BRPI0717985A2 - Processo para a produção de bromobenzenos substituídos - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE BROMOBENZENOS SUBSTITUÍDOS".

A presente invenção refere-se a um processo para a produção de orto-cloro-bromobenzenos substituídos úteis como intermediários na pro- 5 dução de agroquímicos, tais como fungicidas e/ou herbicidas.

1-Bromo-2,3-dicloro-benzeno e 2-bromo-1,3-dicloro-benzeno são valiosos intermediários na preparação de fungicidas de benzonorborneno, tais como ácido 3-difluormetil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (9-isopropip- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida, um fungicida descrito in 10 WO 04/35589 e WO 06/37632. 9-lsopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano- naftalen-5-ilamina pode ser produzido a partir de 1-bromo-2,3-dicloro- benzeno ou 2-bromo-1,3-dicloro-benzeno como descrito in EPA 05027072.7 nos exemplos 2b, 2d, 5 e 6b. 9-lsopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano- naftalen-5-ilamina pode ser usada para a produção de ácido 3-difluormetil-1- 15 metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (9-isopropip-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano- naftalen-5-il)-amida por amidação de ácido 3-difluormetil-1 -metil-1 H-pirazol- 4-carboxílico como descrito in WO 04/35589.

Bromo-2-cloro-4-flúor-benzeno é um importante intermediário na preparação de herbicidas como descrito in JP-6-2114-921.

Agroquímicos são geralmente produzidos em grandes quantida-

des. Por exemplo, o fungicida clorotalonil foi produzido em 2005 em uma quantidade superior a 23.000 toneladas métricas e o herbicida atrazina em uma quantidade superior a 68.000 toneladas métricas.

Diversos métodos de preparação de orto-cloro-bromobenzenos 25 substituídos têm sido publicados. Esses compostos podem ser preparados pela chamada reação de Sandmeyer em que um grupo amino é substituído por bromo via um sal de diazônio (como descrito in Recueii des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de Ia Beigique, 1932, 51, 98-113; JP-6-2114-921 e Journal of Organic Chemistry (1977), 42(14), 2426-31), ou por bromação 30 aromática direta em que um átomo de hidrogênio é substituído por bromo (como descrito in Reeueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 1962, 81, 365-379). A reação de Sandmeyer para a preparação de orto-cloro- bromobenzenos substituídos envolve um processo de duas etapas: conver- são de uma anilina em um sal de diazônio (diazotação) seguida de substitui- ção do grupo diazo por bromo (bromação). O resultado dessa reação, entre- 5 tanto, depende fortemente da posição e da natureza dos substituintes adi- cionais do anel aromático que proporcionam rendimentos de pobres a muito bons.

Diazotação de orto-cloro-anilinas substituídas é usualmente rea- lizada em meio reacional aquoso ácido a temperaturas em torno de 0°C, u- 10 sando nitrito inorgânico para formar quantitativamente os sais de diazâonio como intermediários. A mistura reacional fria resultante é lentamente adicio- nada a uma solução aquosa que contém altas concentrações de brometo cuproso. Esse método é descrito in Recueii des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de Ia Belgique, 1932, 51, 98-113 e JP-6-2114-921. Em ambos 15 os exemplos, é usada uma quantidade equimolar de brometo cuproso. Em- bora bons rendimentos dos orto-cloro-bromobenzenos substituídos deseja- dos sejam obtidos, esse método apresenta desvantagens significativas que o tornam menos adequado para produção em grande escala. Primeiro, dois recipientes de reação são necessários: um para a etapa de diazotação e um 20 segundo para a etapa de bromação; isso aumenta significativamente os cus- tos de produção. Segundo, a necessidade de quantidades equimolares de brometo cuproso caro, bem como o descarte em grande escala de rejeito aquoso de cobre elevam significativamente os custos de produção. Terceiro, esse esquema de reação geralmente apresenta uma baixa vazão devido ao 25 fato de que a diazotação geralmente tem de ser realizada sob condições de diluição. Adicionalmente, em muitos casos os sais de diazônio resultantes são de baixa solubilidade no meio aquoso. Portanto, a manipulação de sal de diazônio residual sólido no recipiente de diazotação após a etapa de dia- zotação é uma tarefa desafiadora.

