tâιτϋοém um solvente è bsss de éteir cjlicólico. 0 documento NZ 280085 descreve uma formulação líquida que inclui um composto do tipo lactona macrocíclica (inclui abamectina e ivermectina; 0,1-5“,) junto com um óleo 30 vegetal (óleo de gergelim, soja e milho) e um cossolvente escolhido do grupo que compreende álcoois tendo 4 ou mais átomos de carbono (álcool benzílico, álcool etil benzílico, álcool fenetílico, e outros alcoóis monohídricos aromáticos; 1-30%).

O documento NZ 335166 descreve uma formulação de deposição que contém triclabendazol (10-40%) dissolvido em um solvente incluindo álcool benzílico, glicerol formal, N5 metil-2-pirrolidona, éteres glicólicos e hidrocarbonetos aromáticos. O relatório descritivo ensina que a formulação também pode inclui um composto anti-helmíntico adicional selecionado de avermectinas (0,25-2%), milbemicinas, tetramisol e levamisol.

0 documento NZ 517227 descreve uma formulação de deposição para administração a carneiros que inclui um composto à base de avermectina ou milbemicina (abamectina, ivermectina, doramectina e moxidectina; 1-4%), um solvente (álcool benzílico, lactato de etil e glicerol formal); um 15 agente de penetração (propileno glicol, éteres glicólicos, solventes aromáticos; (butil dioxitol)); e um agente de espalhamento (ésteres emolientes e éter monometílico de dipropileno glicol).

O documento US 6.340.672 descreve uma formulação que 20 inclui um solvente do tipo pirrolidona (N-metil-2- pirrolidona, 2-pirrolidona, N,5-dimetil-2-pirrolidona, 3,3-dimetil-2-pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona, N-etoxi2-pirrolidona, N-etileno-2-pirrolidona, 1-pirrolidona), um solvente (éter monobutílico de dietileno glicol, benzoato 25 de benzil, xilenos), e um agente parasiticida (closantel, oxiclozanida, praziquantel, pirantéis,

tetrahidropirimidinas, probenzimidazóis, imidazotiazóis, lactonas macrocíclicas, benzimadizóis, tetramisóis, avermectinas, epsiprantel, morantel, febantel, netobimina, 30 clorsulon, bunaraidina, nitroscanato, melarsomina, amidinas, derivados de benzoil ureia, carbamatos, nitroquanidinas, pirazóis, piretrinas, piretroides, piriproxifeno, acil hidrazonas). Opcionalmente, a formulação também inclui um agente de solubilidade (ácidos e ésteres caprílicos, etil oleato, propileno glicol, óleo de amendoim). Opcionalmente, a formulação também inclui um estabilizante (vitamina B12, acetato de vitamina E, 5 niacinamida, ácido ascórbico, sulfoxilato de formaldeído de sódio, hidroxianilina butilada, ácido tióctico, ácido sórbico, hidroxitolueno butilado).

0 documento US 6.165.987 descreve uma formulação que inclui praziquantel, um composto à base de avermectina ou 10 milbemicina e um solvente orgânico (glicerol formal, lactato de etil, álcool benzílico e N-metil-2- pirrolídona) . Opcionalrriente, a formulação também inclui um carreador (monopropileno glicol, óleo ou água).

0 documento WO 00/74489 (NuFarm Ltd) descreve a 15 estabilização de um composto lipofílico (tal como abamectina) em uma fase liquida orgânica tal como óleo para formar uma emulsão (não uma solução) . 0 relatório descritivo descreve que uma fase aquosa contendo levamisol pode ser então adicionada à fase orgânica sem perda de 20 estabilidade.

As referências patentárias acima são oferecidas para ilustrar o espectro de atividade nesta área e para ressaltar a importância comercial que alterações incrementais podem ter em tais formulações. Por exemplo, 25 as patentes acima incluem todas componentes em comum mas cada relatório descritivo utiliza alterações sutis para criar diferentes vantagens.

Os inventores descobriram que compostos do tipo gliceril acetato oferecem benefícios inesperados em relação a tais 30 formulações anti-helmínticas, particularmente quando se usa compostos do tipo lactona macrocíclica. Como pode ser observado, compostos do tipo lactona macrocíclica geralmente são lipofilicos e são mais difíceis de ser solubilizados de maneira terapeuticamente eficaz para formar outros compostos anti-helminticos. Outro complicador do desenvolvimento de formulação é ainda o problema de que embora seja desejável apresentar misturas

de compostos anti-helminticos, os diferentes compostos têm propriedades muito diferentes o que significa que, por exemplo, eles não solubilizam facilmente na mesma formulação e subseqüentemente não são estáveis ao armazenamento sem alguma forma de tratamento.

Compostos à base de triacetina (e compostos à base de acetina e diacetina relacionados) foram descritos como tendo propriedades transdérmicas e solventes e têm a estrutura geral:

O

O O

Estes são compostos do grupo conhecido como gliceril acetatos.

Existem patentes referentes ao uso de triacetina como solvente em formulações injetáveis (vide por exemplo o documento NZ 234802) e como pasta veterinária (vide por exemplo o documento NZ 520707). O documento NZ 306249 20 também descreve o uso de triacetina em um emplastro transdérmico.

Nenhuma dessas patentes descreve o uso de gliceril acetatos (e mais especialmente triacetina) com formulações parasiticidas de deposição ou, a estabilidade melhorada 25 observada pelos inventores para compostos anti-helminticos quando dispersados em solução com solvente do tipo gliceril acetato.

