BR112018012886B1 - Formulação farmacêutica injetável compreendendo um composto lactona macrocíclica parasiticida e levamisol, usos de lactona macrocíclica e levamisol e processo para preparar a referida formulação - Google Patents
Formulação farmacêutica injetável compreendendo um composto lactona macrocíclica parasiticida e levamisol, usos de lactona macrocíclica e levamisol e processo para preparar a referida formulação Download PDFInfo
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Abstract
formulação injetável de uma lactona macrocíclica e levamisol. a presente invenção refere-se a formulações para controlar parasitas, compreendendo uma combinação de um composto de lactona macrocíclica e levamisol, em que o levamisol está na forma particulada suspensa em triacetina e tem um tamanho de partícula médio eficaz (d50) de <= 250 micrômetros.
Description
[001] Esta invenção refere-se a formulações injetáveis com estabilidade intensificada para combater parasitas dentro e sobre animais, compreendendo uma lactona macrocíclica e levamisol e métodos para erradicar, controlar e prevenir infecções parasitárias e infestações dentro ou sobre um animal compreendendo administrar as composições da invenção ao animal em necessidade das mesmas.
[002] Endoparasitas e ectoparasitas comumente causam doença clínica em animais de pecuária e têm efeitos econômicos adversos significativos sobre as economias agrícolas quando presentes em níveis subclínicos.
[003] Os endoparasitas mais frequentemente encontrados são o grupo de vermes chamados de nematoides. Os nematoides são encontrados no trato intestinal, coração, pulmões, vasos sanguíneos e outros tecidos do corpo de animais e são uma das principais causas de anemia, perda de peso e desnutrição nos animais infectados. Os nematoides mais comumente encontrados como agentes infecciosos de ruminantes incluem Haemonchus e Ostertagia, geralmente encontrados no abomaso; Cooperia, Trichostrongylus e Nematodirus encontrados geralmente no trato intestinal, e Dictyocaulus encontrado nos pulmões.
[004] Ectoparasitas são parasitas que vivem do lado de fora do seu hospedeiro, e não dentro do corpo do hospedeiro. Os ectoparasitas comuns em animais de pecuária são carrapatos (R. microplus), mosca-dos-chifres (Haematobia irritans), larvas (Dermatobia hominis) e larvas de mosca-varejeira (Cochliomyia hominivorax).
[005] Tratamento de animais para prevenir infestação por qualquer um dos parasitas acima mencionados, ou para reduzir ou controlar a proliferação destes parasitas em animais é assim importante.
[006] Enquanto isso, surgiu o problema de que alguns parasitas desenvolvem uma resistência a fármacos antiparasitários como ivermectina. A resistência ocorre quando uma cepa de um parasita é capaz de tolerar doses de um ingrediente ativo que é eficaz contra outras populações de parasitas da mesma espécie. Esta característica é hereditária.
[007] Após o uso de lactonas macrocíclicas (LM) por quase duas décadas em bovinos no Brasil, vários relatos de endoparasitas e ectoparasitas resistente em ovinos, bovinos e caprinos foram publicados.
[008] A descoberta de novos antiparasitários com qualidades iguais ou melhores do que as lactonas macrocíclicas parece ser uma realidade distante na indústria farmacêutica veterinária.
[009] Portanto, as classes químicas disponíveis atualmente devem ser utilizadas de forma racional, visando alcançar altos percentuais de eficácia contra endoparasitas e ectoparasitas, especialmente em ruminantes e retardando a ocorrência de cepas resistentes.
[0010] Portanto, uma formulação estável para uma combinação de uma LM e levamisol seria desejável. No entanto, tais combinações têm sido difíceis de formular devido às características químicas distintas de cada um destes ingredientes ativos.
[0011] Consequentemente, existe uma necessidade de uma formulação estável capaz de incluir os compostos de LM juntamente com o levamisol. Uma das abordagens para superar estas características químicas distintas é manter o composto de LM e levamisol separados na fórmula, com um dos ingredientes ativos suspensos e o outro composto em solução.
[0012] WO 00/74489 representa uma tentativa recente de formular um produto de combinação de avermectina/milbemicina e levamisol. Nesta formulação, um ingrediente ativo é dissolvido em uma fase líquida orgânica e o outro ingrediente ativo é dissolvido em uma fase líquida aquosa. Ashmont NZ 280085/280134 descreve formulações anti-helmínticas injetáveis de LM (por exemplo, abamectina ou ivermectina) onde um álcool (tal como álcool benzílico desde muito usado como conservante em formulações injetáveis) atua como um cossolvente com um veículo de óleo vegetal (por exemplo; óleo de soja, óleo de gergelim ou óleo de milho).
[0013] Associações de avermectinas e levamisol também foram descritas anteriormente, no pedido de patente WO 00/061068 e no pedido de patente WO 2004/009080. BR P19802431 descreve uma combinação de ivermectina e levamisol em uma formulação oleosa em que a ivermectina está em partículas. WO2011/161209 descreve uma formulação injetável de uma lactona macrocíclica e levamisol.
[0014] Este pedido não descreve o uso de triacetina na formulação. A formulação compreende dimetilacetamida, óleo de rícino e óleo de triglicerídeo de cadeia média, tal como triglicerídeo caprílico/cáprico. CN1375291 descreve uma formulação para injeção veterinária contendo levamisol e ivermectina em um veículo carreador diferente de triacetina. Esta formulação também compreende um agente dispersante (por exemplo, dimetilacetamida, polietilenoglicol, glicerol de condensação de formaldeído), um agente de suspensão (por exemplo, estearato de alumínio) e um tensoativo (por exemplo, ésteres sintetizados a partir de glicerol (triacetina)). EP 0413538 descreve uma formulação injetável de ivermectina e triacetina. NZ594610 descreve uma formulação anti-helmíntica compreendendo levamisol, ivermectina e triacetina. WO2008/072985 descreve uma formulação de uso tópico contendo uma lactona macrocíclica, levamisol e triacetina.
[0015] A combinação de uma lactona macrocíclica com levamisol, apresenta inúmeros desafios a partir de uma perspectiva sobre a solubilidade e estabilidade da formulação, pois levamisol é conhecido como sendo solúvel em água e estável em ácido, enquanto as lactonas macrocíclicas não são solúveis em água e são ácidos lábeis e são sujeitos à degradação hidrolítica.
[0016] A presente invenção descreve uma composição de uma lactona macrocíclica e levamisol que é uma forma de dosagem veterinária injetável eficaz envolvendo apenas alguns excipientes, mas têm boa ressuspensabilidade, estabilidade e vida de prateleira, permitindo assim eficácia antiparasitária aprimorada após administração a animais em necessidade dos mesmos e resistência reduzida nos parasitas.
[0017] Uma modalidade da invenção é uma formulação farmacêutica injetável compreendendo uma lactona macrocíclica e levamisol, e triacetina como veículo em que a lactona macrocíclica está em solução e o levamisol está em suspensão e tem um tamanho de partícula médio eficaz (D50) < 250 μm.
[0018] Em outra modalidade, a formulação compreende adicionalmente um estabilizador de dispersão, preferencialmente, estearatos metálicos de cálcio, zinco, magnésio ou alumínio, especialmente estearato de alumínio. Em outra modalidade, a formulação compreende adicionalmente um conservante, preferencialmente hidroxitolueno butilado (BHT).