Um esquema de adição inversa, isto é, adição de uma solução

ácida de brometo cuproso à mistura de sal de diazônio, não é suficientemen- te adequada para produção em grande escala devido a geração de calor e formação de gás, que são difíceis de controlar.

Foi desenvolvida uma reação de Sandmeyer modificada que le- va a um procedimento de reação mais simplificado. Ao contrário do método acima, que exige nitrito inorgânico em um meio aquoso ácido de reação para 5 produzir o sal de diazônio, um éster de nitrito orgânico, tal como nitrito de terc-butila ou nitrito de iso-pentila, em um solvente orgânico, pode ser usado como agente de diazotação moderado in situ. Essa reação é realizada como uma reação em uma única etapa usando brometo cuproso como agente de bromação e é descrita por Doyle e colaboradores in Journal of Organic 10 Chemistry (1977), 42(14), 2426-31. Embora no método descrito por Doyle e colaboradores a etapa de diazotação e a etapa de bromação possam ser realizadas em um recipiente, novamente uma quantidade equimolar de bro- meto cuproso é necessária, levando às desvantagens acima mencionadas. Adicionalmente, no método descrito por Doyle e colaboradores é usado 1,5 15 equivalente do éster de nitrito orgânico; em produção em grande escala, es- sa alta quantidade de éster de nitrito orgânico aumenta as preocupações com segurança e acrescenta a complexidade de recuperação de solvente orgânico, conduzindo a maiores custos de produção.

Também, bromação aromática direta não é suficientemente a- 20 dequada para produção em grande escala de orto-cloro-bromobenzenos substituídos. Usando esse método, outros isômeros são formados como im- purezas indesejadas. Quando 1-bromo-2,3-dicloro-benzeno é produzido a partir de orto-dicloro-benzeno como descrito in Recueil des Travaux Chimi- ques des Pays-Bas, 1962, 81, 365-379, o isômero principal formado é o 1- 25 bromo-3,4-dicloro-benzeno indesejado; o produto desejado 1-bromo-2,3- dicloro-benzeno forma-se somente em 7% dos produtos de reação.

O objetivo da presente invenção é, portanto, proporcionar um novo processo para a produção de orto-cloro-bromobenzenos substituídos que evita as desvantagens dos processos conhecidos mencionados acima e 30 torna possível preparar aqueles compostos sob altos rendimentos e boa qualidade de uma maneira economicamente vantajosa e de fácil manipula- ção. I 4

A presente invenção consequentemente se refere a um proces- so para a produção de compostos de formula I

Br

em que X é flúor, cloro, bromo ou iodo e n é 1, 2, 3 ou 4, processo este que compreende reagir um composto de formula Il

MH

5 em que os substituintes são como definidos para a fórmula I, com nitrito i- norgânico em um meio aquoso ácido na presença de brometo e um catalisa- dor de cobre, e em que o processo é realizado como uma reação em uma única etapa.

O processo de acordo com a invenção é adequado preferenci- 10 almente para a produção de compostos de fórmula I em que X é cloro. O processo de acordo com a invenção é adequado preferencialmente para a produção de compostos de fórmula I em que n é 1 ou 2, mais preferencial- mente 1. O processo de acordo com a invenção é especialmente adequado para a preparação de compostos de fórmula I em que X é cloro e n é 1. O 15 processo de acordo com a invenção é especialmente adequado para a pre- paração de 1-bromo-2,3-dicloro-benzeno ou 2-bromo-1,3-dicloro-benzeno.