0 documento US 5.538.390 descreve uma combinação de benzimidazol com triacetina e isopropil acetato para uso como formulação de deposição. 0 problema resolvido no documento US 5.538.390 é usar triacetina como agente aumentador de penetração para auxiliar na distribuição do composto do tipo benzimidazol. 0 que essa patente não 5 reconhece são aperfeiçoamentos na estabilidade para compostos macrocíclicos e isto tampouco seria óbvia tendo em vista as propriedades químicas bastante diferentes entre compostos do tipo benzimidazol e compostos do tipo lactona macrocíclica.

Deve ser apreciado que é desejável ter uma formulação de deposição para distribuição de compostos parasiticidas que inclua compostos do tipo lactona macrocíclica e opcionalmente em combinação com outros compostos antihelminticos e que estabilize esses compostos para que 15 possam ser armazenados por um período de tempo com degradação física ou química mínima.

Constitui um objetivo da presente invenção resolver os problemas precedentes ou pelo menos oferecer ao público uma escolha útil.

Todas as referências, incluindo quaisquer patentes ou pedidos de patente citados neste relatório estão aqui incorporadas a título de referência. Não admitimos que qualquer referência constitua técnica anterior. A discussão das referências estabelece aquilo que seus 25 autores afirmam, e os requerentes se reservam o direito de duvidar da exatidão e pertinência dos documentos citados. Será claramente entendido que, embora várias publicações de anterioridade sejan mencionadas neste relatório, sua referência não constitui admissão de qualquer um desses 3 0 documentos façam parte do conhecimento geral comum na literatura, seja na Nova Zelândia ou em qualquer outro país.

Admitimos que ao termo 'compreender', em jurisdições diversas, pode ser atribuído um significado exclusivo ou um significado inclusivo. Para os propósitos deste relatório, e a menos que de outra forma observado, o termo 'compreender' terá um significado inclusivo - i.e., será 5 considerado como incluindo não somente os componentes listados aos quais ele se refere diretamente, mas também outros componentes ou elementos não especificados. Esta assertiva também será usada quando o termo 'compreendido' ou 'compreendendo' for usado em relação a uma ou mais 10 etapas em um método ou processo.

Outros aspectos e vantagens da presente invenção tornarse-ão evidentes a partir da descrição a seguir gue é dada apenas a título de exemplo.

Descrição da Invenção 15 A presente invenção refere-se a formulações de deposição tendo um ou mais compostos do tipo lactona macrocíclica presentes e que são estáveis ao armazenamento. A formulação também pode incluir compostos adicionais com atividade anti-helmíntica. Um aspecto das formulações da 20 presente invenção é que elas são soluções em vez de serem emulsões ou outros estados de fases separadas. Uma vantagem das soluções acima é que a mistura é homogênea e mais consistente o que significa que ela não cristaliza, não se separa ou não sedimenta.

De acordo com um aspecto da presente invenção oferecemos uma formulação veterinária de deposição estável ao armazenamento que inclui pelo menos um composto do tipo lactona macrocíclica e pelo menos um solvente do tipo gliceril acetato.

Para os propósitos deste relatório, o termo 'estável' refere-se a pelo mencs 3 meses (de preferência mais de 9 meses) de estabilidade química (por exemplo dentro de +10% p/p de composto ativo da composição indicada) de composto ativo quando armazenada a 25°C ou menos e à umidade ambiente e de uma estabilidade física razoável para que a composição seja substancialmente homogênea e para que separação, cristalização ou turvação mínimas sejam observadas na formulação.

0 termo 'anti-helmíntico' abrange qualquer um ou mais compostos ativos nematicidas, trematicidas e cestocidas.

0 termo 'deposição' refere-se à composição que é aplicada por via tópica com a composição podendo ser despejada ou 10 escorrida e tendo uma viscosidade fluida ou líquida variando de um líquido de escoamento livre a uma consistência de gel ou pasta que pode ser expelida por seringa, porção ("drench") ou pistola de pasta.

Os inventores descobriram surpreendentemente que solventes 15 do tipo gliceril acetato inesperadamente oferecem boa estabilidade e boas propriedades transdérmicas em relação aos solventes tradicionais usados em formulações de deposição. Em particular, a deposição está em solução devido ao uso desses solventes e não em emulsão ou outra 20 mistura de fases separadas tais como uma suspensão.

A estabilidade oferecida pelo solvente do tipo gliceril acetato também foi inesperada em relação à técnica anterior. Por exemplo, o documento US 5.538.390 descreve uma combinação de benzimidazol com triacetina e isopropil 25 acetato. 0 problema resolvido no documento US 5.538.390 é melhorar o efeito aumentador de penetração devido à triacetina e não reconhecer a maior estabilidade encontrada na presente invenção. Deve ser observado que benzimidazóis e lactonas macrocíclicas possuem 30 propriedades bem diferentes e estabilidades e taxas de absorção diferentes. Como resultado, foi um achado inesperado os inventores observarem a estabilidade vista durante a produção da formulação da presente invenção. De preferência, o solvente do tipo gliceril acetato é selecionado de: acetina, diacetina ou triacetina. Mais preferivelmente, o solvente é triacetina. Nas modalidades preferidas, a formulação inclui aproximadamente 10% a 95% 5 p/v de solvente do tipo gliceril acetato. Em uma modalidade preferida, a formulação inclui aproximadamente 50% p/v de gliceril acetato.

De preferência, o composto ou compostos do tipo lactona macrocíclica são selecionados de: abamectina, ivermectina, eprinomectina, doramectina, e combinações dos mesmos.