[0019] Em outra modalidade, a formulação tem uma viscosidade na faixa de 10 a 100 cP (0,01 a 0,1 kg/m^s), preferencialmente 20 a 50 cP (0,02 a 0,05 kg/m^s).
[0020] Em outra modalidade, o levamisol é o sal de cloridrato.
[0021] Em outra modalidade, a lactona macrocíclica é ivermectina e está presente em cerca de 1 ou cerca de 4% p/v.
[0022] Em outra modalidade, a lactona macrocíclica é moxidectina e está presente em cerca de 1 ou cerca de 4% p/v.
[0023] Em outra modalidade, a lactona macrocíclica é eprinomectina e está presente em cerca de 1 ou cerca de 4% p/v.
[0024] Em outra modalidade, a formulação compreende: 1. cerca de 0,5-10% p/v de ivermectina, 2. cerca de 15-20% p/v de levamisol, 3. cerca de 0,1-1% p/v de monoestearato de alumínio, 4. cerca de 0,1-1% p/v de hidroxitolueno butilado (BHT) e 5. triacetina, qs 100% (v/v).
[0025] Em outra modalidade, uma formulação como descrita acima para tratar ou prevenir infestação ou infecção contra parasitas internos e parasitas externos em animais.
[0026] Outra modalidade é um método de tratar ou prevenir parasitoses causadas por parasitas internos ou externos compreendendo administrar a um animal que necessite do mesmo uma quantidade eficaz da formulação descrita acima.
[0027] Uma modalidade alternativa da invenção é um processo para preparar uma formulação farmacêutica injetável compreendendo a) dissolver uma lactona macrocíclica em triacetina; b) misturar a solução de lactona macrocíclica com levamisol; e c) moer a mistura da etapa b) para obter um tamanho de partícula (D50) < 250 μm.
[0028] Em outra modalidade, a temperatura da etapa c) é mantida abaixo dos 50°C.
[0029] Em outra modalidade do processo, o estearato de alumínio é também introduzido a mistura de solução de lactona macrocíclica e levamisol na etapa b).
[0030] Foram agora descobertas formulações de uma combinação de uma ou mais lactonas macrocíclicas, especialmente ivermectina, moxidectina, eprinomectina ou doramectina com levamisol, em um veículo de triacetina que tem uma longa duração de ação in vivo, e que possuem propriedades benéficas, por exemplo, tolerabilidade no local da injeção, estabilidade no armazenamento, viscosidade aceitável, seringabilidade em uma ampla faixa de temperatura e boa biodisponibilidade.
[0031] Verificou-se que as formulações especialmente benéficas têm um tamanho de partícula médio eficaz (D50) < 250 μm.
[0032] As formulações da invenção são úteis no tratamento de infecções de parasitas economicamente importantes, incluindo endoparasitas, tais como lombrigas gastrointestinais. As formulações também são úteis no tratamento de ectoparasitas (artrópodes), tais como carrapatos, ácaros, piolhos, moscas, insetos que picam, larvas dípteras migratórias, etc.
[0033] Um composto de lactona macrocíclica (LM) em solução com levamisol em uma forma particulada (suspensa) em triacetina como veículo líquido é vantajoso uma vez que fornece formulações estáveis para compostos de LM (por exemplo, ivermectina, moxidectina e eprinomectina) em combinação com levamisol.
[0034] Os compostos de LM são potentes agentes endo e ectoparasitários. Os compostos que pertencem a esta classe são produtos naturais ou são derivados semissintéticos dos mesmos. A estrutura das duas classes de compostos de LM, avermectinas e milbemicinas, estão intimamente relacionadas e ambas compartilham um anel complexo de lactona macrocíclica de 1,6 membros; as avermectinas compreendem um substituinte dissacarídeo na posição 1,3 do anel de lactona, o qual as milbemicinas não possuem. As lactonas macrocíclicas são produtos, ou derivados químicos das mesmas, de microrganismos do solo pertencentes ao gênero Streptomyces (ver The Merck Veterinary Manual 8a Ed., 1998, páginas 1812-1814).
[0035] A LM, por exemplo, avermectinas, milbemicinas e seus derivados são selecionados do grupo que inclui, mas não está limitado a abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina e selamectina (avermectina e seus derivados), milbemicina D, milbemicina oxima, lepimectina e moxidectina (milbemicina e seus derivados) e misturas dos mesmos.
[0036] Um parasitário de LM particularmente contemplado é ivermectina. Ivermectina é um derivado semissintético da avermectina e é geralmente produzida como uma mistura de pelo menos 80% de 22,23-di-hidroavermectina B1a e menos de 20% de 22,23-di-hidroavermectina B1b. Ivermectina é descrita na patente US 4,199,569. Ivermectina tem sido usada como agente antiparasitário para tratar várias doenças parasitárias desde meados da década de 1980.
[0037] Outros parasitários de LM incluem, por exemplo, o seguinte:
[0038] Abamectina Este composto é, por exemplo, identificado como avermectina B1a/B1b na patente US 4,310,519. Abamectina contém pelo menos 80% de avermectina B1a e não mais de 20% de avermectina B1b.
[0039] Doramectina Este composto é conhecido como 25-ciclo-hexil- avermectina B1. Sua estrutura e preparação são descritas, por exemplo, na patente US 5,089,480.
[0040] Emamectina Este composto também é conhecido como 4"-desoxi- 4"-epi-metilaminoavermectina B1. Sua preparação é descrita, por exemplo, nas patentes US Nos. 5,288,710 e 5,399,717.
[0041] Eprinomectina Este composto é conhecido como 4"-epi- acetilamino-4"-desoxi-avermectina B1. Foi desenvolvido para uso em todas as classes de bovinos e grupos etários.
[0042] Selamectina Este composto também é conhecido como monossacarídeo de 25-ciclo-hexil-25-de(1-metilpropil)-5-desoxi-22,23-di-hidro- 5-(hidroxiimino)-avermectina B1.
[0043] Milbemicina e milbemicina oxima Este composto também é conhecido como B41. É isolado a partir do caldo de fermentação de uma cepa de Streptomyces produtora de Milbemicina. O microrganismo, condições de fermentação e procedimentos de isolamento são descritos, por exemplo, nas patentes US 3,950,360 e 3,984,564.
[0044] Moxidectina Este composto é descrito, por exemplo, na Patente US 4,916,154.
[0045] Lepimectina É uma mistura de macrolídeo de milbemicina quimicamente modificado (6R,13R,25R)-5-O-demetil-28-desoxi-6,28-epoxi-13- [(Z)-[(metoxiimino)fenilacetil]oxi]-25-metilmilbemicina B com (6R,13R,25R)-5-O- demetil-28-desoxi-6,28-epoxi-25-etil-13-[(Z)-[(metoxiimino)fenilacetil]oxi] milbemicina B.
[0046] Compostos de LM preferidos são ivermectina, moxidectina e eprinomectina.