Nitritos inorgânicos adequados para o processo da presente in- venção são nitritos alcalinos, por exemplo, nitrito de sódio ou nitrito de po- tássio, nitritos de metais alcalino-terrosos, por exemplo, nitrito de magnésio ou nitrito de cálcio ou misturas destes. Nitritos inorgânicos preferidos são nitritos alcalinos; nitrito inorgânico mais preferido é nitrito de sódio.

Quantidades adequadas de nitrito inorgânico para o processo da presente invenção são, por exemplo, de 1 a 3 equivalentes, preferencialmen- te de 1,0 a 1,5 equivalente, especialmente de 1,0 a 1,2 equivalente.

Fontes adequadas de brometo são ácido bromídrico, brometos

(X), inorgânicos ou misturas destes. Brometos inorgânicos adequados são bro- metos alcalinos, por exemplo, brometo de sódio ou brometo de potássio, ou brometos de metais alcalino-terrosos, por exemplo, brometo de magnésio ou brometo de cálcio; brometos inorgânicos preferidos são brometos alcalinos;

brometo inorgânico mais preferido é brometo de sódio.

Quantidades totais adequadas de brometo para o processo da presente invenção são, por exemplo, de 2,5 a 8 equivalentes, preferencial- mente de 3 a 6 equivalentes, especialmente de 3 a 5 equivalentes.

Catalisadores de cobre adequados são íons cobre (I), íons cobre (II), cobre metálico ou misturas destes. Fontes adequadas de íons cobre (I) são brometo de cobre (I) ou óxido de cobre (I); preferido é brometo de cobre

(I). Fontes adequadas de íons cobre (II) são brometo de cobre (II), sulfato de cobre (II) ou óxido de cobre (II); preferido é brometo de cobre (II) ou sulfato de cobre (II). Uma fonte adequada de cobre metálico é pó de cobre.

Em uma modalidade da invenção, íons cobre (I) e/ou íons cobre

(II) são usados como catalisador de cobre.

Em outra modalidade da invenção, íons cobre (I) são usados como catalisador de cobre.

Em outra modalidade da invenção, íons cobre (II) são usados como catalisador de cobre.

Em outra modalidade ainda da invenção, cobre metálico é usado como catalisador de cobre.

Quantidades adequadas de catalisadores de cobre são, por e- xemplo, de 0,01 a 2 equivalentes, preferencialmente de 0,05 a 1 equivalente, 25 mais preferencialmente de 0,05 a 0,5 equivalente, ainda mais preferencial- mente de 0,05 a 0,2 equivalente, especialmente de 0,05 a 0,1 equivalente. A modalidade mais preferida da invenção, na qual é usado de 0,05 a 0,2 equi- valente de catalisador de cobre é especialmente vantajosa para produção em grande escala na medida em que apenas baixas quantidades de rejeito 30 de sais de sobre são produzidas.

De acordo com a invenção, um "meio aquoso" significa prefe- rencialmente um meio reacional líquido em que o principal componente do meio é água. Os extratos, produtos, reagentes ou intermediários podem ser dissolvidos, suspensos ou emulgados nesse meio aquoso.

Ácidos adequados para uso com o processo de acordo com a presente invenção são ácidos inorgânicos, em que o ânion é bromo ou um 5 ânion inerte, tal como ácido bromídrico ou ácido sulfúrico, ácidos orgânicos, tal como ácido acético ou misturas destes. Ácido preferido é ácido bromídi- co.

Quantidades adequadas de ácido para o processo da presente invenção são, por exemplo, de 1,5 a 5 equivalentes, preferencialmente de 1,5 a 4,0 equivalentes, especialmente de 2,6 a 4.0 equivalentes.

O processo de acordo com a invenção é preferencialmente reali- zado em uma faixa de temperaturas de 10°C a 100°C, mais preferencial- mente em uma faixa de temperaturas de 30°C a 100°C, ainda mais prefe- rencialmente em uma faixa de temperaturas de 30°C a 100°C, mais prefe- rencialmente em uma faixa de temperaturas de 35°C a 65°C.