De preferência, a formulação pode incluir pelo menos um composto adicional com atividade anti-helmíntica selecionado de: closantel, oxiclozanida, praziquantel, pirantéis, tetrahidropirimidinas, probenzimidazóis,

imidazotiazóis, benzimidazóis, tetramisóis, milbemicinas, epsiprantel, morantel, febantel, netobimina, clorsulon, bunamidina, nitroscanato, melarsomina, e combinações dos mesmos.

Em uma modalidade, a formulação inclui um composto do tipo lactona macrocíclica junto com levamisol e/ou um composto do tipo benzimidazol. Mais preferivelmente, na modalidade descrita, a formulação contém os compostos: abamectina ou ivermectina em combinação com levamisol e triclabendazol. Como pode ser observado, combinar diferentes antihelmínticos desta natureza é difícil devido às solubilidades dos ativos. Por exemplo, em um estado inalterado, a abamectina é estável a um pH entre 6 e 7, mais preferivelmente pH 6,8, ao passo que o levamisol é estável a um pH 3-4. A formulação da presente invenção resolve essas diferenças estabilizando o composto do tipo lactona macrocíclica.

De acordo com um outro aspecto da presenre invenção oferecemos uma formulação anti-helmíntica incluindo: (a) abamectina ou ivermectina; e,

(b) levamisol ou triclabendazol; e,

(c) pelo menos um solvente do tipo gliceril acetato.

Nas modalidades preferidas, a formulação inclui aproximadamente 0,1-10% p/v de abamectina e/ou ivermectina, que corresponde a uma taxa de dose de 0,5 a 1% de composto.

De preferência, onde levamisol está presente, o levamisol é selecionado de: levamisol base, cloridrato de levamisol ou fosfato de levamisol, incluído a uma taxa de aproximadamente 1 a 30% p/v.

De preferência, onde triclabendazol está presente, o triclabendazol é incluído a uma taxa de aproximadamente 10 a 40"> p/v.

De preferência, o solvente do tipo gliceril acetato é selecionado de: acetina, diacetina, triacetina, e combinações dos mesmos. Mais preferivelmente, o solvente é triacetina. Nas modalidades preferidas, a formulação inclui aproximadamente 10% a 95V, p/v de solvente do tipo 20 gliceril acetato. Em uma modalidade preferida, a formulação inclui aproximadamente 50”; p/v de gliceril acetato.

Em uma outra modalidade, a formulação também pode incluir pelo menos um cossolvente caracterizado por dissolver os 25 compostos do tipo lactona macrocíclica e não ser tóxico para animais. Nas modalidades preferidas, o cossolvente usado pode ser selecionado de: ésteres, éteres, pirrolidonas, glicóis, e combinações dos mesmos. Mais preferivelmente, o cossolvente pode ser selecionado de: um 30 solvente do tipo pirrolidona, éter metílico de dipropileno glicol, glicerol formal, lactato de etil, e combinações dos mesmos.

Em uma modalidade preferida, o cossolvente é um solvente do tipo pirrolidona. Mais preferivelmente, o solvente do tipo pirrolidona é selecionado de: N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N, 5-dimetil-2-pirrolidona, 3,3-dimetil-2- pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona, N-etoxi-2-pirrolidona, 5 N-etileno-2-pirrolidona, 1-pirrolidona, e combinações dos mesmos. Mais preferivelmente, o solvente do tipo pirrolidona é N-metil-2-pirrolidona e está presente a uma concentração de aproximadamente 0,5-60% p/v. Além das propriedades solventes, a pirrolidona também age para 10 auxiliar a transferência transdérmica e também proporciona um efeito calmante. Nas modalidades preferidas, são usados aproximadamente 0,5 a 601 p/v de pirrolidona.

Em uma modalidade alternativa, o cossolvente é éter metílico de dipropileno glicol que pode ser adicionado a uma taxa de 0,5 a 60% p/v.

Em ainda uma outra modalidade alternativa, uma mistura de um solvente do tipo pirrolidona e éter metílico de dipropileno glicol são usados juntos como os cossolventes. Em uma outra modalidade, o cossolvente é glicerol formal que pode ser adicionado a uma taxa de 0,5 a 60% p/v.

Em uma outra modalidade alternativa, a formulação também pode incluir pelo menos um agente antioxidante estabilizante. De preferência, o agente antioxidante estabilizante pode ser: hidroxitolueno butilado (BHT), 25 hidroxianisol butilado (BHA), vitamina E, e combinações dos mesmos.

Nas modalidades preferidas, o agente antioxidante estabilizante é incluído a uma taxa de aproximadamente

0,01% a 5% p/v, mais preferivelmente de 0,1 a 1% p/v.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção fornecemos uma formulação de deposição veterinária estável ao armazenamento incluindo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto do tipo lactona macrocíclica e: (a) pelo menos um solvente do tipo gliceril acetato;

(b) pelo menos um cossolvente selecionado de: um solvente do tipo pirrolidona, éter metílico de dipropileno glicol, glicerol formal, e combinações dos mesmos; e,

(c) um antioxidante estabilizante selecionado de: BHT, BHA, vitamina E, e combinações dos mesmos.

Em uma modalidade, a formulação também inclui outros compostos com atividade anti-helmíntica.

Em outras modalidades, a formulação também pode incluir pelo menos um outro medicamento selecionado de: vitaminas, minerais, agentes antimicrobianos, anticongelante, agentes espessantes, antifloculantes, e combinações dos mesmos.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção fornecemos um método de produção uma composição antihelmíntica veterinária estável ao armazenamento pelas etapas de:

dissolver pelo menos um composto do tipo lactona macrocíclica em um cossolvente; e,

adicionar um solvente do tipo gliceril acetato para

2 0 completar o volume.