[0047] Os compostos de LM estão presentes na faixa entre 0,01-10% p/v, 0,5-10% p/v, 0,5-8% p/v, 1-6% p/v, 1,5-5% p/v, ou 1,6% - 4% p/v, ou estão presentes em cerca de 1% p/v, ou cerca de 4% p/v.
[0048] Levamisol (nome IUPAC (S)-6-fenil-2,3,5,6-tetra-hidroimidazo[2,1- b][1,3]tiazol) como utilizado neste relatório descritivo inclui base de levamisol, cloridrato de levamisol, fosfato de levamisol junto com outros sais e formas. Em uma modalidade, utiliza-se preferencialmente o cloridrato de levamisol. Verificou-se que as formulações de cloridrato de levamisol eram especialmente estáveis.
[0049] Levamisol está presente na faixa entre cerca de 0,1-40% p/v, cerca de 10-35% p/v, cerca de 12-30% p/v, cerca de 15-25% p/v, ou cerca de 15-20% p/v, ou está presente a cerca de 18% p/v, ou cerca de 18,8% p/v.
[0050] Foram obtidos bons resultados com uma formulação compreendendo cerca de 1,0 - 4,0% p/v de ivermectina e cerca de 15-20% p/v de cloridrato de levamisol. Foram obtidos bons resultados também com uma formulação compreendendo cerca de 1,0 % p/v de ivermectina e cerca de 18,8% p/v de cloridrato de levamisol. Foram obtidos bons resultados também com uma formulação compreendendo cerca de 4,0% p/v de ivermectina e cerca de 18,8% p/v de cloridrato de levamisol.
[0051] A natureza complicada das formulações do estado da técnica é devida em parte aos diferentes requisitos de formulação dos ativos. Ivermectina, moxidectina e eprinomectina são substancialmente insolúveis em água, enquanto o levamisol é solúvel em água.
[0052] A formulação, de acordo com a invenção, compreende a lactona macrocíclica em solução e o levamisol em suspensão. Uma solução é uma mistura (líquida) de dois ou mais componentes que formam uma única fase que é homogênea até o nível molecular. Uma suspensão consiste em partículas sólidas insolúveis dispersas em um meio líquido, com as partículas sólidas representando cerca de 0,1% a cerca de 30% p/v da suspensão.
[0053] Na formulação, de acordo com a invenção, triacetina é o meio líquido (veículo). Em uma modalidade, triacetina é o único meio líquido (veículo) na formulação.
[0054] Triacetina é o éster do ácido triacético de glicerina, também denominado triacetato de gliceril, que tem a seguinte fórmula:
[0055] A quantidade de triacetina na formulação está entre cerca de 20% v/v e 80% v/v.
[0056] A formulação, de acordo com a invenção, exibe propriedades desejáveis que são características úteis para a administração de concentrações relativamente elevadas de levamisol e/ou de um composto de lactona macrocíclica tal como ivermectina e mantém uma baixa viscosidade mesmo em cargas elevadas de fármaco (lactona macrocíclica e/ou levamisol) na formulação.
[0057] Os níveis relativamente elevados de ivermectina e levamisol nestas formulações permitem a administração de baixos volumes de injeção de formulação, sem perda das propriedades benéficas mencionadas acima.
[0058] As formulações, de acordo com a invenção, permitem um baixo volume de dose, tão baixo quanto 1 mL por 50 kg de peso corporal. Esse baixo volume de injeção permite o uso de tais formulações em animais (bovinos) de uma ampla faixa de peso, incluindo animais pesados. Um exemplo seria que, para um animal de 600 kg de peso corporal, seria necessário um volume de injeção/animal de 12 mL. Por conseguinte, a formulação é especialmente adequada para animais bovinos com um peso corporal superior a 450 kg.
[0059] As formulações são fisicamente e quimicamente estáveis. Além disso, como a formulação exclui água, a questão dos requisitos de pH incompatíveis é atenuada, permitindo que os dois ativos para a estabilidade coexistam em diferentes fases.
[0060] As formulações de uma LM e levamisol da presente invenção devem ser estáveis para serem de uso comercial. Neste relatório descritivo, uma formulação de endectocida/ectocida comercialmente aceitável é uma formulação que é estável à temperatura ambiente (30°C ± 2°C/65% UR ± 5%, de acordo com as condições da zona IV) por um período de pelo menos 24 meses. Em condições de teste acelerado, a 40°C ± 2°C/75% UR ± 5%, ou mesmo a 50°C ± 2°C/90% UR ± 5%, isso requer que a potência dos ativos dentro da formulação permaneça dentro dos limites especificados e aceitáveis por 6 meses. A estabilidade é calculada pela seguinte fórmula: em que I é a concentração inicial do ingrediente ativo no início do período de teste e F é a concentração final do ingrediente ativo no final do período de teste. A degradação dos ingredientes ativos deve ser inferior a 5% durante o período de teste de 6 meses. Como pode ser visto nas Tabelas 4 e 5, formulações da presente invenção são estáveis, mesmo sob condições aceleradas.
[0061] As formulações da presente invenção devem também ter uma viscosidade aceitável para serem administradas por seringa, preferencialmente uma seringa com uma agulha de 40 x 1,2 mm.
[0062] Viscosidade é uma medida da resistência de um fluido ao fluxo. Ela descreve o atrito interno de um fluido em movimento. O centipoise (cP) é uma unidade de medida de viscosidade dinâmica não-SI (não pertence ao Sistema Internacional) no sistema de unidades centímetro-grama-segundo (CGS). (Ver The Condensed Chemical Dictionary, 5^ Ed., 1956, pág. 1159).
[0063] Em uma modalidade da invenção, a viscosidade da formulação está entre cerca de 1 a 150 cP (0,001 a 0,15 kg/(m^s)), cerca de 10 a 100 cP (0,01 a 0,1 kg/(m-s)) ou cerca de 20 a 50 cP (0,02 a 0,05 kg/(m^s)).
[0064] Seringabilidade é a capacidade de um produto ser administrado com sucesso por uma seringa e uma agulha apropriada. Por seringabilidade entende- se que a suspensão pode ser retirada facilmente de uma ampola/frasco para uma seringa com uma agulha convencionalmente usada para aplicações veterinárias para animais (bovinos) e que foram subsequentemente injetados a partir de uma seringa através de agulha por via subcutânea (SC) ao animal (bovino). Isto é especialmente importante no caso da temperatura do ambiente ser baixa.
[0065] O teste de seringabilidade foi conduzido à temperatura ambiente pela aplicação de uma força constante no pistão de uma seringa de 5 mL com uma agulha (agulha 40 x 1,2 mm ou agulha 40 x 1,6 mm). Um teste bem-sucedido exigia que não houvesse entupimento ao expelir todo o conteúdo da seringa. Como mostrado na Tabela 4, as formulações da presente invenção têm uma seringabilidade aprimorada.
[0066] O tamanho de partícula médio eficaz do levamisol também é importante para a estabilidade e seringabilidade da formulação, especialmente em combinação com a viscosidade.