Em uma modalidade da invenção, após formação do produto de reação, a mistura reacional é aquecida acima do ponto de fusão do produto de reação. Essa modalidade da invenção pode ser usada para a preparação de 1-bromo-2,3-dicloro-benzeno, que tem um ponto de fusão de cerca de 20 60°C. Aquecendo a mistura reacional após formação de 1-bromo-2,3-dicloro- benzeno a 65°C, o produto sólido inicial na suspensão aquosa reacional é transformado em um líquido fundido, que pode ser facilmente isolado por separação de fases.

Aquele versado reconhecerá que o produto benzeno substituído 25 desejado poderá ser extraído da suspensão aquosa reacional por adição de um solvente orgânico aromático adequado imiscível com água tal como tolu- eno, ou solvente alifático halogenado tal como cloreto de metileno ou cloro- fórmio, ou solvente orgânico alifático - em particular um hidrocarboneto (ci- clo)alifático tal como hexano ou cicicloexano. A fase orgânica poderá, então, 30 ser recuperada da mistura reacional por separação de fases e o produto po- derá, por conseguinte, ser isolado por destilação do solvente orgânico.

O tempo de reação para o processo de acordo com a presente invenção é preferencialmente de 1 a 24 horas, mais preferencialmente de 2 a 16 horas, ainda mais preferencialmente de 2 a 5 horas.

De acordo com a invenção, "reação em uma única etapa" signifi- ca que o processo de diazotação e bromação de acordo com a invenção é 5 realizado sem mudança do recipiente de reação. Em uma modalidade da invenção, o processamento do produto de reação é realizado em um recipi- ente adicional, por exemplo, um recipiente adequado para destilação a vá- cuo no caso de o produto de reação ser purificado via destilação a vácuo.

A adição do nitrito inorgânico ao composto de fórmula Il em um meio aquoso ácido na presença do brometo e do catalisador de cobre tem como conseqüência o intermediário de arildiazônio apresentar vida curta e reagir in situ para produzir o composto de fórmula I no mesmo recipiente de reação sem isolamento do intermediário de arildiazônio.

Em uma modalidade da invenção, o nitrito inorgânico é adicio- 15 nado a uma mistura do composto de fórmula II, brometo e catalisador de cobre no meio aquoso ácido. Em particular nesta modalidade, nessa mistura, o composto de fórmula II, o brometo e o catalisador de cobre estão presen- tes em suas quantidades totais a serem usadas no processo de acordo com a invenção.

Com relação a esta modalidade, é particularmente preferido que

o nitrito inorgânico seja adicionado na forma de uma solução aquosa.

Em outra modalidade da invenção, o nitrito inorgânico é adicio- nado a uma mistura do composto de fórmula Il em um meio aquoso ácido na forma de uma mistura que compreende o nitrito inorgânico, o brometo e o catalisador de cobre.

Em outra modalidade ainda da invenção, o nitrito inorgânico é adicionado a uma mistura do composto de fórmula Il e do brometo em um meio aquoso ácido na forma de uma mistura que compreende o nitrito inor- gânico e o catalisador de cobre.

Em outra modalidade ainda da invenção, o nitrito inorgânico é

adicionado a uma mistura do composto de fórmula Il e do catalisador de co- bre em um meio aquoso ácido na forma de uma mistura que compreende o nitrito inorgânico e o brometo.

Os compostos de fórmula Il são conhecidos ou podem ser pre- parados analogamente a processos conhecidos no estado da técnica.

A presente invenção é ilustrada com a ajuda dos Exemplos se-

guintes.