Em modalidades selecionadas pode ser necessário aquecer o cossolvente antes de ser misturado na etapa (a) até uma temperatura de aproximadamente 40°C a 70°C. Deve ser observado que se o ativo (ou antioxidante se usado) não 25 dissolver com facilidade, então aquecimento será necessário para obter uma solução límpida que não cristalize com resfriamento.

Em modalidades selecionadas, a mistura da etapa (a) pode ser resfriada para 10-30°C antes de começar a etapa (b).

De preferência os compostos do tipo lactona macrocíclica adicionados na etapa (a) podem ser selecionados de: abamectina, ivermectina, eprinomectina, doramectina e combinações dos mesmos. Se usado, pelo menos um composto à base de benzimidazol também pode ser adicionado na etapa

(a) . Em uma modalidade, os compostos anti-helminticos adicionados na etapa (a) são abamectina e triclabendazol. Nas modalidades preferidas o cossolvente pode ser

selecionado de: um solvente do tipo pirrolidona, um éter metílico de dipropileno glicol, um glicerol formal, e combinações dos mesmos.

De preferência, o solvente do tipo gliceril acetato adicionado na etapa (b) é triacetina.

Em uma modalidade alternativa pelo menos um agente antioxidante estabilizante também pode ser adicionado na etapa (a) ou na etapa (b).

Em uma outra modalidade, um composto anti-helmíntico adicional pode ser adicionado à mistura da etapa (a) ou na etapa (b) . Em uma modalidade, levamisol pode ser adicionado ao solvente do tipo gliceril acetato da etapa

(b) antes de o solvente ser adicionado à mistura da etapa

(a) .

De acordo com um outro aspecto da presente invenção fornecemos um método de tratamento de animais para pragas por administração de uma formulação substancialmente como descrita acima.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção fornecemos um método de tratamento de animais não-humanos para pragas por administração de uma formulação substancialmente como descrita acima.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção fornecemos o uso de uma formulação substancialmente como descrita acima no tratamento de pragas em animais.

3 0 De acordo com um outro aspecto da presente invenção fornecemos o uso de uma formulação substancialmente como descrita acima no tratamento de pragas em animais nãohumanos . Deve ser apreciado da descrição acima que oferecemos uma formulação útil para administração veterinária por deposição de compostos anti-helminticos incluindo compostos do tipo lactona macrocíclica. Uma vantagem 5 essencial da invenção é a estabilidade melhorada de compostos do tipo lactona macrocíclica na formulação. Uma outra vantagem é que o álcool benzílico comumente usado em muitas preparações de deposição não é necessário. Como observado no documento NZ 336139 e na experiência do 10 inventor, formulações com álcool benzílico tendem a ser instáveis e o álcool benzílico pode ser atribuído a reações locais no animal o que não é aceitável, particularmente na produção de lã.

Uma outra vantagem da presente invenção é que a formulação 15 é bastante adequada para estabilizar compostos do tipo lactona macrocíclica incluindo abamectina e ivermectina. Os compostos do tipo lactona macrocíclica uma vez incorporados na formulação podem ser então administrados individualmente ou misturados com outros compostos anti20 helmínticos sem risco de reduzir a estabilidade da formulação.

Uma outra vantagem da presente invenção é que, como a formulação é não aquosa, ela tem maior estabilidade e evita a necessidade de ajustar o pH que pode ser associado 25 a problemas de estabilidade, particularmente quando vários compostos ativos com atividade anti-helmíntica são usados. Um outro aspecto da presente invenção é que os inventores descobriram que a pirrolidona isolada não é suficiente para estabilizar compostos do tipo lactona macrocíclica 30 particularmente sensíveis tais como abamectina.

Os inventores descobriram que a formulação e a composição têm uma estabilidade inesperadamente boa pelo fato de que os compostos se dissolvem totalmente nos solventes para formar uma solução, e em segundo lugar a estabilidade alcançada é pelo menos equiparável à dos produtos existentes.

Melhores Modos para Realizar a Invenção Agora são oferecidos Exemplos mostrando várias modalidades da presente invenção.

EXEMPLO 1

Uma formulação de deposição foi produzida da maneira mostrada na Tabela 1.

Tabela 1 - Formulação de Abamectina e Triclabendazol

Componente Quantidade[% p/v] Abamectina 0, 525 Triclabendazol 30 (micronizado) Hidroxitolueno 0, 1 butilado BHT Éter metílico de 55 dipropileno glicol Triacetina Para completar o volume A formulação acima foi produzida por:

Aquecer o cossolvente éter metílico de dipropileno glicol até aproximadamente 65°C a 70°C;

Misturar o antioxidante estabilizante BHT e o antihelmíntico triclabendazol no cossolvente;

Resfriar a mistura da etapa 2 para aproximadamente 45°C a 55°C e adicionar o anti-helmíntico abamectina;

Resfriar a mistura da etapa 3 para a temperatura ambiente e completar até o volume final com triacetina e misturar 2 0 bem.

Para testar a estabilidade, experiências de estabilidade acelerada foram completadas usando amostras da formulação produzido de acordo com o Exemplo 1. As amostras foram acondícionadas em garrafas de vidro e armazenadas à 25 temperatura ambiente e em um refrigerador e testadas mensalmente quanto à estabilidade química e física. Resultados de três lotes de estabilidade foram coletados durante 19 meses de armazenamento.

Fisicamente, nenhuma das amostras apresentou qualquer instabilidade física observada tal como separação, turvação, formação de cristais ou outros efeitos observáveis. Por conseguinte pode-se concluir que a formulação é estável.