[0067] Por "partícula" entende-se a matéria sólida móvel, não dissolvida, suspensa em um líquido. O tamanho de partícula médio eficaz é medido adequadamente por difração a laser. O tamanho de partícula médio eficaz (tamanho de partícula) é expresso em unidades de mícrons. D50 é o diâmetro mediano do volume (v), algumas vezes mostrado como D[v,0,5] ou D0,5. É o valor do diâmetro da partícula a 50% na distribuição cumulativa. É um parâmetro importante que caracteriza o tamanho da partícula. Por exemplo, se D50 = 50 μm, então 50% das partículas na amostra são maiores que 50 μm e 50% menores que 50 μm. D50 é geralmente usado para representar o tamanho da partícula de um grupo de partículas. O tamanho da partícula pode ser medido, por exemplo, com um analisador de tamanho de partícula Beckman Coulter LS 13320.
[0068] Particularmente, os presentes inventores descobriram que os efeitos vantajosos são exercidos quando o levamisol tem um tamanho de partícula médio (tamanho de partícula) de 250 μm ou menos e um tamanho de partícula de 90% (daqui em diante referido como “D90”) de 300 μm ou menos (preferencialmente, um D50 é de 200 μm ou menos e um D90 é de 250 μm ou menos, ou um D90 é de 150 μm ou 100 μm ou menos e um D50 é de 200 μm ou menos).
[0069] Alternativamente, o tamanho de partícula está (D50) na faixa de 2080 μm ou cerca de 50 μm.
[0070] Os presentes inventores conduziram estudos extensivos e consequentemente descobriram que as formulações de acordo com a invenção têm boa estabilidade física - capacidade de dispersão e uma baixa viscosidade, uma boa seringabilidade mesmo sob diferentes condições de temperatura e uma boa estabilidade em armazenamento (a longo prazo).
[0071] Verificou-se também que a inclusão de um estabilizador de dispersão aprimora (adicionalmente) a estabilidade física da formulação.
[0072] Isto significa que nas formulações da presente invenção observa-se apenas uma sedimentação limitada das partículas ao longo do tempo, mesmo que a viscosidade da composição seja baixa. Isto é surpreendente porque, geralmente, as formulações em suspensão com uma viscosidade mais elevada são conhecidas por terem uma melhor estabilidade física e capacidade de dispersão.
[0073] Estabilizadores de dispersão ajudam os ingredientes farmacêuticos ativos a permanecerem suspensos na formulação, portanto, aprimoram a capacidade de dispersão e evitam o empedramento no fundo do recipiente/frasco. “Empedramento” é o processo no qual quase todas as partículas no sedimento se interconectam, impossibilitando a ressuspensão. Uma das propriedades de uma suspensão bem formulada é que ela pode ser facilmente ressuspensa pelo uso de agitação completa ou agitação moderada. Isto foi conseguido com a formulação, de acordo com a invenção, que é fácil de ressuspender, especialmente em garrafas ou frascos que contêm 50 mL ou 500 mL da formulação.
[0074] Em uma modalidade, o estabilizador de dispersão é um estearato metálico de cálcio, zinco, magnésio ou alumínio.
[0075] Os estearatos de alumínio são particularmente eficazes e geralmente podem ser utilizados estearatos mono-, di- ou tribásicos.
[0076] Em uma modalidade, utiliza-se monoestearato de alumínio. Em uma modalidade alternativa, utiliza-se diestearato de alumínio.
[0077] Em uma modalidade específica, a utilização do estabilizador de dispersão não requer a presença de outros agentes tensoativos na formulação.
[0078] O estabilizador de dispersão (por exemplo, estearato de alumínio) está presente na formulação entre cerca de 0,1% p/v e 5% p/v ou cerca de 0,1% p/p a 2% p/v ou 0,5% p/v.
[0079] Por "p/v" entende-se peso/volume, isto é, "1% p/v" significa 1 g em 100 mL da formulação. “v/v” significa volume por volume e 1% v/v significa 1 mL, em um total de 100 mL.
[0080] A formulação, de acordo com a presente invenção, pode compreender adicionalmente excipientes farmacêuticos adicionais conhecidos na técnica. Tais excipientes farmacêuticos são, por exemplo, descritos em “Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (20^ edição, 2000), incorporada aqui por referência. Tais ingredientes incluem conservantes, agentes quelantes, antioxidantes e estabilizadores.
[0081] Minerais e vitaminas adequados que podem ser incluídos na formulação veterinária são conhecidos.
[0082] Em adição a triacetina, a formulação pode conter um antioxidante, tal como um propil galato, BHA (hidroxianisol butilado), BHT, (hidroxitolueno butilado) monotioglicerol e semelhantes. Os antioxidantes são geralmente adicionados à formulação em taxas de 0,01 a 2,0% (p/v). Conservantes exemplificativos incluem p-hidroxibenzoato de metil (metilparabeno) e p- hidroxibenzoato de propil (propilparabeno). Agentes quelantes exemplificativos incluem edetato de sódio. Antioxidantes exemplificativos incluem hidroxianisol butilado e monotioglicerol de sódio.
[0083] Formulações preferidas da presente invenção compreendem: 6. Componente 1 - Composto de Lactona Macrocíclica 7. Componente 2 - Levamisol 8. Componente 3- Triacetina 9. Componente 4 - estabilizador de dispersão, por exemplo, estearato de alumínio
[0084] Componentes adicionais podem ser adicionados a esta formulação básica. 10. Componente adicional 1- Ativo(s) adicional(ais) do(s) qual(is) pelo menos um é, preferencialmente, um ativo anti-helmíntico. Estes podem ser dissolvidos ou suspensos se insolúveis, ou ambos. 11. Componente adicional 2- Minerais/Vitaminas 12. Componente adicional 3- Conservantes.
[0085] Componentes preferidos e suas faixas de concentração e exemplos são apresentados na Tabela 1. Tabela 1:
[0086] Em uma modalidade da invenção, a concentração de levamisol está entre cerca de 0,1 a 40% p/v, cerca de 7 a 30% p/v, cerca de 10 a 25% p/v, cerca de 15 a 20% p/v ou cerca de 17 a 19% p/v ou cerca de 18% p/v.
[0087] Em uma modalidade da invenção, a concentração de ivermectina está entre cerca de 0,1 a 10% p/v, cerca de 0,4 a 10% p/v, cerca de 0,5 a 10% p/v, cerca de 1 a 8% p/v, ou cerca de 2 a 4% p/v, ou cerca de 1% ou cerca de 4%.
[0088] Em uma modalidade da invenção, o tamanho de partícula (D50) do levamisol está entre cerca de 20-80 μm, cerca de 30 a 70 μm, cerca de 45 a 60 μm ou cerca de 50 μm.
[0089] Em uma modalidade da invenção, o tamanho de partícula (D50) do levamisol está entre cerca de 100 μm e 250 μm, cerca de 150 μm a cerca de 100 μm, ou cerca de 110 μm a cerca de 140 μm.
[0090] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método para preparar a formulação de acordo com a invenção. Este processo de fabricação é fácil e tem apenas algumas etapas. O tamanho de partícula desejado da suspensão é obtido por moagem da suspensão. Isto é benéfico porque a micronização do levamisol antes da adição à formulação resulta em problemas de estabilidade.
[0091] A presente invenção fornece um processo para preparar uma formulação farmacêutica injetável, tal como descrito neste pedido, compreendendo a) dissolver uma lactona macrocíclica em triacetina; b) misturar a solução de lactona macrocíclica com levamisol; e c) moer a mistura da etapa b) para obter um tamanho de partícula médio eficaz (D50) na faixa de < 250 μm.