Exemplo P1: Preparação de 1-bromo-2.3-diclorobenzeno (composto A1)

32,7 g de 2,3-dicloroanilina (0,20 mol) é adicionado a uma mistu- ra de 21,4 g de NaBr (0,20 mol, 1,0 equivalente), 110,0 g de HBr aquoso a 48% (0,66 mol, 3.3 equivalentes) e 70 ml de água a 30-45°C. A mistura é 10 agitada por 15 minutos a 30-45°C e, em seguida, aquecida a 60°C. Em se- guida, 2,9 g de Cu(I)Br (0,02 mol, 0,10 equivalente) são adicionados e a mis- tura é agitada por 15 minutos a 60°C. Após isso, uma solução aquosa de NaNO2 (solução a 40% em água, 37,6 g, 0,22 mol, 1,1 equivalente) é adicio- nada através da alimentação subsuperfície por um período de 2 horas a 60- 15 65°C. A mistura reacional é agitada por 30 minutos a 60-65°C. A fase orgâ- nica contendo o produto de reação é separada da fase aquosa e resfriada a temperatura ambiente, levando a solidifcação do produto de reação. O líqui- do restante é descartado e o produto bruto lavado duas vezes com 10 ml de água e secado a vácuo. 44,0 g (89% teóricos) de 1-bromo-2,3- 20 diclorobenzeno são obtidos na forma de um sólido marrom-claro (pureza: 91%). Para caracterização adicional, o produto bruto foi purificado por desti- lação a vácuo (130°C/20 mmHg). 38,0 g (84% teóricos) de 1-bromo-2,3- diclorobenzeno puro são obtidos na forma de cristais brancos.

Exemplo P2: Preparação de 1-bromo-2,3-diclorobenzeno (composto A1)

32,7 g de 2,3-dicloroanilina (0,20 mol) são adicionados a uma

mistura de 168,5 g de HBr aquoso a 48% (1,0 mol, 5,0 equivalentes) e 40 ml de água a 30-40°C. A mistura é agitada por 15 minutos a 30-40°C e, em se- guida, aquecida a 45°C. Em seguida, 2,9 g de Cu(I)Br (0,02 mol, 0,10 equi- valente) são adicionados e a mistura agitada por 15 minutos a 45°C. Após 30 isso, uma solução aquosa de NaNO2 (solução a 40% em água, 35,6 g, 0,21 mol, 1,0 equivalente) é adicionada através da alimentação subsuperfície por um período de 2 horas a 45°C. A mistura reacional é agitada por 30 minutos a 45°C. Após isso, a mistura reacional é aquecida a 60-65°C. A fase orgâni- ca contendo o produto de reação é separada da fase aquosa e resfriada a temperatura ambiente, levando a solidificação do produto de reação. O líqui- do restante é descartado e produto bruto lavado duas vezes com 10 ml de 5 água e secado a vácuo. 40,0 g (80% teóricos) de 1-bromo-2,3- diclorobenzeno são obtidos na forma de um sólido marrom-claro (pureza: 90%).

Exemplo P3: Preparação de 1-bromo-2,3-diclorobenzeno (composto A1)

32,7 g de 2,3-dicloroanilina (0,20 mol) são adicionados a uma mistura de 21,4 g de NaBr (0,20 mol, 1,0 equivalente), 110,0 g de HBr aquo- so a 48% (0,66 mol, 3,3 equivalentes) e 70 ml de água a 30-40°C. A mistura é agitada por 15 minutos a 30-40°C e, em seguida, aquecida a 45°C. Em seguida, 5,1 g de CuS04*5H20 (0,02 mol, 0,10 equivalente) são adicionados e a mistura agitada por 15 minutos a 45°C. Após isso, uma solução aquosa de NaNO2 (solução a 40% em água, 37,6 g, 0,22 mol, 1,1 equivalente) é adi- cionada através da alimentação subsuperfície por um período de 2 horas a 45°C. A mistura reacional é agitada por 30 minutos a 45°C. Após isso, a mis- tura reacional é aquecida a 60-65°C. A fase orgânica contendo o produto de reação é separada da fase aquosa e resfriada a temperatura ambiente, Ie- vando a solidificação do produto de reação. O líquido restante é descartado e produto bruto lavado duas vezes com 10 ml de água e secado a vácuo. 44,0 g (83% teóricos) de 1-bromo-2,3-diclorobenzeno são obtidos na forma de um sólido marrom-claro (pureza: 85%).