Testes químicos foram feitos para garantir que o ativo não tinha se deteriorado. Pela duração da experiência, os níveis de abamectina e levamisol permaneceram dentro de 10% p/v de seus níveis iniciais portanto também mostrando que a formulação é quimicamente estável.

EXEMPLO 2

Uma formulação de deposição foi produzida da maneira mostrada na Tabela 2.

Tabela 2 - Formulação de Abamectina e Levamisol

Componente Quantidade[% p/v] Abamectina 1, 05 Levamisol base 21 Hidroxitolueno butilado BHT 0, 1 Triacetina 50 Polisorbato 80 1 Glicerol formal Para completar o volume A formulação acima foi produzida produzindo-se uma primeira solução por:

Aquecimento da triacetina até aproximadamente 600C a 65°C e adição do antioxidante estabilizante BHT e do antihelmíntico levamisol à triacetina;

Resfriamento da mistura da etapa 1 para a temperatura ambiente.

Uma segunda solução foi produzida por:

Aquecimento do cossolvente glicerol formal até aproximadamente 50°C a 55°C e adição do anti-helmíntico abamectina;

Resfriamento da mistura da etapa 3.

Uma formulação final foi então produzida adicionando-se a mistura da etapa 4 à mistura da etapa 2 e poiisorbato 80 e adicionando-se glicerol formal para completar o volume.

O Poiisorbato 80 foi adicionado para agir como tensoativo e adjuvante de penetração.

O processo de duas etapas acima foi necessário porgue os agentes anti-helminticos usados têm solubilidades diferentes. Neste caso o levamisol não dissolve no glicerol formal e a abamectina não dissolve na triacetina. Pré-dissolvendo cada agente em solventes diferentes, os 10 dois agentes podem ser então misturados e inesperadamente permanecem estáveis guando armazenados.

A formulação acima foi armazenada em condições ambientes (temperatura e umidade) e mostrou total estabilidade durante um período de tempo de 12 meses. As medidas de estabilidade em termos de níveis de agente ativo estão indicadas na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3 - Estabilidade Medida da Formulação do Exemplo 2

quando armazenada a 25°C e 60% de umidade relativa

Níveis Níveis Níveis aceitáveis de aceitáveis de aceitáveis de Densidade Levamisol Base Abamectina Relativa Medidos por Medidos por @2O0C: HPLC: 18,0- HPLC: 0,9- 1,100-2,200 23,0%p/v 1,3%p/v Inicial 1, 190 21, 0 1, 191 3 meses 1, 189 21, 77 1, 091 6 meses 1, 189 20, 67 1, 061 9 meses 1, 191 21, 4 1,017 12 meses 1, 192 20,5 0, 954 EXEMPLO 3

Uma formulação foi produzida da maneira mostrada na Tabela 4 .

Tabela 4 - Formulação de Abamectina

Componente Quantidade[% p/v] Abamectina 1, 05 Hidroxitolueno butilado BHT 0, 1 N-metii-2-pirrolidona 15 Triacetina Para completar o volume A formulação acima foi produzida por:

Misturação do cossolvente N-metil-2-pirrolidona com o antioxidante estabilizante BHT e o anti-helmíntico abamectina;

Completamento até o volume final com triacetina e boa misturação.

A formulação foi armazenada em condições ambientes (temperatura e umidade) e mostrou total estabilidade durante um período de tempo de 3 meses.

EXEMPLO 4

Uma formulação foi produzida da maneira mostrada na Tabela

5.

Tabela 5 - Formulação de Ivermectina

Componente Quantidade[i p/v] Ivermectina 1, 05 Hidroxitolueno butilado 0, 1 BHT N-metil-2-pirrolidona 15 Triacetina Para completar o volume A formulação acima foi produzida por:

Misturação do cossolvente N-metil-2-pirrolidona com o antioxidante estabilizante BHT e ivermectina;

Completamento até o volume final com triacetina e boa misturação.

EXEMPLO 5

Outras formulações estão descritas abaixo na Tabela 6 mostrando outras variações na constituição da formulação inclusive o uso de diferentes compostos do tipo gliceril acetato.

Tabela 6 - Outras Formulações Formulation No. F1 F2 F3 F4 F5

SI no Ingredients %w/v %w/v %w/v %w/v %w/v 1 Abamectin 1 1 0 0 0 2 Ivenmectin 0 0 1 1 1 3 Levamisole base 20 20 20 20 20 4 BHT 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 5 Polysorbate 80 1 1 1 1 1 6 Monoacetin 50 0 50 0 0 7 Diaeetin 0 50 0 50 0 8 Triaeetin 0 0 0 0 50 9 Glyeerine formal qs qs qs qs qs (n. do t.: glossário para a Tabela 6:

formulação n°; ingredientes: abamectina, ivermectina, levamisol base, BHT, poiisorbato 80, monoacetina, diacetina, triacetina, glicerina formal; % p/v.)

EXEMPLO 6

Outras formulações estão descritas abaixo na Tabela 7 mostrando outras variações na constituição da formulação inclusive o uso de diferentes compostos anti-helminticos. Tabela 7 - Outras Formulações

Formulation No. F6 F7 F8

SI no Ingredients %w/v %w/v %w/v 1 Eprinomectin 1 0 0 2 Doramectin 0 1 0 3 Abamectin 0 0 1 4 Levamisole base 20 20 20 5 BHT 0.1 0.1 0.1 6 Polysorbate 80 1 1 1 7 Monoacetin 0 0 0 8 Diaeetin 0 0 0 9 Triaeetin 50 50 50 10 Glyeerine formal qs qs qs (n. do t.: glossário para a Tabela 7:

formulação n°; ingredientes: eprinomectina, doramectina, abamectina, levamisol base, BHT, poiisorbato 80, monoacetina, diacetina, triacetina, glicerina formal; % p/v.)