[0092] Em um processo específico, a triacetina é o único veículo líquido na formulação e no processo não é introduzido nenhum outro veículo líquido.
[0093] Em um processo específico, na etapa b) adiciona-se um estabilizador de dispersão a solução da etapa a). Em um processo específico, a lactona macrocíclica é eprinomectina, ivermectina ou moxidectina.
[0094] BHT também é introduzido a solução da etapa a) e o estearato de alumínio é introduzido a mistura de solução de lactona macrocíclica e levamisol na etapa b).
[0095] Em um processo específico, o levamisol é levimisol HCl.
[0096] O método compreende dispersar as partículas de levamisol em uma solução de lactona macrocíclica em triacetina, adicionar um estabilizador de dispersão e; reduzir mecanicamente o tamanho de partícula das partículas de levamisol para um tamanho de partícula médio eficaz inferior a 250 μm, preferencialmente cerca de 100 a 250 μnm.
[0097] Métodos eficazes de fornecer força mecânica para redução do tamanho de partícula do levamisol a este tamanho de partícula médio eficaz incluem moagem coloidal, moagem de bolas, moagem por meios e homogeneização, por exemplo com um MICROFLUIDIZER® (Microfluidics Corp.).
[0098] Moagem de bolas é um processo de moagem de baixa energia que utiliza meio de moagem, fármaco, estabilizador e líquido. Os materiais são colocados em um recipiente de moagem que é girado na velocidade ideal, de modo que o meio caia em cascata e reduza o tamanho das partículas do fármaco por impacto. Os meios usados devem ter alta densidade, pois a energia para a redução do tamanho das partículas é fornecida pela gravidade e pela massa do meio de atrito.
[0099] Moagem por meios é um processo de moagem de alta energia. A formulação da etapa b) - Fármaco, estabilizador e líquido são colocados em um reservatório e recirculados em uma câmara contendo meios e eixo/impulsor de rotação. O eixo de rotação agita o meio que submete o fármaco ao impacto e a forças totais, reduzindo assim o tamanho das partículas do fármaco. Um moinho com meios é preferido devido ao tempo de moagem relativamente mais curto necessário para prover o resultado pretendido, isto é, a redução desejada no tamanho de partícula. Em uma modalidade específica, utiliza-se um Moinho Dyno Tipo KDL A ou Moinho Dyno Multi Lab disponível pela WAB, Basel.
[00100] Moinhos alternativos são Moinho de Esferas Agitated Lab 90 AHM disponível pela Hosokawa Alpine, Augsburg ou Moinho com Meios de Elevado Desempenho DCP Megavantis ACS, disponível pela Draiswerke Inc. ou Moinhos DCP Superflow ou Advantis perl da Bühler.
[00101] Um moinho coloidal é utilizado na desintegração de partículas sólidas ou tamanho de gotícula de um líquido presente em suspensão ou emulsão. A máquina consiste em uma entrada (que é submetida a uma tremenda ação de cisalhamento que afeta uma dispersão de tempo de tamanho uniforme) e uma saída. Moinho coloidal funciona no princípio rotor-estator. O equipamento decompõe materiais formando dispersão de material em um líquido. O cisalhamento ocorre em um espaço estreito entre um cone estático (o estator) e um cone girando rapidamente (o rotor). Um exemplo é o moinho coloidal IKA, um moinho coloidal em linha de alto desempenho capaz de realizar moagem úmida e fina de matérias-primas duras e granuladas. O modelo IKA MK 2000 é especialmente adequado para a produção de soluções coloidais ou emulsões e suspensões extremamente finas.
[00102] As partículas devem ser reduzidas em tamanho a uma temperatura que não degrade significativamente a substância do fármaco, isto é, levamisol ou a lactona macrocíclica. Se desejado, o equipamento de processamento pode ser resfriado com equipamento de resfriamento convencional. O método é realizado convenientemente sob condições de temperatura ambiente e a pressões de processamento que são seguras e eficazes para o processo de moagem. Por exemplo, as pressões de processamento ambiente são típicas de moinhos de bolas, moinhos de atrito e moinhos vibratórios. As pressões de processamento de até cerca de 20 psi (1,4 kg/cm2) são típicas de moagem por meios. Em uma modalidade, a temperatura não excede 50°C ou 40°C.
[00103] A redução do tamanho de partícula por homogeneização, como descrito na patente US No. 5,510,118, pode ser utilizada alternativamente como um processo utilizando um MICROFLUIDIZER® resultando em partículas do tamanho desejado.
[00104] A presente invenção fornece um processo para fazer a formulação farmacêutica de acordo com a invenção por: dispersar as partículas de levamisol e o estabilizador de dispersão em uma solução de ivermectina em triacetina; e opcionalmente adicionar um antioxidante; reduzir mecanicamente o tamanho de partícula do levamisol para um tamanho de partícula médio eficaz de < 250 μm (D50).
[00105] Em uma modalidade da invenção, o tamanho de partícula (D50) do levamisol é reduzido pela etapa de moagem para entre cerca de 100 μm e 250 μm, cerca de 150 μm a cerca de 100 μm ou cerca de 110 μm a cerca de 140 μm.
[00106] As formulações dentro do escopo da invenção mostraram fornecer eficácia contra endoparasitas economicamente importantes em até 4 meses, e ectoparasitas em até 3 meses, após uma única injeção. Isto representa uma vantagem significativa para aqueles que trabalham no campo de animais de pecuária, uma vez que oferece tratamento eficaz com uma aplicação por temporada.
[00107] Em uma modalidade, as formulações de acordo com esta invenção são utilizadas para tratar endoparasitas, especialmente infecção por helmintos, tal como uma infecção causada por um ou mais helmintos selecionados a partir do grupo consistindo em Ancylostoma spp.; Anecator spp.; Ascaridia spp.; Ascaris spp.; Brugia spp.; Bunostomum spp.; Capillaria spp.; Chabertia spp.; Cooperia spp.; Cyathostomum spp.; Cylicocyclus spp.; Cylicodontophorus spp.; Cylicostephanus spp.; Craterostomum spp.; Dictyocaulus spp.; Dipetalonema spp; Dirofilaria spp.; Dracunculus spp.; Enterobius spp.; Filaroides spp.; Habronema spp.; Haemonchus spp.; Heterakis spp.; Hyostrongylus spp.; Metastrongylus spp.; Meullerius spp. Necator spp.; Nematodirus spp.; Nippostrongylus spp.; Oesophagostomum spp.; Onchocerca spp.; Ostertagia spp.; Oxyuris spp.; Parascaris spp.;Stephanurus spp.; Strongylus spp.; Syngamus spp.; Toxocara spp.; Strongyloides spp.; Teladorsagia spp.; Toxascaris spp.; Trichinella spp.; Trichuris spp.; Trichostrongylus spp.; Triodontophorous spp.; Uncinaria spp., e/ou Wuchereria spp.