Exemplo P4: Preparação de 1-bromo-2,3-diclorobenzeno (composto AD 163 g de 2,3-dicloroanilina (1,0 mol) são adicionados a uma mis-

tura de 3.250 g de HBr aquoso a 30% (12,0 moles) e 25,4 g de pó de cobre de um tamanho de partículas de aprox. 45 μ a 35-37°C. A mistura é agitada por 15 minutos a 35-37°C. Em seguida, 766 g de uma solução aquosa de NaNO2 (solução a 40% em água, 4,44 moles) são adicionados através da 30 alimentação subsuperfície por um período de 3 horas a 35°C. Paralelamente à adição do nitrito de sódio, 489 g de 2,3-dicloroanilina (3,0 moles) são adi- cionados por um período de 2,5 horas à mesma temperatura. A adição de 10

dicloranilina começa 15 minutos após o início da adição de nitrito de sódio. Após todas as adições estar completas, a mistura reacional é agitada por 30 minutos a 35°C. Em seguida, a mistura reacional é aquecida a 60-65°C. A fase orgânica contendo o produto de reação é separada da fase aquosa. O líquido restante é descartado e produto bruto lavado duas vezes com 200 ml de água. 792,2 g de 1-bromo-2,3-diclorobenzeno sólido bruto são obtidos (87,7% teóricos) com uma pureza de 86,2%).

Os seguintes compostos de fórmula I podem ser preparados com base nos Exemplos acima:

Tabela 1: Compostos de fórmula I

Br

Cl (I)

3

(X)n

N0 do Comp. (X)n A1 3-CI A2 6-CI A3 3-F A4 6-F A5 4-F A6 4-CI A7 4,6-di-CI A8 4,6-di-F A presente invenção torna possível produzir orto-cloro- bromobenzenos substituídos de uma maneira controlada sob alto rendimen- to, com um alto grau de regiosseletividade e a abaixo custo.

A presente invenção torna possível produzir orto-cloro- bromobenzenos substituídos sem o uso de um solvente orgânico, se deseja- do.

Os materiais de partida para o processo da presente invenção distinguem-se por imediata acessibilidade e facilidade de manipulação e são também baratos.

Claims (14)

1. Processo para a produção de compostos de fórmula I <formula>formula see original document page 12</formula> em que X é flúor, cloro, bromo ou iodo e n é 1, 2, 3 ou 4, processo este que compreende reagir um composto de fórmula Il <formula>formula see original document page 12</formula> em que os substituintes são como definidos para a formula I, com nitrito i- norgânico em um meio aquoso ácido na presença de brometo e um catalisa- dor de cobre, e em que o processo é realizado como uma reação em uma única etapa.

2. Processode acordo com a reivindicação 1, no qual X é cloro.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual n é 1.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a3, no qual o composto de fórmula I é 1-bromo-2,3-dicloro-benzeno ou 2- bromo-1,3-dicloro-benzeno.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, no qual o compos- to de fórmula I é 1-bromo-2,3-dicloro-benzeno.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a5, no qual são usados de 0,01 a 2 equivalentes de catalisador de cobre.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a6, no qual íons cobre (I) e/ou íons cobre (II) são usados como catalisador de cobre.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a6, no qual o catalisador de cobre é cobre metálico finamente dividido.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a8, o qual é realizado em uma faixa de temperaturas de 10°C a 100°C.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, no qual o nitrito inorgânico é adicionado a uma mistura do composto de fórmula II, brometo e catalisador de cobre no meio aquoso ácido.

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, no qual o nitrito inorgânico é adicionado na forma de uma solução a- quosa.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, no qual o produto benzeno substituído de fórmula I solúvel em solvente orgânico é recuperado da fase aquosa da reação mediante adição de um solvente orgânico adequado seguido de separação de fases.

13. Uso de um composto de fórmula 1, quando produzido por meio do processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na produção de um agroquímico.

14. Uso de acordo com a reivindicação 13, no qual o agroquími- co é um fungicida.