EXEMPLO 7

Para confirmar a eficácia, foram feitas experiências com animais. A formulação do Exemplo 1 foi administrada por deposição e os metabólitos de triclabendazol resultantes e a abamectina foram testadas em amostras de sangue coletadas dos animais no período de tempo de 12, 36, 60, 96, 120, e 264 horas depois da administração.

A formulação do Exemplo 1 também foi testada contra uma outro produto combinado de abamectina e triclabendazol comercialmente disponível sob o nome comercial 'Genesis Ultra™' . Os inventores entendem que esta é uma formulação à base de álcool benzílico correspondente à Patente 10 Neozelandesa Número NZ 335166.

Os resultados encontrados para triclabendazol estão mostrados nas Tabelas 8 e 9 abaixo.

Tabela 8 - Níveis séricos de triclabendazol sulphoxide subsequente a tratamento com a formulação do Exemplo 1 ou Genesis Ultra

Tratamento Tempo depois da administração 96 horas 120 144 264 horas horas horas Exemplo 1 0,4 ± 0,6 ± 0,9 + 0,2 ± 0, 2 0,2 0, 3 0,1 Genesis Ultra 0,4 ± 1/1 ± 1,6 ± 0,3 ± 0, 2 0, 3 0,7 0,1 Razão: Teste/Ref 1, 0 0, 5 0, 6 0,7 Tabela 9 - Níveis séricos de triclabendazol sulfona

subsequente a tratamento com a formulação do Exemplo 1 ou Genesis Ultra

Tratamento Tempo depois da administração 96 horas 120 144 264 horas horas horas Exemplo 1 4,0 ± 3,2 ± 3,9 ± +1 1, 0 1,0 1,5 CO CN CM i-t Genesis Ultra 4,7 ± 3,7 ± +1 2,8 ± 2, 0 0,7 KD CO 1,4 lO '---I j Razão: Teste/Ref 0, 9 0, 9 0,7 1 Como visto acima, os níveis de triclabendazol durante um

período de tempo de 264 horas foi equiparável àquele encontrado para o produto Genesis Ultra™ com os níveis de metabólitos da formulação do Exemplo 1 sendo relativamente similares àqueles encontrados para o produto Genesis Ultra™. Este resultado mostra que a presente invenção oferece um método alternativo para estabilizar pelo menos triclabendazol com resultados equivalentes.

Como mostrado na Tabela 9 abaixo, os níveis de abamectina encontrada subsequente à administração da formulação do Exemplo 1 não foram significativamente diferentes daqueles encontrados subsequente a tratamento com Genesis Ultra. Tabela 10: Níveis séricos de abamectina subsequente a 10 tratamento com a formulação do Exemplo I ou Genesis Ultra

Tratamento Tempo depois da administração 48 horas 120 144 168 horas horas horas Exemplo 1 1,3 ± 2,2 ± 4,6 ± 1,3 ± 0,5 1,0 4,0 0, 9 Genesis Ultra 1,9 ± 4,1 ± 4,1 ± 1,3 ± 1,1 1,0 1,3 0, 9 Razão: Teste/Ref 0,7 0, 5 1,1 1 EXEMPLO 8

A formulação do Exemplo 2 contendo abamectina e levamisol

e um produto de referência (Eclipse™) contendo os mesmos ingredientes foram administrados ao gado como formulações 15 de deposição. Subsequente a estes tratamentos, os níveis de abamectina e levamisol que resultaram foram comparados. Como mostrado na Tabela 10 e na Tabela 11 abaixo, os níveis de abamectina e levamisol foram equiparáveis aos do produto de referência.

Tabela 11 - Níveis séricos de abamectina subsequente a

tratamento com a formulação do Exemplo 2 ou Eclipse

Tratamento Tempo depois da administração 48 h 120 h 144 h 168 h Exemplo 2 3,7 ± 2,7 ± 5.2 ± 1,3 ± 2,4 1, 6 3.3 0, 5 Eclipse 3,4 ± 4,5 ± 6, 9 ± 2,2 ± 2, 6 2,4 1,8 1,1 Razão: Teste/Ref 1,1 0, 6 0, 8 0, 6 Tabela 12: Níveis séricos de levamisol subsequente a tratamento com a formulação do Exemplo 2 ou Eclipse

Tratamento Tempo depois da administração 0, 5 h 1, 5 h 3 h 5 h Exemplo 2 18 ± 83 ± 84 ± 91 ± 16,5 69, 2 26, 5 45, 4 Eclipse 33 ± 265 ± 52 244 ± 182 ± 18,8 86, 2 53, 3 Razão: Teste/Ref 0, 6 0, 3 0, 3 0, 5 Os resultados acima oferecem evidências de que a

formulação do Exemplo 2 atravessa a derme e é absorvida na circulação sistêmica.

EXEMPLO 9

Os resultados de experiências anteriores completadas pelos inventores antes de chegarem à formulação da presente invenção estão mostrados abaixo na Tabela 12.

Tabela 13 - Resultados de estabilidade para formulações

anteriores

Formulação Formulação Observações N0 F5 1« p/v de Ivermectina+20'èp/v Levamisol Instabilidade base + PEG 300 para completar o volume do produto PF-001 1% p/v de Abamectina + 20%p/v Levamisol Instabilidade base + 35tip/v DMSO+ propileno glicol para do produto completar o volume PF-002 1% p/v de Abamectina + 20%p/v fosfato de Instabilidade Levamisol + 2%p/v polyfon-o+ 30%p/v água do produto desionizada + glicerol formal para completar o volume PF-003 13 p/v de Abamectina + 20'tp/v Levamisol Instabilidade base + 2%p/v polyfon-o+ 30íp/v água do produto desionizada + glicerol formal para completar o volume PF-004 1% p/v de Abamectina + 20%p/v Levamisol Instabilidade HCL + 2%p/v polyfon-o+ 30 p/v água do produto desionizada + glicerol formal para completar o volume PF-005 1% p/v de Ivermectina + 20 p/v Levamisol Instabilidade HCL + 2*p/v polyfon-o+ 30 p/v água do produto desionizada + glicerol formal para completar o volume PF-006 1% p/v de Ivermectina + 20%p/v fosfato de Instabilidade Levamisol + 2%p/v polyfon-o+ 30%p/v água do produto desionizada + glicerol formal para completar o volume PF-007 1% p/v de Ivermectina + 20%p/v Levamisol Instabilidade oase + 35%p/v DMSO+ propileno glicol para do produto completar o volume PF-014 1% p/v de Abamectina + 2 0 p/ v Levamisol Instabilidade HCL + 2%p/v polyfon-o+ ácido cítrico + do produto citrato de sódio para ajuste do pH + 30‘èp/v água desionizada + glicerol formal para completar o volume PF-015 1% p/v de Abamectina + 20%p/v Levamisol Instabilidade HCL + l%p/v tween 80 + ácido cítrico + do produto citrato de sódio para ajuste do pH + 30%p/v água desionizada + glicerol formal para completar o volume PF-016 1% p/v de Abamectina + 20;!5p/v Levamisol Instabilidade HCL + 15%p/v tween 80 + ácido citrico + do produto citrato de sódio para ajuste do pH + 30%p/v água desionizada + glicerol formal para completar o volume PF-017 1% p/v de Abamectina + 20%p/v Levamisol Instabilidade HCL + 10%p/v tween 80 + ácido cítrico + do produto citrato de sódio para ajuste do pH + 30?φ/ν água desionizada + glicerol formal para completar o volume PF-Ol9 1% p/v de Abamectina + 20%p/v Levamisol Formulation base + Isopropil miristato para completar problems o volume PF-020 1% p/v de Abamectina + 20ν.ρ/ν Levamisol Instabilidade HCL + 10'íp/v tween 80 + ácido cítrico + do produto citrato de sódio para ajuste do pH + 30'sp/v água desionizada + pharmasolve para completar o volume PF-021 l í p/v de Abamectina + 20 p/ v Levamisol Instabilidade HCL + 20,?ρ/ν tween 80 + ácido cítrico + do produto citrato de sódio para ajuste do pH + 30%p/v água desionizada + pharmasolve para completar o volume PF-022 Is p/v de Abamectina + 20%p/v Levamisol Instabilidade HCL + 20ftp/v tween 80 + ácido cítrico + do produto citrato de sódio para ajuste do pH + 30%p/v água desionizada + pharmasolve para completar o volume PF-023 Ift p/v de Abamectina + 20^ρ/ν Levamisol Problemas de aase + 0,l%p/v BHT+ triacetina para formulação completar o volume PF-024 1? p/v de Abamectina + 20Qp/v Levamisol Excelente Dase + 0,1 p/v BHT+ l«p/v Tween 80 + estabilidade 50%p/v triacetina + glicerol formal para completar o volume Como se pode ver dos resultados acima, os inventores

testaram várias outras formulação e não obtiveram sucesso. A formulação final criada com o uso de triacetina foi inesperada e deu excelentes resultados de estabilidade comparada a experiências anteriores.

Deve ser apreciado da descrição acima que são fornecidas formulações e composições contendo compostos do tipo lactona macrocíclica, opcionalmente com outros compostos anti-helminticos, para uso em administração por deposição. As formulações e composições apresentam inúmeros benefícios sobre equivalentes da técnica anterior inclusive estabilidade melhorada.

Os aspectos da presente invenção foram descritos somente a titulo de exemplo e deve ser observado que modificações e adições podem ser feitas aos mesmos sem se afastar de seu escopo definido nas reivindicações anexas.

Claims

1. Formulação de Deposição caracterizada por ser um método de produção de uma formulação veterinária à base de lactona macrocíclica estável ao armazenamento que inclui pelo menos um solvente do tipo gliceril acetato e pelo menos um cossolvente, pelas etapas de: (a) dissolver pelo menos um composto do tipo lactona macrocíclica em um cossolvente; e, (b) adicionar pelo menos um solvente do tipo gliceril acetato ou pelo menos um cossolvente para completar o volume.

2. Formulação de Deposição de acordo com a reivindicação 1 caracterizada onde o cossolvente é aquecido antes de ser misturado na etapa (a) até uma temperatura de aproximadamente 40°C a 70°C.

3. Formulação de Deposição de acordo com a reivindicação 1 ou Reivindicação 2 caracterizada onde a mistura da etapa (a) é resfriada para aproximadamente 10°C a 30°C antes de começar a etapa (b) .

4. Formulação de Deposição de acordo com a reivindicação 1 a 3 caracterizada onde a lactona macrocíclica adicionada na etapa (a) é selecionada de: abamectina, ivermectina, eprinomectina, doramectina e combinações dos mesmos.

5. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizada onde a formulação também inclui triclabendazol.

6. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizada onde o cossolvente é selecionado de: um solvente do tipo pirrolidona, um solvente do tipo éter metílico de dipropileno glicol, glicerol formal, e combinações dos mesmos.

7. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizada onde o solvente do tipo gliceril acetato adicionado na etapa (b) é triacetina.

8. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 caracterizada onde pelo menos um agente antioxidante estabilizante também pode ser adicionado na etapa (a) ou na etapa (b).

9. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 caracterizada onde pelo menos um composto anti-helmintico adicional pode ser adicionado à mistura da etapa (a) ou na etapa (b).

10. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 caracterizada onde levamisol pode ser adicionado ao solvente do tipo gliceril acetato da etapa (b) antes de o solvente ser adicionado à mistura da etapa (a) .

11. Formulação de Deposição veterinária estável ao armazenamento resultante do método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 caracteri zada por incluir uma quantidade eficaz pelo menos um composto do tipo lactona macrocíclica, pelo menos um solvente do tipo gliceril acetato e pelo menos um cossolvente.

12. Formulação de Deposição de acordo com a reivindicação 11 caracterizada onde o composto ou compostos do tipo lactona macrocíclica ficam dentro de ±10? p/p do nível inicial do composto do tipo lactona macrocíclica por um período de tempo de pelo menos 3 meses quando armazenada a 25°C ou menos e à umidade ambiente.

13. Formulação de Deposição de acordo com a reivindicação 11 ou Reivindicação 12 caracterizada onde a formulação permanece substancialmente homogênea por um período de tempo de pelo menos 3 meses quando armazenada a 25°C ou menos e à umidade ambiente.

14. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13 caracterizada onde o solvente do tipo gliceril acetato é selecionado de: acetina, diacetina ou triacetina.

15. Formulação de Deposição de acordo com gualquer uma das reivindicações 11 a 14 caracterizada onde o solvente do tipo gliceril acetato está presente em um nível de aproximadamente 10% a 95% p/v.

16. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 caracterizada onde a formulação também inclui um composto anti-helmíntico adicional selecionado de: closantel, oxiclozanida, praziquantel, pirantels, tetrahidropirimidinas, probenzimidazóis, imidazotiazóis, benzimidazóis, tetramisóis, milbemicinas, epsiprantel, morantel,febantel, netobimina, clorsulon, bunamidina, nitroscanato, melarsomina, e combinações dos mesmos.

17. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 16 caracterizada onde a formulação inclui: (a) abamectina ou ivermectina; (b) levamisol ou triclabendazol; e, (c) pelo menos um solvente do tipo glicerol acetato e pelo menos um cossolvente.

18. Formulação de Deposição de acordo com a reivindicação17 caracterizada onde a abamectina e/ou ivermectina está presente em um nivel que corresponde a uma taxa de dose de0,5 a 1% de agente.

19. Formulação de Deposição de acordo com a reivindicação17 ou 18 caracterizada onde o levamisol é selecionado de: levamisol base, cloridrato de levamisol ou fosfato de levamisol, e onde o levamisol está incluído a uma taxa de aproximadamente 1 a 30% p/v.

20. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19 caracterizada onde o triclabendazol está incluído a uma taxa de aproximadamente 10 a 40% p/v.

21. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 20 caracterizada onde o solvente do tipo gliceril acetato é selecionado de: acetina, diacetina ou triacetina.

22. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das rei vindicações 11 a 21 caracteri zada onde o solvente do tipo gliceril acetato está incluído a uma taxa de aproximadamente 10% a 95% p/v.

23. Formulação de Deposição de acordo com gualquer uma das reivindicações 11 a 22 caracterizada onde pelo menos um cossolvente é selecionado de ésteres, éteres, pirrolidonas, glicóis, e combinações dos mesmos.

24. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 23 caracterizada onde o cossolvente é selecionado de: um solvente do tipo pirrolidona, éter metílico de dipropileno glicol, glicerol formal, lactato de etil, e combinações dos mesmos.

25. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 24 caracterizada onde o solvente do tipo pirrolidona é N-metil-2-pirrolidona presente a uma concentração de aproximadamente 0,5a 60% p/v.

26. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 25 caracterizada onde o cossolvente é éter metílico de dipropileno glicol presente a uma taxa de 0,5 a 60% p/v.

27. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 26 caracterizada onde o cossolvente é glicerol formal presente a uma taxa de 0,5 a 60% p/v.

28. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 27 caracterizada onde a formulação também inclui pelo menos um agente antioxidante estabilizante.

29. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 28 caracterizada onde o agente antioxidante estabilizante é selecionado de: hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), vitamina E, e combinações dos mesmos.

30. Formulação de Deposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 29 caracterizada onde o agente antioxidante estabilizante está incluído a uma taxa de aproximadamente 0,01% a 5% p/v.

31. Formulação de Deposição veterinária estável ao armazenamento caracterizada por incluir uma quantidade eficaz de pelo menos um composto do tipo lactona macrocíclica e: (a) pelo menos um solvente do tipo gliceril acetato e pelo menos um cossolvente selecionado de: um solvente do tipo pirrolidona, éter metílico de dipropileno glicol, glicerol formal, e combinações dos mesmos; e, (b) um antioxidante estabilizante selecionado de: BHT, BHA, vitamina E, e combinações dos mesmos, onde a formulação veterinária estável ao armazenamento é produzida por: a) dissolução de pelo menos um composto do tipo lactona macrocíclica em pelo menos um cossolvente; e b) adição de pelo menos acetato de glicerol ou pelo menos um cossolvente para completar o volume.

32. Formulação de Deposição caracterizada por ser um método de tratamento de animais para pragas por administração de uma composição anti-helmíntica veterinária estável ao armazenamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 31.

33. Formulação de Deposição caracterizada pelo uso de uma formulação anti-helmíntica veterinária estável ao armazenamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 31 no tratamento de pragas em animais.