[00108] Em bovinos, a principal produção de espécies parasitas limitantes é Haemonchus spp e Cooperia. spp. Outro parasita importante do gado é Ostertagia. spp. A formulação da invenção controla Haemonchus spp e Cooperia. spp quando administrada a um animal bovino uma vez a cada 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 semanas. Em outra modalidade, uma administração da formulação da invenção controla a infestação por Haemonchus spp, Cooperia spp e Ostertagia spp de animais durante 3, 4 5, 6, 7, 8 ou 9 semanas.
[00109] Em outra modalidade, uma administração da formulação da invenção controla infestações por carrapatos (Rhipicephalus microplus), larvas (larvas de D. hominis) e larvas de mosca-varejeira (larvas de C. hominivorax) durante 4, 5, 6 7 ou 8 semanas.
[00110] As formulações de acordo com esta invenção podem ser utilizadas para tratar animais, especialmente ruminantes tais como ovinos, bovinos e caprinos. Especialmente importante é o uso em animais bovídeos, como bovinos. Em uma modalidade, os animais tratados são o gado leiteiro, especialmente o gado leiteiro durante o período de seca ou rupestres ou novilhas. Em outra modalidade, os animais tratados são gado de corte de todas as idades. Em uma modalidade, o gado de corte está na fase de terminação (confinamento e pastagem), em outra modalidade, em operações de cria e crescimento.
[00111] Em algumas modalidades, as formulações de acordo com esta invenção são utilizadas para tratar uma infecção por um endoparasita, especialmente um helminto, tal como um nematoide, cestoda ou trematoda, preferencialmente um nematoide (tal como Haemonchus contortus), que é resistente a um ou mais outros agentes anti-helmínticos. Em algumas modalidades, o composto de acordo com esta invenção é ativo contra um helminto, tal como um nematoide, cestoda ou trematoda, preferencialmente um nematoide tal como Haemonchus contortus, que é resistente a um ou mais dos seguintes anti-helmínticos: uma avermectina (por exemplo, ivermectina, selamectina, doramectina, abamectina e eprinomectina); uma milbemicina (moxidectina e milbemicina oxima); um pró-benzimidazol (por exemplo, febantel, netobimina e tiofanato); um derivado de benzimidazol, tal como um derivado de benzimidazol de tiazol (por exemplo, tiabendazol e cambendazol) ou um derivado de carbamato de benzimidazol (por exemplo, fenbendazol, albendazol (óxido), mebendazol, oxfendazol, parbendazol, oxibendazol, flubendazol e triclabendazol); um imidazotiazol (por exemplo, levamisol e tetramisol); uma tetra-hidropirimidina (morantel e pirantel), um organofosfato (por exemplo, triclorfon, haloxon, diclorvos e naftalofos); uma salicilanilida (por exemplo, closantel, oxiclozanida, rafoxanida e niclosamida); um composto nitrofenólico (por exemplo, nitroxinil e nitroscanato); benzoenodissulfonamida (por exemplo, clorsulon); uma pirazinaisoquinolina (por exemplo, praziquantel e epsiprantel); um composto heterocíclico (por exemplo, piperazina, dietilcarbamazina, diclorofeno e fenotiazina); um arsênico (por exemplo, tiacetarsamida, melorsamina e arsenamida); ciclo-octadepsipeptídeo (por exemplo, emodepsida); e uma paraherquamida.
[00112] Em outra modalidade, as formulações, de acordo com esta invenção, são utilizadas para tratar uma infecção por ectoparasitas, especialmente carrapatos (R. microplus), mosca-dos-chifres (Haematobia irritans), larvas (Dermatobia hominis) e larvas de mosca-varejeira (Cochliomyia hominivorax).
[00113] A formulação de acordo com a invenção fornece uma quantidade eficaz de uma lactona macrocíclica e levamisol para tratar animais contra endo e ectoparasitas. Um exemplo de dosagem eficaz para controlar helmintos tais como Heamonchus spp, Cooperia spp e Ostertagia spp e carrapatos está na faixa de cerca de 1-10 mg/kg de peso corporal de levamisol e cerca de 0,1 a 1 mg de ivermectina por kg de peso corporal. A injeção de uma quantidade eficaz de lactona macrocíclica (por exemplo, ivermectina) e levamisol resulta em níveis sanguíneos elevados e iniciais eficazes de levamisol e níveis sanguíneos eficazes da lactona macrocíclica (ivermectina) durante mais de 2 semanas.
[00114] A formulação de acordo com a invenção pode ser aplicada a um animal em geral por administração por injeção. A injeção subcutânea é especialmente preferida. Alternativamente, a formulação pode ser administrada por via intramuscular. Em uma modalidade, a formulação é injetada por via subcutânea na parte alta do pescoço ou atrás da orelha do animal bovino. Com a formulação da presente invenção não foram observadas reações no local da injeção em qualquer momento.
[00115] A invenção é descrita adicionalmente nos seguintes parágrafos numerados: 13. Uma formulação farmacêutica injetável compreendendo uma lactona macrocíclica e levamisol, e triacetina como veículo em que a lactona macrocíclica está em solução e o levamisol está em suspensão e tem um tamanho de partícula médio eficaz (D50) < 250 μm. 14. A formulação da reivindicação 1, compreendendo triacetina como o único veículo líquido. 15. A formulação da reivindicação 1 ou 2, em que a formulação compreende adicionalmente um estabilizador de dispersão, preferencialmente estearatos metálicos de cálcio, zinco, magnésio ou alumínio, especialmente estearato de alumínio, especialmente monoestearato de alumínio. 16. A formulação da reivindicação 3, em que a formulação compreende nenhum outro tensoativo diferente de estearatos metálicos de cálcio, zinco, magnésio ou alumínio. 17. A formulação da reivindicação 2, 3 ou 4, em que a formulação compreende 0,1 a 1% p/v do estabilizador de dispersão, especialmente estearato de alumínio. 18. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a formulação compreende adicionalmente um conservante, preferencialmente hidroxitolueno butilado (BHT). 19. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a formulação tem uma viscosidade na faixa de 10 a 100 cP (0,01 a 0,1 kg/(m^s)), preferencialmente 20 a 50 cP (0,02 a 0,05 kg/(m^s)). 20. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o tamanho de partícula médio eficaz de levamisol (D50) está entre cerca de 100 - 150 μm. 21. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o levamisol suspenso está presente em uma faixa entre 15-20% p/v. 22. A formulação, de qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o composto de lactona macrocíclica está presente em uma faixa entre 0,5-10% p/v. 23. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o composto de lactona macrocíclica é selecionado do grupo compreendendo abamectina, doramectina, eprinomectina, ivermectina e moxidectina. 24. A formulação como reivindicada na reivindicação 11, em que o composto de lactona macrocíclica é eprinomectina, ivermectina ou moxidectina. 25. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que o levamisol é o sal de cloridrato. 26. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o levamisol está presente em cerca de 18% p/v. 27. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que a lactona macrocíclica é ivermectina e está presente em cerca de 1 ou cerca de 4% p/v. 28. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 15, compreendendo • cerca de 0,5-10% p/v de ivermectina, • cerca de 15-20% p/v de levamisol, • cerca de 0,1-1% p/v de monoestearato de alumínio, • cerca de 0,1-1% p/v de hidroxitolueno butilado (BHT) e • triacetina qs 100% (v/v). 29. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para tratar ou prevenir infestação ou infecção de parasitas internos e parasitas externos em animais. 30. A formulação da reivindicação 17, em que os parasitas internos são Haemonchus spp, Cooperia spp, Ostertagia spp e o animal é um gado de corte. 31. A formulação da reivindicação 17, em que os parasitas externos são carrapatos, em particular R. microplus, larvas, em particular larvas de D. hominis e larvas de mosca-varejeira, em particular larvas de C. hominivorax. 32. Um método de tratar ou prevenir parasitoses causadas por parasitas internos ou externos compreendendo administrar a um animal que necessite do mesmo uma quantidade eficaz da formulação de qualquer uma das reivindicações 1-16. 33. O método da reivindicação 20, em que as parasitoses são causadas por parasitas internos, em particular Haemonchus spp, Cooperia spp, Ostertagia spp. 34. O método da reivindicação 20, em que as parasitoses são causadas por parasitas externos, em particular carrapatos, tais como R. microplus, larvas, em particular larvas de D. hominis e larvas de mosca-varejeira, em particular larvas de C. hominivorax. 35. Um processo para preparar uma formulação farmacêutica injetável compreendendo a) dissolver uma lactona macrocíclica em triacetina; b) misturar a solução de lactona macrocíclica com levamisol; e c) moer a mistura da etapa b) para obter um tamanho de partícula médio eficaz (D50) na faixa de < 250 μm. 36. O processo da reivindicação 23, em que na etapa b) é adicionado um estabilizador de dispersão a solução da etapa a) antes ou após a adição do levamisol. 37. O processo da reivindicação 23 ou 24, em que a temperatura da etapa c) é mantida abaixo dos 50°C. 38. O processo de qualquer uma das reivindicações 23 a 25, em que a lactona macrocíclica é eprinomectina, ivermectina ou moxidectina. 39. O processo de qualquer uma das reivindicações 23 a 26, em que o hidroxitolueno butilado também é introduzido a solução da etapa a). 40. O processo de qualquer uma das reivindicações 23 a 27, em que o estearato de alumínio é também introduzido a mistura de solução de lactona macrocíclica e levamisol na etapa b). 41. O processo de qualquer uma das reivindicações 23 a 28, em que o levamisol é levamisol HCl.
[00116] Os seguintes exemplos são fornecidos apenas como exemplos e não pretendem de modo algum limitar o espírito ou o escopo da invenção.
[00117] As formulações F1 e F2 abaixo foram preparadas como se segue. Triacetina foi adicionada a um recipiente adequado com mistura e aquecida até 55 a 65°C. Ivermectina foi adicionada e agitada até dissolver. Adicionou-se hidroxiltolueno butilado (BHT). Esta solução foi filtrada através de uma membrana esterilizante para um vaso estéril com agitador sob fluxo laminar. Estearato de alumínio e cloridrato de levamisol foram misturados com a solução. Esta mistura foi agitada até a completa homogeneização e passada através de um moinho de ciclos para obter uma suspensão homogênea de levamisol. A mistura homogênea foi micronizada através de um moinho coloidal, mantendo a temperatura abaixo de 50°C. Formulação (F1) Cloridrato de levamisol- 18,8% (p/v) Ivermectina - 1% (p/v) Monoestearato de alumínio - 0,5% (p/v) Hidroxitolueno butilado - 0,5% (p/v) Triacetina qs 100% (v/v) Formulação (F2) Cloridrato de levamisol- 18,8% (p/v) Ivermectina - 4% (p/v) Monoestearato de alumínio - 0,5% (p/v) Hidroxitolueno butilado- 0,5% (p/v) Triacetina qs 100% (v/v)
[00118] Formulações F3 e F4 foram preparadas como descrito acima para as Formulações F1 e F2 exceto que a moxidectina (F3) e eprinomectina (F4) foram substituídas por ivermectina. Formulação (F3) Cloridrato de levamisol- 18,8% (p/v) Moxidectina - 1% (p/v) Monoestearato de alumínio - 0,5% (p/v) Hidroxitolueno butilado - 0,5% (p/v) Triacetina qs 100% (v/v) Formulação (F4) Cloridrato de levamisol- 18,8% (p/v) Eprinomectina - 1% (p/v) Monoestearato de alumínio - 0,5% (p/v) Hidroxitolueno butilado - 0,5% (p/v) Triacetina qs 100% (v/v) Exemplos de Formulações Comparativas
[00119] Formulações comparativas C1 - C4 foram preparadas de acordo com a invenção da Publicação Internacional No. WO2011/161209. Formulação C1 Cloridrato de levamisol- 18,8% (p/v) Ivermectina - 2% (p/v) Dimetilacetamida - 10% (p/v) Hidroxitolueno butilado - 0,02% (p/v) Óleo de rícino - 50,4% (p/v) Óleo MCT (Crodamol GTCC) qs 100% (v/v) Formulação C2 Cloridrato de levamisol- 15,04% (p/v) Ivermectina - 1,6% (p/v) Dimetilacetamida - 10% (p/v) Hidroxitolueno butilado - 0,02% (p/v) Óleo de rícino - 50,4% (p/v) Óleo MCT (Crodamol GTCC) qs 100% (v/v) Formulação C3 Cloridrato de levamisol- 18,8% (p/v) Ivermectina - 4% (p/v) Dimetilacetamida - 10% (p/v) Hidroxitolueno butilado - 0,02% (p/v) Óleo de rícino - 50,4% (p/v) Óleo MCT (Crodamol GTCC) qs 100% (v/v) Formulação C4 Cloridrato de levamisol- 15,04% (p/v) Ivermectina - 3,2% (p/v) Dimetilacetamida - 10% (p/v) Hidroxitolueno butilado - 0,02% (p/v) Óleo de rícino - 50,4% (p/v) Óleo MCT (Crodamol GTCC) qs 100% (v/v) Tabela 2: Formulações Comparativas Adicionais Tabela 3 Viscosidade e tamanho de particular Tabela 4: Dados de estabilidade (Formulações F1 - F4, C1 - C4, S1 - S2 e P1) Tabela 5: dados de estabilidade 50°C ± 2°C/90% UR ± 5% da formulação F1
[00120] As fórmulas F1-F4 provaram ser as formulações com estabilidade superior (ver Tabela 3) e seringabilidade superior (ver Tabela 4). Cada uma destas fórmulas sobreviveu ao teste de estabilidade acelerada a 40°C ± 2°C/75% UR ± 5% sem degradação significativa de nenhum dos ingredientes ativos. Além disso, estas formulações foram capazes de ser retiradas por seringa sem entupimento usando a seringa menor de 40x1,2 mm. A formulação C3 teve estabilidade aceitável, mas só podia ser retirada por seringa sem entupimento usando uma agulha maior (40 x 1,6 mm). As formulações S1, S2 e P1 foram retiradas por seringa de forma aceitável pela agulha menor, mas eram instáveis para os seus ingredientes ativos que degradaram mais de 5% durante o estudo de estabilidade acelerado de 6 meses.
[00121] 18 novilhos mestiços, com idade entre 7 e 12 meses, naturalmente infectados com nematoides gastrintestinais. Os animais foram distribuídos aleatoriamente em 3 grupos, com base na contagem de EPG (ovos por grama de fezes) de nematoides antes do tratamento. *SC = subcutânea Formulações 1. GLA à base de óleo: 2. GLA aquoso:
[00122] Em D0, os animais dos grupos I, II e III foram tratados com as respectivas formulações. A administração foi feita por via subcutânea na linha média lateral do pescoço, utilizando técnicas assépticas adequadas.
[00123] As fezes foram coletadas diretamente do reto do animal. As contagens de EPG foram realizadas como descrito por GORDON e WHITLOCK nos dias D-3, D-2 e D-1 (pré-tratamento) e D+2, D+4, D+6, D+8, D+10, D+12 e D+14 (pós-tratamento). As culturas de larvas foram realizadas nos mesmos dias de contagem de EPG (até D+12).
[00124] Nos dias 14 e 15 após o tratamento, os animais foram abatidos. Em cada um dos dias do estudo, 9 animais (3 de cada grupo) foram sacrificados. A coleta dos parasitas, contagem e identificação dos gêneros foi realizada por meio de microscópio estereoscópico (lupa).
[00125] As médias aritméticas foram usadas para estimar a redução percentual de helmintos para cada grupo, usando a fórmula recomendada pelo MAPA (Brasil, Portaria 48, 1997): Onde: CG = Grupo Controle; TG = Grupo Tratado Resultados a) Contagem de EPG pré-abate e eficácia Tabela 5. Contagem de EPG pré-abate e eficácia
b) Culturas de Larvas Pré-abate Tabela 6: Culturas de Larvas Pré-abate c) Eficácia pós-abate/necropsia (gênero dos helmintos) Conclusões • As contagens de EPG pré-abate foram melhores para a fórmula de GLA à base de óleo. • O pós-abate/necropsia mostrou melhores resultados para a fórmula à base de óleo, pois a eficácia total foi de 98,4% (considerada altamente eficaz pelas autoridades brasileiras) em comparação com 94% da eficácia total da fórmula aquosa. • Para todos os gêneros de helmintos, a eficácia da fórmula à base de óleo foi > 95%, que é a eficácia mínima exigida pelas autoridades brasileiras. • A fórmula aquosa só alcançou eficácia > 95% para o gênero Cooperia spp (Adulto) e Trichostrongylus spp.
Claims (24)
1. Formulação farmacêutica injetável, caracterizada pelo fato de que compreende um composto lactona macrocíclica parasiticida e levamisol, e triacetina como o único veículo líquido em que o composto lactona macrocíclica parasiticida está em solução e o levamisol está em suspensão, compreende adicionalmente um estabilizador de dispersão selecionado a partir de estearatos metálicos de cálcio, zinco, magnésio ou alumínio, e tem um tamanho de partícula médio eficaz (D50) entre 20 e 250 μm medido por difração a laser com um analisador de tamanho de partícula Beckman Coulter LS13320; em que o composto lactona macrocíclica parasiticida é selecionado a partir do grupo que consiste em abamectina, doramectina, eprinomectina, ivermectina e moxidectina.
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o estabilizador de dispersão é estearato de alumínio, especialmente monoestearato de alumínio.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende nenhum outro tensoativo diferente de estearatos metálicos de cálcio, zinco, magnésio ou alumínio.
4. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende 0,1 a 1% p/v do estabilizador de dispersão, especialmente estearato de alumínio.
5. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende adicionalmente um conservante, preferencialmente hidroxitolueno butilado (BHT).
6. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o tamanho de partícula médio eficaz (D50) de levamisol está entre 100 e 150 μm.
7. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o levamisol suspenso está presente em uma faixa entre 15 e 20% p/v.
8. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o composto lactona macrocíclica parasiticida está presente em uma faixa entre 0,5 e 10% p/v.
9. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto lactona macrocíclica parasiticida é eprinomectina, ivermectina ou moxidectina.
10. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o levamisol é o sal cloridrato.
11. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o levamisol está presente em 18% p/v.
12. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o composto lactona macrocíclica parasiticida é ivermectina e está presente em 1 ou 4% p/v.
13. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que compreende: • 0,5-10% p/v de ivermectina, • 15-20% p/v de levamisol, • 0,1-1% p/v de monoestearato de alumínio, • 0,1-1% p/v de hidroxitolueno butilado (BHT), e • triacetina, qs 100% (v/v).
14. Formulação De Acordo Com Qualquer Uma Das Reivindicações 1 A 13, Caracterizada Pelo Fato De Ser: Formulação (F1) • Cloridrato De Levamisol - 18,8% (P/V) • Ivermectina - 1% (P/V) • Monoestearato De Alumínio - 0,5% (P/V) • Hidroxitolueno Butilado - 0,5% (P/V) • Triacetina Qs 100% (V/V); Ou Formulação (F2) • Cloridrato De Levamisol - 18,8% (P/V) • Ivermectina - 4% (P/V) • Monoestearato De Alumínio - 0,5% (P/V) • Hidroxitolueno Butilado - 0,5% (P/V) • Triacetina Qs 100% (V/V).
15. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de ser para tratar ou prevenir infestação ou infecção de parasitas internos e parasitas externos em animais.
16. Formulação de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que os parasitas internos são Haemonchus spp, Cooperia spp, Ostertagia spp e o animal é um gado de corte.
17. Formulação de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que os parasitas externos são carrapatos, em particular R. microplus, larvas, em particular larvas de D. hominis e larvas de mosca-varejeira, em particular larvas de C. hominivorax.
18. Uso de lactona macrocíclica e levamisol, caracterizado pelo fato de ser para preparar uma formulação definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 para tratar ou prevenir parasitoses causadas por parasitas internos ou externos em um animal que necessite da mesma.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que as parasitoses são causadas por parasitas internos, em particular Haemonchus spp, Cooperia spp, Ostertagia spp.
20. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que as parasitoses são causadas por parasitas externos, em particular carrapatos, tais como R. microplus, larvas, em particular larvas de D. hominis e larvas de mosca- varejeira, em particular larvas de C. hominivorax.
21. Uso de uma lactona macrocíclica selecionada a partir do grupo compreendendo abamectina, doramectina, eprinomectina, ivermectina e moxidectina, e levamisol e 20% v/v a 80% v/v de triacetina como veículo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma formulação para tratar ou prevenir infestação ou infecção por parasitas internos e parasitas externos em animais, em que a lactona macrocíclica está em solução e o levamisol está em suspensão e tem um tamanho de partícula médio eficaz (D50) entre 20 e 250 μm quando medido com um analisador de tamanho de partícula Beckman Coulter LS13320.
22. Processo para preparar a formulação farmacêutica injetável definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que compreende: a) dissolver o composto lactona macrocíclica parasiticida em triacetina; b) misturar a solução de lactona macrocíclica com levamisol; e c) moer a mistura da etapa b) para obter um tamanho de partícula médio eficaz (D50) entre 20 e 250 μm; em que na etapa b) é adicionado o estabilizador de dispersão à solução da etapa a) antes ou após da adição do levamisol.
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a temperatura da etapa c) é mantida abaixo dos 50 °C.
24. Processo de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que o hidroxitolueno butilado também é introduzido à solução da etapa a).
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Legal Events
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| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 21/12/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |