BRPI0713795B1 - Método de otimização de uma sequência de nucleotídeos codificadora que codifica uma sequência de aminoácidos predeterminada - Google Patents

Abstract

método para obtenção de aumento da expressão de polipeptídeos. a presente invenção está relacionada a métodos de otimização de sequências codificadoras de uma proteína para expressão em certa célula hospedeira. os métodos aplciam algoritmos genéticos para otimizar a aptidão de códon único e/ou a aptidão d epar de códons de sequências que codificam uma sequência de aminoácidos predeterminada. no algoritmo,a egraçaõ de novas variantes de sequência e subsequente seleção de variantes mais aptas são repetidas, até que as sequências codificadoras variantes alcancem um valor mínimo para a aptidão de códon único e/ou para aptidão de par de códons. a invenção também está relacionada a um computador que compreende um processador a memória, o processador sendo configurado para ler e escrever na memória, a compreendendo dados e instruções configurados para fornecer ao processador a capacidade para efetuar os algoritmos genéticos para a otimização da aptidão de cóndon único e/ou da aptidão de par de códons. a invenção ainda está relacionada aos ácidos nucléicos que compreendem uma sequência codificadora de uma sequência de aminoácidos predeterminada, a sequência codificadora sendo otimizada com relação à aptidão de códon único e/ou à aptidão de par de códons para certa hospedeiro nos métodos da invenção, às células hospedeiras que compreendem esses ácidos nucléicos e aos métodos para a produção de polipeptídeos e de outros produtos de fermentação nos quais essas células hospedeiras são usadas.

Description

(54) Título: MÉTODO DE OTIMIZAÇÃO DE UMA SEQUÊNCIA DE NUCLEOTÍDEOS CODIFICADORA QUE CODIFICA UMA SEQUÊNCIA DE AMINOÁCIDOS PREDETERMINADA (51) Int.CI.: C12N 15/67 (30) Prioridade Unionista: 29/06/2006 EP 06076328.1 (73) Titular(es): DSM IP ASSETS B.V.

(72) Inventor(es): JOHANNES ANDRIES ROUBOS; NOEL NICOLAAS MARIA ELISABETH VAN PEIJ

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MÉTODO DE OTIMIZAÇÃO DE UMA SEQUÊNCIA DE NUCLEOTÍDEOS

CODIFICADORA QUE CODIFICA UMA SEQUÊNCIA DE AMINOÁCIDOS

PREDETERMINADA CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção está relacionada a um método para a produção de um polipeptídeo em uma célula hospedeira, em que as sequências de nucleotídeos que codificam o polipeptídeo foram modificadas com relação ao seu uso de códon (codon-usage) , em particular aos pares de códons que são usados, para obter expressão aumentada da sequência de nucleotídeos que codifica o polipeptídeo e/ou produção aumentada do polipeptídeo.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

A presente invenção está relacionada a métodos aperfeiçoados para a produção de polipeptídeos. Várias abordagens foram aplicadas na geração de cepas para superexpressão e/ou produção de proteínas. Isso inclui, sem limitação, a produção de cepas com multicópias do gene que codifica a proteína de interesse (POI) e a aplicação de sequências promotoras fortes.

Cada aminoácido específico é codificado por um mínimo de um códon e um máximo de seis códons. Pesquisas anteriores mostraram que o uso de códon em genes que codificam os polipeptídeos da célula é influenciado entre espécies (Kanaya, S, Y. Yamada, Y. Kudo e T. Ikemura (1999) “Studies of codon usage and genes de tRNA at 18 unicellular organisms and quantification of Bacillus subtilis tRNAs: gene expression level and species-specific diversity of codon usage based on multivariate analysis”. Gene 238: 14330 155). Publicações anteriores revelam a otimização do uso de

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2/394 códon em certa célula hospedeira para aumentar a produção de polipeptídeo (como exemplo, veja WO 97/11086). Mais especificamente, WO 03/70957 descreve uso de códon otimizado em fungos filamentosos para a produção de polipeptídeos de plantas. Em todos esses casos de otimização de códon clássica, um códon nativo foi substituído pelo códon mais freqüente de um conjunto de genes de referência, enquanto a taxa de tradução de códon para cada aminoácido é projetada para ser elevada (otimizada).

Mais recentemente, em WO 03/85114, foi descrita uma harmonização do uso de códon que afeta a distribuição de todos os códons em genes do organismo hospedeiro, presumindo-se que esses terão um efeito sobre o enovelamento de proteína.

A disponibilidade de genomas totalmente seqüenciados de muitos organismos nos últimos anos, por exemplo, Bacillus subtilis (Kunst e cols. 1997), Bacillus amyloliquefaciens, Aspergillus niger (Pel e cols., 2007,

Nat. Biotech. 25 : 221-231), Kluyveromyces lactis,

Saccharomyces cerevisiae (http://www.yeastgenoma.org/), vários genomas de plantas, camundongo, rato e humanos, ofereceu a possibilidade de analisar diferentes aspectos das próprias sequências gênicas em relação ao seu nível de expressão natural (nível de mRNA ou proteína) . Um bom exemplo é a análise do uso de códon (bias), e subseqüente otimização de códon único. Observe que o termo otimização de códon único é usado nesta especificação para se referir às técnicas de otimização de códon ou harmonização de códon que se concentram na otimização de códons como entidades

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3/394 independentes únicas, em contraste com a otimização de par de códons, que é o tópico da presente invenção.

Enquanto o uso de códon único (bias) tem sido estudado intensamente anteriormente (para uma visão geral, veja

Gustafsson e cols., 2004, Trends Biotechnol. 22 : 346-353), há poucos relatos sobre o uso de par de códons e para otimização de pares de códons.

O efeito de poucos pares de códons específicos nas alterações ribossômicas da fase de leitura (frameshifts) em

E. coli, por exemplo, foi investigado para o par de códons AGG-AGG (Spanjaard e van Duin, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85: 7.967-7.971; Gurvich e cols., 2005, J.

Bacteriol. 187: 4.023-432), e para sítios UUU-YNN (Schwarz e Curran, 1997, Nucleic Acids Res. 25: 2.005-2.011).

Gutman e Hatfield (1989, Proc. Natl. Acad. Sci

U.S.A. 86 : 3.699-3.703) analisaram um conjunto de sequências maior para todos os pares de códons possíveis para E. coli, e constataram que pares de códons são direcionalmente influenciados. Além disso, eles observaram que pares altamente sub-representados são usados quase duas vezes mais freqüentemente do que aqueles superrepresentados em genes altamente expressos, enquanto em genes pouco expressos pares super-representados são usados mais freqüentemente. U.S. 5.082.767 (Hatfield e Gutman,

1992) revela um método para determinação das preferências relativas de pareamento de códons nativos em um organismo e alteração do pareamento de códons de um gene de interesse de acordo com as referidas preferências de pareamento de códons para alterar a cinética da tradução do referido gene de uma forma predeterminada, com exemplos para E. coli e S.

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4/394 cerevisiae. No entanto, em seu método, Hatfield e Gutman apenas otimizam pares individuais de códons adjacentes. Além disso, em sua patente (U.S. 5.082.767), é reivindicado o aumento da cinética da tradução de pelo menos uma porção de um gene por uma sequência modificada em que o pareamento de códons é alterado para aumentar o número de pares de códons que, em comparação com o uso aleatório de par de códons, são os pares de códons mais abundantes e, no entanto, mais sub-representados em um organismo. A presente invenção revela um método para aumentar a tradução por uma sequência modificada em que o pareamento de códons é alterado para aumentar o número de pares de códons que, em comparação com o uso aleatório de par de códons, são os pares de códons mais super-representados em um organismo.

Moura e cols. (2005, Genome Biology, 6_^: R28) analisaram todo o ORFeoma de S. cerevisae, mas encontraram um viés estatisticamente significante para cerca de 47% dos pares de códons. Os respectivos valores diferiram de uma espécie para outra, resultando em “mapas de contexto de códon” que podem ser considerados como “impressões digitais espécie-específicas” do uso de par de códons.

Boycheva e cols. (2003, Bioinformatics 19(8) : 987-998) identificaram dois conjuntos de pares de códons em E. coli considerados como hipoteticamente atenuantes e hipoteticamente não atenuantes ao se considerar pares de códons super- e sub-representados entre genes com expressão elevada e deficiente. No entanto, eles não propõem um método para aplicar esse achado, nem deram nenhuma prova experimental para sua hipótese. Observe que esses grupos são definidos de forma completamente oposta àquela definida

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5/394 por Gutman e Hatfield (1989, 1992, supra), que propuseram um efeito não atenuante para pares altamente subrepresentados em genes altamente expressos.

Buchan, Aucott e Stanfield (2006, Nucleic Acids 5 Research 34(3) : 1.015-1.027) analisaram propriedades de tRNA com relação ao viés (bias) de par de códons.

Como para as implicações de vieses na utilização de par de códons, Irwin e cols. (1995, J. Biol. Chem. 270:

22.801-22.806) demonstraram em E. coli que a taxa de síntese realmente diminuía substancialmente quando se substitui um par de códons altamente sub-representado por um altamente super-representado e aumentava quando se troca um par de códons mais altamente sub-representado por um ligeiramente sub-representado. Isso é extremamente importante, já que é exatamente o oposto do que seria esperado considerando a influência de viés de códon único sobre os níveis de proteína.

No entanto, nenhuma das técnicas citadas acima revela como otimizar o uso de par de códons de uma sequência de códon de comprimento total levando em conta o fato de que, por definição, pares de códons se superpõem, e que, portanto, a otimização de cada par de códons individual afeta a tendência de superposição de pares de códons acima e abaixo. Além disso, nenhuma das técnicas citadas revela um método que combina a otimização tanto de códons únicos quanto de pares de códons. A otimização de par de códons, levando em conta a superposição do referido par de códons e a combinação opcional da otimização do referido par de códons com a otimização de códon único, aumentaria significativamente a expressão da sequência de nucleotídeos

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6/394 que codifica o polipeptídeo de interesse e/ou aumentaria a produção do referido polipeptídeo.

Ainda há, portanto, uma necessidade na técnica de novos métodos para a otimização de sequências codificadoras para o aumento da produção de um polipeptídeo em uma célula hospedeira.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um objetivo da presente invenção é fornecer um método para otimização da sequência codificadora para transcrição gênica e tradução de proteína eficientes. Para isso, a invenção fornece um método de otimização de uma sequência de nucleotídeos que codifica uma sequência de aminoácidos predeterminada, pelo qual a sequência codificadora é otimizada para expressão em uma célula hospedeira predeterminada, o método compreendendo: (a) a geração de pelo menos uma sequência codificadora original que codifica a sequência de aminoácidos predeterminada; (b) a geração de pelo menos uma sequência codificadora recém gerada dessa (pelo menos uma) sequência codificadora original por substituição nessa (pelo menos uma) sequência codificadora original de um ou mais códons por um códon sinônimo; (c) a determinação de um valor de aptidão (função de aptidão) da referida (pelo menos uma) sequência codificadora original e um valor de aptidão da referida (pelo menos uma) sequência codificadora recém gerada, ao mesmo tempo em que utiliza a função de aptidão (fitness function) que determina pelo menos uma de aptidão de códon único e aptidão de par de códons para a célula hospedeira predeterminada; (d) a escolha de uma ou mais sequências codificadoras selecionadas entre a referida (pelo menos uma) sequência

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7/394 codificadora original e a referida (pelo menos uma) sequência codificadora recém gerada de acordo com um critério de seleção predeterminado, de tal forma que, quanto maior o referido valor de aptidão, maior a probabilidade de ser escolhida; e (e) a repetição das ações (b) a (d), tratando as referidas uma ou mais sequências codificadoras selecionadas como uma ou mais sequências codificadoras originais nas ações (b) a (d) até que um critério predeterminado de parada de repetição seja alcançado.

Em modalidades, a invenção aborda aspectos como o uso de códon único, harmonização de códon, uso de dinucleotídeo, e relacionados ao viés de par de códons. O método pode ser realizado por um programa de computador executado em um computador que utiliza um algoritmo matemático para análise de sequências e otimização de sequências que pode ser implementado em MATLAB (http://www.mathworks.com/).

Além da otimização de códon positiva (por exemplo, para modulação da expressão gênica e produção de proteína de uma forma positiva), a invenção também fornece um método para adaptação de códons em direção a pares de códons ruins (ou seja, otimização de par de códons negativos). Esse último método é útil para fins de controle, bem como para modulação da expressão gênica de uma forma negativa.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Observa-se que a presente invenção será ilustrada com referência a várias figuras que visam somente ilustrar a invenção, e não limitar seu escopo, o qual é definido pelas reivindicações em anexo e seus equivalentes.

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A Figura 1 mostra uma configuração de computador na qual o método da invenção pode ser realizado.

A Figura 2 mostra um fluxograma de uma modalidade da invenção.

A Figura 3 mostra uma distribuição de valores do viés de par de códons para 3.721 pares de códons senso:senso em diferentes organismos. Os números no canto superior direito de cada histograma são os desvios-padrão para a distribuição observada; os valores médios (não mostrados) estão entre -0,06 e -0,01 para todos os organismos.

Figura 4 mostra a correlação em viés de par de códons de vários organismos. O coeficiente de correlação é mostrado no canto superior direito de cada subgráfico.

A Figura 5 mostra um mapa do viés de códon para A. niger. Os valores do viés variam de -0,67 a 0,54, em que em outros organismos eles podem alcançar ligeiramente acima de +-0,9 (veja também a Figura 3) . As intensidades mais fortes de preto nesses diagramas representam valores de 0,9 (Figuras 5A e 5C para os valores positivos, verde no original) e -0,9 (Figuras 5B e 5D para os valores negativos, vermelho no original) . Nas Figuras 5A e B, as fileiras e colunas são organizadas de acordo com a ordem alfabética dos códons. Nas Figuras 5C e 5D, as fileiras são organizadas de acordo com a ordem alfabética do nucleotídeo da terceira posição como primeiro critério de organização e o nucleotídeo da posição do meio como segundo critério de organização, e o nucleotídeo da primeira posição como o terceiro critério de organização.

A Figura 6 mostra um mapa do viés de códon para B.

subtilis. Os valores do viés variam de -0,97 a 0,87, de 22/05/2017, pág. 11/407

9/394 enquanto em outros organismos eles podem alcançar ligeiramente acima de +-0,9 (veja também a Figura 3) . As intensidades mais fortes de preto nesses diagramas representam valores de 0,9 (Figura 6A para os valores positivos, verde no original) e -0,9 (Figura 6B para os valores negativos, vermelho no original).

A Figura 7 mostra um mapa do viés de códon para E. coli. Os valores do viés variam de -0,97 a 0,85, enquanto em outros organismos eles podem alcançar ligeiramente acima de +-0,9 (veja também a Figura 3). As intensidades mais fortes de preto nesses diagramas representam valores de 0,9 (Figura 7A para os valores positivos, verde no original) e -0,9 (Figura 7B para os valores negativos, vermelho no original).

A Figura 8 mostra um mapa do viés de códon para 47 9 genes altamente transcritos de A. niger, análoga às Figuras prévias 5-7. As intensidades mais fortes de preto nesses diagramas representam valores de 0,9 (Figura 8A para os valores positivos, verde no original) e -0,9 (Figura 8B para os valores negativos, vermelho no original). O valor do viés máximo nesse grupo é de 0,91 e o mínimo é de -1, ou seja, alguns pares de códons possíveis não ocorrem de forma alguma, embora seus códons individuais e o par de aminoácidos codificados o façam. Isso talvez seja consequência do tamanho menor de 188.067 pares de códons, comparado com 5.885.942 no genoma completo. No entanto, a razão principal será a real sub-representação desses pares em função da seleção em genes altamente expressos.

A Figura 9 mostra um gráfico de dispersão de viés em um grupo de 479 genes altamente expressos (eixo vertical) de 22/05/2017, pág. 12/407

10/394 versus o viés em todos os genes (horizontal) de A. niger. São mostrados todos os 3.721 pares de códons que não envolvem códons de parada. As cores, do cinza claro ao preto, são atribuídas de acordo com os valores absolutos das pontuações z no genoma global, ou seja, pontos claros no gráfico não possuem um viés significativo em todos os genes, uma vez que são dimensionados de acordo com as pontuações z absolutas no grupo altamente expresso, ou seja, pontos muito pequenos não possuem um viés significativo (aqui |pontuação z|<1,9). A linha sólida preta indica onde ambos os valores do viés são iguais; a linha pontilhada mostra a melhor aproximação linear da

correlação	real	(identificada por análise do	componente
principal);	sua	inclinação é	em torno	de 2,1.
Figura	10	Valores de	aptidão	dos 4.584	genes de

A. niger comparados com o logaritmo de seus níveis de transcrição. O coeficiente de correlação é de -0,62.

A Figura 11 mostra otimização de códon único vs. par de códons. O tipo selvagem (fitsc(gFUA) = 0,165, fitcp(gFUA) = 0,033) não se ajusta nesse gráfico (estaria bem mais à direita e acima). Fica claro que o parâmetro cpi determina uma troca entre códon único e aptidão de par de códons. O gene ótimo é sempre aquele com os menores valores para fitsc e fitcp. Considerando a posição dos pontos, não fica claro, portanto, para qual valor de cpi o melhor gene poderia ser obtido, já que ainda não sabemos se o uso de códon único ou o uso de par de códons é mais importante. No entanto, os exemplos fornecem fortes evidências de que aptidão de par de códons é muito importante em adição à aptidão de códon único, o que significa que cpi deve ser de 22/05/2017, pág. 13/407

11/394 escolhido pelo menos >0.

A Figura 12 mostra dois diagramas que exibem a qualidade de sequência dos primeiros 20 (entre 499) códons da FUA mencionada anteriormente (veja também o Exemplo 2). Os pontos pretos indicam as proporções de códons desejadas, enquanto as marcas x mostram as reais (no gene inteiro), conectadas por meio de uma linha pontilhada. A aptidão de códon único pode ser interpretada como a média dos comprimentos dessas linhas pontilhadas (observe que, para códons nos quais as proporções desejada e real são iguais como, por exemplo, TGG (que não possui códons sinônimos) nas posições 4 e 5, esse comprimento é zero; observe também que o comprimento nunca pode ser negativo) . As barras pretas, por sua vez, mostram os pesos do par formado pelos dois códons adjacentes. Os pontos pretos (no meio, abaixo das barras) indicam o peso mínimo de qualquer par de códons que codifica o mesmo dipeptídeo. A aptidão de par de códons é então a altura média dessas barras (observe que o termo altura, como aqui usado, pode muito bem ser negativo).

A Figura 13 retrata a convergência de fitcombi com o uso da abordagem de algoritmo genético da invenção descrita para otimização do gene amyB que resulta no ID. DE SEQ. N°:

.

A Figura 14 retrata, para fins explicativos, uma parte de um diagrama de distribuição de códon único, como aquele que é mostrado, por exemplo, na Figura 15. Os dois gráficos indicam o uso de códon único para os dois códons sinônimos que codificam fenilalanina: UUU (superior) e UUC (inferior). O eixo X e o eixo Y de ambos os gráficos vão de de 22/05/2017, pág. 14/407

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0% a 100%. O histograma cinza é um histograma de uso de códon, normalizado para cada aminoácido (grupo de códons sinônimos), para um grupo de 250 genes de A. niger altamente expressos, em que os genes são alocados em grupos que possuem 0%, >0 - <10%, 10 - <20%, ..., 90 - <100%, 100%. Por exemplo, 50% dos genes altamente expressos caem no grupo com 0% de uso do códon UUU e, conseqüentemente, 100% de uso do códon UUC para codificação de fenilalanina. A barra branca fornece o uso de códon do gene A (nesse caso, amyB do tipo selvagem - [WT = wild-type] ) em caixas similares aos do histograma; dessa forma, 100% na caixa 2030% (20% com 3/15 códons sendo UUU) para o gene A e, conseqüentemente, 100% na caixa 80-<90% (80% com 12/15 sendo UUC). A barra preta fornece os dados estatísticos para o gene B (nesse caso, a variante otimizada de códon único para amyB). De forma similar, pode-se criar uma matriz de 16 vezes 4 gráficos, que mostra os dados estatísticos para todos os 64 códons; veja, por exemplo, a Figura 15.

Figura 15 (partes 1 e 2) retrata a freqüência de códon único para o gene amyB de códon único otimizado (preto) versus o gene amyB do tipo selvagem (branco). O histograma cinza retrata os dados estatísticos para 250 genes altamente expressos em A. niger. Fica claro que certos códons, como aqueles para cisteína (UGU/UGC), histidina (CAU/CAC), tirosina (UAU/UAC) e outros, passaram por aprimoramentos reais.

A Figura 16 (partes 1 e 2) retrata a freqüência de códon único para um gene amyB que foi otimizado com relação tanto ao códon único quanto aos pares de códons (preto) de 22/05/2017, pág. 15/407

13/394 versus o gene amyB do tipo selvagem (branco). O histograma cinza retrata os dados estatísticos para 250 genes altamente expressos em A. niger. Fica claro que esses gráficos refletem altamente a situação para o gene de códon único otimizado retratado na Figura 15.

A Figura 17 retrata uma parte do diagrama completo (Figura 18) com dados estatísticos de códon único e do par de códons para o gene amyB WT de A. niger. No eixo X, encontram-se os códons subseqüentes em um gene que começa na posição 1 com o códon de partida ATG. O ponto preto '.' indica a proporção-alvo de códon único para o códon nessa posição com relação aos seus códons sinônimos. Para ATG, ela é 1,0 (100%) . A cruz 'x' é a proporção de códons real no gene mostrado; uma linha pontilhada mostra a diferença entre a proporção-alvo e a proporção real. O peso do par de códons é um valor entre -1 e 1. A barra indica o peso real do par de códons dos códons adjacentes, enquanto o pentagrama indica o peso do par de códons sinônimos alcançável ótimo (não levando em conta os pares vizinhos).

Por exemplo, a	primeira barra é -0,23, que é o	peso para
ATG-GTC, e a	segunda é 0,66, que é o peso para	GTC-GCG.
A Figura	18 retrata os dados estatísticos	de códon
único e do par	de códons para o ID. DE SEQ. N°	: 2 (AmyB
WT).
A Figura	19 retrata os dados estatísticos	de códon
único e do par	de códons para o ID. DE SEQ. N°: 5	(AmyB de

códon único otimizado).

A	Figura	20	retrata os	dados	estatísticos	de códon
único e	do par	de	códons para	o ID.	DE SEQ. N°: 6	(AmyB WT

com códon único e de par de códons otimizado).

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A Figura 21 retrata um mapa de expressão do vetor de plasmídeo pGBFINFUA-1. A Figura 21 também fornece um mapa representativo para os plasmídeos pGBFINFUA-2 e pGBFINFUA3. Todos os clones se originam do vetor de expressão pGBFIN-12 (descrito em WO 99/32617) . São indicadas as regiões flanqueadoras glaA em relação às sequências variantes do promotor amyB e a sequência de cDNA de amyB de A. niger que codifica alfa-amilase. O DNA de E. coli pode ser removido por digestão com a enzima de restrição NotI, antes da transformação das cepas de A. niger.

A Figura 22 retrata uma representação esquemática da integração por meio de recombinação homóloga simples. O vetor de expressão compreende o marcador selecionável amdS, e o promotor glaA conectado ao gene amyB. Essas características são flanqueadas por regiões homólogas do lócus glaA (3' glaA e 3” glaA, respectivamente) para dirigir a integração no lócus genômico glaA.

A Figura 23 retrata atividade de alfa-amilase em caldo de cultura para cepas de A. niger que expressem três construções diferentes. É retratada a atividade de alfaamilase em caldo de cultura de cepas de A. niger que expressam uma construção de amyB nativa, em que (1) a sequência de iniciação da tradução e a sequência de terminação da tradução foram modificadas (pGBFINFUA-1), e (2) a sequência de iniciação da tradução, a sequência de terminação da tradução e o uso de códon único foram modificados (pGBFINFUA-2), e (3) a sequência de iniciação da tradução, a sequência de terminação da tradução e o uso de códon único e uso de par de códons foram modificados (pGBFINFUA-3) de acordo com um método da invenção. As de 22/05/2017, pág. 17/407

15/394 atividades de alfa-amilase são retratadas em unidades relativas [AU] , com a média das 6 cepas de uma cópia do grupo FUA1 de 10 cepas no 4° dia definido em 100%. Os dez transformantes por grupo indicados são transformantes isolados e cultivados independentemente.

A Figura 24 (A e B) retrata a freqüência de códon único para a otimização de códon único para espécies de Bacillus. Uma explicação dos subgráficos é dada pela Figura 14. O histograma cinza apresenta a distribuição de códons para os 50 genes mais expressos em B. subtilis; veja o texto. As barras pretas indicam a freqüência-alvo de códon único.

A Figura 25 retrata os dados estatísticos de códon único e do par de códons para ID. DE SEQ. N°: 14 (1/3), ID. DE SEQ. N°: 17 (2/3) e ID. DE SEQ. N°: 14 (3/3), a sequência otimizada com o uso de otimização de par de códons + códon único (1/3), de códon único (2/3) e negativa de par de códons + de códon único (3/3), respectivamente. Veja a Figura 17 para uma explicação do gráfico.

Figura 26. Vetor shuttle de E. coli/Bacillus pBHA-12. São retratados os sítios de clonagem múltipla (MCS) 1 e 2.

Figura 27. Um exemplo de clonagem de um gene no vetor shuttle de E. coli/Bacillus pBHA-12. A Figura mostra as partes clonadas A e B (setas cinza) do ID. DE SEQ. N°: 9. Os sítios de clonagem da parte 1A são retratados: NdeI e BamHI; para a parte 1B SmaI e KpnI. A parte de E. coli foi retirada usando PvuII.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Além do viés de códon único, outras estruturas na sequência de nucleotídeos provavelmente também influenciam de 22/05/2017, pág. 18/407

16/394 a expressão de proteína, por exemplo, dinucleotídeos ou repetições de certas sequências de nucleotideos curtas (no final, o uso de códon pode ser interpretado como um padrão em sequências de trinucleotideos em linha com o quadro de leitura). Esse trabalho apresenta um método para a identificação de uma preferência por certos pares de códons, ou seja, se os códons aparecem no gene como se fossem selecionados de acordo com o uso de proporções de códons identificadas, mas depois distribuídos aleatoriamente no gene (com relação à sequência de aminoácido) , ou se alguns códons aparecem mais freqüentemente próximos a certos códons e menos freqüentemente próximos a outros.

par 1 par 3 par 5

ATGOTTGCATGGTGGTCT¹...

par 2 par 4 par ..

Uma análise de pares de códons também cobre outros aspectos, especificamente o uso de dinucleotideo em torno das bordas do quadro de leitura e uma possível preferência por certos nucleotideos simples próximos a um códon. A presente invenção revela métodos para a geração de uma tabela de viés de par de códons para certo organismo hospedeiro pelo qual todos os ORFs identificados de genomas completos seqüenciados são usados como informação de entrada, ou grupos selecionados de genes, por exemplo, genes altamente expressos. A presente invenção revela um método no qual uma tabela de viés de par de códons assim identificada é subseqüentemente aplicada na otimização da distribuição de par de códons em um gene de interesse (GOI) de 22/05/2017, pág. 19/407

17/394 para aumento da expressão da proteína de interesse correspondente (POI).

A otimização de códon único oferece um bom ponto de partida para o aumento dos níveis de expressão de proteínas de interesse. Enquanto outros tentaram superar desvantagens resultantes da presença de códons rejeitados no gene de interesse por adaptação do organismo hospedeiro, inserção de cópias adicionais de genes de tRNA para tRNAs com baixa abundância (por exemplo, células competentes BL-21 CodonPlus^TM de Stratagene, cepas hospedeiras Rosetta^TM de Novagen, ambas E. coli) , os presentes inventores se concentraram na adaptação dos próprios genes de interesse. Códons indesejados em uma sequência genética foram substituídos por aqueles sinônimos, de forma que a distribuição de códon único da sequência resultante fosse a mais próxima possível das proporções de códons desejadas previamente identificadas.

Essa harmonização de códon, no entanto, ainda tem um número muito grande de genes possíveis que são igualmente ótimos, já que a distribuição global de códons em um gene otimizado é o critério de seleção e, dessa forma, propriedades desejadas adicionais da sequência de códon podem facilmente ser consideradas como, por exemplo, a ausência de certos sítios de restrição de enzima ou de pares de códons que sabidamente causam alterações ribossômicas da fase de leitura. Em uma etapa posterior, poderia se otimizar o uso de par de códons em uma extensão limitada; mas quando se otimizam pares de códons de um gene, por exemplo, em direção ao uso daqueles mais abundantes, o uso de códon único da sequência resultante de 22/05/2017, pág. 20/407

18/394 pode não ser próximo ao ótimo, já que pode haver pares de códons preferidos que consistem em códons únicos subrepresentados e, portanto, deve ser encontrado um equilíbrio entre a otimização de códon único e de par de códons. A presente invenção revela métodos que permitem o equilíbrio da otimização tanto de códon único quanto de par de códons. A otimização de par de códons que leva em conta a superposição de pares de códons e a combinação opcional da referida otimização de par de códons com otimização de códon único aumenta acentuadamente a expressão da sequência de nucleotídeos que codifica o polipeptídeo de interesse e/ou aumenta a produção do referido polipeptídeo.

No contexto desta invenção, a sequência de nucleotídeos codificadora ou sequência codificadora é definida como uma sequência de nucleotídeos que codifica um polipeptídeo. Os limites da sequência codificadora são geralmente determinados pelo códon de partida (normalmente ATG em eucariotas, enquanto pode ser um de ATG, CTG, GTG, TTG em procariotas) localizado no começo do quadro de leitura aberta na extremidade 5' do mRNA e um códon de parada (geralmente um de TAA, TGA, TAG, embora existam exceções a essa codificação universal) localizado logo abaixo do quadro de leitura aberta na extremidade 3' do mRNA. Uma sequência codificadora pode incluir, sem limitação, sequências de DNA, cDNA, RNA e de ácido nucléico

recombinante	(DNA, cDNA,	RNA)	(observe	que se sabe	na
técnica	que	Uracil,	U,	substitui o	desoxinucleotídeo
Timina,	T,	em RNA).	Caso a	sequência	codificadora	se
destine	à	expressão	em	uma	célula	eucariótica,	uma
sequência	sinalizadora	de	poliadenilação e uma sequência	de

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19/394 terminação da transcrição normalmente estarão localizadas 3' em relação à sequência codificadora. Uma sequência codificadora compreende uma sequência codificadora de um iniciador da tradução e, opcionalmente, uma sequência sinalizadora e, opcionalmente, uma ou mais sequências de íntron. Muito embora os termos “sequência codificadora e gene estritamente não se refiram à mesma entidade, ambos os termos são freqüentemente aqui usados indistintamente, e aqueles habilitados na técnica saberão, pelo contexto, se o termo se refere a um gene completo ou apenas à sua sequência codificadora.

Método e configuração de computador para adaptação de códon único e/ou par de códons

Como ocorre com o uso de propriedades de códon único de genes altamente expressos, uma comparação manual de proporções de códon único em todos os genes e um grupo daqueles altamente expressos levou a algumas proporções de códons desejadas para o aprimoramento de genes com relação ao seu nível de expressão.

A adaptação de códon único de um gene pode então ser realizada por: (1) cálculo das proporções reais no gene, escolhendo-se repetidamente um códon (por exemplo, aleatoriamente) cuja proporção desejada é menor do que aquela real, e substituindo-o por um sinônimo com uma proporção também baixa; ou (2) cálculo do número desejado de cada códon utilizando as proporções de códons desejadas, produzindo-se grupos de códons sinônimos, e escolhendo-se repetidamente um códon (por exemplo, aleatoriamente) a partir de um grupo sinônimo que codifica o aminoácido pré-especificado, para cada posição no gene;

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20/394 produzindo-se múltiplas variantes com a utilização do método (1) e/ou (2) e, com base em critérios de seleção adicionais, escolhendo-se o gene mais relevante (por exemplo, sítios de restrição desejados ou indesejados e/ou energia de enovelamento).

Entretanto essa abordagem não seja adequada para adaptação de par de códons, em primeiro lugar porque a inspeção visual de dados de vieses para todos os pares de códons está fora de questão em função da complexidade e, em segundo lugar, porque a alteração de um par de códons, que significa a substituição de pelo menos um dos dois códons participantes, também irá afetar pelo menos um dos pares de códons adjacentes, de modo que as proporções de par de códons desejadas” seriam inalcançáveis. Por causa das limitações que isso causa, uma abordagem determinística foi considerada muito complexa e não suficientemente promissora e, portanto, foi escolhida uma abordagem de algoritmo genético”.

Observa-se que o termo algoritmo genético” pode ser confuso, na medida em que ele parece estar relacionado à engenharia genética. No entanto, um algoritmo genético” é uma abordagem pela ciência da computação que é usada para soluções aproximadas para problemas de otimização multidimensional (Michalewicz, Z., Genetic Algorithms + Data Structure = Evolution Programs”, Springer Verlag 1994; David E. Goldberg. Genetic Algorithms in Search, Optimization and Machine Learning”. Addison-Wesley, Reading MA, 1989; http://en.wikipedia.org/wiki/Genetic_algorithm). Na presente invenção, essa abordagem é usada na solução do problema de otimização da seleção do melhor” gene de 22/05/2017, pág. 23/407

21/394 possível, ou seja, da sequência codificadora para uma proteína de interesse específica. Nessa abordagem, cada posição no gene, ou seja, cada códon pode ser considerado uma dimensão, com o conjunto de valores sendo distinto e determinado pelos códons sinônimos disponíveis.

Geralmente, em um algoritmo genético, inicialmente um conjunto de soluções possíveis para o problema é freqüentemente gerado aleatoriamente, ou por variações sobre as soluções iniciais fornecidas (embora existam muitos outros métodos de abordagem). Esse conjunto é denominado população; seus elementos são indivíduos ou cromossomos, representados principalmente por vetores (no sentido matemático) que contêm coordenadas para cada dimensão. Na medida em que os algoritmos genéticos foram modelados após processos envolvidos em seleção natural, muito da terminologia é emprestado da genética. No entanto, como eles são (nesse caso, de forma atípica) aplicados principalmente no campo da ciência da computação e, em alguns exemplos, na aplicação de algoritmos genéticos na ciência biológica, surgiram problemas, por exemplo, para a previsão da estrutura secundária de proteínas (Armano e cols. 2005 BMC Bioinformatics 1(6) Supl. 4:S3); otimização in silico de rede metabólica (Patil e cols. 2005 BMC Bioinformatics. 23(6): 308); dados de expressão de agrupamentos gênicos (clustering) (Di Gesu e cols. 2005 BMC Bioinformatics. 7(6): 289).

No presente caso, um vetor contém códons. A partir daquela população, são criados novos indivíduos por alteração de certas posições de um indivíduo existente (mutação) ou por combinação de uma parte (ou seja, certas de 22/05/2017, pág. 24/407

22/394 coordenadas) de um indivíduo com outra parte (ou seja, as coordenadas para as outras dimensões) de outro indivíduo (cruzamento). Examina-se então a qualidade desses indivíduos (já que os novos também são soluções possíveis para problema de otimização inicial) e os melhores (mais aptos) dos indivíduos são considerados novamente como população inicial para a geração de novos indivíduos (geração seguinte; por exemplo, os melhores 10, 20, 30, 40, 50, 60% são mantidos, mas existem muitas outras possibilidades para a seleção de um subconjunto para prole para a obtenção de uma convergência em direção a indivíduos mais aptos, por exemplo, seleção por roda de roleta, veja Michalewicz, Z, 1994). Quando se permite que o melhor indivíduo da população inicial seja levado à geração seguinte, assegura-se que, com cada população, a qualidade das soluções possíveis melhore ou pelo menos permaneça a mesma. Supõe-se que, com a execução desse algoritmo por muitas gerações (= repetições de algumas centenas a vários milhares, dependendo da complexidade do problema), pode-se atingir uma solução próxima da ótima. Os algoritmos genéticos foram muito investigados na ciência da computação, incluindo propriedades como, por exemplo, proporção ótima de tamanho da população e número de gerações, como evitar que o algoritmo fique preso em ótimos locais etc., mas isso não deve ter muita importância agora. Para informações sobre como se ajustar esses parâmetros para o real procedimento de otimização, veja a descrição de implementação de algoritmo genético em MATLAB no Exemplo 2.

Isso será explicado com detalhe com referência à

Figura 2. A Figura 2 mostra um fluxograma de um algoritmo de 22/05/2017, pág. 25/407

23/394 genético para a otimização gênica. Um algoritmo genético desse tipo pode ser realizado em um computador programado adequadamente, cujo exemplo será mostrado e explicado primeiro com referência à Figura 1. A Figura 1 mostra uma visão geral de uma configuração de computador que pode ser usada para efetuar o método de acordo com a invenção. A configuração compreende um processador 1 para efetuar operações aritméticas.

Observe que os algoritmos genéticos são geralmente não determinísticos, na medida em que envolvem etapas randomizadas (por exemplo, critérios de seleção randomizados e/ou escolha randomizada do operador e/ou geração randomizada de soluções potenciais); no entanto, existem exceções que efetuam de uma forma determinística. Algoritmos genéticos” é uma ferramenta genérica para aqueles algoritmos que lidam com um grupo (denominado população) de soluções potenciais, as quais são por rastreamento e/ou seleção e/ou remoção e/ou (re)introdução de soluções (recém) geradas em direção à solução ótima pela utilização de um ou múltiplos objetivos. Considerando essa definição, também são descritos métodos como programação evolucionária, algoritmos evolucionários, algoritmos genéticos clássicos, algoritmos genéticos real-coded, anelamento simulado, algoritmos ant, e também métodos de Monte-Carlo e de quimiotaxia, que pertencem a uma classe similar de algoritmos, em oposição aos métodos que se baseiam na convergência de soluções potenciais únicas em direção a uma solução ótima com a utilização de um algoritmo determinístico como, por exemplo, programação linear e algoritmos de gradiente. Além disso, aqueles de 22/05/2017, pág. 26/407

24/394 habilitados na técnica compreenderão, a partir do contexto, se outro termo original se refere à mesma classe de algoritmos. Além disso, embora um algoritmo genético seja o método preferido, não excluímos nenhum outro método além dos algoritmos genéticos para a solução dos problemas de otimização de códon único e/ou de par de códons, como descritas nesta invenção.

O processador 1 está conectado a diversos componentes de memória, incluindo um disco rígido 5, Memória Somente Para Leitura (Read Only Memory - ROM) 7, Memória de Leitura Eletricamente Apagável e Progamável (Electrically Erasable Programmable Read Only Memory - EEPROM) 9 e Memória de Acesso Aleatório (Random Access Memory - RAM) 11. Nem todos esses tipos de memória precisam necessariamente ser fornecidos. Além disso, esses componentes de memória não precisam estar localizados fisicamente próximos ao processador 1, mas podem estar localizados em um local remoto do processador 1.

O processador 1 também está conectado a meios para a entrada de instruções, dados etc. por um usuário, como um teclado 13, e um mouse 15. Também podem ser fornecidos outros meio de entrada de informações, por exemplo, uma tela sensível ao toque, um track-ball e/ou um conversor de voz, conhecidos por aqueles habilitados na técnica.

É fornecida uma unidade de leitura 17 conectada ao processador 1. A unidade de leitura 17 é configurada para ler e possivelmente escrever dados em um portador de dados como, por exemplo, um disquete 19 ou um CD-ROM 21. Outros portadores de dados podem ser fitas, DVDs, cartões de memória etc., como é conhecido por aqueles habilitados na de 22/05/2017, pág. 27/407

25/394 técnica.

O processador 1 também está conectado a uma impressora 23 para imprimir os dados de saída em papel, além de uma tela 3, por exemplo, um monitor ou tela de LCD (tela de cristal líquido), ou qualquer outro tipo de tela conhecido por aqueles habilitados na técnica.

O processador 1 pode estar conectado a uma rede de comunicação 27, por exemplo, a Rede Comutada de Telefonia Pública (Public Switched Telephone Network - PSTN), uma Rede de Comunicação Local (Local Area Network - LAN) , uma Rede de Longa Distância (Wide Area Network - WAN) etc. através de meio I/O 25. O processador 1 pode ser configurado para se comunicar com outras configurações de comunicação por meio da rede 27.

O portador de dados 19, 21 pode compreender um programa de computador na forma de dados e instruções configurados para fornecer ao processador a capacidade para efetuar um método de acordo com a invenção. No entanto, esse programa de computador pode, alternativamente, ser baixado através da rede de telecomunicação 27.

O processador 1 pode ser implementado como um sistema isolado, ou como diversos processadores operando em paralelo, cada um configurado para efetuar subtarefas de um programa de computador maior, ou como um ou mais processadores principais com vários subprocessadores. Partes da funcionalidade da invenção podem até mesmo ser efetuadas por processadores remotos que se comunicam com processador 1 através da rede 27.

Agora será explicado o algoritmo genético da Figura 2, da forma que pode ser efetuado no processador 1 quando ele de 22/05/2017, pág. 28/407

26/394 executa um programa de computador armazenado em sua memória.

Em ação 32, o computador gera um ou mais genes que codificam uma proteína predeterminada. Isso pode ser feito adquirindo-se dados para aquele efeito de uma tabela armazenada na memória do computador. Esses genes podem ser, por exemplo:

- ATG'GTT'GCA'TGG'TGG'TCT'...

- ATG'GTA'GCA'TGG'TGG'TCA'...

Para a finalidade do algoritmo, esses genes gerados são denominados “genes originais”.

Após a ação 32, o programa de computador efetua um ou mais ciclos de repetição por realização das ações 34-40, uma ou mais vezes.

Na ação 34, o programa de computador gera novos genes por substituição de um ou mais dos códons no(s) gene(s) original por códons sinônimos, de tal forma que o gene(s) recém gerado(s) ainda codifique a proteína predeterminada (processo de cruzamento e mutação). Para ser capaz de fazêlo, a memória do computador armazena uma tabela de uso de códon que mostra quais códons codificam quais aminoácidos (observe que existem desvios do “código universal” e esses são considerados caso esse seja o caso para os organismos hospedeiros especificados; veja, por exemplo, Laplaza e cols., 2006, “Enzyme and Microbial Technology”, 38 : 741747). Sabendo-se a sequência de aminoácidos na proteína, o programa de computador pode selecionar códons alternativos a partir da tabela, como são bem conhecidos na técnica.

Usando o exemplo de ação 32, os genes recém gerados de 22/05/2017, pág. 29/407

27/394 podem ser (indicados em negrito):

- ATG'GTT'GCA'TGG'TGG'TCT'...

- ATG'GTA'GCA'TGG'TGG'TCA'...

- ATG'GTT'GCA'TGG'TGG'TCA'...

- ATG'GTA'GCA'TGG'TGG'TCA'...

- ATG'GTA'GCC'TGG'TGG'TCA'...

Na ação 36, um valor de qualidade de todos os genes, incluindo o original e os genes recém gerados, é determinado pelo programa de computador usando uma função de aptidão que determina pelo menos uma aptidão de códon e uma aptidão de par de códons. Exemplos dessas funções de aptidão serão explicados em detalhe abaixo na seção

Realização da otimização de par de códons”.

Na ação 38, são selecionados diversos genes que mostram uma melhor aptidão com base na função de aptidão para que participem do processo de proliferação” (cruzamento e mutação), e são selecionados diversos genes que mostram a pior aptidão com base na função de aptidão para remoção da população. Esses números podem ser números predeterminados ou depender de uma quantidade predeterminada de aumento da aptidão. A seleção daqueles genes pode ser determinística, mas geralmente é seguido um processo estocástico em que os genes mais aptos” possuem uma probabilidade maior de serem selecionados para proliferação, e o oposto para eliminação da população. Esse

método	é denominado seleção	por roda de	roleta (roulette-
wheel) .
Os	genes selecionados	resultantes	para proliferação
podem,	por exemplo, ser	(genes não	selecionados são

mostrados com uma linha de eliminação):

de 22/05/2017, pág. 30/407

28/394

- ATG'GTT'GCA'TGG'TGG'TCT'...

- ATG' GTA' GCA' TGG' TGG' TCA'...

- ATG'GTT'GCA'TGG'TGG'TCA'...

- ATG'GTA'GCA'TGG'TGG'TCA'...

- ATG'GTA'GCC'TGG'TGG'TCA'...

Na ação 40, o programa de computador testa se um ou vários critérios de terminação são satisfeitos. Freqüentemente, um dos critérios de terminação é um número máximo predeterminado de repetições. Critérios alternativos consistem em verificar se a aptidão obtida pelos genes selecionados é aumentada com pelo menos um valor limiar mínimo em relação à aptidão dos genes originais, ou verificar se a aptidão obtida pelos genes selecionados é aumentada com pelo menos um valor limiar mínimo em relação à aptidão do gene com a melhor aptidão em n repetições anteriores (de preferência, n é escolhido em um valor <10, 100>). Caso os critérios globais de terminação não sejam satisfeitos, o programa de computador retorna à ação 34, tratando agora os genes selecionados como “genes originais” .

Se, na ação 40, o programa de computador estabelece que a melhora está abaixo do valor limiar mínimo, a repetição adicional das ações 34-38 não faz muito sentido, e o programa de computador continua com a ação 42.

Deve-se entender que qualquer outro critério de parada de repetição adequado, como o número de repetições realizadas, pode ser usado na ação 40 para deixar as ações de repetição 34-40 e continuar com a ação 42.

Na ação 42, o gene com a melhor aptidão entre todos os genes selecionados é selecionado e apresentado ao usuário, de 22/05/2017, pág. 31/407

29/394 por exemplo, por meio do monitor ou por meio de uma listagem impressa pela impressora.

No caso de adaptação gênica com a utilização de um algoritmo genético, deve-se assegurar que o cruzamento é sempre realizado na posição de um quadro de leitura, pois, de outro modo, a sequência de aminoácidos resultante pode ser alterada quando se combina um nucleotídeo de um e dois nucleotídeos de outro códon. Para uma melhor convergência, é proposto um operador de mutação modificado no qual, para esse operador de mutação, só tenham sido permitidas substituições de códons sinônimos que resultem em pelo menos um melhor uso de códon único ou um melhor uso de par de códons.

Dessa forma, uma questão importante para otimização de par de códons agora é como medir a qualidade dos indivíduos. Essa denominada “função de aptidão” pode ser considerada a parte central do algoritmo genético, já que ela é a função real a ser otimizada. Na presente invenção, uma abordagem preferida é atribuir um número real (denominado “peso”) a cada par de códons, e tomar a média dos pesos em um gene como sua “aptidão”, resultando, desse modo, em uma função a ser minimizada.

Na presente descrição, os inventores descrevem o processo de otimização gênica como um problema de minimização. Essa é uma abordagem bem arbitrária. Observe que, caso uma função f tivesse que ser maximizada, também poderia ser pesquisado o mínimo de -f e, assim, isso não seria uma restrição à generalização.

Dessa forma, deve ser identificado um método para a determinação dos pesos do par de códons, no qual os pares de 22/05/2017, pág. 32/407

30/394 de códons considerados bons quanto ao nível de expressão possuem um peso baixo e pares considerados maus tenham um peso alto.

Identificação de pesos do par de códons para a adaptação gênica

Para identificação de pesos do par de códons relacionados a um nível maior de transcrição/expressão, e que possam servir como uma informação de entrada para adaptação do uso de par de códons, podem ser aplicados os seguintes métodos, que são aqui exemplificados por A. niger, para o qual são conhecidos níveis de transcrição para a maioria dos genes expressos, e para B. subtilis, para o qual estão disponíveis dados sobre os níveis de transcrição e também um conjunto de 300 genes altamente expressos.

Em A. niger, em que há disponível uma classificação completa extraída de dados de GeneChip para o conjunto mencionado anteriormente de 4.584 genes realmente expressos (veja Exemplo 1), foram calculados os pesos médios do par de códons de cada gene (ou seja, o equivalente dos valores fitcp(g)). A seguir, os genes foram classificados de acordo com os valores de aptidão (ordem ascendente) e nível de expressão (ordem descendente). Como genes altamente expressos supostamente têm valores baixos de aptidão de par de códons, essas duas classificações seriam iguais quando se utilizassem pesos ideais do par de códons e, portanto, uma comparação dessas duas classificações pode gerar informações sobre a qualidade dos pesos usados na função de aptidão (em que foi dada ligeiramente mais atenção à classificação correta dos genes altamente expressos do de 22/05/2017, pág. 33/407

31/394 que a classificação daqueles medíocres). Adicionalmente, foi calculado o coeficiente de correlação (covariância dividida pelo desvio-padrão de cada variável) entre a classificação e os pesos médios do par de códons dos 4.584 genes.

Podem ser usados vários conjuntos de pesos possíveis nos métodos da invenção, incluindo um ou mais selecionados do grupo que consiste em: (i) valores do viés do genoma inteiro; (ii) valores do viés de um grupo de genes altamente expressos; (iii) viés com todos os valores que não possuem certa pontuação z mínima ajustada para zero (em que a pontuação z é determinada como descrito no Exemplo 1.1.4); (iv) valores do viés elevados à potência de 2 ou 3, 4, 5 ou mais (para dar aos códons altamente preferidos ou rejeitados uma influência menor/maior); (v) as próprias pontuações z; (vi) diferença de valores do viés/pontuações z do grupo altamente expresso e do genoma completo; e (vii) combinações de um ou mais de (i) - (vi).

Para o algoritmo genético, foram usadas suas negações, já que pares de códons preferidos podem ser identificados arbitrariamente com valores positivos, enquanto o algoritmo genético efetua minimização. Isso se aplica a todos os pesos mencionados acima.

Uma matriz de peso mais preferida pode ser obtida como descrito acima - por cálculo do viés de par de códons em um grupo altamente expresso com o uso dos valores esperados calculados com base nas proporções de códons do genoma inteiro. Com _r ^ai (c ) ainda representando a proporção de códon único de ck no conjunto de dados do genoma inteiro e n^hlb^gh((_{c c} )) as ocorrências de um par (ci,cj) no grupo de 22/05/2017, pág. 34/407

32/394 altamente expresso, o cálculo dos “valores esperados combinados irp\(c, c,)) corresponde a „ combi / exp ((c,, c,)) = . Σ nObWck.c,)) c_tesyn(c,) ^c,esyn^(c,) e, dessa forma ncmWi, c,)) - «SVc,, c,)) exp i, high( 'obs i, maxnhbFc, c, )),neom((c,, c,))) em que w((ci,cj)) é definido como um peso de um par de códons (ci,cj) em uma sequência g de códons. Observe que, na medida em que a função de otimização buscará um peso médio mínimo, os dois termos do numerador foram invertidos, comparados com a equação para os valores do viés, mas isso não afeta a correlação com os níveis de expressão além da troca do sinal.

Diferentemente de todos os outros conjuntos de pesos testados, pares de códons que envolvem códons que estão mais sub-representados no grupo altamente expresso têm aqui uma ligeira desvantagem. Dessa forma, esses pesos são os únicos que também refletem os diferentes vieses de códon único do grupo altamente expresso e de todos os genes. O uso desses pesos traz o risco de rejeitar alguns pares de códons que realmente possuem um viés positivo no grupo altamente expresso, mas que consistem (no grupo altamente expresso) em códons raramente usados. No entanto, como nossas proporções desejadas de códon único não são normalmente idênticas àquelas no grupo de genes com expressão elevada, mas mais “extremas do que essas, a otimização de códon único de qualquer forma substituiria esses sub-representados e, portanto, podemos considerar os pesos descritos acima muitos convenientes para a otimização de 22/05/2017, pág. 35/407

33/394 de par de códons. Dessa forma, embora os pesos do par de códons também reflitam em certo grau o viés de códon único, para a otimização, o uso de códon único é considerado como uma questão separada, adicional.

Otimização de códons únicos e pares de códons com a utilização de um algoritmo genético

No método da invenção, preferivelmente uma configuração de computador programada é usada para efetuar um algoritmo genético, como aqui descrito acima, para realizar a adaptação de par de códons ou adaptação combinada de códon único e de par de códons. A aplicação de um algoritmo genético para adaptação de códon único também é possível e não está excluída da invenção, mas aqui os códons indesejados podem ser substituídos por códons sinônimos, sem restrições com relação aos códons vizinhos e, portanto, a utilização de um algoritmo genético não é realmente necessária.

Como ocorre para pares de códons, a alteração de um códon único normalmente irá alterar o peso de dois pares de códons e, portanto, a otimização de par de códons é pesadamente restringida, pois uma alteração de códon único que substitui um par de códons indesejado irá sempre mudar outro par de códons, e essa não será necessariamente para melhor, e a correção de uma mudança para pior em um par de códons adjacente irá alterar, novamente, outro par, e assim por diante.

Para o operador de mutação, só foram permitidas aquelas alterações da sequência de códon que não alteram a sequência do peptídeo codificado e que melhoraram pelo menos uma entre a aptidão de códon único e a aptidão de par de 22/05/2017, pág. 36/407

34/394 de códons, ou seja, antes de alterar um códon, o operador de mutação busca códons sinônimos que estejam subrepresentados (de acordo com as proporções desejadas de códon único) ou uma em que os dois pares de códons envolvidos tenham pesos melhores. É selecionado aleatoriamente qual dos dois tipos de mutação será realizado. A realização do operador de mutação prévio em cada códon único é suficiente para criar um gene otimizado por códon único, sem qualquer uso do algoritmo genético.

A qualidade de um gene é determinada considerando-se dois aspectos, especificamente a aptidão do códon único e aptidão do par de códons. Essa última é simplesmente a média dos pesos w((c(k)), c(k+1)) de todos os pares de códons em uma sequência g de códons (ou genes) . Ou seja, quando g simboliza novamente a sequência de códons, |g| seu comprimento (em códons) e c(k) seu códon k-th:

Ig|-1 ^ftcp ⁽g) = , , ₁ · Σ ^w((c(k)>^c(k +¹))

I g I -1 k=1

A aptidão de códon único é definida como sendo a diferença das proporções reais de códons no gene e as proporções de códons-alvo, normalizada para o número de ocorrências de cada códon. Proporções de códon único são definidas e podem ser determinadas como descrito no Exemplo 1.1.2. Com r/ffi (_C(k)) sendo a proporção desejada (ou freqüência) de códon ck e _r ^g(_c(k)) como antes da proporção real no gene g, então a aptidão de códon único é definida como ^|g^| I .cc (g) = —; · Σ ' (c(k)) - rgc (c(k)) ¹ g¹ tf ¹

Dessa forma, fitsc pode alcançar valores em [0, 1] com de 22/05/2017, pág. 37/407

35/394 a sequência ótima estando próximo a 0, enquanto fitcp é limitado pelos pesos, que aqui também estão em [-1, 1] .

Para otimizar ambos os aspectos, em uma modalidade, foi introduzida uma função de aptidão combinada:

.combi ⁽g) = ^fitcp ⁽g) ^CPⁱ + ^fic ⁽g)

Aqui, cpi, que representa importância do par de códons”, é um valor real maior do que zero e determina quais das duas funções de aptidão possui mais influência sobre a aptidão combinada. Com cpi perto de zero, o denominador se aproxima de zero quando fitsc(g) melhora (ou seja, também perto de zero) e, dessa forma, pequenas mudanças em fitsc(g) influenciam fitcombi (g) mais do que pequenas mudanças em fitcp (g), enquanto, com um cpi elevado, ligeiros aumentos em fitcp (g) podem ter um efeito maior sobre fitcombi (g) do que aumentos médios em fit sc ( g). Observe que os valores fitcombi que são obtidos usando valores diferentes de cpi não são comparáveis (cpi perto de 0 pode resultar em valores fitcombi perto de -100, enquanto fit combi normalmente entre 0 e -1 para cpi > 0,2).

Em uma modalidade, é adicionada uma penalidade” caso g contenha certas sequências indesejadas, por exemplo, sítios de restrição ou sequências que resultem em estruturas secundárias indesejadas no mRNA. Isso pode ser útil quando se constroem genes sintéticos, mas, por si próprio, não está relacionado à otimização de códon único e ao uso de par de códons. Uma função de aptidão modificada se torna:

fi/mbi ⁽g) = x + ^P(g) ^CPⁱ + ^fitsc ⁽g) de 22/05/2017, pág. 38/407

36/394 em que P(g) representa uma função de penalidade que cria um peso positivo, caso uma estrutura de sequência indesejada seja parte do gene g.

Deve-se entender que, nas modalidades da invenção, as sequências de nucleotídeos e de aminoácidos podem ser sequências teóricas que existem apenas, por exemplo, no papel ou em outro portador de dados que pode ser lido, preferivelmente, no computador, ou elas podem existir como uma modalidade fisicamente criada, tangível.

Portanto, em um primeiro aspecto, a invenção está relacionada a um método de otimização de uma sequência de nucleotídeos codificadora que codifica uma sequência de aminoácidos predeterminada, pelo qual a sequência codificadora é otimizada para expressão em uma célula hospedeira predeterminada. O método preferivelmente compreende as etapas de: (a) geração de pelo menos uma sequência codificadora original que codifica a sequência de aminoácidos predeterminada; (b) geração de pelo menos uma sequência codificadora recém gerada dessa (pelo menos uma) sequência codificadora original por substituição nessa (pelo menos uma) sequência codificadora original de um ou mais códons por um códon sinônimo; (c) determinação de um valor de aptidão da referida (pelo menos uma) sequência codificadora original e um valor de aptidão da referida (pelo menos uma) sequência codificadora recém gerada, ao mesmo tempo em que utiliza uma função de aptidão que determina pelo menos uma entre a aptidão de códon único e a aptidão de par de códons para a célula hospedeira predeterminada; (d) escolha de uma ou mais sequências de 22/05/2017, pág. 39/407

37/394 codificadoras selecionadas entre o referido (pelo menos um) gene original e a referida (pelo menos uma) sequência codificadora recém gerada de acordo com um critério de seleção predeterminado, de tal forma que, quanto maior o referido valor de aptidão, maior a probabilidade de ser escolhida; e (e) a repetição das ações (b) a (d), tratando as referidas uma ou mais sequências codificadoras selecionadas como uma ou mais sequências codificadoras originais nas ações (b) a (d) até que um critério predeterminado de parada de repetição seja alcançado.

De acordo com uma modalidade da invenção, o método preferivelmente compreende as etapas de: (a) geração de pelo menos uma sequência codificadora original que codifica a sequência de aminoácidos predeterminada; (b) a geração de pelo menos uma sequência codificadora recém gerada dessa (pelo menos uma) sequência codificadora original por substituição nessa (pelo menos uma) sequência codificadora original de um ou mais códons por um códon sinônimo; (c) a determinação de um valor de aptidão da referida (pelo menos uma) sequência codificadora original e um valor de aptidão da referida (pelo menos uma) sequência codificadora recém gerada, ao mesmo tempo em que utiliza uma função de aptidão que determina aptidão de par de códons para a célula hospedeira predeterminada; (d) escolha de uma ou mais sequências codificadoras selecionadas entre o referido (pelo menos um) gene original e a referida (pelo menos uma) sequência codificadora recém gerada de acordo com um critério de seleção predeterminado, de tal forma que, quanto maior o referido valor de aptidão, maior a probabilidade de ser escolhida; e (e) repetição das ações de 22/05/2017, pág. 40/407

38/394 (b) a (d) , tratando as referidas uma ou mais sequências codificadoras selecionadas como uma ou mais sequências codificadoras originais nas ações (b) a (d) até que um critério predeterminado de parada de repetição seja alcançado.

De acordo com outra modalidade da invenção, o método preferivelmente compreende as etapas de: (a) geração de pelo menos uma sequência codificadora original que codifica a sequência de aminoácidos predeterminada; (b) geração de pelo menos uma sequência codificadora recém gerada dessa (pelo menos uma) sequência codificadora original por substituição nessa (pelo menos uma) sequência codificadora original de um ou mais códons por um códon sinônimo; (c) determinação de um valor de aptidão da referida (pelo menos uma) sequência codificadora original e um valor de aptidão da referida (pelo menos uma) sequência codificadora recém gerada, ao mesmo tempo em que utiliza uma função de aptidão que compreende a determinação da aptidão de códon único e da aptidão de par de códons para a célula hospedeira predeterminada; (d) escolha de uma ou mais sequências codificadoras selecionadas entre o referido (pelo menos um) gene original e a referida (pelo menos uma) sequência codificadora recém gerada de acordo com um critério de seleção predeterminado, de tal forma que, quanto maior o referido valor de aptidão, maior a probabilidade de ser escolhida; e (e) a repetição das ações (b) a (d), tratando as referidas uma ou mais sequências codificadoras selecionadas como uma ou mais sequências codificadoras originais nas ações (b) a (d) até que um critério predeterminado de parada de repetição seja alcançado.

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39/394

Nos métodos, de preferência, o critério de seleção predeterminado é tal que as referidas uma ou mais sequências codificadoras selecionadas tenham o melhor valor de aptidão de acordo com um critério predeterminado. Os métodos de acordo com a invenção podem ainda compreender, após a ação (e): seleção da melhor sequência codificadora individual entre as referidas uma ou mais sequências codificadoras selecionadas, em que a referida melhor sequência codificadora individual possui um valor de aptidão melhor do que outras sequências codificadoras selecionadas.

Nos métodos da invenção, o referido critério predeterminado de parada de repetição preferivelmente é pelo menos um de: (a) testar se pelo menos uma das referidas sequências codificadoras selecionadas possui o melhor valor de aptidão acima de um valor limiar predeterminado; (b) testar se nenhuma das referidas sequências codificadoras selecionadas possui o melhor valor de aptidão abaixo do referido valor limiar predeterminado; (c) testar se pelo menos uma das referidas sequências codificadoras selecionadas possui pelo menos 30% dos pares de códons com pesos positivos associados do par de códons para a célula hospedeira predeterminada na referida sequência codificadora original que está sendo transformada em pares de códons com pesos negativos associados; e (d) testar se pelo menos uma das referidas sequências codificadoras selecionadas possui pelo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90% dos pares de códons com pesos positivos associados acima de 0 para a célula hospedeira predeterminada na referida sequência codificadora original de 22/05/2017, pág. 42/407

40/394 que está sendo transformada em pares de códons com pesos abaixo de 0 associados.

Nos métodos da invenção, a função de aptidão preferivelmente define a aptidão de códon único por meio de:

^g ΐ ΐ fit_c (g) = 100 -_π · Σ k“ (c(k)) - r (c(k)) · 100 |^g| k=1 em que g simboliza uma sequência codificadora, |g| seu comprimento, g(k) seu códon k-th, r^aee (c(k)) é uma proporção desejada de códon c(k) (ANEXO 2; vetores CR) e r_c ^g (c(k)) uma proporção real na sequência de nucleotídeos codificadora g.

Nos métodos da invenção, a função de aptidão preferivelmente define a aptidão de par de códons por meio de:

|g|-i

Xp⁽g) = . · Σ ^w((c(kx^c(k+o) ¹ g ^{1 -1} k=1 em que w((c(k)), c(k + 1)) é um peso de um par de códons em uma sequência codificadora g, | g| é o comprimento da referida sequência de nucleotídeos codificadora, e c(k) é o códon k-th na referida sequência codificadora.

Mais preferivelmente, nos métodos da invenção, a função de aptidão é definida por meio de:

fit combi ^fitcp ⁽g) ^cpi + U⁽g) em que |g|-i fi^tcp ⁽g) = . . - · Σ ^w((c(kλ ^c(k + 1)) ^| g ^{| -1} k=1 |g| i i fit. (g) = — · Σ ' (c(k)) - rg (c(k)) ^| g^| k=1 cpi é um valor real maior ou igual a zero fitcp(g) é de 22/05/2017, pág. 43/407

41/394 uma função de aptidão do par de códons, fitsc(g) é uma função de aptidão de códon único, w((c(k), c(k + 1)) é um peso de um par de códons em uma sequência codificadora g (ANEXO 3; matriz CPW), | g | é o comprimento da referida sequência codificadora, c(k) é o códon k-th na referida sequência de códons, _rf^cet (c(k)) é uma proporção desejada de códon c(k), e r^g (C(k)) uma proporção real na sequência codificadora g. De preferência, cpi é entre 0 e 10, mais preferivelmente entre 0 e 0,5 e, principalmente, cerca de 0,2.

Nos métodos da invenção, os pesos do par de códons w (ANEXO 3) podem ser tomados de uma matriz de 64 x 64 pares de códons que inclui códons de parada. Observe que os pesos para os pares de parada:senso e para os pares de parada: parada são sempre zero. Os pesos do par de códons w são calculados, de preferência, com base em um método automatizado, com o uso, como informação de entrada, de pelo menos um de: (a) uma sequência genômica da célula hospedeira predeterminada para a qual pelo menos 5, 10, 20 ou 80% das sequências de nucleotídeos codificadoras de proteína são seqüenciadas; (b) uma sequência genômica de uma espécie relacionada à célula hospedeira predeterminada para a qual pelo menos 5, 10, 20 ou 80% das sequências de nucleotídeos codificadoras de proteína são seqüenciadas; (c) um grupo de sequências de nucleotídeos que consiste em pelo menos 200 sequências codificadoras da célula hospedeira predeterminada; e (d) um grupo de sequências de nucleotídeos que consiste em pelo menos 200 sequências codificadoras de uma espécie relacionada à célula hospedeira predeterminada. O termo “espécie relacionada, de 22/05/2017, pág. 44/407

42/394 como aqui usado, refere-se a uma espécie da qual a sequência de nucleotídeos do RNA ribossômico de subunidade pequena possui pelo menos 60, 70, 80 ou 90% de identidade com a sequência de nucleotídeos do RNA ribossômico de subunidade pequena da célula hospedeira predeterminada (Wuyts e cols., 2004, Nucleic Acids Res. 32 : D101-D103) .

Os pesos do par de códons w não precisam ser determinados para todos os 61 x 64 pares de códons possíveis, incluindo o sinal de terminação como códon de parada, mas podem ser determinados apenas para uma fração destes, por exemplo, para pelo menos 5%, 10%, 20%, 50% e, de preferência, 100% dos 61 x 64 pares de códons possíveis, incluindo o sinal de terminação como códon de parada. Seleção de genes altamente expressos

Para o cálculo das matrizes de peso do par de códons e da proporção de vetores de códon único-alvo, pode-se aplicar um conjunto de sequências de nucleotídeos da própria célula hospedeira especificada, um conjunto de sequências de nucleotídeos de uma espécie relacionada, ou uma combinação de ambos. O conjunto A de sequências de nucleotídeos é denominado o “conjunto de referência all. Principalmente, esse conjunto contém o conjunto completo de quadros de leitura aberta (ORFs) para um organismo que seja completamente seqüenciado (> 95%).

Em uma modalidade preferida da invenção, é selecionado um subconjunto B que contém um subconjunto que é superrepresentado com genes altamente expressos ou genes que codificam proteínas altamente expressas. Esse conjunto pode ser determinado com o uso de medidas, e subseqüente classificação, como uma hibridização de mRNA, com a de 22/05/2017, pág. 45/407

43/394 utilização da tecnologia array, por exemplo, arrays de Affymetrix, Nimblegen, Agilent ou qualquer outra fonte para o conjunto de referência A. Outras medidas podem ser RTPCR, géis de proteína, análise MS-MS ou qualquer outra técnica de medida conhecida por aqueles habilitados na técnica. Além de criar uma classificação com base em medidas, podem ser aplicadas ferramentas de bioinformática para prever diretamente um grupo de genes altamente expressos, por exemplo, por seleção dos genes com o maior viés (Carbone e cols., 2003), ou por seleção de genes que sabidamente são altamente expressos em uma grande variedade de organismos. Dentre esses estão genes de proteínas ribossômicas, glicolíticos e do ciclo de TCA envolvidos no metabolismo primário, genes envolvidos na transcrição e tradução.

De preferência, os pesos do par de códons w são calculados com base em um método automatizado, com o uso, como informação de entrada, do grupo de genes altamente expressos na célula hospedeira predeterminada. O termo “genes altamente expressos” é aqui usado significando genes cujos mRNAs podem ser detectados em um nível de pelo menos 10, preferivelmente 20, mais preferivelmente 50, mais preferivelmente 100, mais preferivelmente 500 e, principalmente, pelo menos 1.000 cópias por célula. Por exemplo, Gygi e cols. mediram ~15.000 moléculas de mRNA por célula de levedura. A abundância de mRNAs específicos foi determinada como estando na faixa de 0,1-470 por célula (Gygi, S.P., Y. Rochon, B.R. Franza e R. Aebersold (1999) “Correlation between protein and mRNA abundance in yeast”. Mol. Cel. Biol. 19(3) : 1.720-30) ou um fator 10 vezes de 22/05/2017, pág. 46/407

44/394 menor: 0,01-50 por célula (por Akashi, H. (2003) “Translational selection and yeast proteome evolution”. Genetics 164(4): 1.291-1.303).

Alternativamente, o grupo de genes altamente expressos na célula hospedeira predeterminada pode ser o grupo que compreende os 1.000, 500, 400, 300, ou 200 ou 100 mRNAs ou proteínas mais abundantes. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que, para o cálculo das proporções de códon único, o tamanho do grupo de genes altamente expressos pode ser pequeno, já que, no máximo, apenas 64 valores-alvo estão sendo especificados. Aqui, um conjunto de referência com genes altamente expressos pode ser de até mesmo 1 gene, mas geralmente se considera 1% do tamanho do genoma um conjunto representativo dos genes altamente expressos; veja, por exemplo, Carbone, A. e cols. (2003) (“Codon adapttion index as a measure of dominating codon bias”. Bioinformatics. 19(16) : 2.005-15) . Para o cálculo de um peso da matriz de par de códons, normalmente um conjunto de 200-500 genes de referência é suficiente, o que corresponde a 2-7% de um genoma bacteriano (3.000-15.000 genes).

Outra possibilidade consiste em derivar um subconjunto de genes presumivelmente altamente expressos da literatura. Por exemplo, para Bacillus subtilis, sendo um organismomodelo, existe pouca literatura sobre viés de códon único. Uma boa visão geral sobre os dados mais atuais para B. subtilis é fornecida pelo trabalho de Kanaya e cols. (1999). Em nossa abordagem, veja o exemplo 4, em que agrupamos os dados em um subconjunto de grupos altamente expressos com base nos níveis de mRNA medidos pela tecnologia Affymetrix, e comparamos essas sequências com o de 22/05/2017, pág. 47/407

45/394 (esperados) envolvidas conjunto total de ORFs do genoma. Outras opções que foram utilizadas na literatura consistem em dados de expressão de proteína, e grupos funcionais categóricos de genes como proteínas ribossômicas, proteínas na tradução e transcrição, esporulação, metabolismo de energia e o sistema flagelar (Kanaya e cols., 1999; Karlin e Mrazek, 2000).

Na verdade, freqüentemente se encontra, por exemplo, viés de códon elevado nas proteínas ribossômicas, bem como nos outros grupos especificados. No entanto, geralmente nem todos os genes nos últimos grupos apresentam esse comportamento. Além disso, não sabemos como as proteínas ribossômicas reagem em condições de produção de baixo crescimento. Portanto, uma técnica de medida direta para derivar um subconjunto de genes altamente expressos parece ser lógica. A seguir, podemos escolher dados do transcrissoma (TX) e/ou proteômicos (PX). Para ambos, há prós e contras. TX fornece um quadro bem completo para os níveis de mRNA de genes no genoma completo, enquanto os dados de PX podem ter uma tendência por super-representação de proteínas hidrossolúveis. Os dados de TX são uma medida direta para o mRNA disponível que é submetido à tradução, enquanto a proteína é parte de um processo de acúmulo em que o turnover também tem uma participação importante. De qualquer forma, os dados de TX e PX estão correlacionados para os genes altamente expressos (Gygi e cols., 1999). Outro trabalho interessante é a previsão de genes altamente expressos (PHX) por desvio do uso de códon médio e similaridade para proteínas ribossômicas, e aqueles envolvidos em fatores de processamento da tradução e de 22/05/2017, pág. 48/407

46/394 transcrição, e para proteínas de degradação de chaperona (Karlin e Mrazek, 2000) . Especificamente para organismos de crescimento rápido como, por exemplo, Bacillus, E. coli etc., constatou-se que os genes glicolíticos principais e os genes do ciclo do ácido tricarboxílico pertencem ao grupo acima. A previsão do método compara-se bem com genes altamente expressos conhecidos em dados de mRNA e expressão de proteína.

Aqueles habilitados na técnica observarão que tanto os pesos de códon único quanto os pesos do par de códons w podem ser determinados para células hospedeiras modificadas que foram modificadas com relação ao teor e natureza de seus genes codificadores de tRNA, ou seja, células hospedeiras que compreendem cópias adicionais de genes de tRNA existentes, novos genes de tRNA (exógenos), incluindo genes de tRNA não naturais, incluindo genes que codificam o tRNA de atum que foram modificados para incluir aminoácidos não naturais ou outros compostos químicos, além de células hospedeiras nas quais um ou mais genes de tRNA foram inativados ou eliminados.

No método da invenção, a sequência de nucleotídeos codificadora original que codifica uma sequência de aminoácidos predeterminada pode ser selecionada de: (a) uma sequência de nucleotídeos do tipo selvagem que codifica a sequência de aminoácidos predeterminada; (b) uma tradução reversa da sequência de aminoácidos predeterminada pela qual um códon para uma posição de aminoácido na sequência de aminoácidos predeterminada é escolhido aleatoriamente dos códons sinônimos que codificam o aminoácido; e (c) uma tradução reversa da sequência de aminoácidos predeterminada de 22/05/2017, pág. 49/407

47/394 pela qual um códon para uma posição de aminoácido na sequência de aminoácidos predeterminada é escolhido de acordo com um viés de códon único para célula hospedeira predeterminada ou uma espécie relacionada à célula hospedeira.

Células hospedeiras

Nos métodos da invenção, o hospedeiro predeterminado pode ser qualquer célula hospedeira ou organismo que seja adequado à produção de um polipeptídeo de interesse por meio de expressão de uma sequência de nucleotídeos codificadora otimizada. Dessa célula, a hospedeira pode ser uma célula hospedeira procariótica ou uma célula hospedeira eucariótica. A célula hospedeira pode ser uma célula hospedeira que é adequada à cultura em meios líquidos ou sólidos. Alternativamente, a célula hospedeira pode ser uma célula que é parte de um tecido multicelular ou um organismo multicelular como, por exemplo, uma planta (transgênica), animal ou ser humano.

As células hospedeiras podem ser microbianas ou não microbianas. Células hospedeiras não microbianas adequadas incluem, por exemplo, células hospedeiras mamíferas como, por exemplo, células de hamster: células CHO (de ovário de hamster chinês), BHK (de rim e filhote de hamster), células de camundongo (por exemplo, NS0), células de macaco como, por exemplo, COS ou Vero; células humanas como, por exemplo, células PER.C6™ ou HEK-293; ou células de inseto como, por exemplo, células de Drosophila S2 e de Spodoptera Sf9 ou Sf21; ou células de plantas como, por exemplo, células de tabaco, tomate, batata, óleo de semente de canola, repolho, ervilha, trigo, milho, arroz, espécies de de 22/05/2017, pág. 50/407

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Streptococcus,

Pediococcus,

Enterococcus

Taxus, por exemplo, Taxus brevifolia, espécies de Arabidopsis, por exemplo, Arabidopsis thaliana, e espécies de Nicotiana, por exemplo, Nicotiana tabacum. Essas células não microbianas são particularmente adequadas à produção de proteínas mamíferas ou humanas para uso em terapia de mamíferos ou seres humanos.

As células hospedeiras também podem ser células hospedeiras microbianas, por exemplo, células bacterianas ou fúngicas. Células hospedeiras bacterianas adequadas incluem bactérias tanto gram-positivas quanto gramnegativas. Exemplos de células hospedeiras bacterianas adequadas incluem bactérias dos gêneros Bacillus, Actinomycetis, Escherichia, Streptomyces, além bactérias de ácido lático como, por exemplo, Lactobacillus, Lactococcus, Oenococcus, Leuconostoc, Carnobacterium, Propionibacterium,

Bifidobacterium. São particularmente preferidos Bacillus subtilis, Bacillus amyloliquefaciens, Bacillus licheniformis, Escherichia coli, Streptomyces coelicolor, Streptomyces clavuligerus e Lactobacillus plantarum, Lactococcus lactis.

Alternativamente, a célula hospedeira pode ser um microorganismo eucariótico como, por exemplo, uma levedura ou um fungo filamentoso. Leveduras preferidas como células hospedeiras pertencem aos gêneros Saccharomyces, Kluyveromyces, Candida, Pichia, Schizosaccharomyces, Hansenula, Kloeckera, Schwanniomyces e Yarrowia. Células hospedeiras de Debaromyces particularmente preferidas incluem Saccharomyces cerevisiae e Kluyveromyces lactis.

De acordo com uma modalidade mais preferida, a célula de 22/05/2017, pág. 51/407

49/394 hospedeira da presente invenção é uma célula de um fungo filamentoso. “Fungos filamentosos” incluem todas as formas filamentosas das subdivisões Eumycota e Oomycota (como definidas por Hawksworth e cols., 1995, supra). Os fungos filamentosos são caracterizados por uma parede de micélios composta por quitina, celulose, glucano, quitosana, manana e outros polissacarídeos complexos. O crescimento vegetativo é por alongamento de hifas e o catabolismo carbono é obrigatoriamente aeróbico. Gêneros de fungos filamentosos dos quais cepas podem ser usadas como células hospedeiras na presente invenção incluem, sem limitação, cepas dos gêneros Acremonium, Aspergillus, Aureobasidium, Cryptococcus, Filibasidium, Fusarium, Humicola, Magnaporthe, Mucor, Myceliophthora, Neocallimastix, Neurospora, Paecilomyces, Penicillium, Piromyces, Schizophyllum, Chrysosporium, Talaromyces, Thermoascus, Thielavia, Tolypocladium e Trichoderma. De preferência, um fungo filamentoso pertencente a uma espécie selecionada do grupo que consiste em Aspergillus niger, Aspergillus oryzae, Aspergillus sojae, Trichoderma reesei ou Penicillium chrysogenum. Exemplos de cepas hospedeiras adequadas incluem: Aspergillus niger CBS 513.88 (Pel e cols., 2007, Nat. Biotech. 25 : 221-231), Aspergillus oryzae ATCC 20423, IFO 4177, ATCC 1011, ATCC 9576, ATCC1448814491, ATCC 11601, ATCC12892, P. chrysogenum CBS 455.95, Penicillium citrinum ATCC 38065, Penicillium chrysogenum P2, Acremonium chrysogenum ATCC 36225 ou ATCC 48272, Trichoderma reesei ATCC 26921 ou ATCC 56765 ou ATCC 26921, Aspergillus sojae ATCC11906, Chrysosporium lucknowense ATCC44006 e derivados destas.

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A célula hospedeira pode ser uma célula hospedeira de fungo filamentoso do tipo selvagem ou uma variante, um mutante ou uma célula hospedeira geneticamente modificada de um fungo filamentoso. Essas células hospedeiras modificadas de um fungo filamentoso incluem, por exemplo, células hospedeiras com níveis reduzidos de protease, por exemplo, as cepas deficientes em protease como Aspergillus oryzae JaL 125 (descrita em WO 97/35956 ou EP 429 490) ; a cepa deficiente em tripeptidil-aminopeptidases de A. niger, como revelado em WO 96/14404, ou células hospedeiras com produção reduzida do ativador de transcrição de protease (prtT; como descrito em WO 01/68864, U.S. 2004/0191864A1 e WO 2006/040312); cepas hospedeiras como a Aspergillus oryzae BECh2, na qual três genes de amilase TAKA, dois genes de protease, além da habilidade para formar os metabólitos ácido ciclopiazônico e ácido kójico foram inativados (BECh2 é descrito em WO 00/39322); células hospedeiras de fungos filamentosos que compreendem uma resposta elevada de proteína desdobrada (UPR) comparadas com a célula do tipo selvagem para aumentar a capacidade de produção de um polipeptídeo de interesse (descritas em U.S. 2004/0186070A1, U.S. 2001/0034045A1, WO 01/72783A2 e WO 2005/123763); células hospedeiras com um fenótipo deficiente em oxalato (descritas em WO 2004/070022A2 e WO 2000/50576); células hospedeiras com uma expressão reduzida de um polipeptídeo endógeno abundante como, por exemplo, uma glicoamilase, alfa-amilase A neutra, alfa-amilase B neutra, alfa-1, 6-transglicosidase, proteases, celobiohidrolase e/ou ácido oxálico hidrolase (que podem ser obtidas por modificação genética de acordo com as de 22/05/2017, pág. 53/407

51/394 técnicas descritas em U.S. 2004/0191864A1); células hospedeiras com uma eficiência de recombinação homóloga aumentada (que possuem o gene hdfA ou hdfB deficiente, como descrito em WO 2005/095624); e células hospedeiras que possuem qualquer combinação possível dessas modificações.

Em um método da invenção, a sequência de aminoácidos predeterminada pode ser uma sequência de aminoácidos (de um polipeptídeo de interesse) que seja heteróloga para a referida célula hospedeira predeterminada, ou ela pode ser uma sequência de aminoácidos (de um polipeptídeo de interesse) que seja homóloga para a referida célula hospedeira predeterminada.

O termo heterólogo quando usado com relação a um ácido nucléico (DNA ou RNA) ou proteína refere-se a um ácido nucléico ou proteína que não ocorre naturalmente como parte do organismo, célula, genoma ou sequência de DNA ou RNA no qual está presente, ou que é encontrado em uma célula ou localização ou localizações no genoma ou sequência de DNA ou RNA que diferem daquelas nas quais é encontrado na natureza. Ácidos nucléicos ou proteínas heterólogas não são endógenos para a célula na qual são introduzidos, mas foram obtidos de outra célula ou produzidos de forma sintética ou recombinante. Geralmente, embora não necessariamente, esses ácidos nucléicos codificam proteínas que não são normalmente produzidas pela célula na qual o ácido nucléico é expresso. Qualquer ácido nucléico ou proteína que aqueles habilitados na técnica reconheceríam como heterólogo ou estranho à célula na qual é expresso é aqui englobado pelo termo ácido nucléico ou proteína heteróloga. O termo heterólogo também se aplica às de 22/05/2017, pág. 54/407

52/394 combinações não naturais de sequências de ácidos nucléicos ou de aminoácidos, ou seja, combinações nas quais pelo menos duas das sequências combinadas são estranhas entre elas.

O termo homólogo, quando usado pra indicar a relação entre certa molécula (recombinante) de ácido nucléico ou polipeptídeo e certo organismo hospedeiro ou célula hospedeira, visa significar que, na natureza, a molécula de ácido nucléico ou polipeptídeo é produzida por uma célula hospedeira ou organismos da mesma espécie, preferivelmente da mesma variedade ou cepa.

A sequência de aminoácidos predeterminada pode ser a sequência de qualquer polipeptídeo de interesse que possua uma aplicabilidade ou utilidade comercial ou industrial. Dessa forma, o polipeptídeo de interesse pode ser um anticorpo ou uma porção deste, um antígeno, um fator da coagulação, uma enzima, um hormônio ou uma variante hormonal, um receptor ou porções deste, uma proteína reguladora, uma proteína estrutural, um repórter ou uma proteína de transporte, uma proteína intracelular, uma proteína envolvida no processo de secreção, uma proteína envolvida no processo de transportador peptídico de glicosilação, fator de transcrição. De preferência, o polipeptídeo de interesse é secretado no ambiente extracelular da célula hospedeira pela via de secreção clássica, por uma via de secreção não clássica ou por uma via de secreção alternativa (descrita em WO 2006/040340) . Caso o polipeptídeo de interesse seja uma enzima, ele pode ser, por exemplo, uma oxidorredutase, transferase, enovelamento, chaperona, aminoácido, fator de de 22/05/2017, pág. 55/407

53/394 hidrolase, liase, isomerase, ligase, catalase, celulase, quitinase, cutinase, desoxirribonuclease, dextranase, esterase. Enzimas mais preferidas incluem, por exemplo, carboidrases, por exemplo, celulases como, por exemplo, endoglucanases, β-glucanases, celobiohidrolases ou βglicosidases, hemicelulases ou enzimas pectinolíticas como, por exemplo, xilanases, xilosidases, mananases, galactanases, galactosidases, pectina metil esterases, pectina liases, pectato liases, endopoligalacturonases, exopoligalacturonases ramnogalacturonases, arabanases, arabinofuranosidases, arabinoxilano hidrolases, galacturonases, liases, ou enzimas amilolíticas; hidrolase, isomerase ou ligase, fosfatases como, por exemplo, fitases, esterases, por exemplo, lipases, enzimas proteolíticas, oxidorredutases, por exemplo, oxidases, transferases ou isomerases, fitases, aminopeptidases, carboxipeptidases, endoproteases, metaloproteases, serina-proteases, catalases, quitinases, cutinases, ciclodextrina glicosiltransferases, desoxirribonucleases, alfagalactosidases, beta-galactosidases, glicoamilases, alfaglicosidases, beta-glicosidases, haloperoxidases, invertases, lacases, manosidase, mutanases, peroxidases, fosfolipases, polifenoloxidases, ribonucleases, transglutaminases, glicose oxidases, hexose oxidases e monooxigenases. Várias proteínas terapêuticas de interesse incluem, por exemplo, anticorpos e fragmentos destes, insulina humana e análogos desta, lactoferrina humana e análogos desta, hormônio do crescimento humano, eritropoietina, ativador de plasminogênio tecido (tPA) ou insulinotropina. O polipeptídeo pode estar envolvido na de 22/05/2017, pág. 56/407

54/394 síntese de um metabólito, preferivelmente ácido cítrico. Esses polipeptídeos incluem, por exemplo: aconitato hidratase, aconitase hidroxilase, 6-fosfofrutoquinase, citrato sintase, carboxifosfonoenolpiruvato fosfonomutase, glicolato redutase, precursor da glicose oxidase goxC, nucleosídeo-difosfato-açúcar epimerase, glicose oxidase, manganês-superóxido-dismutase, citrato liase, ubiqüinona redutase, proteínas transportadoras, proteínas transportadoras de citrato, proteínas respiratórias mitocondriais e proteínas transportadoras de metal.

Computador, programa e portador de dados

Em um aspecto adicional, a invenção está relacionada a um computador que compreende um processador e memória, o processador sendo configurado para ler da referida memória e escrever na referida memória, a memória compreendendo dados e instruções configurados para fornecer ao referido processador a capacidade para efetuar o método da invenção.

Em outro aspecto, a invenção está relacionada a um programa de computador que compreende dados e instruções e configurado para ser carregado em uma memória de um computador que também compreende um processador, o processador sendo configurado para ler da referida memória e escrever na referida memória, os dados e as instruções sendo configurados para fornecer ao referido processador a capacidade de efetuar o método da invenção.

Ainda em outro aspecto, a invenção está relacionada a um portador de dados fornecido com um programa de computador como definido acima.

Moléculas de ácido nucléico

Em um aspecto adicional, a invenção está relacionada a de 22/05/2017, pág. 57/407

55/394 uma molécula de ácido nucléico que compreende uma sequência codificadora que codifica uma sequência de aminoácidos predeterminada. A sequência codificadora preferivelmente é uma sequência de nucleotídeos que não se parece com uma sequência codificadora de ocorrência natural. Em vez disso, a sequência codificadora na molécula de ácido nucléico é uma sequência de nucleotídeos que não é encontrada na natureza, mas é uma sequência artificial, ou seja, uma sequência de nucleotídeos projetada, feita a mão, que foi gerada com base no método para otimização de viés de códon único e/ou de par de códons para uma célula hospedeira predeterminada de acordo com os métodos aqui definidos, e que foi subseqüentemente sintetizada como uma molécula de ácido nucléico tangível. De preferência, a sequência codificadora possui um fitsc(g) de pelo menos abaixo de 0,2, ou, mais preferivelmente, abaixo de 0,1, e, principalmente, abaixo de 0,02, para uma célula hospedeira predeterminada. Mais preferivelmente, a sequência codificadora possui um fitcp(g) de pelo menos abaixo de 0 para uma célula hospedeira predeterminada. Principalmente, a sequência codificadora possui um fitcp(g) de pelo menos abaixo de -0,1 para uma célula hospedeira predeterminada, ou, mais preferivelmente, pelo menos abaixo de -0,2. De preferência, o número de par de códons em um gene otimizado g contém pelo menos 60, 70, 75, 80, 85% pares de códons e, principalmente, pelo menos 90% pares de códons com pares de códons negativos associados para os organismos hospedeiros especificados.

A sequência de aminoácidos predeterminada codificada pela sequência codificadora pode ser qualquer polipeptídeo de 22/05/2017, pág. 58/407

56/394 de interesse, como aqui definido acima, e também a célula hospedeira predeterminada pode ser qualquer célula hospedeira como aqui definida acima.

Na molécula de ácido nucléico, a sequência codificadora preferivelmente está ligada operacionalmente a uma sequência de controle da expressão que é capaz de dirigir a expressão da sequência codificadora na célula hospedeira predeterminada. No contexto da invenção, uma sequência de controle é definida como uma sequência de nucleotídeos associada operacionalmente a uma sequência codificadora quando presente, e que inclui todos os componentes necessários ou vantajosos para a expressão da sequência de nucleotídeos que codifica o polipeptídeo a ser produzido. Cada sequência de controle pode ser nativa ou estranha à sequência de nucleotídeos que codifica o polipeptídeo a ser produzido. Essas sequências de controle podem incluir, sem limitação, uma sequência líder, uma sequência de poliadenilação, uma sequência pró-peptídica, um promotor, uma sequência iniciadora da tradução, uma sequência codificadora de um iniciador da tradução, uma sequência terminadora da transcrição da tradução e uma sequência terminadora da transcrição. As sequências de controle podem ser fornecidas com vinculadores, por exemplo, com o objetivo de introduzir sítios de restrição específicos que facilitam a ligação das sequências de controle com a região codificadora da sequência de nucleotídeos que codifica um polipeptídeo.

Sequências de controle da expressão compreenderão normalmente minimamente um promotor. Como aqui usado, o termo promotor refere-se a um fragmento de ácido nucléico de 22/05/2017, pág. 59/407

57/394 que funciona para controlar a transcrição de um ou mais genes, localizado acima em relação à direção de transcrição do sítio de iniciação da transcrição do gene, e é estruturalmente identificado pela presença de um sítio de ligação para RNA polimerase DNA-dependente, sítios de iniciação da transcrição e quaisquer outras sequências de DNA, que incluem, sem limitação, sítios de ligação de fator da transcrição, sítios de ligação de proteína repressores e ativadores e quaisquer outras sequências de nucleotídeos conhecidas por aqueles habilitados na técnica por atuarem, direta ou indiretamente, para regular a quantidade de transcrição pelo promotor. Um promotor constitutivo é um promotor que é ativo sob a maioria das condições ambientais e de desenvolvimento. Um promotor indutível é um promotor que é ativo sob regulação ambiental ou de desenvolvimento.

Um segmento de DNA, por exemplo, uma sequência de controle da expressão, está ligado operacionalmente quando está colocado em um relacionamento funcional com outro segmento de DNA. Por exemplo, um promotor ou intensificador está ligado operacionalmente a uma sequência codificadora caso estimule a transcrição da sequência. O DNA para uma sequência sinalizadora está ligado operacionalmente a um DNA que codifica um polipeptídeo caso seja expresso como uma pré-proteína que participa na secreção do polipeptídeo. Geralmente, sequências de DNA que estão ligadas operacionalmente são contíguas e, no caso de uma sequência sinalizadora, ambas são contíguas e em fase de leitura. No entanto, intensificadores não precisam ser contíguos com as sequências codificadoras cuja transcrição elas controlam. A ligação é obtida por ligação em sítios de de 22/05/2017, pág. 60/407

58/394 restrição convenientes ou em adaptadores, vinculadores ou fragmentos de PCR por meios conhecidos na técnica.

A seleção de uma sequência promotora apropriada geralmente depende da célula hospedeira selecionada para a expressão do segmento de DNA. Exemplos de sequências promotoras adequadas incluem promotores procarióticos e eucarióticos bem conhecidos na técnica (veja, por exemplo, Sambrook e Russell, 2001, “Molecular Cloning: A Laboratory Manual” (3^a edição), Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nova York). As sequências reguladoras da transcrição tipicamente incluem um intensificador ou promotor heterólogo que é reconhecido pelo hospedeiro. A seleção de um promotor apropriado depende do hospedeiro, mas promotores como, por exemplo, os promotores trp, lac e fago, promotores de tRNA e promotores de enzimas glicolíticas são conhecidos e disponíveis (veja, por exemplo, Sambrook e Russell, 2001, supra) . Exemplos de promotores indutíveis preferidos que podem ser usados são promotores indutíveis por amido, cobre, ácido oléico. Promotores preferidos para células hospedeiras de fungos filamentosos, por exemplo, incluem o promotor de glicoamilase de A. niger ou o promotor de amilase TAKA de A. oryzae e os promotores descritos em WO 2005/100573.

A sequência de nucleotídeos da invenção pode ainda compreender uma sequência sinalizadora ou, em vez disso, uma região codificadora de um peptídeo sinalizador. Uma sequência sinalizadora codifica uma sequência de aminoácidos ligada ao terminal amino do polipeptídeo, que pode dirigir o polipeptídeo expresso na via secretora da célula. Sequências sinalizadoras normalmente contêm um de 22/05/2017, pág. 61/407

59/394 centro hidrofóbico de cerca de 4-15 aminoácidos, que é freqüentemente imediatamente precedido por um aminoácido básico. Na extremidade do terminal carboxil do peptídeo sinalizador, há um par de pequenos aminoácidos sem carga, separados por um único aminoácido interveniente que define o sítio de clivagem do peptídeo sinalizador (von Heijne, G. (1990) J. Membrane Biol. 115: 195-201). Apesar de suas similaridades estruturais e funcionais globais, peptídeos sinalizadores nativos não possuem uma sequência de consenso. Regiões codificadoras do peptídeo sinalizador adequadas podem ser obtidas por um gene de glicoamilase ou um gene de amilase de uma espécie de Aspergillus, um gene de lipase ou proteinase de uma espécie de Rhizomucor, o gene para o fator alfa de Saccharomyces cerevisiae, um gene de amilase ou um gene de protease de uma espécie de Bacillus, ou o gene pré-pró-quimosina de bezerro. No entanto, qualquer região codificadora de peptídeo sinalizador capaz de dirigir a proteína expressa na via secretora de uma célula hospedeira de escolha pode ser usada na presente invenção. Regiões codificadoras de peptídeo sinalizador preferidas para células hospedeiras de fungos filamentosos são a região codificadora de peptídeo sinalizador obtida do gene de amilase de Aspergillus oryzae TAKA (EP 238 023), do gene de amilase neutra Aspergillus niger, gene de glicoamilase de Aspergillus niger, o gene de aspártico proteinase de Rhizomucor miehei, o gene de celulase de Humicola lanuginosa, de celulase de Humicola insolens, de cutinase de Humicola insolens, o gene de lipase B de Candida antarctica ou o gene de lipase de Rhizomucor miehei e uma sequência sinalizadora mutante, de 22/05/2017, pág. 62/407

60/394 truncada e híbrida destes. Em uma modalidade preferida da invenção, a sequência de nucleotídeos que codifica a sequência sinalizadora é uma parte integral da sequência codificadora que é otimizada com relação ao viés de códon único e/ou de par de códons para o hospedeiro predeterminado.

Na molécula de ácido nucléico da invenção, a sequência codificadora está ainda preferivelmente ligada operacionalmente a uma da sequência iniciadora da tradução. Em eucariotas, a sequência de nucleotídeos de consenso (612 nucleotídeos) antes do códon iniciador ATG é freqüentemente denominada sequência de consenso de Kozak em função do trabalho inicial sobre esse tópico (Kozak, M. (1987): “An analysis of 5'-noncoding sequences from 699 vertebrate messenger RNAs”. Nucl. Acid Res. 15(20): 8.12547). A sequência de consenso de Kozak original, CCCGCCGCCrCC(ATG)G, que inclui um nucleotídeo +4 derivado por Kozak, está associada à iniciação de tradução em eucariotas superiores. Para células hospedeiras de procariotas, a sequência de Shine-Delgarno correspondente (AGGAGG) está presente preferivelmente na região não traduzida 5' de mRNAs procarióticos para servir como um sítio de início da tradução para ribossomos.

No contexto desta invenção, o termo “da sequência iniciadora da tradução” é definido como os dez nucleotídeos imediatamente acima do códon iniciador ou de partida do quadro de leitura aberta de uma sequência de DNA que codifica um polipeptídeo. O códon iniciador ou de partida codifica o aminoácido metionina. O códon iniciador é tipicamente ATG, mas também pode ser qualquer códon de de 22/05/2017, pág. 63/407

61/394 partida funcional como, por exemplo, GTG, TTG ou CTG.

Em uma modalidade particularmente preferida da invenção, a molécula de ácido nucléico compreende uma sequência codificadora que codifica uma sequência de aminoácidos predeterminada que deve ser expressa em uma célula hospedeira fúngica, ou seja, a célula hospedeira predeterminada é preferivelmente um fungo, sendo mais preferidos fungos filamentosos. Moléculas de ácido nucléico que compreendem sequências codificadoras que são otimizadas para expressão em fungos de acordo com a invenção podem ainda compreender um ou mais dos seguintes elementos: 1) uma sequência iniciadora da tradução de consenso fúngica; 2) uma sequência codificadora de um iniciador da tradução fúngica; e 3) uma sequência de terminação da tradução fúngica.

Uma sequência iniciadora da tradução de consenso fúngica preferivelmente é definida pelas seguintes sequências: 5'-mwChkyCAmv-3', usando a ambigüidade que codifica os nucleotídeos: m (A/C); r (A/G); w (A/T); s (C/G); y (C/T); k (G/T); v (A/C/G); h (A/C/T); d (A/G/T); b (C/G/T); n (A/C/G/T). De acordo com uma modalidade mais preferida, as sequências são: 5'-mwChkyCAAA-3'; 5'mwChkyCACA-3' ou 5'-mwChkyCAAG-3'. Principalmente, a sequência de iniciação da tradução de consenso é 5'CACCGTCAAA-3' ou 5'-CGCAGTCAAG-3'.

No contexto desta invenção, o termo “sequência codificadora de um iniciador da tradução de consenso” é aqui definido como os nove nucleotídeos imediatamente abaixo do códon iniciador do quadro de leitura aberta de uma sequência codificadora (o códon iniciador é tipicamente de 22/05/2017, pág. 64/407

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ATG, mas também pode ser qualquer códon de partida funcional como, por exemplo, GTG). Uma sequência codificadora de um iniciador da tradução de consenso fúngica preferida possui a seguinte sequência de nucleotídeo: 5'-GCTnCCyyC-3', usando a ambigüidade que codifica os nucleotídeos y (C/T) e n (A/C/G/T). Isso leva a 16 variantes para a sequência codificadora de um iniciador da tradução, das quais 5'- GCT TCC TTC -3' é a mais preferida. Utilizando-se uma sequência codificadora de um iniciador da tradução de consenso, os seguintes aminoácidos são permitidos nas posições de aminoácido mencionadas: alanina em +2, alanina, serina, prolina ou treonina em +3, e fenilalanina, serina, leucina ou prolina na posição +4 no polipeptídeo que é codificado. De preferência, na presente invenção, a sequência codificadora de um iniciador da tradução de consenso é estranha à sequência de ácidos nucléicos que codifica o polipeptídeo a ser produzido, mas o iniciador da tradução de consenso pode ser nativo para a célula hospedeira fúngica.

No contexto desta invenção, o termo “sequência de terminação da tradução” é definido como os quatro nucleotídeos que começam no códon de parada da tradução na extremidade 3' do quadro de leitura aberta ou da sequência codificadora. Sequências de terminação da tradução fúngicas preferidas incluem: 5'-TAAG-3', 5'-TAGA-3' e 5'-TAAA-3', das quais 5'-TAAA-3' é a mais preferida.

Uma sequência codificadora que codifica uma sequência de aminoácidos predeterminada que deve ser expressa em uma célula hospedeira fúngica é ainda preferivelmente otimizada com relação à freqüência de códon único, de tal forma que de 22/05/2017, pág. 65/407

63/394 pelo menos um, dois, três, quatro ou cinco códons originais, mais preferivelmente pelo menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% dos códons originais, foram trocados por um códon sinônimo, o códon sinônimo codificando o mesmo aminoácido que o códon nativo e possuindo uma freqüência maior no uso de códon, como definido na Tabela A, do que o códon original.

Tabela A: Freqüência ótima de códon de fungos filamentosos para códons sinônimos em %.

	.T.	.C.	.A.	.G.
	Phe	Ser	Tyr	Cys
T . .	0	21	0	0	. . T
	Phe	Ser	Tyr	Cys
T . .	100	44	100	100	. . C
	Leu	Ser	Parada	Parada
T . .	0	0	100	0	. . A
	Leu	Ser	Parada	Trp
T . .	13	14	0	100	. . G
	Leu	Pro	His	Arg
C . .	17	36	0	49	. . T
	Leu	Pro	His	Arg
C . .	38	64	100	51	. . C
	Leu	Pro	Gln	Arg
C . .	0	0	0	0	. . A
	Leu	Pro	Gln	Arg
C . .	32	0	100	0	. . G
	Ile	Thr	Asn	Ser
A . .	27	30	0	0	. . T
A . .	Ile	Thr	Asn	Ser	. . C

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	73	70	100	21
	Ile	Thr	Lys	Arg
A . .	0	0	0	0	. . A
	Met	Thr	Lys	Arg
A . .	100	0	100	0	. . G
	Val	Ala	Asp	Gly
G . .	27	38	36	49	. . T
	Val	Ala	Asp	Gly
G . .	54	51	64	35	. . C
	Val	Ala	Glu	Gly
G . .	0	0	26	16	. . A
	Val	Ala	Glu	Gly
G . .	19	11	74	0	. . G

Uma sequência codificadora que codifica uma sequência de aminoácidos predeterminada ainda mais preferida que deve ser expressa em uma célula hospedeira fúngica é preferivelmente ainda otimizada com relação à freqüência de códon único, de tal forma que pelo menos um, dois, três, quatro ou cinco códons originais, mais preferivelmente pelo menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% dos códons originais, tenham sido trocados por um códon sinônimo, o códon sinônimo alterando a freqüência de códons, de tal forma que o valor da diferença absoluta entre a percentagem para o referido códon na referida freqüência e a percentagem ótima listada se torna menor após a modificação, com a aplicação da seguinte lista de percentagens ótimas: cisteína codificada por TGC (100%); fenilalanina por TTC (100%); histidina por CAC (100%) ; lisina por AAG (100%) ; asparagina por AAC (100%); glutamina por CAG (100%); tirosina por TAC (100%);

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alanina por GCT	(38,0%) ,	GCC	(50,7%) ou GCG	(11,3%);
aspartato por GAC	(63,2%);	glutamato por GAG	(74,2%);
glicina por GGT	(49,0%) ,	GGC	(35,9%), GGA	(15,1%);
isoleucina por ATT	(26,7%),	ATC	(73,3%); leucina	por TTG

(12,7%), CTT (17,4%), CTC (38,7%), CTG (31,2%); prolina por CCT (35,6%), CCC (64,4%); arginina por CGT (49,1%), CGC (50,9%); serina por TCT (20,8%), TCC (44,0%), TCG (14,4%), AGC (20,8%); treonina por ACT (29,7%), ACC (70,3%) e/ou valina por GTT (27,4%), GTC (54,5%), GTG (18,1%); e todos os outros códons codificadores de aminoácidos possíveis (0%).

As moléculas de ácido nucléico definidas acima que compreendem as sequências codificadoras da invenção (para expressão em uma célula hospedeira predeterminada) podem ainda compreender os elementos que são normalmente encontrados em vetores de expressão como, por exemplo, um marcador selecionável, uma origem de replicação e/ou sequências que facilitem a integração, preferivelmente por meio de recombinação homóloga em um sítio predeterminado no genoma. Esses elementos adicionais são bem conhecidos na técnica e não precisam ser adicionalmente explicados nesta especificação.

Em um aspecto adicional, a invenção está relacionada a uma célula hospedeira que compreende uma molécula de ácido nucléico, como aqui definida acima. A célula hospedeira preferivelmente é uma célula hospedeira, como aqui definida acima.

Ainda em um aspecto adicional, a invenção está relacionada a um método para a produção de um polipeptídeo que possui a sequência de aminoácidos predeterminada. O de 22/05/2017, pág. 68/407

66/394 método preferivelmente compreende o cultivo de uma célula hospedeira que compreende uma molécula de ácido nucléico, como aqui definida acima, sob condições que conduzem à expressão do polipeptídeo e, opcionalmente, à recuperação do polipeptídeo.

Ainda em um aspecto adicional, a invenção está relacionada a um método para a produção de pelo menos um de um metabólito intracelular e um metabólito extracelular. O método compreendendo o cultivo de uma célula hospedeira, como aqui definida acima, sob condições que conduzem à produção do metabólito. De preferência, no hospedeiro, o polipeptídeo que possui a sequência de aminoácidos predeterminada (que é codificada pela molécula de ácido nucléico, como definido acima) está envolvido na produção do metabólito. O metabólito (seja ele um metabólito primário ou secundário, ou ambos; seja ele intracelular, extracelular, ou ambos) pode ser qualquer produto de fermentação que possa ser produzido em um processo de fermentação. Esses produtos de fermentação incluem, por exemplo, aminoácidos como, por exemplo, lisina, ácido glutâmico, leucina, treonina, triptofano; antibióticos, incluindo, por exemplo, ampicilina, bacitracina, cefalosporinas, eritromicina, monensina, penicilinas, estreptomicina, tetraciclinas, tilosina, macrolídeos e quinolonas; antibióticos preferidos são cefalosporinas e beta-lactamas; lipídeos e ácidos graxos incluindo, por exemplo, ácidos graxos poliinsaturados (PUFAs); alcanol, por exemplo, etanol, propanol e butanol; polióis como, por exemplo, 1,3-propanodiol, butanodiol, glicerol e xilitol; cetonas como, por exemplo, acetona; aminas, diaminas, de 22/05/2017, pág. 69/407

67/394 etileno; isoprenóides como, por exemplo, carotenóides, caroteno, astaxantina, licopeno, luteína; ácido acrílico, esteróis como, por exemplo, colesterol e ergosterol; vitaminas incluindo, por exemplo, as vitaminas A, B2, B12, C, D, E e K, e ácidos orgânicos incluindo, por exemplo, ácido glucárico, ácido glucônico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido acético, ácido lático, ácido fórmico, ácido málico, ácido maléico, ácido malônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido itacônico, ácido levulínico, ácido xilônico, ácido aconítico, ácido ascórbico, ácido kójico e ácido comérico; um ácido orgânico preferido é o ácido cítrico.

Neste documento e em suas reivindicações, o verbo compreender e suas conjugações são usados em seu sentido não limitante, significando que itens após a palavra são incluídos, mas itens não mencionados especificamente não são excluídos. Além disso, uma referência a um elemento pelo artigo indefinido um ou uma não exclui a possibilidade de que mais de um dos elementos esteja presente, a menos que o contexto indique claramente que há um, e apenas um, dos elementos. Dessa forma, o artigo indefinido um ou um normalmente significa pelo menos um.

Exemplos

1. Exemplo 1: Análise do viés de par de códons

1.1 Material e métodos

1.1.1 Dados e software

A análise de par de códons pode ser realizada em sequências codificadoras (CDS) em dados de sequência do de 22/05/2017, pág. 70/407

68/394 genoma inteiro, bem como em grupos parciais derivados destes (ou uma sequência genômica parcial como, por exemplo, bibliotecas de cDNA/EST, ou até mesmos dados parciais do genoma de múltiplos genomas de organismos relacionados). As ferramentas usadas na presente invenção lêem esses dados usando arquivos FASTA como informação de entrada. A grande maioria de todos os cálculos foi efetuada em MATLAB 7.01 (The MathWorks, Inc., www.mathworks.com), mas para algumas análises detalhadas dos resultados obtidos foi utilizado Spotfire DecisionSite 8.0 (Spotfire, Inc., http://www.spotfire.com/produtos/decisionsite.cfm).

Para A. niger, um arquivo FASTA com sequências de cDNA previstas para o genoma completo de CBS513.88 (Pel e cols., 2007, Nat. Biotech. 25 : 221-231) e um grupo de 479 genes altamente expressos foram usados. Além disso, na medida em que normalmente menos da metade dos >14.000 genes em A. niger é expressa ao mesmo tempo sob condições de fermentação em escala piloto, dados de 24 GeneChips obtidos com a utilização dessas condições foram usados para extrair um segundo conjunto de genes que inclui apenas genes que são realmente expressos dentro dos vários experimentos (levando em conta apenas genes com pelo menos 18 chamadas de presente, com o uso do software de análise array de Affymetrix MAS 5.0; esse conjunto era composto por 4.584 genes) e para classificá-los de acordo com o nível de mRNA observado (já que não havia outros dados disponíveis naquele momento) e, portanto, um conjunto de genes (presumivelmente) altamente expressos de qualquer tamanho pode ser identificado facilmente. Esse segundo conjunto foi criado para ser capaz de classificar os dados de acordo com de 22/05/2017, pág. 71/407

69/394 seu nível de expressão.

Para essa análise, utilizamos os níveis de transcrição dos genes. Alternativamente, pode-se também aplicar dados quantitativos da expressão de proteína, por exemplo, por eletroforese em gel bidimensional das proteínas e subseqüente identificação por meio de espectrometria de massa. No entanto, a geração da expressão de proteína em grandes conjuntos de proteínas é ainda bem demorada, em comparação com a determinação dos níveis de mRNA (por exemplo, com o uso de genechips). Portanto, o que fizemos foi o estudo do efeito do viés de códon sobre a tradução, antes de a tradução ter realmente acontecido. Gygi e cols. (Yeast. Mol. Cel. Biol. 19(3): 1.720-30) realmente encontraram uma correlação dos níveis de expressão de proteína e de mRNA com o viés de códon” em E. coli, embora a correlação dos níveis de expressão de mRNA e de proteína tenha sido bem rudimentar. Dessa forma, o termo nível de expressão” será usado neste texto quando, na verdade, apenas o efeito sobre o nível de transcrição tiver sido determinado.

Para Bacillus subtilis, um organismo que contém em torno de 4.000 genes, havia disponível um grupo de 300 genes altamente expressos e que foi analisado. Veja a Tabela 1.1 para uma visão geral das propriedades básicas dos genomas de todos os organismos que foram consideradas neste estudo (no entanto, nem todas elas serão descritas em detalhe).

Em cada análise, (supostos) genes que incluíam um ou mais códons de parada em outra posição que não a extremidade e sequências com um comprimento não divisível de 22/05/2017, pág. 72/407

70/394 por três (ou seja, quando uma alteração ribossômica da fase de leitura possa ter ocorrido durante o seqüenciamento) foram ignoradas. Além disso, os primeiros cinco e os últimos cinco códons de cada gene não foram considerados, porque esses sítios podem estar envolvidos na ligação de proteína e eficiência de liberação e, portanto, estão sujeitos a pressões de seleção diferentes das de outras partes da sequência; dessa forma, o viés de códon e o viés de par de códons podem não ser representativos. ORFs (ORF = quadro de leitura aberta) mais curtos do que 20 códons também foram omitidos da análise. Na Tabela 1.1, esse fato já foi levado em conta.

Tabela 1.1 Teor de nucleotideos de vários organismos, incluindo número de ORFs e tamanho do genoma em mega pares de bases (Mbp).

nome do organismo	# de ORFs	Mbp	teor de nucleotideos
A	C	G	T
A.	nidulans	7.782	10,61	24%	28%	26%	22%
A.	niger	13.962	18,41	24%	27%	26%	22%
A.	oryzae	12.074	16,29	25%	26%	26%	23%
B. amylo- liquefaciens	4.449	3,54	26%	24%	27%	23%
B.	subtilis	4.104	3,66	30%	20%	24%	26%
E.	coli Kl2	4.289	4,09	24%	25%	27%	24%
K.	lactis	5.336	7,52	32%	19%	21%	28%
P.	chrysogenum	13.164	17,54	24%	27%	25%	23%
S.	cerevisiae	6.449	9,01	33%	19%	20%	28%
S.	coelicolor	7.894	7,62	14%	37%	35%	13%
T.	reesei	8.331	11,45	23%	30%	28%	20%

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 73/407

71/394

1.1.2 Ocorrências esperadas de pares de códons

A fim de analisar o uso de par de códons, inicialmente foram contadas as ocorrências de cada códon único e de cada par de códons, representadas abaixo por n_obs((c_i,c_j)), em que obs representa observada. Os parênteses duplos são necessários para indicar que o “número observado”, ou seja, nobs, é uma função com apenas um argumento, o qual, ele mesmo, é um par (naquele caso: um par de códons, ou seja, (ci,cj)) . O mesmo se aplica para todas as funções em pares de códons definidas abaixo. Os índices i, j e também k podem ser 1 a 64, indicando o número do códon na representação interna (de acordo com sua ordem alfabética). (ci,cj) representa um par de códons, com ci sendo o códon da esquerda (ou seja, o tripleto 5' da sequência de 6 nucleotídeos) e o da direita cj (ou seja, mais próximo da extremidade 3'), além do número de ocorrências _n ^aj (_c ) para cada códon ck (em que o subscrito sc representa códon único e o sobrescrito all indica que o número refere-se ao genoma completo, em oposto a ng(c_k) , que será usado para representar proporções de códons em um único gene g; as funções de pares de códons como n_obs ((c_i, c_f)) sempre se referem ao número no genoma completo ou em um grupo maior de genes). As proporções de códon único (observe que, em alguns trabalhos, essas proporções também são denominadas freqüências. No entanto, freqüências de códon também podem se referir ao número de ocorrências de um códon dividido pelo número total de todos os códons) foram então calculadas:

rí' (c,) = ní' (c,)/ Σ nScUc) / c,esyⁿ⁽c_t) de 22/05/2017, pág. 74/407

72/394 em que syn(ck) representa o conjunto de códons que codificam o mesmo aminoácido que Ck e é, portanto, sinônimo de Ck. Dessa forma, o valor da soma abaixo da barra de fração é igual ao número de ocorrências do aminoácido codificado por Ci no proteoma inteiro. Veja o Anexo 1 para uma lista resumida dos símbolos e fórmulas mais importantes aqui utilizadas.

Para revelar se certas supostas preferências de par de códons são somente o resultado de preferências dos códons individuais, é necessário calcular os valores esperados para cada par de códons com base nas freqüências de códons individuais. Essas foram calculadas com o uso da fórmula:

ⁿ°pⁿ «c, ^cj)) = ^(cj) · Σ ⁿobs , ^cn)) cm^syn(c,)

Cn^syn(.Cj)

O sobrescrito own é usado para distinguir os valores daqueles obtidos com a utilização de outros métodos mencionados posteriormente. No último fator dessa equação, os números reais de ocorrências de todos os pares de códons sinônimos são totalizados. Dessa forma, a quantidade esperada de cada par de códons é o produto das proporções de uso de códon individual e o número de ocorrências do respectivo par de aminoácidos.

Gutman e Hatfield (1989, Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 86: 3.699-3.703) propuseram outro método de cálculo dos valores esperados. Sua abordagem inicial foi calcular as freqüências de códon (ou seja, a quantidade de códons em um gene g dividida pelo número total de códons em g, representado por |g|) para cada gene individualmente, e depois multiplicando-se esses valores em pares com o número de pares de códons naquela sequência (que equivale a | g|de 22/05/2017, pág. 75/407

73/394

1) .

gh1 exp «Ά. c,)) = Σ geORFs |g| |g|

Nessa equação, ghl representa o método 1 de Gutman e Hatfield (1989, supra). Isso resulta nos valores esperados de par de códons para cada gene (a parte após o operador de soma na equação acima), que são então totalizados, resultando em valores esperados finais que são, por definição, ajustados quanto a possíveis desvios em uso de códon único entre diferentes genes do mesmo genoma, mas não leva em conta um possível viés no uso de par de aminoácidos. Isso significa que, se certos aminoácidos tendem a estar próximos uns dos outros mais freqüentemente do que outros, ou, em outras palavras, se os números de ocorrências dos pares de aminoácidos não forem similares como seriam em sequências randomizadas com a mesma composição de aminoácidos, os valores esperados também seriam significativamente diferentes, na medida em que pares de códons que codificam pares de aminoácidos raramente usados também teriam valores esperados elevados, e aqueles dos pares de aminoácidos mais freqüentemente usados seriam muito baixos.

Gutman e Hatfield (1989, supra) também propuseram um método de normalização de seus valores esperados para o viés de par de aminoácidos. Portanto, eles simplesmente compararam o número esperado de pares de aminoácidos de acordo com seus métodos com aqueles observados, e escalonaram os valores esperados de todos os pares de códons afetados de forma correspondente, para fazer com que os primeiros combinem com os últimos:

de 22/05/2017, pág. 76/407

74/394 h «Ά, c,)) = h (c,, c,)) · ^cmE.syn^(ci) ^c^syn^(ci)

Σ ^gP ^((Cm > ^C )) ^cm^sy^n(ci ) ^c^^s:yn^(ci)

Nessa equação, “gh2” representa o método 2 de Gutman e Hatfield (1989, supra).

1.1.3 Cálculo do viés de par de códons

O real viés de par de códons bias((ci,cj) deve, então, resultar da diferença entre os números dos pares de códons esperados e reais (observados) (em que qualquer um desses métodos para os valores esperados pode ser usado). A abordagem inicial foi calculá-lo simplesmente por:

biasfic,, c,)) = obs ⁽⁽0 , ^cj )) - exp ^((ci , ^cj )) exp ^((ci > ^c, ))

Dessa forma, o valor do viés indicaria quanto por cento mais ou menos freqüentemente do que o esperado o par de códons é realmente usado (ou seja, se multiplicado por 100%). Para pares de aminoácidos que não ocorrem em um conjunto de genes analisado, o valor do viés de acordo com a fórmula seria 0/0 para todos os pares de códons correspondentes. Naquele caso, ele é definido como sendo 0. O limite inferior dos valores do viés seria, portanto, -1, enquanto não há limite superior definido. Isso foi considerado um tanto pouco prático e, portanto, foi usado:

^bias (c,^c,)) = obs ((Ç, ^c, )) ^- exp ((Ç , ^c, )) ^max(obs ^((ci, ^c, )), exp ^((ci, ^c ))) em que max(a,b) representa o maior dos dois valores a e b, que sempre resulta em um valor do viés em (-1,1). Isso de 22/05/2017, pág. 77/407

75/394 significa que o valor do viés pode ser -1, mas não +1. O primeiro ocorre quando certo par de códons não é usado de forma alguma para codificar um par de aminoácidos que realmente ocorre; o valor +1 não pode ser alcançado, pois «_exp((c,., c_j)) teria então que ser 0, mas isso só é possível quando n_obs ((c_t, c_j)) também for 0.

A interpretação dada acima ainda é válida para valores do viés <0 (o que significa que n_obs ((c_t, c_f)) < n ((c_t, c_f)) e, portanto, ambas as fórmulas possuem o mesmo resultado). Se n_obs((c_t,c_t)) > n_exp((c_t,c_t)), os valores do viés (que são, então, >0) indicam quantos por cento abaixo do valor observado é o valor esperado (ou seja, naquele caso, a linha de base é alterada).

1.1.4 Significância estatística do viés

Gutman e Hatfield (1989, supra) usaram um teste χ² para determinar a significância estatística de seus resultados. Esse teste é usado para verificar a probabilidade de que certos resultados observados tenham ocorrido por acaso sob uma hipótese específica. Quando se examinam pares de códons, essa hipótese seria que o uso de par de códons é o resultado de uma seleção aleatória de cada códon independentemente. Para testar essa hipótese, um valor de χ2 é calculado:

= Σ ⁽ⁿobs ^((cm ^{, c}n D ~ ⁿ.x: ^((cm ^{, c}n )))² (c_m c pCP ⁿexp ^((cm , ^cn )) (com CP representando o conjunto de todos os pares de códons, não incluindo um códon de parada). O número de graus de liberdade é então 3.720 (61*61-1). Caso a seleção do par de códons fosse aleatória, seria de se esperar que o de 22/05/2017, pág. 78/407

76/394 valor χ² fosse de cerca de 3.720 (igual ao número de graus de liberdade), com um desvio-padrão igual à raiz quadrada de 2*graus de liberdade.

Dessa forma, a significância estatística global do viés observado pode ser testada. No entanto, pode-se deduzir também a significância estatística do viés de pares de códons individuais. Como para o método de cálculo dos valores esperados proposto anteriormente, o número de ocorrências de um par de códons é considerado como sendo o resultado de uma sequência de experimentos independentes sim/não (sim: esses dois códons são selecionados para codificação do respectivo par de aminoácidos; não: outro par de códons é selecionado); portanto, ele segue uma distribuição binomial, que pode ser aproximada por uma distribuição normal, caso o conjunto de genes analisados seja suficientemente grande. Isso é considerado uma boa aproximação se n*p>4, em que n representa o número de experimentos e p a probabilidade de sim, que também é o valor esperado. Portanto, para cada par de códons, pode ser calculado um desvio-padrão de acordo com a fórmula:

' SV.c,)) =V(fc,, C)) · (1-rSC‘(_C,yr,g_Cl))

A seguir, as pontuações-padrão, pontuações z, podem ser calculadas:

também denominadas z((c,. Cj)) = ⁽ⁿobs ^((c,. ^Cj )) - ⁿexp ^((c,. ^Cj )) s((c,. Cj ))

O valor absoluto da pontuação z reflete quantos desvios-padrão além do valor esperado está o valor real (observado). Presumindo-se uma distribuição normal, aproximadamente 95% de todas as observações devem estar de 22/05/2017, pág. 79/407

77/394 dentro de dois desvios-padrão do valor esperado e >99% dentro de três.

1.2 Resultados

1.2.1 Existência de viés de par de códons

Com a utilização dos métodos acima, verificamos que existem vieses de par de códons significativos. Para todos os organismos investigados, o teste χ² liberou valores χ² várias vezes mais altos do que o número de graus de liberdade e, dessa forma, muitos desvios-padrão acima do valor esperado. Como ocorre para o viés de pares de códons individuais, o achado de Moura e cols. de que, em levedura, cerca de 47% dos contextos de par de códons caem em um intervalo de -3 a +3 desvios-padrão distantes dos valores esperados (embora eles tenham calculado os valores esperados de forma diferente), o que corresponde às pontuações z em nossa análise, pôde ser confirmado. De forma geral, há significativamente mais pares de códons com pontuações z bem elevadas do que deveria haver caso o uso de par de códons fosse aleatório. Veja a Tabela 1.2: com uma seleção aleatória, que poderia resultar aproximadamente em uma distribuição normal, por exemplo, somente cerca de 5% de todos os pares de códons deveríam ter uma pontuação z acima de 2 ou abaixo de -2, mas, no genoma inteiro dos quatro organismos selecionados, isso na verdade se aplica a mais de dois terços.

Tabela 1.2. Pontuações Z em diferentes organismos

|pontuação z |	>1	>2	>3
distribuição normal	68,3%	5,0%	0,3%
A. nidulans	86,1%	73,7%	60,4%
A. niger	89,2%	79,1%	69,7%

de 22/05/2017, pág. 80/407

78/394

A.	oryzae	88,4%	76,7%	65,1%
B.	amyloliquefaciens	88,1%	76,4%	64,0%
B.	subtilis	86,1%	72,0%	59,3%
E.	coli Kl2	86,1%	74,8%	64,0%
K.	lactis	82,6%	67,0%	53,4%
P.	chrysogenum	89,3%	79,1%	69,0%
S.	cerevisiae	82,7%	67,6%	52,1%
S.	coelicolor	82,0%	66,5%	53,5%
T.	reesei	89,0%	79,8%	71,0%

Observe que esses valores estão ligeiramente relacionados ao tamanho do genoma (veja a Tabela 1.1 para uma comparação), ou seja, organismo com genomas maiores tendem a ter pares de códons com pontuações z mais extremas. Especialmente quando se analisam grupos menores de genes (por exemplo, aqueles 479 altamente expressos em A. niger), os valores são menores (para esse exemplo: 65,1%, 37,2% e 19,7%, respectivamente), na medida em que números menores de ocorrências levam a desvios-padrão mais elevados (comparados com os valores esperados) e, dessa forma, a menos significância estatística dos resultados. Isso leva à conclusão de que o uso de par de códons não é consequência de uma seleção aleatória dos códons de acordo com as proporções de códon único.

A distribuição dos próprios valores do viés difere de um organismo para outro. Isso pode ser explicado com referência à Figura 3, que mostra a distribuição de valores do viés de par de códons para os 3.721 pares de códons senso:senso em diferentes organismos. Os números no canto superior direito de cada histograma na Figura 3 são os

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 81/407

79/394 desvios-padrão para a distribuição observada; os valores médios (não mostrados) estão entre -0,06 e -0,01 para todos os organismos. Nos histogramas mostrados na Figura 3, podese observar que, dos dez organismos testados, as bactérias E. coli, B. subtilis, B. amyloliquefaciens e S. coelicolor possuem os viés de par de códons mais extremos, enquanto o viés nos fungos A. niger, A. oryzae, A. terreus, A. nidulans, P. chrysogenum e leveduras S. cerevisiae e K. lactis é menos extremo.

Pode ser feita outra observação interessante quando se comparam vieses de par de códons de organismos diferentes. Os valores do viés de organismos relacionados mostram uma correlação maior do que aquela encontrada em organismos não relacionados. Isso é explicado com referência à Figura 4. A Figura 4 mostra a correlação do viés de par de códons de vários organismos. Um coeficiente de correlação é mostrado no canto superior direito de cada subgráfico. Nessa análise, as correlações mais elevadas podiam ser observadas entre A. niger vs. P. chrysogenum, e A. niger vs. A. oryzae; as menores, ou seja, efetivamente ausência de correlação, podiam ser observadas entre B. subtilis e S. coelicolor. Curiosamente, não foi observada nenhuma correlação negativa. Isso significa que, embora organismos com um teor de GC elevado (como S. coelicolor) prefiram principalmente aqueles códons que são os menos usados em organismos ricos em AT (como S. cerevisiae ou, embora não extremamente rico em AT, B. subtilis), não há dois organismos nos quais os pares preferidos de um organismo tivessem probabilidade de serem rejeitados no outro, e vice versa. Isso poderia significar que, embora o viés de de 22/05/2017, pág. 82/407

80/394 praticamente cada códon único seja organismo-dependente, há vários pares de códons que são preferidos e/ou rejeitados em praticamente cada organismo (por exemplo, por causa de sua probabilidade para causar alterações ribossômicas da fase de leitura ou tRNAs com estruturas que não combinam).

1.2.2 Padrões de viés de par de códons

A fim de visualizar o viés de par de códons observado, podem ser feitos os chamados mapas, como foi feito por Moura e cols. (2005) (eles se referem a esses mapas como “mapas de contexto de códon”). Isso pode ser explicado mais facilmente com referência às imagens coloridas que consistem em retângulos coloridos para cada par de códons, com as fileiras representando o primeiro códon e as colunas representando o segundo códon do par. A cor vermelha indica um viés negativo, e a verde um viés positivo. A cor branca representa pares de códons que realmente possuem um viés igual a 0 (o que ocorre para ATG-ATG, por exemplo, já que é a única forma de codificar o par de aminoácidos Met-Met) e pares que incorporam um códon de parada.

No entanto, imagens coloridas não podem fazer parte da revelação de um pedido de patente. Para a visualização em preto e branco, a imagem será dividida em duas imagens nesse exemplo. A Figura 5A exibe os pares de códons positivos para A. niger, enquanto a Figura 5B exibe os pares de códons negativos para A. niger (veja também o Anexo 3, Tabela C1). Quanto maior o viés do par de códons, mais preto o retângulo correspondente. Aqui, os valores do viés variam de -0,67 a 0,54, quando em outros organismos eles podem alcançar ligeiramente acima de +/-0,9 (veja também a figura 3). As intensidades mais fortes de preto de 22/05/2017, pág. 83/407

81/394 (verde do original (superior) e preto (vermelho do original (inferior)) nesses diagramas representam valores de 0,9 e 0,9, respectivamente (não alcançados aqui; principalmente, os valores absolutos do viés máximo são ligeiramente menores do que aqueles do viés mínimo.

Além disso, fazemos referência às tabelas de matriz CPW no Anexo 3, que contêm os valores numéricos do viés dos pares de códons, e nos referimos à Figura 5 como um exemplo em preto e branco da imagem colorida, pelo qual aqueles habilitados na técnica podem reconstruir uma versão colorida com o uso dos valores numéricos das tabelas no Anexo 3.

A primeira abordagem para esses mapas de par de códons foi ter as fileiras e colunas classificadas de acordo com sua ordem alfabética (já que essa é a ordem de sua representação interna). O que podia ser observado naquele mapa era que as diagonais pareciam conter ligeiramente mais manchas verdes do que vermelhas, o que indica que muitos códons possuem uma preferência pelo mesmo códon que seu vizinho. Além disso, a maioria das colunas vizinhas era ligeiramente similar onde fileiras vizinhas principalmente não eram (dados não mostrados); veja as Figuras 5A e 5B e o Anexo 3, Tabela C1. No entanto, a maioria das fileiras era similar a uma fileira separada por três outras, ou seja, havia alguma similaridade de cada quarta fileira.

Já que a propriedade comum de todas as quartas fileiras é o último nucleotídeo do primeiro códon dos pares, prefere-se classificar as fileiras de acordo com a ordem alfabética da terceira posição como primeiro critério de organização, e a da posição do meio como segundo. O que de 22/05/2017, pág. 84/407

82/394 se pode observar no mapa para A. niger (Figuras 5C e D, e Anexo 3, Tabela C1) é que o viés parece estar correlacionado, na verdade, principalmente com o último nucleotídeo do primeiro códon (5'), e com o primeiro nucleotídeo do segundo (3') códon, na medida em que a maioria dos valores dos respectivos blocos de 16*16 pares de códons possui a mesma cor. Por exemplo, uma regra geral que pode ser identificada em Aspergillus é que pares de códons como xxT-Axx (x representando qualquer nucleotídeo, indicando que aquele na respectiva posição não é importante para a regra especificada) são rejeitados (bloco vermelho no canto inferior esquerdo), enquanto o padrão xxA-Txx caracteriza códons preferidos (bloco verde no canto superior direito), novamente indicando que o viés de par de códons é direcional. No entanto, nem todos os vieses podem ser explicados apenas com padrões nos dois nucleotídeos vizinhos no meio do par de códons. Os pares de códons xxC-Axx, por exemplo (veja o Segundo bloco do topo na extrema esquerda), não são geralmente preferidos ou rejeitados, mas há uma preferência nítida por pares do padrão xxC-AAx (observe as quatro colunas verdes na esquerda do bloco mencionado anteriormente). O viés também pode depender de nucleotídeos não vizinhos (por exemplo, a forte rejeição de pares CxA-Gxx em B. subtilis; veja as Figuras 6A e 6B e o Anexo 3, Tabela C4) . Infelizmente, o viés de par de códons nem sempre pode ser atribuído a esses padrões simples (veja, por exemplo, o mapa bem caótico para E. coli nas Figuras 7A e B e o Anexo 3, Tabela C5) até mesmo quando se efetua uma análise de cluster com o uso do programa Spotfire DecisionSite 8.0 de 22/05/2017, pág. 85/407

83/394 (http://www.spotfire.com/produtos/decisionsite.cfm), não pôde ser encontrado nenhuma propriedade geral (dados não mostrados), ou seja, os clusters identificados consistiam principalmente em códons não relacionados (ou seja, nenhum nucleotídeo comum na mesma posição).

1.2.3 Relação do viés e nível de expressão

Observando-se o mapa de viés para os genes com nível de expressão elevado (ou melhor: nível de expressão presumivelmente elevado, já que eles foram identificados observando-se apenas os níveis de transcrição) de A. niger (veja Figura 8), a existência de grupos maiores, ou seja, blocos no diagrama, não é tão óbvia (ou, em outras palavras, regras simples como descritas acima talvez não existam). Já que dois terços de todos os pares de códons ocorrem 36 vezes ou menos nesse grupo, e porque as pontuações z são bem menores, na média, como mencionado acima, pode-se atribuir esse fato, em grande parte, às flutuações aleatórias.

A Figura 9 mostra um gráfico de dispersão de viés em um grupo de 479 genes altamente expressos (eixo vertical) versus o viés em todos os genes (horizontal) de A. niger. São mostrados todos os 3.721 pares de códons que não envolvem códons de parada.

Sombreamentos do cinza claro ao preto foram atribuídos de acordo com os valores absolutos das pontuações z no genoma global, ou seja, pontos claros no gráfico não possuem um viés significativo em todos os genes, o que também ocorreu com os tamanhos de acordo com as pontuações z absolutas no grupo altamente expresso, ou seja, pontos muito pequenos não possuem um viés significativo (aqui de 22/05/2017, pág. 86/407

84/394 |pontuação z|<1,9). A linha sólida preta indica onde ambos os valores do viés são iguais; a linha preta pontilhada mostra a melhor aproximação linear da correlação real (identificada por análise do componente principal); sua inclinação é em torno de 2,1.

Quando se comparam os dois valores do viés de cada par de códons no grupo altamente expresso e no genoma completo (veja o gráfico de dispersão na Figura 9), pode-se observar que, para a maioria dos pares, o viés no grupo altamente transcrito é mais extremo, ou seja, menos, caso esteja abaixo de 0, e maior, caso seja positivo, mas há alguns pares em que os valores do viés são bem diferentes e até mesmo possuem um sinal diferente. No entanto, esses são principalmente pares de códons com um pequeno número de ocorrências no grupo de cima, e a maioria dos pares nos quais o viés é altamente significativo (azul, círculos grandes) possui vieses similares em ambos os grupos (ou seja, eles estão próximos da linha azul que indica onde ambos os valores do viés são iguais).

Não pôde ser encontrado nenhum padrão específico em relação às diferenças de códons de viés similar que compartilham dois dos três nucleotídeos (para A. niger nem para B. subtilis), ou seja, nos gráficos da diferença de viés análoga àquele acima não houve grupos maiores com diferença de viés similar.

1.3. Detalhes da identificação de pesos do par de códons para a adaptação gênica

O peso do par de códon para adaptação pode agora ser determinado de acordo com os métodos descritos (Anexo 1:

Pesos do par de códon - método do grupo de uma sequência de 22/05/2017, pág. 87/407

85/394 (ou genoma)):

1. Com base no conjunto completo de genes; com base em um subconjunto de 1.

2. Sendo identificado como a fração de genes altamente expressos.

Além disso, iniciamos uma pesquisa para identificar pesos do par de códons que estejam claramente relacionados a um nível maior de transcrição, o que é necessário para um método aperfeiçoado para adaptação do uso de par de códons, tendo sido aplicados os seguintes métodos: em A. niger, em que havia disponível uma classificação completa extraída de dados de GeneChip para o conjunto mencionado anteriormente de 4.584 genes realmente expressos (veja Dados em Materiais e métodos), foram calculados os pesos médios do par de códons de cada gene (ou seja, o equivalente dos valores de fitcp(g)). A seguir, os genes foram classificados de acordo com os valores de aptidão (ordem ascendente) e nível de expressão (ordem descendente). Como genes altamente expressos supostamente têm valores baixos de aptidão de par de códons, essas duas classificações seriam iguais quando se utilizassem pesos ideais do par de códons e, portanto, uma comparação dessas duas classificações pode gerar informações sobre a qualidade dos pesos usados na função de aptidão (em que foi dada ligeiramente mais atenção à classificação correta dos genes altamente expressos do que a classificação daqueles medíocres). Adicionalmente, foi calculado o coeficiente de correlação (covariância dividida pelo desvio-padrão de cada variável) entre a classificação e os pesos médios do par de códons dos 4.584 genes.

de 22/05/2017, pág. 88/407

86/394

Foram examinados vários conjuntos de pesos possíveis, incluindo:

i. Valores do viés do genoma inteiro, ii. Valores do viés do grupo altamente expresso,

Viés com todos os valores que não possuem certa pontuação z mínima ajustada para zero

Valores do viés elevados à potência de 2 (e alguns outros valores) para dar aos códons altamente preferidos ou rejeitados uma influência menor/maior

v. Combinações destes vi. As próprias pontuações z vii. Diferença de valores do viés/pontuações z do grupo altamente expresso e do genoma completo.

Para o algoritmo genético (GA), foram usadas suas negações, na medida em que foram identificados pares de códons preferidos com valores positivos (e não arbitrariamente), mas o GA efetua minimização. Isso se aplica a todos os pesos mencionados.

Destas, a melhor matriz de peso acabou sendo uma combinação dos itens ii a iv; no entanto, uma matriz ainda melhor podia ser obtida - como descrito acima - por cálculo do viés de par de códons no grupo altamente expresso com o uso dos valores esperados calculados com base nas proporções de códons do genoma inteiro. A Figura 10 mostra a correlação observada.

Diferentemente de todos os outros conjuntos de pesos testados, pares de códons que envolvem códons que estão mais sub-representados no grupo altamente expresso têm aqui uma ligeira desvantagem. Dessa forma, esses pesos são os únicos que também refletem os diferentes vieses de códon de 22/05/2017, pág. 89/407

87/394 único do grupo altamente expresso e de todos os genes. O uso desses pesos traz o risco de rejeitar alguns pares de códons que realmente possuem um viés positivo no grupo altamente expresso, mas que consistem (no grupo altamente expresso) em códons raramente usados. No entanto, como nossas proporções desejadas de códon único não são normalmente idênticas àquelas no grupo de genes com expressão elevada, mas mais extremas do que essas, a otimização de códon único de qualquer forma substituiria esses sub-representados e, portanto, podemos considerar os pesos descritos acima muitos convenientes para a otimização de par de códons.

Concluindo, foi identificado um peso da matriz de par de códons potencialmente aprimorado para a adaptação gênica, como descrito acima. A equação é fornecida no Anexo 1: Pesos do par de códon - método do grupo altamente expresso com grupo (ou genoma) de referência.

1.4. Otimização de códon único e de par de códons in silico

1.4.1 Material e métodos

A caixa de ferramentas MATLAB desenvolvida para análise e otimização de genes consiste em várias funções que foram organizadas em diferentes diretórios de acordo com suas capacidades. A fim de utilizá-las, é necessário, portanto, torná-las todas conhecidas pelo ambiente MATLAB. Para isso, selecionar Set Path no menu Arquivo e depois clicar em Add with subfolders e selecionar o caminho onde a caixa de ferramentas está instalada (normalmente denominada Matlab-bio). Adicionar também a localização de

FASTA e de outros arquivos que devem ser analisados. Todas de 22/05/2017, pág. 90/407

88/394 as funções MATLAB individuais são descritas resumidamente em contents.m (tecle “help Matlab-bio para exibir esse arquivo no ambiente MATLAB e use help seguido pelo nome de uma função para obter informações detalhadas sobre ela). Para otimização gênica focalizada no uso de par de códons, as duas funções importantes são fullanalysis e geneopt.

Caso o genoma completo de um organismo ao qual você queira adaptar um gene esteja localizado no arquivo, digamos, Aniger_ORF.fasta, e os identificadores de seus genes altamente expressos estejam em an-high.txt, tecle fullanalysis('Aniger_ORF.fasta','an-high.txt', 'an'); e você obterá: (i) um mapa do viés de par de códons para o genoma completo, (ii) um mapa do viés de par de códons para o grupo de genes no segundo arquivo e (iii) diversas variáveis (ou seja, conjuntos de dados armazenados temporariamente) no espaço de trabalho do MATLAB para uso posterior. O terceiro parâmetro de fullanalysis determina somente como essas variáveis são denominadas e pode ser omitido se apenas um genoma tiver que ser analisado ao mesmo tempo. Entre as variáveis mencionadas, estão: (i) uso de par de códons e dados de vieses para o genoma completo (denominado cpan nesse exemplo), (ii) o mesmo para o grupo de genes especial especificado pelo segundo parâmetro (denominado cpans), e (iii) estrutura com proporções-alvo de códon único e pesos do par de códons que podem ser usados pelo algoritmo genético. fullanalysis ('Xyz_ORF.fasta') só exibirá o mapa do viés de par de códons e armazenará os dados de vieses para o respectivo genoma.

Embora o segundo parâmetro possa ser qualquer arquivo de 22/05/2017, pág. 91/407

89/394 que inclua identificadores gênicos (por exemplo, um conjunto de genes com expressão baixa ou genes com certa função comum), ele sempre é tratado como um conjunto de genes altamente expressos em relação a esse (potencial) parâmetro (denominado optparamforan no exemplo, que representa o parâmetro de otimização para o organismo especificado). Observe que as proporções de códon único aqui são calculadas simplesmente por rffi^et(ck) = 2·rffi(ck)-r^a (ck), que é uma aproximação aceitável. Também podem ser identificadas proporções-alvo por outros métodos que incluam os detalhes da distribuição de códon único (veja o texto principal) a fim aperfeiçoar ainda mais a especificação de proporções desejadas. Além disso, as proporções-alvo podem ser deixadas em branco quando não se encontra um viés específico a fim de dar ao algoritmo de par de códons mais liberdade para achar soluções com uma aptidão de par de códons maior. Vários desses vetores-alvo pré-determinados de códon único são fornecidos no Anexo 1, para vários organismos hospedeiros.

Para usar uma proporção-alvo pré-especificada de códon único para o algoritmo genético, altere o campo cr do parâmetro teclando optparamforan.cr = [, a seguir, cole as proporções de códon único (por exemplo, copiadas de uma planilha Excel; observe que elas devem estar em ordem alfabética dos códons), tecle ], caso as proporções estejam disponíveis como uma fileira de 64 elementos, ou ]', caso sejam copiadas de uma coluna, e pressione enter (observe as aspas simples ou apóstrofes adicionais após o colchete de fechamento no último caso). Às proporções de códons não importantes, ou seja, códons nos quais não se de 22/05/2017, pág. 92/407

90/394 deseja uma proporção-alvo específica, pode ser atribuído o valor NaN (not a number), e elas serão ignoradas quando a aptidão de códon único for calculada.

Para excluir certas sequências curtas do gene otimizado, ajuste o parâmetro rs da mesma forma, em que cada sequência deve estar entre aspas simples, e todas as sequências juntas devem estar entre chaves ({}), por exemplo (sem a quebra de linhas), optparamforan.rs = {'CTGCAG' 'GCGGCGCC'}. Finalmente, o campo cpi do parâmetro pode ser alterado para dar à otimização de códon único ou à otimização de par de códons uma importância maior na função de aptidão combinada (veja a subseção efetuando a otimização de par de códons em resultados e discussão). O valor-padrão é 0,2. Ajuste-o para um valor mais baixo, caso os resultados dos experimentos com genes com de pares de códons otimizados revelem pouco aperfeiçoamento de genes com de pares de códons otimizados comparados com aqueles com códon único otimizado; no caso oposto, um cpi mais elevado pode ser melhor.

A real otimização do gene com o uso do algoritmo genético pode então ser efetuada com a utilização da função geneopt. Os únicos parâmetros necessários são a sequência a ser otimizada e a estrutura que contém os pesos do par de códons, proporções-alvo e sítios de restrição, como descrito acima e, portanto, geneopt(‘MUVARNEQST*', optparamforan), por exemplo, poderia ser usado para otimizar certa sequência de proteína (bem curta) para uma expressão elevada em A. niger; '*' é usado para representar que a sequência genética resultante deve ter um códon de parada no final (no entanto, como se acredita que o sinal de 22/05/2017, pág. 93/407

91/394 de parada ótimo em A. niger seja o tetrâmero TAAA, isso não é necessário). Observe que a sequência a ser otimizada deve, novamente, estar em aspas simples; caso a sequência contenha apenas as letras A, C, G, T ou U, e seu comprimento seja um fator de 3, ela é automaticamente considerada uma sequência de nucleotídeo. O algoritmo genético então é executado para 1.000 gerações, com um tamanho da população de 200, dos quais 80 de cada são mantidas para a geração (as 79 melhores e uma escolhida aleatoriamente), e usado para gerar novos indivíduos, em que 40% dos novos indivíduos são gerados usando cruzamento e 60% usando o operador de mutação. Esses valores-padrão se mostraram muito convenientes para otimização, ou seja, alterações nesses parâmetros irão apenas levar, talvez, a genes muito ligeiramente melhores, mas eles também podem ser alterados, por exemplo, caso se deseje gastar significativamente mais ou menos tempo de cálculo na otimização (um processamento médio de geneopt com um gene de cerca de 500 códons leva cerca de 15 minutos em um Processador Pentium M de 1,4 GHz). Geneopt(seq, optparamforan, [50 750 5 0 0,6]), por exemplo, irá deixar o algoritmo genético calcular 750 gerações de uma população, em que 50 indivíduos são mantidos para cada nova geração e 250 são recém gerados (5*50, ou seja, 300 indivíduos são examinados em cada geração), somente os melhores indivíduos (e sem escolha aleatória) são mantidos, e 60% das recombinações são realizadas usando o operador de cruzamento. Para mais detalhes sobre como especificar esses parâmetros, tecle help geneopt e help geneticalgorithm.

Observe que, embora o procedimento de geração de pesos de 22/05/2017, pág. 94/407

92/394 do par de códons a partir da análise dos arquivos FASTA correspondentes seja aqui mostrado e descrito para A. niger e B. subtilis, somente para esses dois organismos isso não é necessário, pois esses cálculos já foram feitos para otimizações gênicas prévias. Para facilitar o uso, os respectivos parâmetros para os algoritmos genéticos foram armazenados (tecle “load gadata_for_an” ou “load gadata_for_bs”, respectivamente; observe que os parâmetros existentes são denominados simplesmente an_param e bs_param) .

1.4.2 Resultados

A Figura 11 mostra valores de aptidão de cinco versões otimizadas cada para diferentes valores de cpi (veja legenda do diagrama na Figura 11). A proteína é uma αamilase fúngica (FUA; também denominada AmyB) que foi otimizada para o hospedeiro A. niger (veja Exemplo 2) . Adicionalmente, são mostrados os resultados da otimização de códon único pura (pontos pretos na direita) e da otimização de par de códons (grupo superior à esquerda). As versões otimizadas foram obtidas por execução do algoritmo genético por cerca de 1.000 gerações, com um tamanho de população de 400, que levou cerca de 17 minutos para cada execução em um Pentium M de 1,4 GHz. Observe que a otimização de códon único pura e a otimização de par de códons pura levou somente cerca de 60% daquele tempo.

Na Figura 11, o (fit sc ( gfua) — 0,165, fitcp ( gfua) —

0,033) do	tipo	selvagem	não se	ajusta	nesse	gráfico
(estaria bem	mais	à direita	e acima)	. O gene	ótimo é	sempre
aquele com	os	menores	valores	para fitsc e	fitcp.
Considerando	a	posição dos pontos, não	fica	claro,

de 22/05/2017, pág. 95/407

93/394 portanto, para qual valor de cpi o gene mais aperfeiçoado poderia ser obtido, já que ainda não sabemos se o uso de códon único ou o uso de par de códons é mais importante. No entanto, parece que surge uma troca justa no caso de cpi = 0,2.

O aperfeiçoamento no uso de códon único e de par de códons pode ser visualizado nos denominados gráficos de qualidade de sequência propostos neste trabalho. A Figura 12 ilustra dois diagramas que exibem a qualidade de sequência dos primeiros 20 (entre 499) códons da FUA mencionada anteriormente (veja também o Exemplo 2).

Observe que esses diagramas de qualidade de sequência não dependem apenas da própria sequência, mas também do conjunto de pesos e das proporções desejadas de códon único e, desse modo, do organismo. Observe também que é possível definir as proporções-alvo de códon único como não importa” para aqueles códons com viés de códon baixo ou sem viés, ou seja, o uso de certo códon não é considerado positivo ou negativo para a expressão, comparado com seus códons sinônimos. Nesse caso, somente a marca x em azul é mostrada para a proporção real do respectivo códon no gene, e aquela posição particular é ignorada quando se calcula a aptidão de códon único (veja 1.4. Otimização de códon único e de par de códons in silico) .

1.5 Conclusões

Foi estabelecida uma correlação significativa entre o uso de par de códons e os níveis de transcrição em uma ampla variedade de organismos. Foi demonstrado que esse viés não pode ser explicado apenas por viés de dinucleotideo em torno do sítio do quadro de leitura. Como de 22/05/2017, pág. 96/407

94/394 todas as explicações possíveis para a preferência ou rejeição de certos pares de códons se concentram na tradução, deve-se supor que ambas sejam causadas por ação de seleção natural e, ao mesmo tempo, por características que afetam a tradução e por outras características que afetam a transcrição a fim de minimizar os esforços da célula para a produção de enzimas ou, pelo menos, a mais importante delas.

Dessa forma, a otimização de uso de par de códons em sequências codificadoras de polipeptídeos pode ser considerada para a obtenção de superexpressão aumentada, além da otimização clássica de códon único ou harmonização de códon único, na qual apenas as freqüências de códons únicos são consideradas para otimização. A adaptação de par de códons e a adaptação de códon único do mesmo gene interferem apenas ligeiramente para a classe de hospedeiro fúngico investigada e para os bacilos neste exemplo, ou seja, ambas podem ser realizadas ao mesmo tempo, e o resultado terá uso de códon único melhor e uso de par de códons melhor do que o gene do tipo selvagem, e qualquer um dos dois aspectos só pode ser melhorado ligeiramente quando se ignora o outro.

Para ler os arquivos FASTA e realizar a análise e otimização, foram projetadas funções MATLAB de fácil utilização. Também foram introduzidos novos métodos de visualização do viés de par de códons e do uso de par de códons de genes únicos; veja o Exemplo 2 e o Exemplo 4. O algoritmo genético projetado para a otimização permite lidar de forma eficaz com as restrições impostas pela interdependência de pares de códons adjacentes, enquanto de 22/05/2017, pág. 97/407

95/394 operadores de mutação especialmente projetados que sempre aperfeiçoam um dos dois aspectos de qualidade de sequência (aptidão de códon único e de par de códons) ajudam a contornar a ineficiência que normalmente acompanha os algoritmos genéticos por causa de sua característica de gerarem muitas soluções possíveis ruins na etapa de recombinação após as primeiras gerações.

O uso de par de códons adequado influencia a produção de enzima, o que será demonstrado experimentalmente nos exemplos seguintes. Foram preparadas variantes com par de códons otimizado de três genes a serem expressas em B. subtilis, das quais uma será comparada com um gene sintético que tem somente o uso de códon único adaptado e outra com um gene sintético que passou pelo processo de otimização usando a negação dos pesos presumivelmente positivos, mas foi ainda otimizada para uso de códon único da mesma forma que antes; veja o Exemplo 4 e o Exemplo 5. Dessa forma, a noção de Irwin e cols. (1995) de que códons sub-representados estimulam a tradução, que foi aqui rejeitada, também será testada. Para A. niger, uma versão do par de códons otimizado da amyB mencionada anteriormente será testada e comparada com o gene do tipo selvagem e com o gene sintético com harmonização de códon único; veja os Exemplos 2 e 3.

2. Exemplo 2: Uso de um método da invenção para construção de sequências de DNA aprimoradas para aumento da produção da enzima amilase fúngica de Aspergillus niger em A. niger.

A seguir, o método da invenção é aplicado para o projeto de novas sequências de nucleotídeos para gene AmyB de 22/05/2017, pág. 98/407

96/394 (FUA) de A. niger, que são otimizadas no uso de códon único e/ou de par de códons para aumento da expressão em A. niger. Esse método pode ser aplicado da mesma forma para o aperfeiçoamento do uso de códon de qualquer sequência de nucleotídeos.

2.1 Introdução

Um conceito de otimização de códon único por meio de harmonização de códon foi desenvolvido previamente pelos solicitantes desta invenção e relatado no texto principal (veja também o exemplo 3). Neste exemplo, mostramos como aplicamos o método da invenção para projetar um gene que foi otimizado para uso tanto de códon único quanto de par de códons. Nesse caso específico, são aplicadas matrizes que foram criadas por aplicação de dois subconjuntos de 2% e 4% de genes altamente expressos do genoma completo de

A. niger que contém 14.000 genes. Para o uso de códon único, o algoritmo conduziu à solução para um gene com freqüências de códons sinônimos como definidas pela Tabela

B. 1 (= coluna 3 da Tabela 2.1), enquanto, para o uso de par de códons, ele será otimizado em direção a um conjunto ótimo de pares de códons com uma freqüência elevada deles que possuem pesos negativos associados (na Tabela C.2), sendo os pares de códons que estão super-representados com relação aos seus valores esperados no conjunto de 4% dos genes altamente expressos. Observe que, caso não haja uma lista definida de genes altamente expressos para um hospedeiro especificado, pode-se também: (i) aplicar as matrizes de peso de um organismo hospedeiro similar, por exemplo, as matrizes de P. chrysogenum podem ser aplicadas para A niger; ou (ii) aplicar os dados de sequência do de 22/05/2017, pág. 99/407

97/394 genoma completo ou um subconjunto deles para derivar matrizes de peso boas, mas menos ótimas.

2.2 Materiais e métodos

2.2.1 Sequência codificadora de amyB do tipo selvagem que codifica alfa-amilase de A. niger AmyB

A sequência de DNA do gene amyB que codifica a proteína alfa-amilase foi revelada em J. Biochem. Mol. Biol. 37(4): 429-438(2004) (Matsubara T., Ammar Y.B.,

Anindyawati T., Yamamoto S., Ito K., Iizuka M., Minamiura N. “Molecular cloning and determination of the nucleotide sequence of raw starch digesting alpha-amylase from Aspergillus awamori KT-11”) e também pode ser obtida da Base de Dados de Sequências de Nucleotídeos EMBL (http://www.ebi.ac.uk/embl/index.html) sob o número de acesso AB083159. A sequência genômica do gene nativo de amyB de A. niger é mostrada como ID. DE SEQ. N°: 1. A sequência codificadora ou de cDNA de amyB correspondente é mostrada como ID. DE SEQ. N°: 2. A sequência traduzida do

ID. DE SEQ. N°: 2 é designada como o ID. DE SEQ. N°: 3, representando a proteína alfa-amilase AmyB de A. niger. Essa sequência também tem uma similaridade de 100% com a proteína alfa-amilase de A. oryzae (Wirsel S., Lachmund A., Wildhardt G., Ruttkowski E., “Three alpha-amylase genes of Aspergillus oryzae exhibit identical intron-exon organization”; Mol. Microbiol. 3: 3-14(1989, N° de acesso no UniProt P10529, P11763 ou Q00250). A otimização de acordo com um método da invenção foi realizada na sequência de cDNA de amyB.

2.3 Procedimento de projeto

A sequência codificadora de nucleotídeos otimizada ID.

de 22/05/2017, pág. 100/407

98/394

DE SEQ. N° 6 é o resultado de um ciclo com o método de software descrito. Os parâmetros aplicados foram: tamanho da população = 200; número de repetições = 1.000; cpi = 0,20, matriz CPW = Tabela C.2. CPW: Aspergillus niger sequências altamente expressas e a matriz CR = Tabela B.1 coluna 4: CR tabela ANS: Aspergillus niger - sequências altamente expressas. Além disso, um valor de penalidade de + 1 é acrescentado a fitcombi para cada ocorrência de um sítio PstI (CTGCAG) e Notl (GCGGCGCC).

A convergência da solução em direção a um valor mínimo para fitcombi é mostrada na Figura 13. Os valores objetivos obtidos para o ID. DE SEQ. N° : 6 são dados na Tabela 2.2, juntos com aqueles para o ID. DE SEQ. N°: 2 e para o ID. DE SEQ. N° : 5. A Figura 14 explica os dados estatísticos de códon único para esses genes, como é mostrado nas Figuras 15 e 16, e a Tabela 2.2 fornece os valores reais para os códons nas três sequências. A Figura 18-20 mostra os dados estatísticos tanto de códon único quanto do par de códons para as três variantes do gene. Esse tipo de gráfico é explicado em detalhe na Figura 17 e sua descrição. A partir desses gráficos, fica claro que os dados estatísticos de códon único são altamente similares para o ID. DE SEQ. N°: 5 e para o ID. DE SEQ. N° : 6. No entanto, o método da invenção leva a um gene com um número aumentado de pares de códons com pesos negativos associados (w_cp(g) < 0), 93% vs. 74%, e também a uma redução adicional em fitcp de -0,18 para -0,34, indicando um uso mais ótimo de pares de códons que possuem pesos mais negativos associados a eles.

Tabela 2.1 Otimização de códon para amyB.

Códon

Distri-

amyB

amyB

amyB

de 22/05/2017, pág. 101/407

99/394

		buição de códons ótima [%]	w.t. [# de códons]	w.t. [% de códons /AA]	otimi- zada por sc [# de códons]	otimizada por sc & cp [# de códons]
A	Ala_GCT	38	5	11,9	16	18
	Ala_GCC	51	15	35,7	21	23
	Ala_GCA	0	12	28,6	0	0
	Ala GCG	11	10	23,8	5	1
C	Cys_TGT	0	7	77,8	0	0
	Cys TGC	100	2	22,2	9	9
D	Asp_GAT	36	20	47,6	15	15
	Asp GAC	64	22	52,4	27	27
E	Glu_GAA	26	5	41,7	3	3
	Glu GAG	74	7	58,3	9	9
F	Phe TTT	0	3	20,0	0	0
	Phe TTC	100	12	80,0	15	15
G	Gly_GGT	49	10	23,3	21	22
	Gly_GGC	35	18	41,9	15	15
	Gly_GGA	16	10	23,3	7	6
	Gly GGG	0	5	11,6	0	0
H	His_CAT	0	3	42,9	0	0
	His CAC	100	4	57,1	7	7
I	Ile_ATT	27	7	25,0	7	7
	Ile_ATC	73	19	67,9	21	21
	Ile ATA	0	2	7,1	0	0
K	Lys AAA	0	7	35,0	0	0
	Lys AAG	100	13	65,0	20	20
L	Leu TTA	0	1	2,7	0	0
	Leu_TTG	13	10	27,0	5	4

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 102/407

100/394

	Leu_CTT	17	4	10,8	6	7
	Leu_CTC	38	13	35,1	14	15
	Leu_CTA	0	3	8,1	0	0
	Leu CTG	32	6	16,2	12	11
M	Met ATG	100	10	100,0	10	10
N	Asn AAT	0	3	11,5	0	0
	Asn AAC	100	23	88,5	26	26
P	Pro_CCT	36	6	27,3	8	8
	Pro_CCC	64	8	36,4	14	14
	Pro_CCA	0	3	13,6	0	0
	Pro CCG	0	5	22,7	0	0
Q	Gln_CAA	0	5	25,0	0	0
	Gln CAG	100	15	75,0	20	20
R	Arg_CGT	49	1	10,0	5	5
	Arg_CGC	51	2	20,0	5	5
	Arg_CGA	0	2	20,0	0	0
	Arg_CGG	0	2	20,0	0	0
	Arg_AGA	0	0	0,0	0	0
	Arg AGG	0	3	8,1	0	0
S	Ser TCT	21	4	10,8	8	8
	Ser_TCC	44	9	24,3	16	17
	Ser_TCA	0	4	10,8	0	0
	Ser_TCG	14	10	27,0	5	4
	Ser_AGT	0	4	10,8	0	0
	Ser AGC	21	6	16,2	8	8
T	Thr_ACT	30	9	22,5	12	12
	Thr_ACC	70	13	32,5	28	28
	Thr_ACA	0	10	25,0	0	0
	Thr ACG	0	8	20,0	0	0
V	Val GTT	27	5	16,1	8	9

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 103/407

101/394

	Val_GTC Val_GTA Val GTG	54 0 19	12 4 10	38,7 12,9 32,3	17 0 6	17 0 5
w	Trp TGG	100	12	100,0	12	12
Y	Tyr TAT	0	11	31,4	0	0
	Tyr TAC	100	24	68,6	35	35

Observações :

- w.t.: do tipo selvagem

- sc: de códon único

- cp: de par de códons

Tabela 2.2 Otimização de códon para amyB.

Sequência	Tipo	fi tsc	fitcp	Wcp(g) < 0	fi tcombí (cpí=0,2)
ID. DE SEQ. N°: 2	WT	0,1652	0,0329	37,3%	0,090
ID. DE SEQ. N°: 5	SC otimizada	0,0046	-0,1765	73,9%	-0,862
ID. DE SEQ. N°: 6	sc + cp otimizada	0,0109	-0,3420	92,6%	-1,621

Todas as três sequências listadas na Tabela 2.2 são sequências codificadoras das quais a sequência traduzida é designada como ID. DE SEQ. N°: 3.

3. Exemplo 3: Teste do método da invenção para a 10 construção de sequências de DNA aprimoradas para a geração de produção aumentada da enzima amilase do fungo

Aspergillus niger em A. niger.

0 método	da	invenção é	aplicado	abaixo	ao
aprimoramento do	uso	de códon único	e de par	de códons	do
gene AmyB de A.	niger. Esse método	pode ser	aplicado	da
mesma forma que	para	o aprimoramento	do uso de códon e	de

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 104/407

102/394 expressão aumentada de qualquer sequência de nucleotídeo.

3.1 Material e métodos

3.1.1 Cepas

WT 1: Essa cepa de A. niger é usada como uma cepa do tipo selvagem. Essa cepa está depositada no CBS Institute sob o número de depósito CBS 513.88.

WT 2: Essa cepa de A. niger é uma cepa WT 1 que compreende uma eliminação do gene que codifica glicoamilase (glaA) . WT 2 foi construída usando a abordagem MARKER-GENE FREE, como descrita em EP 0 635 574 Bl. Nesta patente, é descrito detalhadamente como eliminar sequências de DNA específicas para glaA no genoma de CBS 513.88. 0 procedimento resultou em uma cepa recombinante MARKER-GENE FREE AglaA de A. niger CBS 513.88, que finalmente não possui nenhuma sequência de DNA estranho.

WT 3: Essa cepa de A. niger é uma cepa WT 2 que compreende uma mutação que resulta em uma cepa deficiente em oxalato de A. niger. WT 3 foi construída usando o método descrito em EP1590444. Neste pedido de patente, é descrito com detalhes como rastrear uma cepa deficiente em oxalato de A. niger. A cepa WT3 foi construída de acordo com os

métodos dos	Exemplos 1	e 2 de EP1590444; a cepa	WT	3	é a
cepa mutante 22 de	EP1590444	(designada	FINAL	em
EP1590444).
WT 4 :	Essa cepa	de A. niger	é uma cepa	WT	3	que

compreende a eliminação de três genes que codificam alfaamilases (amyB, amyBI e amyBII) em três etapas subseqüentes. A construção de vetores de eliminação e de eliminação genômica desses três genes foi descrita em detalhe em WO 2005095624. Os vetores pDEL-AMYA, pDEL-AMYBI de 22/05/2017, pág. 105/407

103/394 e pDEL-AMYBII, descritos em WO 2005095624, foram usados de acordo com a abordagem MARKER-GENE FREE, como descrito em EP 0 635 574 BI. O procedimento descrito acima resultou em uma cepa recombinante deficiente em oxalato, MARKER-GENE

FREE AglaA, hamyA, AamyBl e AamyBII amilase-negativa de A. niger CBS 513.88, que não possui, finalmente, nenhuma sequência de DNA estranho. Dessa forma, WT 4 é mais otimizada para a expressão de alfa-amilase comparada com

WT1.

3.1.2 Fermentações em frascos de agitação de A. niger

As cepas de A. niger foram pré-cultivadas em 20 ml de meio pré-cultura como descrito nos Exemplos: seção fermentações em frascos em agitação de A. niger de WO 99/32617. Após crescimento de um dia para o outro, 10 ml dessa cultura foram transferidos para meio de fermentação 1 (FMI) para fermentações de alfa-amilase. A fermentação é efetuada em frascos de 500 ml com defletor com 100 ml de caldo de fermentação a 34°C e 170 rpm pelo número de dias indicado, geralmente como descrito em WO 99/32617.

Esse meio FMI contém por litro: 52,570 g de glicose,

8,5 g de maltose, 25 g de hidrolisado de caseína, 12,5 g de extrato de levedura, 1 g de KH2PO4, 2 g de K2SO4, 0,5 g de MgSO4.7H₂O, 0,03 g de ZnCl2, 80,02 g de CaCl2, 0,01 g de MnSO4.4H₂O, 0,3 g de FeSO4.7H₂O, 10 ml de Pen-Strep (Invitrogen, número de catálogo 10378-016), 48 g de MES, ajustado ao pH 5,6 com H2SO4 4 N.

3.1.3 Atividade de alfa-amilase fúngica

Para determinar a atividade de alfa-amilase em caldo de cultura de A. niger, é usado o kit Megazyme cereal alpha-amylase (Megazyme, CERALPHA alpha amylase assay

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 106/407

104/394 kit, referência de catálogo K-CERA, ano 2000-2001), de acordo com o protocolo do fornecedor. A atividade medida se baseia na hidrólise de p-nitrofenil maltoheptaosida não redutora com bloqueio final na presença de excesso de glicoamilase e α-glicosidase. A quantidade de p-nitrofenol formado é uma medida da atividade de alfa-amilase presente em uma amostra.

3.2 Construção de uma construção de expressão de Aspergillus para a sequência codificadora de amyB do tipo selvagem que codifica alfa-amilase de A. niger AmyB

A sequência de DNA do gene amyB do tipo selvagem foi descrita sob 2.2.1. Para análise de expressão na espécie Aspergillus de construções de amyB de A. niger, o promotor de amyB forte é aplicado para a superexpressão da enzima alfa-amilase em A. niger com o uso de construções de expressão baseadas em pGBFIN (como descrito em WO 99/32617). A sequência de iniciação da tradução do promotor amyB que inclui o códon de partida ATG de PamyB é 5'GGCATTTATG ATG-3' ou 5'-GAAGGCATTT ATG-3', dependendo de qual ATG é selecionado como códon de partida. Essa sequência de iniciação da tradução de PamyB foi modificada em 5'-CACCGTCAAA ATG-3' em todas as construções de expressão de amyB subseqüentes geradas abaixo.

Sítios de restrição apropriados foram introduzidos em ambas as extremidades para permitir a clonagem em um vetor de expressão. 0 gene amyB nativo contém um códon de parada 'TGA'. Em todas as construções de amyB feitas abaixo, a sequência de terminação da tradução 5'-TGA-3' foi substituída por 5'-TAAA-3', seguido pelo 5'-TTAATTAA-3' do sítio de restrição PacI. Na extremidade 5', foi introduzido de 22/05/2017, pág. 107/407

105/394 um sítio Xhol, e, na extremidade 3', um sitio PacI. Portanto, um fragmento que compreende um promotor genômico de amyB modificado e a sequência de cDNA de amyB foi completamente sintetizado, clonado, e a sequência foi confirmada por análise de sequências.

Esse fragmento, que compreende o promotor de alfaamilase com sequência de iniciação da tradução modificada e sequência de cDNA de amyB com sequência de terminação da tradução modificada, foi digerido com Xhol e PacI, e introduzido em um vetor pGBFIN-12 digerido com Xhol e PacI (construção e layout como descritos em WO 99/32617), gerando pGBFINFUA-1 (Figura 21) . A sequência do fragmento de PCR introduzido foi confirmada por análise de sequências, e sua sequência é apresentada no ID. DE SEQ.

N° : 4 .

3.3 Aprimoramento do uso de códon único para a sequência codificadora de alfa-amilase amyB para expressão em A. niger

Um método de otimização de códon único é aplicado abaixo para o aprimoramento do uso de códon do gene amyB de A. niger. A sequência de nucleotídeos codificadora da amyB nativa é mostrada como ID. DE SEQ. N°: 2.

uso de códon do gene amyB nativo de A. niger e a variante otimizada sintética são dados na Tabela 2.1 abaixo. Para o gene amyB nativo e sintético otimizado de códon único, são fornecidos os números exatos para cada códon, bem como a distribuição por aminoácido. Adicionalmente, a terceira coluna fornece a distribuição ótima proposta, que é o alvo para a otimização.

Para os aminoácidos do grupo 1, há somente uma de 22/05/2017, pág. 108/407

106/394 possibilidade. 0 Grupo 1 consiste em metionina, que é sempre codificada por ATG, e triptofano, que é sempre codificado por TGG.

Os aminoácidos do grupo 2 são submetidos à otimização de acordo com a freqüência extrema de 0% ou 100%, e a estratégia é clara. Todos os códons para um AA do grupo 2 são trocados especificamente na variante ótima dos dois códons possíveis. Mais especificamente para cisteína, um códon, TGT é substituído por TGC; para fenilalanina, TTT por TTC; para histidina, CAT por CAC; para lisina, ΑΆΑ por AAG, para asparagina, AAT por AAC; para glutamina, CAA por CAG; para tirosina, TAT por TAC.

Os aminoácidos do grupo 3 podem ser codificados por vários códons, como indicado na Tabela 3.1; cada códon estando presente em uma freqüência de códons preferida: para alanina, GCT, GCC, GCA, GCG; para aspartato, GAT, GAC; para glutamato, GAA, GAG; para glicina, GGT, GGC, GGA, GGG; para isoleucina, ATT, ATC, ATA; para leucina, TTA, TTG, CTT, CTC, CTA, CTG; para prolina, CCT, CCC, CCA, CCG; para arginina, CGT, CGC, CGA, CGG, AGA, AGG; para serina, TCT, TCC, TCA, TCG, AGT, AGC; para treonina, ACT, ACC, ACA, ACG; para valina, GTT, GTC, GTA, GTG, são otimizados de acordo com a seguinte metodologia:

Para os aminoácidos (AA) do grupo 3 e seus códons codificadores, o cálculo da ocorrência ótima de cada códon possível dentro de certa sequência codificadora é efetuado de acordo com a seguinte metodologia:

i. Somar, para cada um dos respectivos AA do grupo 3, o número total de resíduos codificados na certa sequência;

veja a coluna Al (Tabela 3.1), de 22/05/2017, pág. 109/407

107/394 ii. Para cada AA e códon que codifica aquele AA, multiplicar o número total para aquele AA pela distribuição ótima de códons na Tabela 2.1, resultando em uma distribuição de códons bruta, que geralmente pode conter números decimais; veja a coluna A2 (Tabela 3.2), iii. Arredondar os valores da distribuição de códons bruta (ii) , por remoção dos dígitos, resultando em uma distribuição de códons arredondada; veja a coluna A3 (Tabela 3.2), iv. Somar, para cada um dos AA, o número total de AA representados na distribuição de códons arredondada (iii); veja a coluna A4 (Tabela 3.1),

v. Calcular o número total de resíduos ausentes para cada um dos respectivos AA na distribuição de códons arredondada, por subtração do número total de resíduos codificados na certa sequência (i) com o número total de AA representados na distribuição de códons arredondada (iv) ; veja a coluna A5 (Tabela 3.1), vi. Calcular, para cada códon, a diferença decimal entre a distribuição de códons bruta (ii) e a distribuição de códons arredondada (iii) por subtração; veja a coluna A6 (Tabela 3.2), vii. Multiplicar, para cada códon, a diferença decimal (vi) e a distribuição ótima de códons na tabela 1, gerando um valor de peso para cada códon; veja a coluna A7 (Tabela 3.2) , viii. Para cada um dos respectivos AA, selecionar a quantidade de resíduos ausentes (v) , a respectiva quantidade de códons que possuem o valor de peso mais elevado (vii); veja a coluna A8 (Tabela 3.2), de 22/05/2017, pág. 110/407

108/394 ix. O cálculo da distribuição ótima de códons final dentro de certa sequência que codifica um polipeptídeo é feito somando-se a distribuição de códons arredondada (iii) e a quantidade selecionada de resíduos ausentes (viii) para cada códon; veja a coluna A9 (Tabela 3.2).

Tabela 3.1

AA (i)	I	Al	A4	A5
Ala	1	42	40	2
Asp	2	42	41	1
Glu	3	12	11	1
Gly	4	43	42	1
Ile	5	28	27	1
Leu	6	37	35	2
Pro	7	22	21	1
Arg	8	10	9	1
Ser	9	37	35	2
Thr	10	40	40	0
Vai	11	31	29	2

Tabela 3.2

Códon	A2	A3	A6	A7	A8	A9
Ala GCT	15,96	15	0,96	0,365	1	16
Ala GCC	21,42	21	0,42	0,014	1	21
Ala GCA	0	0	0	0,000	0	0
Ala GCG	4,62	4	0,62	0,068	0	5
Asp GAT	15,12	15	0,12	0,043	0	15
Asp GAC	26,88	26	0,88	0,563	1	27
Glu GAA	3,12	3	0,12	0,031	0	3
Glu GAG	8,88	8	0,88	0,651	1	9
Gly GGT	21,07	21	0,07	0,034	0	21
Gly GGC	15,05	15	0,05	0,018	0	15

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 111/407

109/394

Gly GGA	6,88	6	0,88	0,141	1	7
Gly GGG	0	0	0	0,000	0	0
Ile ATT	7,56	7	0,56	0,151	0	7
Ile ATC	20,44	20	0,44	0,321	1	21
Ile ATA	0	0	0	0,000	0	0
Leu TTA	0	0	0	0,000	0	0
Leu TTG	4,81	4	0,81	0,105	1	5
Leu CTT	6,29	6	0,29	0,049	0	6
Leu CTC	14,06	14	0,06	0,023	0	14
Leu CTA	0	0	0	0,000	0	0
Leu CTG	11,84	11	0,84	0,269	1	12
Pro CCT	7,92	7	0,92	0,331	1	8
Pro CCC	14,08	14	0,08	0,051	0	14
Pro CCA	0	0	0	0,000	0	0
Pro CCG	0	0	0	0,000	0	0
Arg CGT	4,9	4	0,9	0,441	1	5
Arg CGC	5,1	5	0,1	0,051	0	5
Arg CGA	0	0	0	0,000	0	0
Arg CGG	0	0	0	0,000	0	0
Arg AGA	0	0	0	0,000	0	0
Arg AGG	0	0	0	0,000	0	0
Ser TCT	7,77	7	0,77	0,162	1	8
Ser TCC	16,28	16	0,28	0,123	0	16
Ser TCA	0	0	0	0,000	0	0
Ser TCG	5,18	5	0,18	0,025	0	5
Ser AGT	0	0	0	0,000	0	0
Ser AGC	7,77	7	0,77	0,162	1	8
Thr ACT	12	12	0	0,000	0	12
Thr ACC	28	28	0	0,000	0	28
Thr ACA	0	0	0	0,000	0	0

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 112/407

110/394

Thr ACG	0	0	0	0,000	0	0
Val GTT	8,37	8	0,37	0,100	0	8
Val GTC	16,74	16	0,74	0,400	1	17
Val GTA	0	0	0	0,000	0	0
Val GTG	5,89	5	0,89	0,169	1	6

Subseqüentemente, foi criada uma sequência de nucleotídeos codificadora completamente nova por distribuição aleatória do número de códons sinônimos propostos (Tabela 2.1) para cada aminoácido no peptídeo amyB original. A sequência amyB sintética, resultante do processo descrito acima, é indicada no ID. DE SEQ. N°: 5. As estruturas secundárias na sequência codificadora modificada foram verificadas com o uso do programa “Clone Manager 7” (Sci. Ed. Central: “Scientific & Educational software”, versão 7.02) quanto à possível ocorrência de estruturas secundárias prejudiciais.

3.4 Otimização da sequência codificadora de acordo com o método combinado de códon único e de par de códons da invenção para a sequência codificadora de alfa-amilase amyB para expressão em A. niger

Um método da invenção é aplicado para o aprimoramento da sequência codificadora do gene amyB de A. niger. A sequência de amyB otimizada resultante do processo descrito no Exemplo 2 é indicada no ID. DE SEQ. N°: 6. As estruturas secundárias na sequência codificadora modificada foram verificadas com o uso do programa “Clone Manager 7” (Sci. Ed. Central: “Scientific & Educational software”, versão 7.02) quanto à possível ocorrência de estruturas secundárias prejudiciais.

3.5 Construção de vetores de expressão de amyB de 22/05/2017, pág. 113/407

111/394 modificados para a expressão de alfa-amilase AmyB de A. niger codificada por sequências codificadoras descrita nos exemplos 3.2 e 3.3

A sequência de DNA do fragmento XhoI - PacI de pGBFINFUA-1 (Figura 21) é mostrada como ID. DE SEQ. N°: 4, e compreende o promotor amyB e a sequência de cDNA do tipo selvagem de amyB com uma sequência de iniciação da tradução modificada e uma sequência de parada da tradução modificada. A sequência de DNA que compreende uma variante da sequência de iniciação da tradução do promotor de alfaamilase combinada com uma sequência codificadora com códons otimizados para o gene amyB que codifica alfa-amilase, como descrito no Exemplo 1.2, é mostrada como ID. DE SEQ. N°: 7. A sequência de DNA que compreende uma variante da sequência de iniciação da tradução do promotor de alfa-amilase combinada com uma sequência codificadora otimizada de acordo com o método combinado de códon único e de par de códons da invenção para o gene amyB que codifica alfaamilase, como descrito no Exemplo 3.3, é mostrada como ID. DE SEQ. N°: 8.

Para a clonagem dessas variantes da sequência modificada em um vetor de expressão, os dois fragmentos do gene sintético foram digeridos com XhoI e PacI, e introduzidos no fragmento grande de um vetor pGBFINFUA-1 digerido com XhoI e PacI (Figura 21), gerando vetores de expressão variantes. Após verificação da integração do fragmento correto, as construções de expressão variantes foram denominadas pGBFINFUA-2 e pGBFINFUA-3, como descrito abaixo na Tabela 3.3.

Tabela 3.3: Construções de expressão modificadas para a de 22/05/2017, pág. 114/407

112/394 expressão de alfa-amilase em A. niger

Nome do plasmídeo	ID. DE SEQ. N°	Sequência de iniciação da tradução	Sequência codificadora	Sequência de parada da tradução
pGBFINFUA-1	4	Modificada (CACCGTCAAA ATG)	w.t.	Modificada (TAA ATA)
pGBFINFUA-2	7	Modificada (CACCGTCAAA ATG)	Otimizada por códon único	Modificada (TAA ATA)
pGBFINFUA-3	8	Modificada (CACCGTCAAA ATG)	Modificada de acordo com a invenção	Modificada (TAA ATA)

As sequências traduzidas das sequências codificadoras amyB do plasmídeo pGBFINFUA-1 a pGBFINFUA-3 estão de acordo com a sequência de aminoácidos retratada no ID. DE SEQ. N°

3, representando a enzima alfa-amilase do tipo selvagem de

A. niger.

3.6 Expressão em A. niger de construções de expressão pGBFINFUA modificadas de alfa-amilase de A. niger

As construções de expressão pGBFINFUA-1, -2 e -3, preparadas como descrito acima, foram introduzidas em A. niger por transformação, como descrito abaixo e de acordo com a estratégia retratada na Figura 22.

A fim de introduzir os três vetores pGBFINFUA-1, -2 e -3 (Tabela 3.3) em WT 4, foi feita uma transformação e subseqüente seleção de transformantes, como descrito em WO 98/46772 e WO 99/32617. Resumidamente, o DNA linear das construções pGBFINFUA foi isolado e usado para transformar

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113/394

A. niger. Os transformantes foram selecionados em meio de acetamida e a colônia purificada de acordo com procedimentos padronizados. As colônias foram diagnosticadas quanto à integração do lócus glaA e quanto ao número de cópias com a utilização de PCR. Dez transformantes independentes de cada uma das construções pGBFINFUA-1, -2 e -3 com números de cópias estimados similares (baixa cópia: 1-3) foram selecionados e numerados usando o nome do plasmídeo transformante como, por exemplo, FUA-1-1 (para o primeiro transformante de pGBFINFUA-1) e FUA-3-1 (para o primeiro transformante de pGBFINFUA-3), respectivamente.

As cepas de FUA selecionadas e WT 4 de A. niger foram usadas para realizar os experimentos de frasco em agitação em 100 ml do meio e sob condições como descritas acima. Após 3 e 4 dias de fermentação, foram coletadas amostras.

A produção da enzima alfa-amilase foi medida em todos os três transformantes de FUA de A. niger diferentes. Como pode ser observado a partir da Figura 23, a otimização da sequência codificadora de acordo com o método da invenção mostra um aprimoramento maior sobre a expressão de AmyB comparado com o outro método testado denominado otimização de códon único. Essas figuras foram resumidas na Tabela 3.4 abaixo.

Tabela 3.4. Atividades relativas médias de alfa-amilase de transformantes com construção do tipo selvagem comparadas com as de sequências codificadoras de amyB modificadas (como concluído a partir da Figura 23).

Tipo de	ID. DE	Sequência	Atividade de alfa-
cepa	SEQ. N°	codificadora	amilase

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114/394

FUA-1	4	w.t.	100	o, %
FUA-2	7	Otimizada por códon único	200	o, %
		Modificada de
FUA-3	8	acordo com a	400	o, %
		invenção

Esses resultados indicam claramente que o método da invenção pode ser aplicado para aumentar a expressão de proteína em um hospedeiro, embora a construção de expressão e o hospedeiro já tenham várias outras otimizações como, por exemplo, um promotor forte, uma sequência de iniciação da tradução aprimorada, uma sequência de parada de tradução aprimorada, um uso de códon único ótimo e/ou um host aprimorado para a expressão de proteína.

4. Exemplo 4: Projeto de sequências de DNA aprimoradas 10 para expressão de três enzimas heterólogas em espécies de

Bacillus: Bacillus subtilis e Bacillus amyloliquefaciens.

4.1. Introdução

O Exemplo 4 descreve o design do experimento e a aplicação de um método da invenção descrito nesta patente para (aumento da) expressão de proteínas heterólogas em ambas as espécies Bacillus, mais especificamente netse exemplo, Bacillus subtilis e Bacillus amyloliquefaciens. Um hospedeiro de expressão preferido é Bacillus amyloliquefaciens.

O genoma de Bacillus subtilis foi publicado em 1997, e de outras espécies Bacillus se seguiram (Kunst, F. e cols.

1997. “The complete genome sequence of the Gram-positive bacterium Bacillus subtilis” Nature 390: 249-56; Rey, M.W.

e cols. (2004). “Complete genome sequence of the industrial

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115/394 bacterium Bacillus licheniformis and comparisons with closely related Bacillus species” Genome Biology 5: R77;

Rasko D.A. e cols. (2005) “Genomics of the Bacillus cereus group of organisms”. FEMS Microbiology Reviews 29: 3035 329).

Neste exemplo, a sequência completa de B. subtilis foi escolhida como a base para o cálculo de freqüências de códon único e pesos do par de códons. A comparação do teor de GC e tRNAs forneceu um quadro similar para as espécies de Bacillus mencionadas (vide supra). Essa é uma indicação de que os mesmos dados estatísticos são aplicáveis para outras espécies relacionadas de Bacillus. Além disso, a partir do exemplo 1 (veja também a Figura 4), já estava claro que espécies relacionadas apresentam freqüências de par de códons similares.

Na Figura 4 (veja também o exemplo 1), pode ser encontrado um gráfico da comparação de par de códons, com base nos dados estatísticos do genoma completo para B. subtilis vs. B. amyloliquefaciens. É observada uma boa correlação entre ambos os conjuntos de dados. Além disso, parece que B. amyloliquefaciens é mais versátil, já que há um subgrupo de combinações de par de códons que é bem aceito em B. amyloliquefaciens, enquanto possui valores altamente negativos para B. subtilis; o oposto não é observado.

4.2. Design do experimento

Três sequências de proteínas foram selecionadas para expressão tanto em Bacillus subtilis quanto em Bacillus amyloliquefaciens:

Proteína 1: Xilose (glicose) isomerase xylA

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116/394 (EC.5.3.1.5) de Bacillus stearothermophilus;

Proteína 2: Xilose (glicose) isomerase xylA (EC.5.3.1.5) de Streptomyces olivochromogenes;

Proteína 3: L-arabinose isomerase (EC 5.3.1.4) de

Thermoanaerobacter mathranii.

Tabela 4.1 Visão geral das construções gênicas; a Proteína 2 foi escolhida para explorar ainda mais o conceito de par de códons em um sentido mais amplo.

	Gene	Proteína	Otimização de códon único	Otimização de códon único e par de códons positivos	Otimização de códon único e par de códons negativos
Proteína 1		ID. DE SEQ. N°: 9	ID. DE SEQ. N°: 16	ID. DE SEQ. N°: 13
Proteína 2		ID. DE SEQ. N°: 10	ID. DE SEQ. N°: 17	ID. DE SEQ. N°: 14	ID. DE SEQ. N°: 18
Proteína 3	ID. DE SEQ. N° : 11	ID. DE SEQ. N°: 12		ID. DE SEQ. N°: 15

A Tabela 4.1 fornece uma visão geral dos métodos aplicados aos 3 genes descritos acima. Para a Proteína 1, Proteína 2 e Proteína 3, a otimização de par de códons do método da invenção é aplicada em adição à otimização de códon único desenvolvida anteriormente.

Como controle, o efeito da otimização de códon único e da otimização de par de códons negativos foi testado

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117/394 experimentalmente por inclusão de 2 construções adicionais para a proteína 2. É projetada uma variante (ID. DE SEQ. N°: 18) que é otimizada em direção aos pares de códons ruins (ou seja, otimização de par de códons negativos), e uma segunda apenas com otimização de códon único (ID. DE SEQ. N°: 17). A Proteína 2 foi escolhida, na medida em que a espécie Streptomyces apresenta viés de par de códons altamente diferente; veja o exemplo 1 e a Figura 4.

Todos os genes projetados de B. amyloliquefaciens evitaram a ocorrência de sítios de restrição NdeI (CATATG) e BamHI (GGATTC). Adicionalmente, eles continham um único sítio de restrição para a remoção da parte de E. coli do vetor de clonagem pBHA12.

4.3. Otimização de códon único

Foram projetadas variantes otimizadas de códon único para Proteína 1 e Proteína 2 com a utilização do método descrito no Exemplo 3.3 para otimização de códon único, resultando no ID. DE SEQ. N°: 16 e no ID. DE SEQ. N°: 17, respectivamente. A tabela de distribuição de códon único aplicada (Tabela 4.2) foi determinada com o uso dos 50 genes mais altamente expressos, como determinado por 24 GeneChips de Affymetrix para B. subtilis 168 usando 6 séries independentes de fermentação. Todos os GeneChips foram normalizados com relação à sua média aritmética. A lista de expressão exclui aqueles genes que foram deliberadamente superexpressos no projeto da cepa e, portanto, seu nível de expressão medido não pode ser correlacionado com seu uso de códon.

A determinação da tabela de distribuição de códon único 4.2 é feita por inspeção visual de histogramas da de 22/05/2017, pág. 120/407

118/394 freqüência de códons das 50, 100, 200 e 400 sequências mais expressas e de todas as sequências de B. subtilis. No caso de uma tendência nítida em direção a 0% ou 100% para os genes mais altamente expressos, atribuiu-se 0% e 100%, respectivamente. Para os outros códons que não foram atribuídos, o uso médio foi calculado e normalizado para o conjunto de códons sinônimos, deixando de fora os códons atribuídos. As freqüências-alvo de códon único resultantes são apresentadas na Tabela 4.2, coluna 3.

Tabela 4.2 Distribuição do uso de códon para o design de gene sintético com base nos 50 genes mais altamente expressos e inspeção visual de histogramas de uso de códon único, por exemplo, Figura 24; o uso do termo não importa pode ser aplicado durante a otimização de par de códons para deixar livre a escolha desses códons e, portanto, levando em conta a otimização de códon único para esses códons.

Distribuição

Não importa = 0 de códon único % Importa = 1

A Ala_GCT 50

Ala GCC 0

	Ala_GCA Ala GCG	50 0	0 1
C	Cys_TGT	51	0
	Cys TGC	49	0
D	Asp_GAT	63	1
	Asp GAC	37	1
E	Glu_GAA	100	1
	Glu GAG	0	1

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119/394

F	Phe TTT Phe TTC	55 45	0 0
G	Gly_GGT	31	1
	Gly_GGC	34	1
	Gly_GGA	35	1
	Gly GGG	0	1
H	His_CAT	71	0
	His CAC	29	0
I	Ile_ATT	60	0
	Ile_ATC	40	0
	Ile ATA	0	1
K	Lys AAA	100	1
	Lys AAG	0	1
L	Leu TTA	39	0
	Leu_TTG	24	0
	Leu_CTT	37	0
	Leu_CTC	0	1
	Leu_CTA	0	1
	Leu CTG	0	1
M	Met ATG	100	1
N	Asn AAT	45	0
	Asn AAC	55	0
P	Pro_CCT	35	0
	Pro_CCC	0	1
	Pro_CCA	22	0
	Pro CCG	43	0
Q	Gln_CAA	100	1
	Gln CAG	0	1
R	Arg_CGT	38	0
	Arg CGC	34	0

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120/394

	Arg_CGA Arg_CGG	0 0	1 1
	Arg_AGA	28	0
	Arg AGG	0	1
s	Ser TCT	34	0
	Ser_TCC	0	1
	Ser_TCA	34	0
	Ser_TCG	0	1
	Ser_AGT	0	1
	Ser AGC	32	0
T	Thr_ACT	33	0
	Thr_ACC	0	1
	Thr_ACA	46	0
	Thr ACG	22	1
V	Val_GTT	47	1
	Val_GTC	0	1
	Val_GTA	23	1
	Val GTG	30	1
w	Trp TGG	100	1
Y	Tyr TAT	62	0
	Tyr TAC	38	0
	Stop_TGA	0	1
	Stop_TAG	0	1
	Stop TAA	100	1
4.4.	Otimização	de par de códons
A otimização de	par de códons foi	realizada de acordo

com o método da invenção. As sequências de nucleotídeos codificadoras otimizadas ID. DE SEQ. N° : 13-15 são o resultado de uma rodada com o método de software descrito.

Os parâmetros aplicados foram: tamanho da população = 2 00;

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121/394 número de repetições = 1.000; cpi = 0,20, matriz CPW = “Tabela C.4. CPW: Bacillus subtilis - sequências altamente expressas” e a matriz CR = “Tabela B.1 coluna 5: CR tabela BAS: Bacillus subtilis - sequências altamente expressas” (também na Tabela 4.2) e elementos “não importa” como na Tabela 4.2. Além disso, um valor de penalidade de +1 é acrescentado a fitcombi para cada ocorrência de um sítio de restrição NdeI (CATATG) e BamHI (GGATTC).

As sequências de nucleotídeos codificadoras otimizadas ID. DE SEQ. N°: 18 são o resultado de uma rodada com o método de software descrito. Os parâmetros aplicados foram: tamanho da população = 200; número de repetições = 1.000; cpi = 0,20, matriz CPW = -1 vez “Tabela C.4. CPW: Bacillus subtilis - sequências altamente expressas” (para obtenção da otimização de par de códons em direção aos pares de códons ruins) e a matriz CR = “Tabela B.1 coluna 5: CR tabela BAS: Bacillus subtilis - sequências altamente expressas” (também na Tabela 4.2) e elementos “não importa” como na Tabela 4.2. Além disso, um valor de penalidade de +1 é acrescentado a fitcombi para cada ocorrência de um sítio de restrição NdeI (CATATG) e BamHI (GGATTC).

Os elementos “não importa” na Tabela 4.2 são escolhidos para aqueles códons que não apresentam viés de códon. Isso foi feito por inspeção visual do gráfico de viés de códon único; veja 4.3. O uso desses elementos fornece liberdade adicional à parte de par de códons da otimização.

Todas as otimizações convergiram em direção a um valor mínimo para fitcombi. Os valores objetivos obtidos para os

IDS. DE SEQ. N°^s: 13-15 e para o ID. DE SEQ. N°: 18 são de 22/05/2017, pág. 124/407

122/394 apresentados na Tabela 4.2, juntos com aqueles para o ID. DE SEQ. N°: 11, ID. DE SEQ. N°: 16 e ID. DE SEQ. N°: 17. A partir desses dados, fica claro que os dados estatísticos de códon único são altamente similares para o ID. DE SEQ.

N°: 16 e ID. DE SEQ. N°: 17 em comparação com o ID. DE SEQ.

N° : 14 e ID. DE SEQ. N° : 15. No entanto, o método da invenção leva a um gene com um número aumentado de pares de códons com pesos negativos associados, indicando um uso mais ótimo de pares de códons que possuem mais pesos negativos associados a eles; veja a Tabela 4.3.

A otimização com o uso da maximização de fitcp leva a um gene com um número aumentado de pares de códons com pesos positivos associados, indicando um uso aumentado de pares de códons que possuem mais pesos positivos a eles associados e, dessa forma, espera-se uma má influência sobre as características de tradução. Para o ID. DE SEQ. N° : 18 (w_Cp(g) < 0) é de 24% vs. 85% para o ID. DE SEQ. N° : 14, e também fitcp aumentou de 1,2 0 para -1,43.

Tabela 4.3 Otimização de códon; valores objetivos de aptidão para genes para expressão em B. subtilis e B. amyloliquefaciens.

Sequência	Tipo	fitsc	fitcp	Wcp(g) < 0	fl tcombí (cpi = 0,2)
ID.	DE
SEQ.	N° :	WT	0,078	0,097	41,1%	0,350
11
ID. DE SEQ. N°: 13	Otimizada por sc + cp	0,004	-0,293	89,1%	-1,439
ID.	DE	Otimizada	0,004	-0,292	84,8%	-1,431

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123/394

SEQ. N°: 14	por sc + cp
ID. DE SEQ. N°: 15	Otimizada por sc + cp	0,003	-0,303	89,2%	-1,493
ID. DE SEQ. N°: 16	Otimizada por SC	0,002	-0,023	56,9%	-0,114
ID. DE SEQ. N°: 17	Otimizada por SC	0,003	0,087	44,3%	0,428
ID. DE SEQ. N°: 18	Otimizada por sc + cp negativo	0,015	0,257	23,5%	1,196

5. Exemplo 5: Teste do método da invenção quanto à expressão de três enzimas heterólogas em Bacillus subtilis e Bacillus amyloliquefaciens.

5.1 Introdução

0 Exemplo 5 descreve o experimento e os resultados da expressão de 3 genes heterólogos com variantes de sequência destes em células hospedeiras tanto em Bacillus subtilis quanto em Bacillus amyloliquefaciens. As variantes são feitas de acordo com o método da invenção, como descrito no

Exemplo 4.

5.2 Materiais e métodos

5.2.1 Meios de crescimento de Bacillus

2*TY (por litro) : 16 g de triptona peptona, 10 g de extrato de levedura Difco, 5 g de NaCl.

5.2.2 Transformação de B. subtilis

Meios

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 126/407

124/394

Meio 2x Spizizen: 2 8 g de K2HPO4; 12 g de KH2PO4; 4 g de (NH4)2SO4; 2,3 g de Na3-citrato.2H2O; 0,4 g de MgSO4.7H2O; H2O até 900 ml e ajustar até pH 7,0-7,4 com NaOH 4 N. Adicionar H2O até 1 litro.

Autoclavar 20 minutos a 120°C.

Meio 1x Spizizen-plus: adicionar a 50 ml meio 2x Spizizen 50 ml de milliQ; 1 ml de glicose 50% e 100 μΐ de casaminoácidos (concentração final de 20 μg/ml).

Uma única colônia de Bacillus (ou uma alíquota de um vaso de congelamento profundo) de uma placar de ágar não seletivo 2xTY foi inoculada em 10 ml de caldo 2xTY em um frasco de agitação de 100 ml. As células cresceram de um dia para o outro em uma agitadora incubadora a 37°C e ± 250 rpm. A OD foi medida em 600 nm e a cultura foi diluída com meio 1x Spizizen-plus até OD600 ~ 0,1. As células cresceram a 37°C e 250-300 rpm até a OD600 da cultura ser de 0,4 0,6. A cultura foi diluída 1:1 com meio 1x Spizizen suplementado com glicose 0,5% (meio de inanição), e foi incubada por 90 minutos a 37°C e 250-300 rpm. A cultura foi centrifugada a 4.500 rpm em uma centrífuga de bancada por 10 minutos. Noventa % do sobrenadante foram removidos e o pélete foi suspenso no volume restante. O DNA (1 - 5 pg em um máximo de 2 0 μ! foi misturado com 0,5 ml de células competentes em uma universal, e incubado por 1 hora a 37°C em um banho-maria em agitação rotatória sob agitação firme (~ 5/6) . As células foram plaqueadas (20 a 200 μ! em placas de ágar seletivo 2xTY contendo 25 pg/ml de canamicina, e incubadas de um dia para o outro a 37°C.

5.2.3 Preparação de extrato sem células

O pélete obtido da cultura de 1 ml foi ressuspenso em de 22/05/2017, pág. 127/407

125/394 tampão A contendo Tris-HCl 10 mM (pH 7,5), EDTA 10 mM, NaCl F50 mM, 1 mg/ml de lisozima e inibidores de protease (coquetel inibidor completo de protease sem EDTA, Roche). Os péletes ressuspensos foram incubados por 30 minutos a 37°C para protoplastação e subseqüentemente sonificados da seguinte forma: 30 segundos, 10 mícrons de amplitude (3 ciclos), com resfriamento de 15 segundos entre ciclos. Após sonificação, os restos celulares foram precipitados por centrifugação (10 minutos, 13.000 rpm a 4°C), e os lisados transparentes foram usados para análise posterior.

5.2.4 Seleção de genes codificadores de glicose isomerase e L-arabinose isomerase e design de genes sintéticos para expressão em Bacillus amyloliquefaciens e Bacillus subtilis

As três enzimas selecionadas são:

1. Xilose isomerase de Bacillus stearothermophilus (P54272 Swissprot); sequência de proteínas ID. DE SEQ. N°: 9,

2. Xilose isomerase de Streptomyces olivochromogenes (P15587 Swissprot); proteína ID. DE SEQ. N°: 10,

3. L-arabinose isomerase de Thermoanaerobacter mathranii (AJ 582623.1 EMBL, e também U.S. 2003/012971A1), proteína ID. DE SEQ. N°: 11, nucleotídeos ID. DE SEQ. N°:

12.

Como observado acima, as enzimas selecionadas possuem origem microbiana diferente. Com o objetivo de superproduzir essas enzimas em Bacillus subtilis ou Bacillus amyloliquefaciens, otimizamos a sequência de nucleotídeos para cada proteína de tal forma que ela seja adequada à expressão em espécies de Bacillus; veja o de 22/05/2017, pág. 128/407

126/394

Exemplo 4.

Otimizamos as sequências de nucleotídeos que codificam as enzimas mencionadas acima. As sequências estão listadas na lista de sequências sob o ID. DE SEQ. N°: 13 (glicose (xilose) isomerase de Bacillus stearothermophilus), ID. DE SEQ. N°: 14 ((xilose) isomerase de Streptomyces olivochromogenes glicose), ID. DE SEQ. N°: 15 (L-arabinose isomerase de Thermoanaerobacter mathranii). Como controle, foi gerada uma variante com uma otimização de códon único, sem otimização de par de códons, ID. DE SEQ. N° : 16-17, e uma com otimização de códon único com otimização de par de códons negativos” ID. DE SEQ. N°: 18; veja o exemplo 4 e a

Tabela 4.1.

5.3 Clonagem dos genes codificadores de glicose isomerase e L-arabinose isomerase no vetor shuttle de E. coli/Bacillus e transformação em Bacilli

Para a expressão dos genes selecionados em Bacilli, utilizamos o vetor shuffle de E. coli/Bacillus pBHA12 (Figura 26). Esse vetor é derivado basicamente do vetor de expressão pBHA-1 (EP 340878) no qual um promotor derivado do gene amyQ de Bacillus amyloliquefaciens substituiu o promotor HpaII. O plasmídeo pBHA12 contém dois sítios de clonagem múltipla (Figura 26). Todos os genes selecionados e otimizados foram feitos sinteticamente (DNA 2.0, Menlo Park, CA, E.U.A.) como dois fragmentos (A e B). O fragmento A, que corresponde à extremidade 5' do gene, foi clonado atrás do promotor amyQ. Ambos os fragmentos foram estendidos com sítios de restrição de endonuclease específicos, a fim de permitir a clonagem direta nos sítios de clonagem múltipla 1 e 2 (veja Figura 27). A extremidade de 22/05/2017, pág. 129/407

127/394

3' do fragmento A e a extremidade 5' do fragmento B se superpõem por um sítio de restrição de endonuclease único que permite a excisão da parte de E. coli do vetor e a retro-ligação, antes da transformação de Bacillus subtilis (CBS 363.94). Durante o procedimento de clonagem e transformação de B. subtilis, E. coli foi usada como um hospedeiro intermediário. Foi escolhida a abordagem de clonagem em duas etapas em pBHA12 a fim de evitar possíveis problemas durante a clonagem e propagação dos vetores de expressão em E. coli. Na Tabela 5.1, estão listados os sítios de reconhecimento de enzima de restrição adicionados aos fragmentos A e B, bem como o sítio de restrição único que permite a retro-ligação e, dessa forma, a reconstrução de um gene inteiro e funcional. Todas as extremidades 5' dos fragmentos A contêm um sítio NdeI (sequência de reconhecimento CATATG) que permite a clonagem de genes como um fragmento que começa exatamente em seu respectivo códon de partida (ATG).

Tabela 5.1. Resumo dos sítios de clonagem por endonuclease de restrição (RE) que foram adicionados aos fragmentos gênicos para facilitar a clonagem em pBHA12.

Gene/RE	Fragmento A	Fragmento B	Sítio RE único (posição no gene)
extr. 5'	extr. 3'	extr. 5'	extr. 3'
B. stearothermophilus GI	NdeI	BamHI	SmaI	KpnI	PvuII (496 bp)
S. olivochromogenes	NdeI	MluI	EcoRV	KpnI	ClaI (372 bp)

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128/394

GI
T. mathranii ARAA	NdeI	MluI	SacI	KpnI	ClaI (708 bp)

Os fragmentos A e B de 5 genes foram clonados em duas etapas no MCS1 e 2, respectivamente, como mostrado para o ID. DE SEQ. N°: 13 na Figura 27, com o uso de métodos padronizados de biologia molecular (Sambrook & Russell, “Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3^a Ed., CSHL

Press, Cold Spring Harbor, NY, 2001; e Ausubel e cols., “Current Protocols in Molecular Biology, Wiley InterScience, NY, 1995). A transformação foi realizada na E. coli TOP10 (Invitrogen) ou INV110 (Invitrogen), no caso de utilização de endonucleases de restrição sensíveis à metilação em uma etapa posterior. Foram isolados vários transformantes de E. coli resistentes à ampicilina para cada construção de expressão usando os kits de isolamento de plasmídeo mini ou midi (Macherey-Nagel e Sigma, respectivamente). A ligação correta dos fragmentos A e B correspondentes no vetor pBHA12 foi confirmada por análise de restrição. Na etapa seguinte, os plasmídeos pBHA12 que continham os fragmentos A e B dos genes foram digeridos com a endonuclease de restrição única (veja Tabela 5.1) para retirar a parte de E. coli do vetor. A parte de Bacillus do vetor que continha o gene interrompido foi isolada do gel de agarose com a utilização do kit de extração de gel (Macherey-Nagel) e retro-ligada. A mistura de ligação foi transformada na B. subtilis cepa CBS 363.94 por transformação de célula competente. Foram isolados vários transformantes de B. subtilis resistentes à canamicina para cada construção de expressão com a utilização dos kits de

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129/394 isolamento de plasmídeo mini ou midi (Macherey-Nagel e Sigma, respectivamente). As construções de expressão foram verificadas por análise de restrição quanto ao padrão correto após a excisão da parte de E. coli e da retroligação da parte de Bacillus do vetor pBHA12. Para cada construção, foram selecionados três transformantes de B. subtilis para análise do extrato sem células.

5.4 Detecção de enzimas superproduzidas em Bacilli Três transformantes de B. subtilis e três transformantes de B. amyloliquefaciens para cada construção foram usados para analisar o extrato sem células quanto à presença da proteína de glicose ou L-arabinose isomerase correspondente. Os meios de fermentação 2xTY foram usados para o crescimento das cepas. Foram coletadas amostras (1 ml) em 24 horas de fermentação (em frasco em agitação), e o extrato sem células foi preparado incluindo inibidores protease em tampão de extração. Treze pl do extrato sem células foram analisados em SDS-PAGE (Invitrogen). Para vários transformantes, foi detectada uma banda nítida correspondente ao peso molecular esperado da proteína superexpressa. Uma comparação visual das bandas é exibida na Tabela 5.2. Fica claro que o método da invenção aumentou a produção de proteína para xilose isomerase de Bacillus stearothermophilus, xilose isomerase de Streptomyces olivochromogenes e L-arabinose isomerase de Thermoanaerobacter mathranii pela utilização do método de par de códons, ou seja, ele resultou no aumento da produção de proteína em comparação com o gene WT de referência ou com as variantes de códon único otimizadas. Além disso, caso se aplicasse a otimização de par de códons negativos de 22/05/2017, pág. 132/407

130/394 junto com a otimização de códon único, nenhum produto seria detectado.

Tabela 5.2 Superexpressão de três genes heterólogos em Bacilli. WT: do tipo selvagem; sc: otimização de códon único; cp: otimização de par de códons; cp^-: otimização de par de códons negativos.

	B. subtilis	B. amyloliquefaciens
	WT	sc	sc & cP	sc & cP-	WT	sc	sc & cP	sc & cP-
Xilose isomerase de Bacillus stearothermophilus (IDS. DE SEQ. N°s: 16, 13)		+	+++			+	+++
Xilose isomerase de Streptomyces olivochromogenes (IDS. DE SEQ. N°s: 17, 14, 18)		+	++	0		+	++	0
L-arabinose isomerase de Thermoanaerobacter mathranii (IDS. DE SEQ. N°s: 12, 15)	0/+		++		0		++

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ANEXO 1: Lista de símbolos e equações

Códon único: c_t

Códons que codificam o mesmo aminoácido: synf,)

0 Número de ocorrências do códon c_t :

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133/394 ⁿsc ^(ci )

Proporção do códon c_k (comparado com seus sinônimos): ^rsc ^(ck ) = ⁿsc ^(ck )/ Σ ⁿsc ^(cl ) / ^c,Esy^n(ck)

Par de códons:

f )

Ocorrências (número observado) de par de códons:

ⁿobs ^((ci. ^cj ))

Número esperado desse par de códons:

nZⁿ (N, c,)) = r (c,) · r ^(cj ) · Σ ⁿobs ^((cm . ^cn )) cm syinc ) c„esyn(c,)

Desvio-padrão correspondente:

^s((ci. ^cj)) = <Jⁿex ^((ci. ^cj)) · (1- r^{a (c}i) · r ^al1 (c )) i s sc V j ''

Pontuação-padrão correspondente (pontuação z):

z ((c,, c,)) = ⁽ⁿobs ^((ci. ^cj )) - ⁿexp^((ci . ^cj )) s((c,, cj))

Coeficiente de viés para um par de códons: bias((ς,c,)) = ^c))-' ^{( j) max(n}obs ^((ci. ^cj )), ⁿexp ^((ci. ^cj )))

Valores esperados combinados (para pesos):

-combi / exp ((c,c₁))=m,c)·r?(c,)· Σ ”Sh((c,c)) ^ck esy^n(ci) ^ciesy^n(cj )

Pesos do par de códon - método do grupo de uma sequência (ou genoma):

^w((ci.^c,))= exp all .^c,)) = ^max(nObbs ^((ci.^c, ^)),nZ^((ci.^c,))) combi exp (c. c,)) - kS((c„ c,))

Pesos do par de códon - método do grupo altamente expresso com grupo (ou genoma) de referência:

max^bM. c, )},n^'((c„ c,))) de 22/05/2017, pág. 136/407

134/394

ANEXO 2: Vetores CR

Tabela B.1: Valores da matriz CR para os seguintes organismos em colunas: (1) AN: genoma completo de A. niger - método: distribuição estatística; (2) ANS: 250 genes altamente expressos de A. niger - método: inspeção visual, (3) AN_d: vetor importa/não importa (0-1) de A. niger; (4)

BS: genoma completo de B. subtilis - método: distribuição estatística; (5) BSS: 50 genes altamente expressos de B. subtilis - método: inspeção visual, (6) BS_d: vetor importa/não importa (0-1) de B. subtilis; (7) EC: genoma completo E. coli - 4 .298 seq; - método: distribuição estatística; (8) ECS grupo altamente expresso de E. coli 100 seq. de Carbone e cols. (2003) - método: inspeção visual; (9) EC_d: vetor importa/não importa (0-1) de E. coli; (10) BA: genoma completo de B. amyloliquefaciens método: distribuição estatística; (11) BAS: 50 genes altamente expressos de B. amyloliquefaciens - método: inspeção visual, (12) BS_d: vetor importa/não importa (0-1) de B. amyloliquefaciens; (13) SC: genoma completo de S.

cerevisiae - método: distribuição estatística; (14) SCS: 200 genes altamente expressos de S. cerevisiae - método: inspeção visual, (15) SC_d: vetor importa/não importa (0-1) de S. cerevisiae; (16) SCO: genoma completo de S.

coelicolor A3(2) - método: distribuição estatística. Observação: para microorganismos fúngicos e, mais especificamente, P. chrysogenum, A. Oryzae, A. terreus, A.

nidulans, A. fumigatus, T. reesei, N. fischerii, aplica-se o vetor CR derivado com o uso de sequências de A. niger.

Para levedura em geral e, mais especificamente, K. lactis e de 22/05/2017, pág. 137/407

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S. pombe, aplica-se o vetor CR derivado com o uso de sequências de S. cerevisiae. Para espécies de Streptomyces, aplica-se o vetor CR derivado com o uso de S. coelicolor A3 (2) .

	1 AN	2 ANS	3 AN d	4 BS	5 BSS	6 BS d	7 EC	8 ECS	9 EC d	10 BA	11 BAS	12 BA d
1	AAA	33	0	1	71	100	1	75	81	0	69	100	1
2	AAC	58	100	1	43	55	0	73	100	0	66	50	0
3	AAG	67	100	1	29	0	1	25	19	0	31	0	1
4	AAT	42	0	1	57	45	0	66	0	0	76	50	0
5	ACA	21	0	1	41	46	0	14	0	0	29	30	0
6	ACC	35	70	1	16	0	1	42	57	1	21	0	1
7	ACG	22	0	1	26	22	1	26	0	0	38	40	0
8	ACT	23	30	1	17	33	0	18	43	1	13	30	0
9	AGA	13	0	1	27	28	0	5	0	0	14	20	0
10	AGC	18	21	1	22	32	0	27	28	1	22	30	0
11	AGG	12	0	1	10	0	1	3	0	0	7	0	1
12	AGT	13	0	1	11	0	1	16	0	0	9	0	1
13	ATA	14	0	1	14	0	1	9	0	0	15	0	1
14	ATC	52	73	1	35	40	0	41	72	1	42	40	0
15	ATG	100	100	1	100	100	1	100	100	0	100	100	1
16	ATT	34	27	1	51	60	0	51	28	1	44	60	0
17	CAA	40	0	1	53	100	1	36	17	0	42	60	0
18	CAC	51	100	1	32	29	0	42	81	0	41	40	0
19	CAG	60	100	1	47	0	1	64	83	0	58	40	0
20	CAT	49	0	1	68	71	0	58	19	0	59	60	0
21	CCA	22	0	1	20	22	0	20	14	0	11	0	1
22	CCC	29	64	1	10	0	1	13	0	0	17	0	1
23	CCG	24	0	1	41	43	0	49	86	0	52	60	0
24	CCT	25	36	1	29	35	0	17	0	0	20	40	0

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 138/407

136/394

25	CGA	15	0	1	10	0	1	7	0	0	12	0	1
26	CGC	25	51	1	19	34	0	38	34	0	32	40	0
27	CGG	18	0	1	15	0	1	10	0	0	20	0	1
28	CGT	16	49	1	18	38	0	36	66	0	15	40	0
29	CTA	10	0	1	5	0	1	4	0	0	4	0	1
30	CTC	24	38	1	11	0	1	10	0	0	17	0	1
31	CTG	25	32	1	23	0	1	47	100	0	28	20	0
32	CTT	17	17	1	23	37	0	11	0	0	21	30	0
33	GAA	42	26	1	69	100	1	69	80	0	66	40	0
34	GAC	49	64	1	36	37	1	37	64	1	44	40	0
35	GAG	58	74	1	31	0	1	31	20	0	34	60	0
36	GAT	51	36	1	64	63	1	63	36	1	56	60	0
37	GCA	21	0	1	29	50	0	22	30	0	18	30	0
38	GCC	32	51	1	20	0	1	27	0	0	26	0	1
39	GCG	21	11	1	25	0	1	34	23	0	38	30	0
40	GCT	26	38	1	26	50	0	17	47	0	18	40	0
41	GGA	24	16	1	32	35	1	12	0	0	26	30	0
42	GGC	32	35	1	33	34	1	39	42	1	41	40	0
43	GGG	19	0	1	16	0	1	15	0	0	17	0	1
44	GGT	25	49	1	19	31	1	34	58	1	16	30	0
45	GTA	11	0	1	21	23	1	16	29	0	16	25	0
46	GTC	35	54	1	24	0	1	21	0	0	32	25	0
47	GTG	30	19	1	26	30	1	36	19	0	28	25	0
48	GTT	24	27	1	29	47	1	26	53	0	23	25	0
49	TAA	27	100	1	62	100	1	59	100	0	41	100	1
50	TAC	58	100	1	34	38	0	42	76	1	59	50	0
51	TAG	31	0	1	22	0	1	32	0	0	21	0	1
52	TAT	42	0	1	66	62	0	58	24	1	16	50	0
53	TCA	13	0	1	24	34	0	13	0	0	16	30	0
54	TCC	23	44	1	12	0	1	14	31	1	16	0	1

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 139/407

137/394

55	TCG	17	14	1	10	0	1	14	0	0	61	40	0
56	TCT	17	21	1	21	34	0	15	41	1	100	30	0
57	TGA	42	0	1	16	0	1	9	0	0	39	20	0
58	TGC	59	100	1	54	49	0	55	100	0	17	30	0
59	TGG	100	100	1	100	100	1	100	100	0	41	0	1
60	TGT	41	0	1	46	51	0	45	0	0	14	0	1
61	TTA	6	0	1	21	39	0	14	0	0	59	0	1
62	TTC	65	100	1	30	45	0	41	77	1	69	40	0
63	TTG	18	13	1	16	24	0	13	0	0	66	100	1
64	TTT	35	0	1	70	55	0	59	23	1	31	60	0
		AN	ANS	AN_d	BA	BAS	BA_d	EC	ECS	EC_d	BS	BSS	BS_d
		1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
Tabela B	1.1	(continuação)
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
		SC	SCS	SC d	SCO
1	AAA	59	21	1	5
2	AAC	40	75	1	96
3	AAG	41	79	1	95
4	AAT	60	25	1	4
5	ACA	31	6	1	2
6	ACC	21	40	1	65
7	ACG	14	2	1	31
8	ACT	34	52	1	2
9	AGA	47	76	1	1
10	AGC	11	3	1	25
11	AGG	21	3	1	4
12	AGT	16	4	1	3
13	ATA	28	0	1	2
14	ATC	26	48	1	96
15	ATG	100	100	1	100

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 140/407

138/394

16	ATT	46	58	1	2
17	CAA	69	90	1	5
18	CAC	36	59	1	93
19	CAG	31	10	1	95
20	CAT	64	41	1	7
21	CCA	41	74	1	2
22	CCC	16	5	1	41
23	CCG	13	0	1	54
24	CCT	31	23	1	2
25	CGA	7	0	1	3
26	CGC	6	1	1	47
27	CGG	4	0	1	39
28	CGT	14	25	1	6
29	CTA	14	9	1	0
30	CTC	6	0	1	36
31	CTG	11	5	1	60
32	CTT	13	3	1	2
33	GAA	70	85	1	15
34	GAC	35	51	1	95
35	GAG	30	15	1	85
36	GAT	65	49	1	5
37	GCA	30	2	1	4
38	GCC	22	33	1	58
39	GCG	11	0	1	36
40	GCT	37	64	1	2
41	GGA	23	0	1	7
42	GGC	20	8	1	64
43	GGG	12	1	1	19
44	GGT	45	95	1	10
45	GTA	22	0	1	3

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 141/407

139/394

46	GTC	20	39	1	55
47	GTG	19	8	1	40
48	GTT	39	54	1	2
49	TAA	-	100	1	-
50	TAC	43	74	1	95
51	TAG	-	0	1	-
52	TAT	57	26	1	5
53	TCA	21	8	1	2
54	TCC	16	32	1	41
55	TCG	10	5	1	28
56	TCT	26	48	1	1
57	TGA	-	0	1	-
58	TGC	38	13	1	91
59	TGG	100	100	1	100
60	TGT	62	87	1	9
61	TTA	28	21	1	0
62	TTC	41	71	1	98
63	TTG	28	62	1	2
64	TTT	59	29	1	2
		SC	SCS	1	SCO
		13	14	15	16

20 21 22 23

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 142/407

ANEXO 3: matrizes CPW

Tabela C.1: Matriz CPW - genoma completo de Aspergillus niger (códon da esquerda indicado na coluna 2, códon da direita indicado na fileira 2) . Célula hospedeira: A. niger; Dados de sequência: genoma completo de A. niger.

	1 AAA	2 AAC	3 AAG	4 AAT	5 ACA	6 ACC	7 ACG	8 ACT	9 AGA	10 AGC	11 AGG	12 AGT
1	AAA	0,62	0,37	0,38	0,34	-0,16	0,07	0,18	0,29	-0,19	-0,03	-0,14	0,11
2	AAC	-0,17	-0,28	-0,23	-0,05	0,08	-0,25	-0,01	0,03	0,02	-0,30	0,17	-0,04
3	AAG	-0,02	-0,20	-0,24	-0,05	-0,02	-0,04	-0,12	0,03	-0,14	-0,05	-0,18	-0,03
4	AAT	0,24	0,45	0,44	0,22	0,16	0,16	0,15	0,06	0,19	0,17	0,23	0,08
5	ACA	0,00	0,09	0,25	0,04	-0,25	0,04	0,14	0,20	-0,25	-0,01	-0,22	0,10
6	ACC	-0,17	-0,35	-0,28	-0,07	0,11	-0,30	0,17	0,01	-0,08	-0,22	0,07	-0,02
7	ACG	-0,18	0,01	-0,06	-0,05	0,00	0,21	-0,14	0,10	-0,25	0,15	-0,36	0,00
8	ACT	0,36	0,57	0,53	0,40	0,13	0,17	0,17	-0,22	0,03	0,27	0,15	0,20
9	AGA	-0,01	0,05	0,06	-0,08	-0,18	0,19	0,10	0,11	-0,37	-0,17	-0,30	-0,15
10	AGC	-0,28	-0,26	-0,26	-0,25	0,00	-0,06	0,04	0,03	-0,20	-0,31	-0,04	-0,21
11	AGG	-0,31	0,08	-0,22	-0,32	-0,17	0,31	-0,25	0,01	-0,39	0,10	-0,52	-0,18
12	AGT	0,21	0,35	0,47	0,17	0,24	0,37	0,28	0,13	0,21	0,28	0,27	0,05

140/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 143/407

13	ATA	0,06	0,25	0,38	0,16	-0,21
14	ATC	-0,27	-0,35	-0,31	-0,15	0,03
15	ATG	0,02	-0,06	-0,01	0,09	0,05
16	ATT	0,50	0,55	0,56	0,45	0,34
17	CAA	0,27	0,21	0,25	0,10	-0,15
18	CAC	-0,29	-0,25	-0,26	-0,18	-0,05
19	CAG	-0,17	-0,08	-0,13	-0,11	-0,08
20	CAT	0,23	0,44	0,46	0,09	0,08
21	CCA	0,10	0,16	0,24	0,01	-0,24
22	CCC	-0,28	-0,36	-0,37	-0,15	0,09
23	CCG	-0,14	0,07	0,06	-0,09	-0,12
24	CCT	0,38	0,46	0,48	0,26	0,09
25	CGA	0,17	0,19	0,28	0,12	-0,19
26	CGC	-0,24	-0,25	-0,26	-0,22	-0,07
27	CGG	-0,22	0,13	0,01	-0,15	-0,26
28	CGT	0,51	0,45	0,67	0,48	0,29
29	CTA	0,24	0,26	0,43	0,25	-0,03
30	CTC	-0,23	-0,30	-0,20	-0,11	0,03

03	0,08	0,04	-0,10	0,07	-0,07	0,17
30	-0,03	-0,04	0,14	-0,10	0,20	0,02
01	-0,10	0,04	-0,13	-0,14	-0,08	0,00
26	0,26	0,16	0,41	0,44	0,46	0,38
01	0,14	0,20	-0,07	-0,09	0,05	0,03
22	0,01	-0,03	0,11	-0,25	0,32	-0,09
09	-0,09	-0,06	-0,08	-0,01	0,02	-0,01
18	0,15	0,04	0,42	0,29	0,50	0,22
01	0,12	0,02	-0,12	0,13	-0,11	0,17
15	0,03	-0,04	-0,12	-0,17	0,05	-0,06
08	-0,14	0,00	-0,04	0,32	-0,06	0,14
18	0,16	-0,02	0,31	0,38	0,33	0,23
06	0,16	0,17	-0,03	-0,14	0,01	0,03
16	-0,16	0,03	0,01	-0,32	0,18	-0,27
15	-0,31	-0,11	-0,24	0,07	-0,19	-0,18
24	0,32	0,17	0,63	0,44	0,58	0,40
03	0,33	0,27	0,24	0,12	0,18	0,25
24	0,09	-0,02	0,29	-0,17	0,33	-0,06

141/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 144/407

31	CTG	-0,16	-0,12	-0,13	0,04	0,12
32	CTT	0,54	0,52	0,64	0,48	0,19
33	GAA	0,46	0,27	0,24	0,09	-0,09
34	GAC	-0,18	-0,21	-0,28	-0,19	0,01
35	GAG	-0,07	-0,07	-0,23	-0,19	-0,05
36	GAT	0,24	0,34	0,36	0,09	0,06
37	GCA	0,08	0,09	0,15	0,00	-0,16
38	GCC	-0,28	-0,36	-0,28	-0,23	0,10
39	GCG	-0,07	0,11	-0,06	-0,08	-0,16
40	GCT	0,38	0,60	0,48	0,38	0,16
41	GGA	0,03	-0,09	-0,11	-0,19	-0,21
42	GGC	-0,12	-0,13	-0,19	-0,04	-0,10
43	GGG	-0,33	0,21	-0,17	-0,29	-0,15
44	GGT	0,34	0,31	0,65	0,32	0,24
45	GTA	0,22	0,30	0,38	0,09	-0,13
46	GTC	-0,20	-0,34	-0,33	-0,24	0,14
47	GTG	-0,01	0,03	-0,06	0,06	-0,01
48	GTT	0,53	0,55	0,50	0,38	0,35

07	0,02	0,09	0,12	0,01	0,04	0,09
23	0,26	0,11	0,56	0,44	0,55	0,38
06	0,09	0,17	-0,23	-0,16	-0,14	-0,12
13	-0,03	0,00	0,01	-0,31	0,05	-0,23
10	-0,22	-0,03	-0,19	-0,09	-0,31	-0,20
12	0,02	-0,01	0,20	0,19	0,27	0,01
07	0,05	0,04	-0,19	0,07	-0,23	0,06
11	-0,04	-0,05	-0,05	-0,25	-0,01	-0,26
15	-0,26	0,00	-0,18	0,28	-0,31	0,05
21	0,10	-0,12	0,18	0,31	0,22	0,13
07	-0,09	-0,05	-0,37	-0,20	-0,30	-0,28
12	-0,11	-0,04	0,10	-0,25	0,15	-0,27
34	-0,26	-0,02	-0,31	0,20	-0,52	-0,25
17	0,38	0,03	0,31	0,21	0,45	-0,02
09	0,08	0,12	0,18	0,38	0,07	0,39
18	0,00	-0,18	0,18	-0,19	0,15	-0,11
09	-0,22	-0,12	0,03	0,16	-0,27	0,24
31	0,13	-0,03	0,43	0,37	0,24	0,28

142/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 145/407

49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	-0,18	-0,29	-0,24	-0,06	0,13	-0,23	0,00	0,01	0,15	-0,20	0,34	-0,06
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,33	0,44	0,41	0,24	0,18	0,14	0,05	0,05	0,32	0,33	0,31	0,21
53	TCA	0,01	0,22	0,29	-0,03	-0,33	0,02	0,05	-0,09	-0,18	0,11	-0,27	0,14
54	TCC	-0,21	-0,30	-0,30	-0,07	0,07	-0,21	0,10	0,00	-0,01	-0,19	0,08	0,13
55	TCG	-0,14	0,06	-0,02	-0,11	-0,09	0,00	-0,20	-0,09	-0,07	0,21	-0,21	0,10
56	TCT	0,44	0,55	0,56	0,37	0,03	0,15	0,17	-0,13	0,22	0,35	0,30	0,37
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	-0,26	-0,19	-0,25	-0,23	-0,10	-0,10	-0,15	-0,07	-0,09	-0,10	-0,04	-0,26
59	TGG	-0,09	0,02	0,05	-0,03	-0,03	0,15	-0,15	-0,04	-0,28	-0,01	-0,29	-0,22
60	TGT	0,27	0,43	0,61	0,31	0,16	0,25	0,14	0,08	0,39	0,47	0,37	0,32
61	TTA	0,31	0,39	0,41	0,20	-0,05	0,13	0,11	0,09	0,04	0,24	-0,01	0,13
62	TTC	-0,18	-0,30	-0,27	-0,08	0,14	-0,24	0,05	-0,06	0,19	-0,09	0,20	0,02
63	TTG	-0,17	-0,12	-0,26	-0,24	-0,17	-0,08	-0,34	-0,29	-0,08	0,08	-0,35	-0,12
64	TTT	0,54	0,58	0,61	0,46	0,25	0,19	0,09	0,08	0,40	0,41	0,29	0,29
		AAA	AAC	AAG	AAT	ACA	ACC	ACG	ACT	AGA	AGC	AGG	AGT
		1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12

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Tabela C.1 (continuação)

	13 ATA	14 ATC	15 ATG	16 ATT	17 CAA	18 CAC	19 CAG	20 CAT	21 CCA	22 CCC	23 CCG	24 CCT
1	AAA	-0,14	0,21	0,19	0,31	-0,14	-0,07	0,16	-0,08	-0,11	-0,04	0,05	0,19
2	AAC	0,24	-0,17	-0,09	0,08	-0,02	-0,18	-0,11	0,10	0,05	-0,19	-0,05	0,08
3	AAG	-0,04	-0,13	-0,08	-0,01	0,06	0,00	-0,06	0,08	0,03	-0,09	0,00	0,05
4	AAT	0,06	0,08	0,14	0,04	0,06	0,16	0,15	0,02	0,07	0,05	0,10	0,05
5	ACA	-0,11	0,20	0,04	0,20	-0,07	0,01	0,05	0,00	-0,22	-0,02	0,00	0,05
6	ACC	0,11	-0,29	-0,14	-0,07	0,09	-0,12	0,08	0,20	0,19	0,02	0,11	0,21
7	ACG	-0,16	0,12	-0,05	0,09	-0,06	-0,02	-0,19	-0,07	-0,03	0,10	-0,15	0,04
8	ACT	0,12	0,18	0,26	0,09	-0,01	-0,01	0,04	-0,02	-0,02	-0,16	-0,07	-0,19
9	AGA	-0,31	0,19	0,06	0,09	-0,14	-0,05	-0,05	-0,15	-0,10	0,15	0,10	0,14
10	AGC	-0,08	-0,09	-0,20	-0,09	0,00	-0,05	-0,09	-0,12	0,13	0,22	0,13	0,16
11	AGG	-0,44	0,19	-0,09	-0,11	0,05	0,20	0,10	0,02	-0,15	0,27	-0,05	0,01
12	AGT	-0,20	0,03	0,11	-0,02	-0,04	0,11	0,07	-0,12	0,04	0,07	-0,05	0,02
13	ATA	-0,34	0,17	0,10	0,21	-0,14	0,11	0,07	-0,07	-0,20	-0,08	-0,02	-0,09
14	ATC	0,21	-0,25	-0,19	0,00	0,04	-0,18	-0,02	0,17	0,16	-0,09	0,21	0,19

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 147/407

15	ATG	-0,09	0,01	0,00	0,03	0,04
16	ATT	0,24	0,19	0,32	0,16	-0,03
17	CAA	-0,21	0,14	0,15	0,25	-0,16
18	CAC	0,21	-0,16	-0,13	-0,02	-0,14
19	CAG	-0,09	-0,07	-0,09	-0,07	0,01
20	CAT	-0,04	0,16	0,15	0,01	-0,06
21	CCA	-0,02	0,24	0,09	0,08	-0,05
22	CCC	-0,06	-0,29	-0,20	-0,12	0,06
23	CCG	-0,14	0,09	-0,04	0,05	-0,08
24	CCT	0,07	0,20	0,26	0,08	-0,12
25	CGA	0,07	0,28	0,18	0,25	-0,15
26	CGC	-0,01	-0,23	-0,20	-0,14	0,07
27	CGG	-0,33	0,18	-0,06	-0,03	0,07
28	CGT	0,11	0,01	0,31	0,19	-0,08
29	CTA	0,03	0,25	0,24	0,32	-0,19
30	CTC	0,06	-0,22	-0,08	-0,03	0,06
31	CTG	0,05	0,00	-0,02	0,06	0,02
32	CTT	0,21	0,25	0,39	0,20	-0,12

04	-0,03	0,04	-0,01	0,01	-0,02	0,02
07	0,03	-0,01	0,03	-0,19	-0,03	-0,16
02	0,22	-0,03	-0,15	0,02	0,10	0,14
18	0,00	0,14	0,07	-0,01	0,06	0,15
04	-0,06	-0,04	-0,11	0,04	0,00	-0,01
14	0,15	-0,05	-0,07	-0,04	-0,03	-0,11
11	0,21	0,08	-0,30	0,08	-0,03	0,10
16	0,02	0,15	0,19	0,56	0,06	0,29
02	-0,07	-0,10	-0,08	0,18	-0,19	0,01
17	0,01	-0,19	-0,23	-0,17	-0,20	-0,25
11	-0,08	-0,04	-0,27	0,05	-0,23	-0,03
07	-0,04	-0,07	0,23	0,20	0,23	0,31
30	0,17	0,05	-0,23	0,12	-0,14	-0,08
10	0,02	-0,09	-0,13	-0,22	-0,20	-0,20
15	-0,04	-0,10	-0,26	-0,08	-0,05	-0,06
03	0,17	0,23	0,14	-0,12	0,31	0,13
06	-0,12	0,05	0,15	0,09	0,15	0,09
13	0,04	-0,18	-0,23	-0,34	-0,04	-0,33

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 148/407

33	GAA	-0,07	0,11	0,13	0,14	-0,05
34	GAC	0,10	0,00	-0,10	-0,03	-0,04
35	GAG	-0,05	-0,01	-0,09	-0,14	0,01
36	GAT	-0,01	0,06	0,11	-0,08	0,10
37	GCA	0,09	0,30	0,18	0,17	0,04
38	GCC	0,13	-0,27	-0,24	-0,28	0,21
39	GCG	0,01	0,23	0,02	0,08	-0,10
40	GCT	0,12	0,18	0,24	-0,07	0,04
41	GGA	-0,11	0,21	0,02	0,07	0,00
42	GGC	0,12	-0,04	-0,14	-0,10	-0,05
43	GGG	-0,30	0,26	-0,08	-0,15	0,16
44	GGT	0,15	-0,13	0,26	-0,03	0,04
45	GTA	-0,04	0,30	0,22	0,20	-0,17
46	GTC	0,13	-0,22	-0,18	-0,23	0,23
47	GTG	0,02	0,19	-0,01	-0,06	0,01
48	GTT	0,14	0,22	0,25	0,00	0,01
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,18	-0,17	-0,11	0,04	0,02

07	0,17	0,00	0,00	0,09	0,10	0,16
15	-0,12	-0,03	0,16	-0,12	-0,02	-0,01
03	-0,09	-0,07	-0,09	0,02	-0,09	-0,09
22	0,09	-0,02	0,10	-0,02	-0,04	0,02
10	0,07	-0,02	-0,18	0,10	-0,10	-0,02
00	0,04	0,14	0,28	0,20	0,15	0,20
02	-0,24	-0,23	-0,09	0,06	-0,28	-0,07
04	-0,02	-0,06	0,04	-0,13	-0,01	-0,26
17	-0,01	-0,01	-0,08	0,16	-0,05	0,04
15	-0,14	-0,12	0,16	0,07	0,09	0,00
33	0,06	-0,04	-0,15	0,01	-0,20	-0,18
06	0,11	-0,02	0,11	-0,02	0,06	-0,15
02	-0,04	-0,16	-0,29	-0,04	-0,11	-0,21
02	0,10	0,19	0,33	0,11	0,27	0,15
03	-0,21	-0,08	0,14	0,10	-0,15	-0,07
00	0,04	-0,08	-0,05	-0,21	-0,02	-0,32
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
15	-0,05	0,13	0,17	-0,02	0,17	0,15

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 149/407

51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,08	0,13	0,18	0,05	-0,01	0,11	0,06	-0,04	-0,06	-0,15	-0,15	-0,15
53	TCA	-0,24	0,20	0,04	0,07	0,00	0,18	0,14	0,12	-0,28	0,00	0,00	-0,02
54	TCC	-0,01	-0,25	-0,11	0,03	0,13	-0,02	0,08	0,16	0,12	0,12	0,09	0,18
55	TCG	-0,14	0,12	0,00	0,15	-0,12	0,05	-0,11	-0,12	-0,04	0,04	-0,14	-0,09
56	TCT	0,08	0,21	0,33	0,21	-0,08	-0,01	0,02	-0,09	-0,15	-0,21	-0,13	-0,27
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	-0,05	-0,01	-0,14	-0,17	0,04	-0,04	-0,06	-0,05	0,26	0,17	0,06	0,15
59	TGG	-0,09	0,09	0,00	-0,09	0,05	0,00	-0,03	0,00	-0,02	0,06	-0,07	0,02
60	TGT	-0,02	0,16	0,23	0,12	-0,06	0,15	0,09	-0,01	-0,13	-0,11	-0,27	-0,21
61	TTA	-0,25	0,27	0,09	0,18	-0,18	-0,01	0,00	-0,20	-0,32	-0,01	-0,12	-0,15
62	TTC	0,30	-0,21	-0,13	-0,02	0,04	-0,20	-0,14	0,12	0,20	-0,11	0,11	-0,02
63	TTG	-0,23	-0,12	-0,28	-0,26	0,15	0,27	-0,02	0,05	0,21	0,27	0,09	0,08
64	TTT	0,28	0,21	0,29	0,13	0,10	0,17	0,19	0,07	0,00	-0,09	-0,01	-0,07
		ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
Tabela	1 (cc	>ntinuaçãc)
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36

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	CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
1	AAA	-0,14	0,13	0,00	0,25	-0,12	0,05	0,15	0,18	-0,15	-0,18	0,07	-0,04
2	AAC	0,02	-0,18	-0,06	-0,11	0,11	-0,20	-0,08	0,05	0,11	0,02	0,09	0,29
3	AAG	0,13	0,01	0,08	0,07	0,04	-0,06	-0,10	-0,04	0,10	0,09	-0,04	0,04
4	AAT	-0,02	0,09	-0,06	0,17	-0,10	0,03	-0,01	0,06	-0,12	-0,17	-0,13	-0,20
5	ACA	-0,01	0,23	0,14	0,44	-0,12	0,27	0,14	0,16	-0,10	-0,09	0,05	0,03
6	ACC	0,25	-0,06	0,20	0,08	0,13	-0,23	0,08	0,18	0,09	-0,11	0,11	0,17
7	ACG	-0,01	0,05	-0,04	0,28	-0,07	0,15	-0,11	0,07	-0,06	-0,05	-0,19	-0,13
8	ACT	-0,15	-0,16	-0,07	-0,22	-0,07	-0,10	-0,07	-0,11	0,00	0,15	0,04	0,04
9	AGA	0,00	0,26	-0,16	0,24	-0,18	0,25	0,11	0,06	-0,14	0,01	0,04	-0,04
10	AGC	0,06	0,20	0,02	0,02	0,23	0,30	0,19	0,09	-0,02	-0,05	0,03	0,14
11	AGG	0,19	0,37	0,21	0,37	-0,22	0,36	0,05	-0,09	-0,14	0,18	-0,22	-0,21
12	AGT	-0,21	-0,08	-0,26	-0,05	-0,27	-0,08	-0,20	-0,16	-0,16	-0,14	-0,11	-0,22
13	ATA	-0,12	0,32	0,08	0,17	-0,24	0,13	0,15	-0,06	0,03	0,17	0,25	0,22
14	ATC	0,07	-0,18	-0,01	-0,09	0,12	-0,18	0,08	0,17	0,14	-0,04	0,13	0,25
15	ATG	0,07	-0,01	0,06	0,06	0,00	0,00	-0,09	-0,07	0,03	0,00	-0,02	0,00
16	ATT	-0,16	-0,11	-0,13	-0,11	-0,09	-0,15	-0,09	-0,12	-0,19	-0,21	-0,24	-0,19
17	CAA	-0,03	0,13	0,03	0,15	-0,07	0,08	0,20	0,16	-0,18	-0,06	0,12	-0,08

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 151/407

18	CAC	0,02	-0,14	0,06	-0,23	0,19
19	CAG	-0,04	-0,06	0,00	-0,02	-0,04
20	CAT	-0,12	-0,09	-0,10	-0,14	-0,19
21	CCA	-0,09	0,26	0,06	0,33	-0,08
22	CCC	0,00	0,08	0,07	-0,12	0,22
23	CCG	0,02	0,01	0,00	0,21	-0,09
24	CCT	-0,20	-0,15	-0,07	-0,34	-0,11
25	CGA	-0,29	0,09	-0,15	0,18	-0,31
26	CGC	0,24	0,04	0,13	-0,02	0,25
27	CGG	0,08	0,24	0,05	0,26	-0,01
28	CGT	-0,18	-0,31	-0,17	-0,36	-0,29
29	CTA	-0,32	-0,03	-0,18	0,05	-0,32
30	CTC	0,03	-0,25	0,17	-0,10	0,09
31	CTG	0,02	-0,15	-0,05	-0,04	0,16
32	CTT	-0,19	-0,12	-0,03	-0,25	-0,28
33	GAA	0,07	0,27	0,06	0,26	-0,04
34	GAC	-0,03	-0,11	-0,09	-0,17	0,17
35	GAG	0,06	0,07	0,01	0,02	-0,03

07	0,12	0,11	0,03	0,05	0,09	0,17
00	-0,15	-0,10	0,01	0,12	0,02	-0,02
08	-0,07	-0,13	-0,14	-0,02	0,00	-0,17
28	0,13	0,14	-0,11	-0,04	0,06	0,00
05	0,33	0,21	-0,04	-0,09	-0,02	0,07
19	-0,11	0,04	-0,03	-0,01	-0,11	-0,09
12	-0,01	-0,24	0,06	0,15	0,18	0,02
04	-0,17	0,03	0,04	0,10	0,17	0,13
18	0,18	0,27	0,02	-0,04	0,09	0,10
33	-0,05	0,09	0,02	0,14	0,00	-0,08
33	-0,26	-0,24	-0,06	-0,12	0,04	-0,12
06	0,16	-0,07	-0,03	0,01	0,15	0,11
31	0,19	0,09	0,06	-0,09	0,14	0,20
10	-0,04	0,09	-0,10	-0,10	-0,11	-0,02
30	-0,11	-0,32	0,00	-0,05	0,09	-0,02
16	0,18	0,12	-0,14	-0,14	0,01	-0,10
04	-0,01	-0,02	0,13	0,06	0,08	0,19
08	-0,17	-0,12	0,12	0,22	-0,02	-0,02

149/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 152/407

36	GAT	0,01	0,08	-0,08	0,07	-0,03
37	GCA	-0,04	0,31	0,04	0,34	0,11
38	GCC	0,26	0,02	0,17	-0,06	0,23
39	GCG	0,01	-0,05	-0,15	0,08	0,07
40	GCT	-0,04	-0,03	-0,02	-0,30	0,01
41	GGA	-0,08	0,30	-0,08	0,16	0,02
42	GGC	0,12	0,01	0,10	-0,20	0,19
43	GGG	0,09	0,35	0,15	0,26	-0,12
44	GGT	0,07	-0,10	-0,04	-0,22	-0,08
45	GTA	-0,14	0,21	-0,12	0,26	-0,13
46	GTC	0,13	-0,12	0,07	-0,05	0,23
47	GTG	-0,02	-0,13	-0,14	0,16	0,09
48	GTT	-0,06	-0,06	-0,02	-0,14	-0,08
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,05	-0,17	0,03	-0,16	0,18
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	-0,10	-0,11	-0,07	-0,02	-0,12
53	TCA	-0,07	0,32	-0,01	0,36	-0,11

05	-0,06	-0,03	-0,05	-0,04	-0,12	-0,17
39	0,17	0,21	-0,07	-0,12	-0,08	-0,12
00	0,08	0,15	0,10	-0,06	0,12	0,09
20	-0,26	0,01	0,00	0,02	-0,21	-0,12
04	-0,08	-0,14	0,05	0,30	0,04	-0,01
39	0,07	0,18	-0,04	0,11	-0,05	0,01
14	0,14	0,14	0,12	0,04	0,00	0,11
32	-0,10	-0,12	0,02	0,28	-0,19	-0,17
20	-0,16	-0,27	-0,05	-0,10	0,15	-0,19
21	0,16	-0,05	0,08	0,20	0,20	0,14
08	0,11	0,06	0,22	-0,05	0,08	0,17
16	-0,15	-0,03	-0,05	0,07	-0,13	-0,17
10	-0,10	-0,20	-0,07	-0,01	-0,15	-0,13
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
15	0,02	0,12	0,10	-0,03	0,06	0,18
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
16	-0,10	-0,13	-0,06	-0,05	-0,12	-0,14
28	0,26	0,10	-0,06	-0,03	0,13	0,12

150/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 153/407

54 TCC	0,14	-0,02	0,17	0,07	0,14	-0,19	0,16	0,13	0,03	-0,13	0,09	0,17
55	TCG	-0,07	0,00	-0,09	0,15	-0,07	0,15	-0,11	-0,03	-0,06	0,01	-0,12	-0,08
56	TCT	-0,14	-0,12	-0,05	-0,25	-0,16	-0,12	0,02	-0,15	0,02	0,15	0,14	0,05
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,20	0,13	0,12	-0,05	0,29	0,27	0,17	0,17	0,09	0,04	0,03	0,12
59	TGG	0,15	0,08	0,17	0,17	-0,14	0,09	-0,05	-0,07	0,01	0,12	-0,01	-0,10
60	TGT	-0,23	-0,16	-0,29	-0,09	-0,21	-0,16	-0,19	-0,23	-0,11	0,01	-0,04	-0,19
61	TTA	-0,23	0,25	-0,14	0,19	-0,33	-0,01	-0,06	-0,20	0,04	0,13	0,16	0,11
62	TTC	0,01	-0,22	-0,08	-0,20	0,18	-0,21	-0,01	0,01	0,14	0,04	0,11	0,24
63	TTG	0,12	0,20	0,09	0,27	0,16	0,25	0,06	0,04	-0,03	0,14	-0,14	-0,14
64	TTT	-0,07	0,11	0,09	0,18	0,01	0,00	0,11	0,01	-0,13	-0,20	-0,22	-0,21
		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
Tabela	C.1	continuação)
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
		GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
1	AAA	-0,27	-0,15	-0,04	0,06	-0,15	-0,15	-0,13	0,21	-0,26	-0,12	0,04	0,18
2	AAC	0,31	0,04	0,41	0,39	0,26	0,01	0,31	0,27	0,42	0,09	0,30	0,32

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 154/407

3	AAG	0,16	0,05	0,00	0,04	0,09
4	AAT	-0,23	-0,26	-0,35	-0,23	-0,23
5	ACA	-0,29	-0,07	0,01	0,06	-0,02
6	ACC	0,28	0,16	0,35	0,38	0,25
7	ACG	-0,08	0,01	-0,30	-0,01	0,02
8	ACT	-0,19	-0,17	-0,15	-0,27	-0,23
9	AGA	-0,16	0,15	0,01	0,04	-0,22
10	AGC	0,18	0,15	0,31	0,27	0,16
11	AGG	0,00	0,32	-0,08	-0,03	-0,02
12	AGT	-0,09	-0,05	-0,23	-0,17	-0,29
13	ATA	-0,16	0,14	0,14	0,13	0,16
14	ATC	0,28	0,04	0,33	0,35	0,17
15	ATG	0,02	0,02	-0,04	-0,01	0,01
16	ATT	-0,23	-0,30	-0,30	-0,28	-0,28
17	CAA	-0,23	-0,10	0,04	-0,02	-0,18
18	CAC	0,30	0,03	0,33	0,27	0,21
19	CAG	0,07	0,14	0,00	0,02	0,08
20	CAT	-0,22	-0,11	-0,25	-0,16	-0,12

01	0,10	-0,03	0,22	-0,03	0,02	-0,02
26	-0,29	-0,02	-0,13	-0,30	-0,23	-0,25
06	-0,01	0,34	-0,24	0,10	0,06	0,18
00	0,31	0,11	0,35	-0,07	0,21	0,18
01	-0,21	0,07	-0,09	0,06	-0,25	0,03
20	-0,19	-0,28	-0,12	-0,14	-0,02	-0,27
09	-0,19	0,08	-0,35	0,19	0,08	0,14
08	0,21	0,16	0,27	0,13	0,17	0,20
28	-0,25	0,08	-0,21	0,25	-0,13	-0,13
17	-0,32	-0,30	-0,31	-0,16	-0,31	-0,30
28	0,12	0,37	-0,28	0,22	0,19	0,22
06	0,25	0,15	0,43	0,04	0,24	0,35
05	0,05	0,02	-0,04	0,01	0,00	0,00
23	-0,28	-0,20	-0,16	-0,32	-0,26	-0,30
20	-0,16	0,11	-0,28	-0,11	0,06	0,08
03	0,32	0,15	0,44	0,02	0,48	0,21
08	0,25	0,00	0,06	0,03	0,03	0,03
16	-0,16	-0,04	-0,20	-0,23	-0,10	-0,28

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 155/407

21	CCA	-0,25	0,01	0,11	-0,07	-0,11
22	CCC	0,25	0,03	0,28	0,20	0,16
23	CCG	0,03	0,13	-0,13	-0,03	0,00
24	CCT	-0,16	0,01	-0,08	-0,28	-0,17
25	CGA	-0,23	0,08	-0,07	0,08	-0,12
26	CGC	0,14	-0,06	0,24	0,31	0,16
27	CGG	0,02	0,17	-0,24	-0,06	0,06
28	CGT	-0,05	-0,23	-0,15	-0,26	-0,22
29	CTA	-0,26	-0,08	0,11	0,00	-0,19
30	CTC	0,31	-0,02	0,40	0,29	0,24
31	CTG	-0,06	-0,06	-0,13	-0,09	-0,15
32	CTT	-0,14	-0,10	-0,13	-0,22	-0,23
33	GAA	-0,21	-0,14	-0,08	-0,06	-0,17
34	GAC	0,32	0,17	0,38	0,39	0,29
35	GAG	0,14	0,19	-0,04	0,06	0,16
36	GAT	-0,16	-0,17	-0,34	-0,23	-0,18
37	GCA	-0,30	0,05	-0,02	-0,02	-0,11
38	GCC	0,30	0,10	0,34	0,28	0,27

02	-0,03	0,20	-0,27	0,05	0,04	0,12
04	0,20	-0,02	0,25	-0,09	0,18	0,16
16	-0,12	0,10	-0,07	0,17	-0,13	-0,05
07	-0,11	-0,22	-0,09	-0,06	0,02	-0,25
05	-0,01	0,23	-0,25	0,03	0,01	0,16
01	0,21	0,13	0,23	0,11	0,11	0,31
25	0,18	0,14	-0,23	0,19	-0,15	-0,02
19	-0,01	-0,44	-0,15	-0,28	-0,13	-0,27
13	0,06	0,19	-0,25	-0,05	0,18	0,14
10	0,35	0,16	0,33	-0,08	0,32	0,24
05	-0,02	-0,12	-0,04	-0,03	-0,09	-0,01
01	-0,18	-0,23	-0,01	-0,18	0,03	-0,27
13	-0,22	0,06	-0,26	-0,09	-0,01	0,01
13	0,21	0,26	0,36	0,28	0,25	0,30
17	-0,02	0,04	0,04	0,18	-0,03	-0,02
15	-0,31	-0,07	-0,19	-0,13	-0,25	-0,29
01	0,00	0,17	-0,21	0,19	0,02	0,13
17	0,27	0,00	0,23	0,01	0,08	0,17

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 156/407

39	GCG	0,13	0,23	-0,23	0,14	0,15
40	GCT	-0,12	-0,13	-0,18	-0,40	-0,18
41	GGA	-0,06	0,23	0,10	0,08	-0,12
42	GGC	0,12	0,09	0,24	0,18	0,25
43	GGG	0,02	0,33	-0,12	0,01	0,28
44	GGT	-0,14	-0,27	-0,09	-0,40	-0,22
45	GTA	-0,25	-0,04	-0,01	0,00	-0,09
46	GTC	0,25	0,10	0,31	0,22	0,17
47	GTG	0,03	0,12	-0,08	-0,09	0,04
48	GTT	-0,15	-0,10	-0,25	-0,32	-0,22
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,35	0,03	0,34	0,33	0,17
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	-0,17	-0,24	-0,38	-0,19	-0,17
53	TCA	-0,24	0,02	0,14	0,03	0,00
54	TCC	0,17	-0,08	0,32	0,23	0,21
55	TCG	0,07	0,09	-0,08	0,03	0,07
56	TCT	-0,26	-0,18	-0,19	-0,35	-0,24

14	-0,08	0,07	-0,04	0,26	-0,14	0,09
11	-0,22	-0,37	-0,11	-0,15	-0,15	-0,30
11	-0,09	0,09	-0,11	0,26	0,07	0,17
05	0,27	0,14	0,25	0,20	0,15	0,26
42	0,28	0,21	-0,23	0,37	-0,20	-0,03
18	-0,07	-0,54	-0,20	-0,32	-0,18	-0,39
16	-0,08	0,37	-0,31	0,13	0,14	0,23
00	0,18	0,04	0,39	0,09	0,25	0,27
15	0,03	0,16	-0,09	0,15	-0,28	-0,09
15	-0,31	-0,30	-0,01	-0,17	-0,14	-0,34
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
07	0,28	0,20	0,42	0,13	0,19	0,30
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
17	-0,18	-0,03	-0,11	-0,23	-0,26	-0,25
17	-0,07	0,31	-0,27	0,09	0,12	0,18
00	0,22	0,10	0,28	-0,07	0,19	0,21
12	-0,06	0,23	-0,12	0,09	-0,11	0,06
14	-0,18	-0,20	-0,10	-0,08	-0,05	-0,20

154/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 157/407

57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,18	0,04	0,24	0,20	0,25	0,18	0,14	-0,03	0,19	0,21	0,17	0,29
59	TGG	0,02	0,11	-0,12	-0,04	-0,07	0,07	0,18	-0,14	-0,20	0,24	-0,12	-0,05
60	TGT	-0,06	-0,15	-0,29	-0,22	-0,17	-0,03	-0,21	-0,26	-0,22	-0,21	-0,21	-0,31
61	TTA	-0,11	0,15	0,13	0,03	0,00	0,17	-0,15	0,19	-0,28	0,20	0,11	0,07
62	TTC	0,40	0,12	0,38	0,35	0,30	0,21	0,32	0,16	0,45	0,06	0,30	0,29
63	TTG	0,09	0,17	-0,15	-0,05	-0,01	0,21	-0,16	0,08	-0,01	0,13	-0,14	-0,12
64	TTT	-0,29	-0,33	-0,42	-0,36	-0,29	-0,28	-0,40	-0,27	-0,15	-0,30	-0,33	-0,31
		GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
Tabela	C.1	continuação)
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60
		TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
1	AAA	0,00	-0,25	0,00	-0,18	-0,32	-0,22	-0,04	-0,04	0,00	-0,37	-0,34	-0,29
2	AAC	0,00	-0,25	0,00	0,06	0,15	-0,09	-0,11	0,12	0,00	-0,19	-0,12	0,16
3	AAG	0,00	0,14	0,00	0,14	0,11	0,13	0,04	0,13	0,00	0,27	0,24	0,22
4	AAT	0,00	0,30	0,00	0,14	0,04	0,16	0,14	0,10	0,00	0,09	0,19	0,11
5	ACA	0,00	-0,14	0,00	-0,21	-0,25	-0,12	-0,06	-0,18	0,00	-0,14	-0,22	-0,14

155/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 158/407

6	ACC	0,00	-0,27	0,00	0,17	0,17
7	ACG	0,00	0,23	0,00	0,06	0,19
8	ACT	0,00	0,31	0,00	0,21	-0,07
9	AGA	0,00	-0,05	0,00	-0,25	-0,05
10	AGC	0,00	-0,23	0,00	-0,13	0,10
11	AGG	0,00	0,44	0,00	-0,02	-0,05
12	AGT	0,00	0,30	0,00	0,02	0,21
13	ATA	0,00	-0,20	0,00	-0,31	-0,51
14	ATC	0,00	-0,27	0,00	0,12	0,17
15	ATG	0,00	-0,01	0,00	0,02	0,08
16	ATT	0,00	0,41	0,00	0,38	0,13
17	CAA	0,00	-0,07	0,00	-0,13	-0,19
18	CAC	0,00	-0,21	0,00	-0,02	0,11
19	CAG	0,00	0,13	0,00	0,00	-0,08
20	CAT	0,00	0,29	0,00	0,00	-0,07
21	CCA	0,00	-0,07	0,00	-0,09	-0,38
22	CCC	0,00	-0,17	0,00	0,23	0,15
23	CCG	0,00	0,13	0,00	-0,16	-0,06

22	-0,01	0,12	0,00	-0,23	-0,11	0,12
36	0,09	0,19	0,00	0,33	0,31	0,34
02	-0,04	-0,07	0,00	0,03	0,17	-0,01
25	0,15	0,09	0,00	-0,18	-0,18	-0,17
08	0,10	0,09	0,00	-0,21	-0,21	-0,14
43	0,12	0,19	0,00	0,39	0,21	0,05
44	0,38	0,34	0,00	0,15	0,21	0,16
32	-0,27	-0,37	0,00	-0,21	-0,26	-0,29
23	0,03	0,10	0,00	-0,10	-0,10	0,10
07	0,02	0,00	0,00	-0,01	0,00	0,02
07	0,20	0,13	0,00	0,20	0,31	0,13
10	0,07	0,06	0,00	-0,22	-0,20	-0,24
15	-0,06	0,05	0,00	-0,21	-0,15	0,08
14	0,02	0,06	0,00	0,22	0,16	0,16
09	0,02	0,04	0,00	0,17	0,19	0,06
15	-0,13	-0,17	0,00	-0,11	-0,18	-0,17
16	0,13	0,04	0,00	-0,08	-0,02	0,10
19	-0,08	0,01	0,00	0,26	0,06	0,21

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24	CCT	0,00	0,11	0,00	0,09	-0,11
25	CGA	0,00	-0,06	0,00	-0,16	-0,33
26	CGC	0,00	-0,16	0,00	0,00	0,04
27	CGG	0,00	0,12	0,00	-0,20	-0,15
28	CGT	0,00	0,32	0,00	0,19	0,19
29	CTA	0,00	-0,18	0,00	-0,15	-0,34
30	CTC	0,00	-0,32	0,00	0,08	0,09
31	CTG	0,00	0,13	0,00	0,03	0,07
32	CTT	0,00	0,19	0,00	0,16	-0,03
33	GAA	0,00	-0,12	0,00	-0,12	-0,12
34	GAC	0,00	-0,25	0,00	-0,11	0,13
35	GAG	0,00	0,20	0,00	-0,03	0,15
36	GAT	0,00	0,32	0,00	0,12	0,14
37	GCA	0,00	-0,15	0,00	-0,24	-0,30
38	GCC	0,00	-0,22	0,00	0,11	0,24
39	GCG	0,00	0,26	0,00	-0,14	0,12
40	GCT	0,00	0,38	0,00	0,13	0,03
41	GGA	0,00	-0,14	0,00	-0,23	-0,12

02	0,05	-0,12	0,00	-0,06	0,16	-0,09
07	-0,17	0,03	0,00	-0,16	-0,16	-0,11
11	0,05	0,06	0,00	-0,14	-0,09	0,07
18	-0,24	-0,01	0,00	0,20	0,09	0,08
16	0,25	0,09	0,00	0,09	0,26	0,04
21	-0,08	-0,17	0,00	-0,14	-0,23	-0,20
34	0,13	-0,01	0,00	-0,23	-0,18	-0,09
14	0,05	0,12	0,00	0,21	0,15	0,19
06	0,06	-0,14	0,00	-0,10	0,07	-0,06
03	0,09	0,01	0,00	-0,17	-0,22	-0,22
07	-0,23	-0,03	0,00	-0,22	-0,23	-0,15
25	-0,01	0,12	0,00	0,23	0,21	0,08
28	0,12	0,20	0,00	0,29	0,30	0,16
07	-0,18	-0,24	0,00	-0,10	-0,09	-0,06
08	-0,03	0,07	0,00	-0,06	-0,11	-0,09
31	-0,03	0,14	0,00	0,32	0,07	0,16
09	0,06	-0,07	0,00	0,06	0,18	-0,14
17	0,02	-0,02	0,00	-0,02	-0,17	-0,22

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42	GGC	0,00	-0,11	0,00	-0,04	0,01
43	GGG	0,00	0,26	0,00	-0,27	0,01
44	GGT	0,00	0,36	0,00	0,27	0,28
45	GTA	0,00	-0,24	0,00	-0,33	-0,43
46	GTC	0,00	-0,21	0,00	-0,02	0,14
47	GTG	0,00	0,28	0,00	-0,05	0,11
48	GTT	0,00	0,33	0,00	0,15	0,03
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,00	-0,27	0,00	-0,03	0,22
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,00	0,37	0,00	0,23	0,09
53	TCA	0,00	-0,13	0,00	-0,11	-0,43
54	TCC	0,00	-0,21	0,00	0,16	0,16
55	TCG	0,00	0,20	0,00	-0,01	0,03
56	TCT	0,00	0,28	0,00	0,18	-0,12
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,00	-0,15	0,00	-0,21	0,07
59	TGG	0,00	0,08	0,00	-0,10	0,02

08	0,00	-0,14	0,00	-0,17	-0,16	-0,12
38	0,00	0,00	0,00	0,32	0,09	-0,14
27	0,29	0,15	0,00	0,32	0,37	0,17
30	-0,30	-0,43	0,00	-0,29	-0,26	-0,18
17	0,01	-0,01	0,00	-0,20	-0,12	0,02
29	-0,09	-0,02	0,00	0,26	0,18	0,12
07	0,04	-0,10	0,00	0,17	0,14	0,00
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
14	-0,17	-0,01	0,00	-0,17	-0,16	0,01
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
14	0,02	0,03	0,00	0,24	0,27	0,05
21	-0,15	-0,24	0,00	-0,15	-0,23	-0,18
23	0,10	0,00	0,00	-0,12	-0,01	0,18
14	-0,15	0,00	0,00	0,30	0,11	0,23
13	-0,02	-0,25	0,00	0,05	0,26	-0,02
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
19	-0,16	-0,09	0,00	-0,13	-0,16	-0,16
12	0,04	0,00	0,00	0,08	0,00	-0,10

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60	TGT	0,00	0,44	0,00	0,12	0,04	0,20	0,15	0,12	0,00	0,32	0,27	0,10
61	TTA	0,00	0,02	0,00	-0,23	-0,44	-0,13	-0,26	-0,29	0,00	-0,05	-0,26	-0,30
62	TTC	0,00	-0,24	0,00	0,04	0,12	-0,23	-0,04	0,00	0,00	-0,10	-0,12	-0,05
63	TTG	0,00	0,29	0,00	0,04	0,19	0,28	0,03	0,08	0,00	0,38	0,28	0,13
64	TTT	0,00	0,35	0,00	0,25	0,15	0,08	-0,03	-0,03	0,00	0,17	0,24	0,16
		TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60

Tabela C.1 (continuação)

	61 TTA	62 TTC	63 TTG	64 TTT
1	AAA	-0,29	-0,15	-0,09	-0,02
2	AAC	0,33	-0,19	0,14	-0,10
3	AAG	0,24	0,02	0,12	0,14
4	AAT	-0,04	0,21	0,14	0,34
5	ACA	-0,41	-0,04	-0,13	-0,11
6	ACC	0,23	-0,17	0,08	-0,04
7	ACG	0,12	0,26	0,06	0,00
8	ACT	-0,14	0,09	-0,10	0,21

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9	AGA	-0
10	AGC	-0
11	AGG	-0
12	AGT	-0
13	ATA	-0
14	ATC	0,
15	ATG	0,
16	ATT	0,
17	CAA	-0
18	CAC	0,
19	CAG	0,
20	CAT	-0
21	CCA	-0
22	CCC	0,
23	CCG	-0
24	CCT	-0
25	CGA	-0
26	CGC	0,

0,	27	0,	01
-0	,07	-0	,14
0,	28	-0	,19
0,	20	-0	,07
-0	,23	-0	,18
-0	,21	0,	18
0,	02	0,	15
0,	27	0,	19
-0	,11	-0	,03
-0	,11	0,	11
0,	06	0,	14
0,	09	0,	04
0,	01	-0	,20
-0	,12	-0	,04
0,	12	-0	,22
0,	06	-0	,11
-0	, 06	-0	, 02
-0	,19	0,	16

0,01

-0,16

-0,06

0,24

-0,33

0,14

-0,03

0,46

-0,07

-0,10

0,09

0,18

-0,17

0,09

-0,09

0,13

-0,07

0,03

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27	CGG	-0,27	-0,13	-0,19	-0,20
28	CGT	-0,05	0,14	0,24	0,40
29	CTA	-0,28	-0,04	0,13	-0,14
30	CTC	0,20	-0,29	0,29	-0,01
31	CTG	0,34	0,15	0,23	0,17
32	CTT	0,00	-0,01	0,07	0,23
33	GAA	-0,19	0,00	-0,08	-0,08
34	GAC	0,29	-0,10	-0,08	-0,33
35	GAG	0,23	0,08	-0,03	-0,09
36	GAT	0,10	0,24	0,03	0,25
37	GCA	-0,26	0,02	-0,21	-0,20
38	GCC	0,13	-0,04	-0,08	-0,16
39	GCG	0,12	0,24	-0,23	-0,11
40	GCT	-0,17	0,08	-0,15	0,10
41	GGA	-0,26	0,03	-0,13	-0,15
42	GGC	0,00	-0,10	-0,09	-0,04
43	GGG	-0,33	0,00	-0,37	-0,36
44	GGT	0,12	0,23	0,28	0,43

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 164/407

45	GTA	-0
46	GTC	0,
47	GTG	0,
48	GTT	0,
49	TAA	0,
50	TAC	0,
51	TAG	0,
52	TAT	0,
53	TCA	-0
54	TCC	0,
55	TCG	-0
56	TCT	-0
57	TGA	0,
58	TGC	-0
59	TGG	0,
60	TGT	-0
61	TTA	-0
62	TTC	0,

-0	,13	-0	,13
-0	,19	0,	04
0,	28	-0	,10
0,	20	0,	06
0,	00	0,	00
-0	,15	0,	21
0,	00	0,	00
0,	21	0,	15
-0	, 08	-0	,13
-0	,12	0,	08
0,	14	-0	, 02
0,	02	-0	,05
0,	00	0,	00
-0	,07	-0	,13
0,	04	0,	10
0,	19	0,	01
-0	,03	-0	,14
-0	,24	0,	00

-0,25

-0,11

-0,17

0,34

0,00

-0,11

0,00

0,25

-0,14

0,06

0,03

0,10

0,00

-0,17

-0,06

0,15

-0,21

-0,01

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63	TTG	0,17	0,23	-0,05	0,03
64	TTT	0,28	0,29	0,15	0,56
		TTA	TTC	TTG	TTT
		61	62	63	64

Tabela C.2: Matriz CPW - sequências altamente expressas de A. niger (códon da esquerda indicado na coluna 2, códon da direita indicado na fileira 2) . Célula hospedeira: A. niger; Dados de

sequência: g	enoma 1 AAA	completo 2 AAC	de A. 3 AAG	niger; 4 AAT	Grupo 5 ACA	altamente expresso:	400 sequências.	11 AGG	12 AGT
6 ACC	7 ACG	8 ACT	9 AGA	10 AGC
1	AAA	0,93	0,64	0,65	0,92	0,61	0,65	0,67	0,57	0,07	0,61	-0,09	0	,75
2	AAC	0,44	-0,48	-0,42	0,49	0,57	-0,50	0,16	-0,33	0,33	-0,25	0,60	0	,13
3	AAG	0,51	-0,42	-0,36	0,48	0,27	-0,46	0,43	-0,18	-0,23	-0,14	0,13	0	,23
4	AAT	0,60	0,68	0,75	0,65	0,35	0,63	0,44	0,80	0,75	0,36	0,80	0	,31
5	ACA	0,29	0,45	0,56	0,71	0,22	0,43	0,15	0,66	0,33	0,58	-0,14	0	,28
6	ACC	0,34	-0,58	-0,53	0,45	0,33	-0,59	0,43	-0,46	0,31	-0,41	-0,20	0	,15
7	ACG	0,25	-0,02	0,39	0,16	0,56	0,08	0,52	0,47	0,01	0,59	-0,30	0	,57
8	ACT	0,50	0,81	0,48	0,48	0,66	0,10	0,60	0,20	-0,36	0,26	0,64	0	,62

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 166/407

9	AGA	0,64	-0,07	0,01	0,27	0,56
10	AGC	0,34	-0,39	-0,44	0,08	0,40
11	AGG	-0,20	0,24	-0,29	0,17	-0,44
12	AGT	0,78	0,56	0,79	0,51	0,28
13	ATA	0,02	0,86	0,62	0,58	0,44
14	ATC	0,12	-0,53	-0,44	0,29	0,52
15	ATG	0,41	-0,21	-0,13	0,44	0,56
16	ATT	0,63	0,77	0,82	0,82	0,66
17	CAA	0,70	0,52	0,58	0,01	-0,25
18	CAC	-0,13	-0,47	-0,47	-0,04	0,41
19	CAG	0,29	-0,29	-0,37	0,18	0,45
20	CAT	0,74	0,74	0,84	0,55	0,49
21	CCA	0,61	0,76	0,31	0,48	-0,33
22	CCC	0,57	-0,56	-0,62	0,12	0,38
23	CCG	0,13	0,08	0,59	0,27	0,33
24	CCT	0,53	0,24	0,55	0,43	-0,13
25	CGA	0,73	0,37	0,77	0,77	-0,07
26	CGC	0,34	-0,49	-0,56	-0,03	0,51

27	0,63	0,29	-0,32	0,34	0,09	0,27
34	0,33	-0,38	0,42	-0,39	-0,30	0,20
33	-0,44	0,17	-0,04	0,58	0,72	0,33
58	0,54	0,45	0,49	0,71	0,89	0,75
61	0,53	0,74	0,41	0,68	0,69	0,50
58	0,12	-0,03	0,38	-0,14	0,04	0,21
25	0,28	-0,16	-0,08	-0,36	0,31	0,26
38	0,61	0,47	0,76	0,61	0,75	0,58
44	0,03	0,57	-0,45	0,19	-0,06	0,53
55	-0,29	-0,05	0,02	-0,28	-0,31	0,16
39	0,49	-0,27	0,15	-0,24	0,22	0,13
48	0,61	0,70	0,77	0,77	0,84	0,57
31	0,04	0,41	0,32	0,29	0,28	0,66
44	0,25	-0,31	-0,06	-0,51	-0,40	0,28
36	0,46	0,19	0,19	0,59	0,84	0,61
22	0,51	-0,16	0,80	-0,24	0,57	-0,18
38	0,61	0,62	0,72	0,35	0,80	0,52
40	0,26	-0,29	-0,36	-0,47	-0,10	-0,08

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 167/407

27	CGG	0,20	0,32	0,58	0,48	0,14
28	CGT	0,77	-0,21	0,21	0,59	0,11
29	CTA	0,80	0,47	0,71	0,91	-0,07
30	CTC	0,20	-0,46	-0,49	0,14	0,40
31	CTG	0,42	-0,34	-0,22	0,38	0,61
32	CTT	0,32	0,40	0,74	0,81	0,42
33	GAA	0,79	0,31	0,58	0,58	0,10
34	GAC	0,37	-0,42	-0,50	0,13	0,34
35	GAG	0,52	-0,37	-0,43	0,28	0,54
36	GAT	0,66	0,42	0,66	0,42	-0,16
37	GCA	0,24	0,21	0,48	0,42	0,46
38	GCC	0,38	-0,61	-0,54	0,25	0,19
39	GCG	0,66	0,26	0,42	0,30	0,50
40	GCT	0,38	0,66	0,32	0,78	0,49
41	GGA	0,67	-0,01	-0,01	0,40	0,33
42	GGC	0,11	-0,38	-0,51	0,33	0,52
43	GGG	0,72	0,53	0,61	0,64	0,64
44	GGT	0,48	-0,29	0,42	0,48	0,62

48	0,11	0,34	0,58	0,51	0,25	0,40
48	0,09	0,08	0,66	0,48	0,78	0,53
19	0,83	0,51	-0,26	0,12	0,45	0,38
44	0,39	-0,07	0,28	-0,32	0,49	-0,25
42	0,38	0,08	0,30	-0,24	-0,42	0,24
04	0,43	-0,02	0,70	0,48	0,84	0,51
33	0,47	0,64	0,48	0,34	0,01	0,49
47	0,46	-0,18	0,23	-0,39	0,50	-0,26
43	0,33	-0,40	0,06	-0,38	0,22	0,09
19	0,57	0,31	0,59	0,52	0,23	0,44
32	-0,10	0,43	0,20	0,17	-0,35	0,58
47	0,11	-0,37	-0,08	-0,44	0,52	-0,14
42	0,54	0,24	0,06	0,53	0,63	0,73
20	0,50	-0,27	-0,21	0,19	0,54	0,48
05	-0,03	-0,02	0,11	-0,36	0,53	0,02
30	0,26	-0,05	-0,13	-0,48	-0,23	-0,13
44	0,70	0,57	0,83	0,66	0,91	0,57
53	0,57	-0,35	0,58	0,01	0,78	0,15

165/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 168/407

45	GTA	0,79	0,65	0,64	0,58	0,56
46	GTC	0,25	-0,60	-0,56	0,39	0,66
47	GTG	0,63	0,21	0,37	0,71	0,32
48	GTT	0,60	0,51	0,54	0,64	0,72
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,34	-0,49	-0,45	0,39	0,49
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,84	0,72	0,81	0,74	0,52
53	TCA	0,40	0,60	0,66	-0,06	-0,64
54	TCC	0,42	-0,55	-0,57	0,35	0,69
55	TCG	0,18	-0,02	0,13	-0,09	0,13
56	TCT	0,70	0,75	0,64	0,74	0,50
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,57	-0,33	-0,33	-0,17	0,20
59	TGG	0,19	-0,20	-0,06	0,43	0,63
60	TGT	0,20	0,74	0,42	0,50	0,67
61	TTA	0,85	0,85	0,45	0,51	0,49
62	TTC	0,18	-0,45	-0,35	0,42	0,33

50	0,75	0,35	0,70	0,59	0,68	0,34
55	0,32	-0,22	0,33	-0,33	-0,26	-0,02
22	0,19	0,20	0,22	0,22	-0,23	0,67
01	0,56	0,05	0,83	0,41	0,69	0,75
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	0,59	-0,31	-0,42	-0,25	0,68	0,08
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
48	0,73	0,22	1,00	0,62	-0,17	0,80
33	-0,43	0,57	0,36	0,33	-0,63	0,36
47	0,48	-0,28	0,05	-0,30	-0,28	0,13
02	0,29	0,24	0,39	0,30	0,07	0,43
02	0,21	-0,05	0,22	0,29	0,70	0,82
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
46	0,11	-0,31	-0,05	0,39	-0,52	0,41
28	0,65	-0,34	-0,50	0,03	0,09	-0,12
41	0,81	0,64	0,42	0,77	1,00	0,38
69	0,36	0,69	0,41	0,53	0,16	0,56
46	0,36	-0,18	0,46	-0,14	0,17	0,09

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 169/407

63	TTG	-0,26	-0,02	0,10	-0,05	0,25	-0,21	-0,06	-0,22	0,42	0,30	0,59	0,17
64	TTT	0,70	0,82	0,82	0,77	0,53	0,49	0,54	0,62	-0,23	0,52	-0,27	0,76
		AAA	AAC	AAG	AAT	ACA	ACC	ACG	ACT	AGA	AGC	AGG	AGT
		1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
Tabela	C.2	continuação)
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
		ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT
1	AAA	0,11	0,75	0,53	0,32	-0,36	-0,09	0,55	0,56	0,61	0,29	0,53	0,80
2	AAC	0,76	-0,39	-0,10	-0,08	0,35	-0,44	-0,46	0,40	0,62	-0,56	0,04	-0,15
3	AAG	0,63	-0,36	-0,16	0,17	0,47	-0,37	-0,26	0,55	0,53	-0,51	0,23	-0,08
4	AAT	0,18	0,60	0,19	0,53	0,79	0,61	0,63	0,15	0,79	0,55	0,77	0,16
5	ACA	0,70	0,59	0,37	0,47	-0,15	0,35	-0,17	0,49	0,03	0,05	0,73	0,16
6	ACC	0,31	-0,53	-0,41	-0,28	0,37	-0,53	-0,28	0,68	0,62	-0,54	-0,01	0,03
7	ACG	-0,24	0,58	0,52	0,47	0,53	0,27	0,34	0,27	0,61	0,53	0,53	0,39
8	ACT	0,70	0,14	0,37	0,55	0,38	-0,25	-0,22	0,17	0,31	-0,51	0,57	-0,31
9	AGA	0,12	-0,39	0,10	0,62	-0,14	-0,26	0,06	0,25	0,50	0,30	0,31	0,02
10	AGC	0,64	-0,23	-0,26	-0,01	0,43	-0,05	-0,28	0,38	0,58	-0,16	0,15	-0,11
11	AGG	-0,60	0,55	0,05	0,75	0,20	-0,39	0,47	0,65	0,15	0,63	0,76	-0,21

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 170/407

12	AGT	0,55	0,22	0,39	0,45	0,49
13	ATA	-0,15	0,74	0,56	0,62	0,06
14	ATC	0,58	-0,43	-0,31	-0,07	0,33
15	ATG	-0,07	-0,16	0,00	0,33	0,10
16	ATT	0,84	0,48	0,57	0,28	0,07
17	CAA	0,77	0,30	0,25	0,56	0,21
18	CAC	0,93	-0,49	-0,20	-0,10	-0,37
19	CAG	-0,08	-0,32	-0,12	0,08	0,20
20	CAT	0,44	0,53	0,30	0,62	0,09
21	CCA	0,62	0,22	0,65	0,57	0,39
22	CCC	0,17	-0,48	-0,42	-0,34	0,40
23	CCG	0,20	0,42	0,11	0,23	0,34
24	CCT	-0,28	0,34	0,32	0,29	0,25
25	CGA	0,66	0,44	0,48	0,57	0,73
26	CGC	0,73	-0,09	-0,34	-0,07	0,26
27	CGG	0,24	0,40	0,36	0,48	0,46
28	CGT	-0,19	-0,61	0,00	-0,01	0,02
29	CTA	0,33	0,80	0,47	0,57	-0,16

21	0,23	0,54	0,27	0,29	0,53	0,15
74	-0,04	0,84	-0,38	-0,07	0,88	0,46
52	-0,29	0,52	0,04	-0,39	0,25	0,09
26	-0,06	0,41	0,22	-0,41	0,28	0,43
24	0,34	0,42	0,63	-0,10	0,18	0,01
19	0,44	0,28	-0,32	-0,05	-0,13	0,22
52	-0,18	0,57	0,38	-0,55	0,39	-0,26
17	-0,30	0,24	0,49	-0,29	0,43	-0,07
49	0,61	0,25	0,26	0,62	0,62	-0,08
66	0,68	0,66	0,17	0,26	-0,33	-0,08
57	-0,51	0,54	0,37	0,26	-0,08	-0,05
49	0,35	0,57	0,10	0,52	0,26	0,69
46	-0,22	0,17	-0,45	-0,41	0,14	-0,39
57	0,49	0,49	0,69	0,64	0,41	-0,25
40	-0,45	0,57	0,52	-0,57	0,23	-0,20
51	0,71	0,71	-0,14	0,50	0,42	0,76
55	-0,48	-0,18	0,44	-0,62	0,18	-0,29
38	0,48	0,37	-0,30	-0,21	0,48	0,05

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 171/407

30	CTC	0,65	-0,35	-0,18	-0,08	0,50
31	CTG	0,71	-0,40	-0,25	-0,05	0,34
32	CTT	0,61	0,44	0,56	0,56	-0,24
33	GAA	-0,20	0,25	0,42	0,39	-0,16
34	GAC	0,59	-0,26	-0,31	-0,11	0,34
35	GAG	0,59	-0,33	-0,21	0,17	0,32
36	GAT	0,01	0,11	0,47	0,36	0,62
37	GCA	0,75	0,46	0,56	0,50	0,43
38	GCC	0,52	-0,49	-0,39	-0,37	0,53
39	GCG	0,91	0,69	0,47	0,55	0,54
40	GCT	0,33	-0,10	0,08	0,15	0,41
41	GGA	0,71	0,45	0,06	0,36	0,53
42	GGC	0,63	-0,01	-0,11	0,04	0,24
43	GGG	-0,41	0,59	0,72	0,76	0,53
44	GGT	0,78	-0,58	-0,20	0,00	0,41
45	GTA	0,18	0,82	0,78	0,69	0,41
46	GTC	0,80	-0,52	-0,40	-0,28	0,68
47	GTG	0,69	0,39	0,30	0,55	0,18

38	-0,41	0,62	0,58	-0,48	0,35	-0,01
35	-0,20	0,32	0,62	-0,30	0,31	0,20
16	-0,10	0,39	-0,41	-0,46	0,50	-0,37
22	0,45	0,55	-0,17	0,49	0,73	0,27
43	-0,43	0,19	0,53	-0,54	0,27	-0,31
38	-0,29	0,57	0,35	-0,46	0,29	-0,27
29	0,20	0,39	0,44	0,23	0,46	0,27
26	0,49	0,69	-0,08	0,53	0,38	0,41
39	-0,33	0,47	0,81	-0,34	0,54	0,01
05	0,01	0,68	0,25	0,55	0,38	0,30
51	-0,42	0,35	0,57	-0,60	0,40	-0,61
03	0,15	0,44	-0,23	0,13	0,40	-0,13
41	-0,40	0,37	0,05	-0,22	0,50	-0,15
34	0,46	0,65	0,40	0,55	0,49	0,37
37	-0,26	0,42	0,61	-0,51	0,61	-0,42
34	0,56	0,39	0,44	0,39	0,57	0,61
49	-0,32	0,49	0,74	-0,41	0,62	0,13
05	-0,10	0,66	0,72	-0,05	0,37	-0,01

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 172/407

48	GTT	0,58	0,11	0,37	0,16	-0,19	-0,27	-0,04	0,27	0,39	-0,56	-0,01	-0,47
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,71	-0,34	-0,30	0,03	-0,15	-0,46	-0,21	0,28	0,35	-0,53	0,30	-0,05
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	-0,29	0,48	0,69	0,32	0,24	0,55	0,47	0,53	0,66	0,27	0,41	0,32
53	TCA	0,52	0,09	0,50	0,54	0,42	0,59	0,19	0,33	-0,48	0,66	0,61	0,01
54	TCC	0,44	-0,54	-0,37	-0,23	0,30	-0,45	-0,45	0,09	0,55	-0,46	-0,16	-0,01
55	TCG	0,40	0,16	0,30	0,27	0,29	0,25	0,25	0,27	0,27	0,10	0,41	0,24
56	TCT	0,61	0,22	0,29	0,75	0,32	-0,45	-0,16	0,03	-0,02	-0,42	0,16	-0,35
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,44	0,12	-0,25	-0,36	0,02	-0,46	-0,27	0,43	0,37	-0,56	0,73	0,07
59	TGG	-0,24	0,02	0,00	0,08	0,10	-0,26	-0,05	0,42	-0,12	-0,18	0,23	0,15
60	TGT	0,07	-0,10	0,56	0,52	-0,25	0,27	0,79	0,62	0,53	0,45	-0,07	0,10
61	TTA	0,23	0,90	0,78	0,51	-0,39	0,80	0,74	-0,08	0,48	0,47	-0,16	0,37
62	TTC	0,63	-0,30	-0,24	-0,21	0,41	-0,42	-0,39	0,35	0,17	-0,48	0,31	-0,14
63	TTG	0,50	-0,05	-0,12	-0,31	0,58	0,01	0,34	0,38	0,59	0,38	0,38	0,12
64	TTT	0,75	0,49	0,72	0,68	0,40	0,71	0,69	0,32	0,60	0,39	0,73	0,41
	ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT

170/394

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	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
Tabela	C.2	continuação)
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
1	AAA	0,29	0,27	0,75	0,72	0,56	0,49	0,73	0,55	0,35	0,35	0,37	0,19
2	AAC	-0,07	-0,52	0,42	-0,45	-0,12	-0,36	-0,36	-0,10	0,19	-0,34	-0,29	0,30
3	AAG	0,60	-0,26	0,35	-0,47	0,09	-0,42	-0,18	-0,09	0,27	-0,24	-0,28	0,12
4	AAT	0,57	0,30	0,75	0,22	0,72	0,41	0,48	0,66	0,42	0,17	0,22	0,22
5	ACA	0,55	-0,33	0,52	0,81	-0,25	0,52	0,53	0,27	0,25	0,37	0,43	0,38
6	ACC	0,69	-0,38	0,27	-0,53	-0,45	-0,52	-0,30	-0,02	0,22	-0,42	-0,30	0,12
7	ACG	0,57	0,63	0,68	0,61	0,61	0,50	0,35	0,27	0,36	0,25	0,13	0,47
8	ACT	0,48	-0,37	0,41	-0,51	0,53	-0,31	-0,21	-0,01	0,39	-0,24	-0,38	0,08
9	AGA	0,63	0,22	0,29	0,45	0,29	-0,11	0,38	-0,30	0,31	0,42	0,46	0,62
10	AGC	0,32	-0,08	0,41	-0,34	0,71	0,18	0,30	-0,05	-0,19	0,02	0,04	0,41
11	AGG	0,70	-0,35	0,55	0,71	0,25	0,47	0,50	-0,17	0,09	-0,40	0,23	0,56
12	AGT	0,38	0,36	0,47	0,32	0,24	-0,07	-0,23	0,20	0,15	0,09	0,00	0,04
13	ATA	0,44	0,78	0,66	-0,20	-0,33	0,38	0,12	0,52	0,26	0,78	0,77	0,81
14	ATC	0,44	-0,37	0,44	-0,61	0,67	-0,33	-0,34	0,02	0,30	-0,10	-0,06	0,14

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 174/407

15	ATG	0,40	-0,26	0,37	-0,19	0,57
16	ATT	0,67	0,02	0,31	0,01	0,36
17	CAA	0,59	0,60	0,42	0,06	0,46
18	CAC	0,60	-0,36	-0,01	-0,66	-0,26
19	CAG	0,50	-0,33	0,45	-0,51	0,66
20	CAT	0,65	0,66	0,47	0,23	-0,30
21	CCA	0,78	0,39	0,33	0,57	0,35
22	CCC	0,49	-0,31	0,55	-0,69	-0,29
23	CCG	0,66	0,42	0,53	0,71	0,50
24	CCT	-0,22	-0,34	0,61	-0,64	0,43
25	CGA	0,64	0,62	0,46	0,69	0,10
26	CGC	-0,13	-0,45	0,37	-0,62	0,17
27	CGG	0,19	0,63	0,76	0,60	0,53
28	CGT	0,48	-0,45	0,21	-0,69	-0,16
29	CTA	0,45	-0,51	-0,01	-0,25	-0,36
30	CTC	0,69	-0,54	0,07	-0,65	0,70
31	CTG	0,54	-0,22	0,52	-0,35	0,69
32	CTT	0,58	0,02	0,60	-0,33	0,33

18	-0,01	-0,30	0,13	-0,08	-0,08	0,09
03	0,14	0,03	0,18	-0,34	-0,39	-0,02
40	0,37	0,28	0,23	0,31	0,45	0,27
46	-0,41	-0,10	-0,12	-0,43	-0,22	0,35
44	-0,28	-0,15	0,28	-0,21	-0,35	-0,06
60	0,52	0,76	0,24	0,32	0,29	0,19
65	0,10	0,49	0,19	0,45	0,33	0,50
34	0,04	0,09	0,07	-0,32	-0,46	-0,17
49	0,24	-0,05	0,51	-0,09	0,45	0,45
35	-0,41	-0,33	0,14	-0,31	-0,13	0,29
73	0,45	0,35	0,34	0,30	0,69	0,71
30	-0,11	0,35	0,17	0,01	-0,22	0,20
78	0,62	0,58	0,56	0,36	0,46	0,20
63	-0,59	-0,47	0,09	-0,62	-0,64	-0,33
30	0,52	0,55	0,73	0,29	0,39	0,17
44	-0,18	-0,28	0,14	-0,29	-0,33	0,02
18	-0,01	0,04	0,13	-0,10	-0,18	0,13
31	-0,24	-0,05	0,26	-0,34	-0,30	0,10

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 175/407

33	GAA	0,14	0,49	0,63	0,22	0,79
34	GAC	0,52	-0,44	-0,15	-0,58	-0,09
35	GAG	0,40	-0,32	0,39	-0,58	0,57
36	GAT	-0,09	0,44	0,66	0,30	0,61
37	GCA	0,39	0,64	0,60	0,67	0,48
38	GCC	0,72	-0,34	0,49	-0,56	0,72
39	GCG	0,74	0,65	0,52	0,31	0,23
40	GCT	0,59	-0,53	0,48	-0,65	0,62
41	GGA	0,71	0,14	0,62	-0,10	0,64
42	GGC	0,33	-0,35	0,60	-0,60	0,08
43	GGG	-0,13	0,81	0,81	0,15	0,45
44	GGT	0,65	-0,27	0,59	-0,64	-0,11
45	GTA	0,77	0,16	0,91	0,66	0,78
46	GTC	0,57	-0,52	0,25	-0,62	0,28
47	GTG	0,66	-0,03	0,52	0,45	0,78
48	GTT	0,78	-0,20	0,53	-0,25	-0,07
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,57	-0,42	0,23	-0,54	0,38

25	0,49	0,42	0,24	-0,08	0,30	0,22
33	-0,10	-0,26	0,32	-0,05	-0,21	0,34
42	-0,29	-0,34	0,34	-0,11	-0,34	0,05
06	0,02	-0,07	0,50	-0,29	-0,21	0,13
73	0,52	0,39	0,41	0,35	0,17	0,47
36	-0,19	-0,23	0,42	-0,38	-0,25	-0,12
26	0,35	0,44	0,37	-0,08	0,36	0,34
47	-0,36	-0,37	0,20	0,13	-0,44	0,09
56	0,58	0,48	0,48	0,51	0,30	0,25
17	0,08	0,29	0,33	0,17	-0,18	0,37
35	0,72	0,62	0,59	0,41	0,64	0,65
64	-0,54	-0,47	-0,12	-0,58	-0,47	-0,26
56	0,62	0,46	0,75	0,71	0,70	0,48
40	-0,23	-0,31	0,43	-0,28	-0,23	0,15
06	0,15	0,07	0,36	0,19	0,15	0,50
37	-0,14	-0,10	0,01	-0,48	-0,47	0,07
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
36	-0,24	-0,21	0,18	-0,28	-0,33	0,25

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 176/407

51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,57	0,63	0,39	0,56	-0,11	0,22	-0,07	0,48	0,50	0,16	0,26	0,09
53	TCA	-0,18	0,68	0,63	0,34	-0,55	0,24	0,46	0,46	0,54	0,27	0,11	-0,03
54	TCC	0,77	-0,48	0,14	-0,52	-0,21	-0,40	-0,30	-0,01	0,34	-0,54	-0,38	0,09
55	TCG	0,49	0,20	0,53	0,55	-0,54	0,34	0,10	0,32	0,42	0,20	0,18	0,19
56	TCT	-0,02	-0,47	0,43	-0,55	0,42	-0,15	-0,30	-0,32	0,14	0,16	-0,20	0,26
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,82	0,05	0,73	-0,59	-0,22	-0,02	-0,04	0,34	0,09	0,02	-0,20	0,13
59	TGG	0,74	-0,28	0,61	-0,02	-0,43	-0,12	0,05	0,17	0,21	0,11	-0,12	-0,10
60	TGT	0,41	0,71	-0,19	-0,46	0,09	-0,05	-0,11	-0,09	0,24	0,32	0,16	-0,37
61	TTA	0,10	0,93	0,43	0,78	-0,05	0,48	0,40	1,00	0,43	0,23	0,85	0,81
62	TTC	0,67	-0,37	0,43	-0,61	0,04	-0,26	-0,35	-0,15	0,31	-0,17	-0,21	0,25
63	TTG	0,56	0,63	0,59	0,30	-0,13	-0,01	0,29	0,01	0,37	0,24	0,08	0,22
64	TTT	0,82	0,64	0,77	0,68	-0,50	0,64	0,68	0,45	0,03	-0,35	0,10	0,45
		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
Tabela	C.2	continuação)
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 177/407

	GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
1	AAA	0,41	0,43	0,35	0,59	-0,15	0,24	0,21	0,76	0,90	0,31	0,57	0,60
2	AAC	0,66	-0,30	0,33	-0,04	0,12	-0,32	0,53	-0,22	0,92	-0,40	0,38	-0,03
3	AAG	0,49	-0,43	0,52	-0,27	0,38	-0,14	0,85	-0,47	0,73	-0,42	0,29	-0,20
4	AAT	-0,06	-0,11	0,24	-0,13	0,34	0,11	0,36	0,27	0,57	-0,07	0,14	0,15
5	ACA	0,53	0,45	0,57	0,54	0,64	0,46	0,45	0,53	0,06	0,55	0,37	0,69
6	ACC	0,30	-0,14	0,53	-0,14	0,19	-0,17	0,69	-0,46	0,77	-0,45	0,29	-0,31
7	ACG	0,24	-0,12	0,50	0,18	0,41	0,41	0,70	0,29	0,04	0,57	0,18	0,12
8	ACT	-0,18	-0,47	0,05	-0,54	-0,03	-0,30	0,55	-0,61	0,24	-0,38	0,25	-0,30
9	AGA	0,16	0,27	0,50	0,47	0,18	0,63	0,82	0,21	0,42	0,54	0,35	0,45
10	AGC	0,59	0,14	0,58	-0,08	0,53	-0,05	0,71	-0,35	0,73	0,05	0,17	-0,12
11	AGG	-0,34	0,09	0,82	0,44	0,57	0,49	0,81	0,39	-0,18	0,21	0,51	0,47
12	AGT	0,46	-0,26	0,24	0,05	0,35	0,16	0,53	-0,32	0,36	-0,16	-0,17	-0,09
13	ATA	0,60	0,70	0,79	0,77	0,16	0,86	0,83	0,83	-0,54	0,73	0,52	0,69
14	ATC	0,61	-0,06	0,62	-0,04	0,40	0,20	0,79	-0,44	0,72	-0,26	0,53	0,15
15	ATG	0,30	-0,24	0,38	-0,08	0,33	0,06	0,36	-0,33	0,58	-0,23	0,30	-0,11
16	ATT	0,29	-0,55	0,02	-0,44	-0,03	-0,21	0,39	-0,47	0,00	-0,45	0,07	-0,23
17	CAA	-0,02	0,24	0,48	0,37	0,08	0,17	0,68	0,03	0,50	0,34	0,54	0,55

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 178/407

18	CAC	0,20	-0,34	0,32	-0,27	-0,04
19	CAG	0,33	-0,29	0,27	-0,33	0,32
20	CAT	-0,42	0,39	0,43	0,45	0,01
21	CCA	0,45	0,57	0,35	0,09	0,35
22	CCC	0,57	-0,43	0,57	-0,29	0,09
23	CCG	0,14	0,22	0,09	-0,17	0,56
24	CCT	0,53	-0,26	0,55	-0,44	0,12
25	CGA	0,68	0,66	0,75	0,60	0,47
26	CGC	0,22	-0,15	0,65	-0,15	0,44
27	CGG	0,52	0,43	0,39	0,30	0,63
28	CGT	0,09	-0,69	-0,02	-0,66	-0,35
29	CTA	0,53	-0,13	-0,23	-0,32	-0,39
30	CTC	0,48	-0,22	0,52	-0,07	0,13
31	CTG	0,24	-0,28	0,20	-0,26	0,07
32	CTT	0,34	-0,45	0,45	-0,46	-0,32
33	GAA	0,16	0,03	0,21	0,38	0,30
34	GAC	0,60	-0,12	0,49	0,26	0,40
35	GAG	0,51	-0,29	0,44	-0,37	0,34

15	0,80	-0,44	0,45	-0,43	0,71	-0,35
12	0,75	-0,45	0,57	-0,42	0,16	-0,29
16	0,52	0,27	0,92	-0,15	0,48	0,20
07	-0,29	0,38	-0,25	0,57	0,54	0,55
20	0,64	-0,57	0,12	-0,48	-0,08	-0,31
49	0,64	0,53	0,68	0,43	0,42	0,12
05	0,60	-0,48	0,59	-0,28	0,11	-0,17
17	0,53	0,70	0,78	0,13	0,47	0,58
10	0,60	-0,06	0,09	0,14	0,20	0,12
58	0,74	0,42	0,25	0,55	0,11	0,27
43	0,45	-0,82	0,51	-0,73	-0,26	-0,46
22	0,66	0,73	0,44	0,56	0,75	-0,22
05	0,78	-0,35	0,67	-0,38	0,38	-0,01
07	0,65	-0,32	0,35	-0,35	0,11	-0,09
26	0,58	-0,58	-0,07	-0,33	0,18	-0,28
05	0,49	0,31	0,70	-0,16	0,34	0,34
16	0,69	-0,14	0,59	0,06	0,49	0,02
15	0,77	-0,49	0,69	-0,31	0,37	-0,32

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 179/407

36	GAT	0,53	-0,42	0,09	-0,29	0,04
37	GCA	0,29	0,66	0,42	0,51	0,23
38	GCC	0,61	-0,28	0,42	-0,06	0,54
39	GCG	0,46	0,28	0,44	0,48	0,51
40	GCT	0,31	-0,53	0,12	-0,58	-0,05
41	GGA	0,14	0,38	0,50	0,42	0,45
42	GGC	0,51	0,36	0,75	0,11	0,49
43	GGG	0,61	0,78	0,84	0,46	0,60
44	GGT	0,39	-0,66	0,32	-0,67	-0,15
45	GTA	-0,11	-0,05	0,34	0,73	0,51
46	GTC	0,43	-0,16	0,66	-0,20	0,22
47	GTG	0,59	0,14	0,58	0,21	0,50
48	GTT	-0,13	-0,47	0,22	-0,53	0,02
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,66	-0,32	0,52	-0,24	0,41
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,45	-0,26	0,59	-0,13	0,38
53	TCA	0,55	0,54	0,16	0,31	0,43

17	0,06	-0,07	0,36	-0,36	0,15	-0,27
30	0,39	0,50	-0,22	0,51	0,37	0,53
23	0,75	-0,49	0,59	-0,41	0,34	-0,28
51	0,74	0,32	0,16	0,45	0,45	0,51
35	0,57	-0,64	0,07	-0,40	0,19	-0,36
46	0,80	0,31	0,78	0,50	0,63	0,23
28	0,75	0,08	0,64	0,47	0,54	0,28
83	0,89	0,78	0,73	0,73	0,74	0,77
33	0,63	-0,78	0,63	-0,66	-0,22	-0,69
51	-0,21	0,89	0,66	0,39	0,46	0,70
14	0,47	-0,53	0,67	-0,36	0,41	-0,04
37	0,71	0,55	0,75	0,22	0,39	0,38
17	0,41	-0,56	0,57	-0,51	0,06	-0,50
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
22	0,06	-0,22	0,77	-0,16	-0,10	0,15
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
14	0,52	0,11	0,36	-0,04	0,20	-0,25
82	0,62	0,78	0,44	0,22	0,49	0,57

177/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 180/407

54	TCC	0,10	-0,39	0,53	-0,32	0,00	-0,37	0,52	-0,50	0,47	-0,54	0,10	-0,36
55	TCG	0,21	0,20	0,40	0,13	0,41	0,39	0,66	0,35	0,57	0,37	0,27	0,35
56	TCT	0,20	-0,44	0,26	-0,51	0,08	-0,42	0,06	-0,37	0,33	-0,09	0,33	-0,16
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,63	0,14	0,31	-0,43	0,41	0,26	0,16	-0,43	-0,17	0,35	0,58	0,23
59	TGG	0,35	0,00	0,00	-0,19	0,42	0,12	0,68	-0,45	-0,15	0,49	-0,17	-0,31
60	TGT	0,50	-0,23	0,25	-0,23	0,21	0,31	0,44	-0,40	0,66	-0,58	0,35	-0,46
61	TTA	0,68	0,70	0,70	0,45	0,92	0,95	-0,02	0,81	0,36	0,79	-0,14	1,00
62	TTC	0,77	-0,26	0,66	-0,24	0,46	0,06	0,80	-0,43	0,09	-0,35	0,45	0,01
63	TTG	0,55	0,29	0,45	0,27	0,47	0,47	0,78	0,00	0,23	0,34	0,33	0,01
64	TTT	0,19	-0,27	0,01	-0,17	0,06	-0,02	0,55	-0,29	0,74	-0,14	0,23	0,26
		GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
Tabela	C.2	continuação)
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60
		TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
1	AAA	0,00	0,05	0,00	0,44	-0,60	0,47	0,21	0,51	0,00	0,06	-0,07	0,16
2	AAC	0,00	-0,38	0,00	0,11	0,51	-0,47	-0,17	-0,17	0,00	-0,39	-0,30	0,08

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 181/407

3	AAG	0,00	-0,27	0,00	0,43	0,32
4	AAT	0,00	0,47	0,00	0,74	0,47
5	ACA	0,00	0,10	0,00	0,36	0,29
6	ACC	0,00	-0,54	0,00	0,41	0,29
7	ACG	0,00	0,11	0,00	0,59	0,18
8	ACT	0,00	0,47	0,00	0,54	0,38
9	AGA	0,00	-0,27	0,00	-0,51	0,12
10	AGC	0,00	-0,45	0,00	0,29	-0,12
11	AGG	0,00	0,71	0,00	0,46	0,18
12	AGT	0,00	0,28	0,00	0,33	0,31
13	ATA	0,00	0,30	0,00	-0,42	-0,84
14	ATC	0,00	-0,41	0,00	0,35	0,64
15	ATG	0,00	-0,22	0,00	0,45	0,34
16	ATT	0,00	0,55	0,00	0,47	0,69
17	CAA	0,00	0,06	0,00	-0,09	0,59
18	CAC	0,00	-0,47	0,00	0,35	0,17
19	CAG	0,00	-0,16	0,00	0,32	0,43
20	CAT	0,00	0,51	0,00	0,45	0,54

38	0,04	0,04	0,00	-0,17	0,03	0,25
66	0,45	0,43	0,00	0,58	0,72	0,65
26	0,35	0,18	0,00	0,31	-0,11	0,26
58	-0,30	-0,01	0,00	-0,44	-0,22	0,29
40	0,22	0,46	0,00	0,52	0,03	0,65
12	0,33	-0,22	0,00	-0,19	0,53	-0,02
31	0,72	-0,19	0,00	0,27	-0,66	-0,17
28	0,22	-0,22	0,00	-0,11	-0,40	-0,06
43	0,56	0,30	0,00	0,87	0,49	0,36
55	0,70	0,47	0,00	0,30	0,65	0,61
70	0,67	-0,57	0,00	0,40	0,58	-0,54
59	0,23	-0,05	0,00	-0,17	-0,32	-0,17
17	0,39	0,09	0,00	-0,11	0,00	0,21
41	0,48	0,48	0,00	0,51	0,62	0,25
19	0,29	0,40	0,00	0,16	-0,04	-0,42
54	-0,01	-0,33	0,00	-0,50	-0,35	-0,04
42	-0,05	-0,08	0,00	-0,10	0,03	0,45
42	0,38	0,23	0,00	0,66	0,64	0,89

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 182/407

21	CCA	0,00	0,09	0,00	0,52	0,29
22	CCC	0,00	-0,50	0,00	0,51	0,76
23	CCG	0,00	-0,02	0,00	0,23	-0,33
24	CCT	0,00	0,10	0,00	0,52	0,67
25	CGA	0,00	-0,22	0,00	0,71	-0,43
26	CGC	0,00	-0,35	0,00	0,43	0,26
27	CGG	0,00	0,34	0,00	0,56	0,36
28	CGT	0,00	-0,39	0,00	0,50	0,26
29	CTA	0,00	-0,15	0,00	0,61	0,59
30	CTC	0,00	-0,41	0,00	0,24	0,11
31	CTG	0,00	-0,28	0,00	0,31	-0,10
32	CTT	0,00	0,20	0,00	0,59	0,25
33	GAA	0,00	-0,21	0,00	0,33	0,46
34	GAC	0,00	-0,47	0,00	0,42	0,61
35	GAG	0,00	-0,20	0,00	0,48	0,56
36	GAT	0,00	0,30	0,00	0,56	0,68
37	GCA	0,00	0,13	0,00	0,38	-0,11
38	GCC	0,00	-0,59	0,00	0,38	0,57

25	0,37	-0,05	0,00	0,26	0,45	0,38
59	0,33	-0,17	0,00	-0,42	-0,33	0,37
39	0,37	0,19	0,00	0,64	0,38	1,00
12	0,17	-0,06	0,00	-0,45	-0,07	-0,07
17	0,26	0,67	0,00	0,45	0,55	0,08
53	-0,27	-0,36	0,00	-0,61	0,00	0,40
32	0,56	0,50	0,00	0,51	0,44	0,53
28	0,22	0,14	0,00	-0,08	-0,02	0,43
25	0,54	0,57	0,00	0,47	-0,11	1,00
46	0,27	-0,13	0,00	-0,42	-0,44	-0,11
21	0,11	-0,15	0,00	-0,01	0,11	0,23
18	0,03	-0,30	0,00	-0,51	0,32	0,36
07	0,18	0,35	0,00	0,45	-0,13	0,26
44	-0,12	-0,32	0,00	-0,43	-0,33	0,00
40	0,20	-0,09	0,00	-0,38	0,10	0,36
20	0,44	0,29	0,00	0,62	0,52	0,25
03	0,23	0,21	0,00	0,17	0,10	0,45
56	0,17	-0,13	0,00	-0,25	-0,33	-0,23

180/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 183/407

39	GCG	0,00	0,54	0,00	0,55	0,18
40	GCT	0,00	0,44	0,00	0,27	0,49
41	GGA	0,00	-0,25	0,00	0,03	0,23
42	GGC	0,00	-0,26	0,00	0,31	0,46
43	GGG	0,00	0,56	0,00	0,12	0,33
44	GGT	0,00	-0,16	0,00	0,49	0,75
45	GTA	0,00	-0,30	0,00	0,58	0,11
46	GTC	0,00	-0,44	0,00	0,25	0,51
47	GTG	0,00	0,19	0,00	0,48	0,11
48	GTT	0,00	0,08	0,00	0,57	0,02
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,00	-0,43	0,00	0,18	0,23
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,00	0,61	0,00	0,71	0,84
53	TCA	0,00	0,39	0,00	0,41	-0,19
54	TCC	0,00	-0,47	0,00	0,31	0,27
55	TCG	0,00	0,34	0,00	0,52	0,11
56	TCT	0,00	0,17	0,00	0,14	0,22

52	0,52	0,27	0,00	0,69	0,39	0,68
32	0,26	-0,13	0,00	-0,26	0,27	-0,15
15	0,19	0,39	0,00	0,02	0,03	-0,26
37	0,38	-0,28	0,00	-0,22	-0,40	-0,07
61	0,40	0,37	0,00	0,68	0,70	0,29
32	0,51	0,06	0,00	-0,10	0,42	0,38
08	-0,05	-0,52	0,00	0,43	0,45	0,22
55	0,22	-0,30	0,00	-0,50	-0,30	0,26
39	0,46	0,08	0,00	0,03	0,06	0,70
27	0,43	0,16	0,00	0,24	0,42	0,52
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
40	0,04	-0,50	0,00	-0,43	-0,28	0,13
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
43	0,60	0,27	0,00	0,78	0,65	0,57
07	0,58	-0,10	0,00	0,34	0,21	0,32
52	0,47	-0,22	0,00	-0,48	-0,25	0,36
22	0,11	0,14	0,00	0,38	0,48	0,74
48	0,02	-0,34	0,00	-0,40	0,12	0,28

181/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 184/407

57	TGA	0,	00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,	00	-0,32	0,00	0,35	0,30	-0,47	-0,45	-0,47	0,00	-0,30	-0,25	-0,08
59	TGG	0,	00	-0,19	0,00	0,38	-0,24	-0,13	0,28	0,17	0,00	0,11	0,00	-0,16
60	TGT	0,	00	0,34	0,00	0,14	0,61	0,51	0,75	0,49	0,00	0,50	0,56	0,50
61	TTA	0,	00	0,54	0,00	0,36	-0,20	0,56	0,41	0,49	0,00	0,83	0,55	0,72
62	TTC	0,	00	-0,42	0,00	0,33	0,51	-0,49	0,38	-0,19	0,00	-0,08	-0,21	-0,35
63	TTG	0,	00	0,20	0,00	0,09	0,43	0,31	0,43	0,25	0,00	0,79	0,54	0,25
64	TTT	0,	00	0,68	0,00	0,77	0,65	0,27	0,43	-0,09	0,00	0,74	0,59	0,30
		TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60

182/394

Tabela C.2 (continuação)

	61 TTA	62 TTC	63 TTG	64 TTT
1	AAA	0,72	0,34	0,10	0	,50
2	AAC	0,79	-0,39	0,00	0	,31
3	AAG	0,15	-0,27	0,34	0	,39
4	AAT	0,46	0,65	0,37	0	,45
5	ACA	0,00	0,14	0,08	0	,37

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 185/407

6	ACC	0,89
7	ACG	0,81
8	ACT	0,82
9	AGA	0,10
10	AGC	0,55
11	AGG	0,05
12	AGT	0,42
13	ATA	0,29
14	ATC	0,50
15	ATG	0,52
16	ATT	0,85
17	CAA	0,05
18	CAC	0,73
19	CAG	0,70
20	CAT	0,79
21	CCA	-0,07
22	CCC	0,55
23	CCG	0,41

37	0,19	0,54
46	0,68	-0,10
09	0,21	0,15
21	0,18	0,66
12	-0,01	0,21
52	-0,18	0,71
37	0,20	0,66
42	0,71	0,42
41	0,24	0,29
16	0,35	0,45
54	0,20	0,53
11	-0,12	0,34
37	0,05	0,07
26	0,51	0,46
34	0,33	0,71
31	0,36	0,22
51	-0,32	0,32
39	0,25	0,40

183/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 186/407

24	CCT	0,57	0,01	0,37	0,66
25	CGA	1,00	0,42	0,54	0,43
26	CGC	-0,29	-0,44	0,11	-0,20
27	CGG	0,61	0,30	0,03	0,57
28	CGT	1,00	-0,37	0,02	0,46
29	CTA	-0,64	-0,19	0,53	0,00
30	CTC	0,65	-0,44	0,10	0,18
31	CTG	0,68	-0,06	0,25	0,25
32	CTT	0,49	0,00	0,07	0,49
33	GAA	0,55	0,13	0,20	0,39
34	GAC	0,71	-0,41	0,19	-0,13
35	GAG	0,78	-0,28	0,22	0,43
36	GAT	0,87	0,44	0,37	0,78
37	GCA	0,50	0,46	0,13	0,26
38	GCC	0,82	-0,17	0,03	0,17
39	GCG	0,46	0,20	0,44	-0,07
40	GCT	0,49	-0,36	0,11	0,46
41	GGA	0,31	-0,14	0,18	0,36

184/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 187/407

42	GGC	0,76
43	GGG	0,53
44	GGT	0,94
45	GTA	0,57
46	GTC	0,58
47	GTG	0,93
48	GTT	0,59
49	TAA	0,00
50	TAC	0,87
51	TAG	0,00
52	TAT	0,79
53	TCA	0,09
54	TCC	0,65
55	TCG	0,62
56	TCT	-0,41
57	TGA	0,00
58	TGC	0,30
59	TGG	0,77

12	0,12	0,43
63	-0,05	0,35
44	0,52	0,75
27	0,48	0,63
43	0,26	0,29
10	0,30	0,35
22	0,39	0,51
00	0,00	0,00
37	0,27	0,14
00	0,00	0,00
56	0,58	0,65
29	0,12	0,49
32	0,19	0,39
11	0,44	0,33
32	0,27	0,27
00	0,00	0,00
28	-0,18	0,20
14	0,11	0,37

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60	TGT	-0,14	0,33	0,44	0	,38
61	TTA	0,66	0,79	0,67	0	,40
62	TTC	0,75	-0,37	0,13	0	,34
63	TTG	0,59	0,40	0,33	0	,39
64	TTT	0,77	0,63	0,50	0	, 80
		TTA	TTC	TTG	TTT
		61	62	63		64

Tabela C.3: Matriz CPW - genoma completo de Bacillus subtilis (códon da esquerda indicado na coluna 2, códon da direita indicado na fileira 2) . Célula hospedeira: B. subtilis; Dados de sequência: genoma completo de B. subtilis.

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	1 AAA	2 AAC	3 AAG	4 AAT	5 ACA	6 ACC	7 ACG	8 ACT	9 AGA	10 AGC	11 AGG	12 AGT
1	AAA	0,02	-0,28	-0,11	0,04	-0,28	-0,13	-0,23	0,44	0,16	-0,39	-0,02	0,04
2	AAC	-0,04	-0,22	0,01	-0,16	0,09	0,10	0,06	0,10	-0,17	-0,63	-0,38	-0,54
3	AAG	0,00	0,33	0,18	0,36	0,43	0,59	0,38	0,50	0,48	0,22	0,28	0,05
4	AAT	-0,03	0,11	0,13	0,24	-0,08	-0,05	-0,20	0,29	0,61	0,57	0,56	0,32
5	ACA	-0,22	-0,31	-0,27	-0,16	-0,13	-0,24	-0,13	-0,33	-0,45	-0,30	-0,51	-0,25
6	ACC	0,40	0,19	0,43	-0,13	0,42	0,10	0,61	-0,12	0,05	0,37	0,16	0,02

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 189/407

7	ACG	-0,06	0,22	-0,20	0,04	-0,18
8	ACT	0,57	0,69	0,54	0,49	0,45
9	AGA	-0,31	-0,31	-0,32	-0,18	-0,09
10	AGC	-0,09	0,05	-0,15	-0,14	-0,07
11	AGG	0,30	0,52	0,23	0,29	0,35
12	AGT	0,10	0,54	0,28	0,28	0,03
13	ATA	-0,40	-0,15	-0,37	-0,08	0,24
14	ATC	-0,15	-0,17	0,07	-0,29	-0,05
15	ATG	0,11	0,08	-0,21	-0,06	0,02
16	ATT	0,20	0,21	0,31	0,31	-0,02
17	CAA	-0,27	-0,43	-0,38	-0,26	-0,10
18	CAC	0,14	-0,04	-0,04	-0,22	0,26
19	CAG	0,47	0,58	0,40	0,52	0,31
20	CAT	-0,06	0,01	0,02	0,15	-0,12
21	CCA	-0,34	-0,49	-0,45	-0,34	0,09
22	CCC	0,50	0,35	0,59	-0,09	0,55
23	CCG	-0,02	0,18	-0,13	-0,12	-0,31
24	CCT	0,31	0,49	0,33	0,39	0,49

17	0,01	-0,31	-0,37	0,26	-0,22	-0,02
53	0,68	0,18	0,36	0,75	0,32	0,46
30	-0,37	0,22	-0,44	-0,34	-0,59	-0,20
15	-0,10	-0,20	-0,31	-0,32	-0,59	-0,38
51	0,45	0,43	-0,07	0,44	-0,02	0,26
52	0,03	0,15	0,71	0,87	0,82	0,80
23	0,12	-0,14	-0,11	0,28	-0,43	0,06
13	0,15	-0,21	-0,44	-0,50	-0,47	-0,48
14	-0,10	-0,01	-0,31	-0,09	-0,32	-0,19
03	-0,03	0,18	0,69	0,85	0,66	0,60
46	-0,26	-0,02	-0,18	-0,40	-0,18	-0,17
08	0,10	0,10	-0,32	-0,52	-0,40	-0,44
41	0,16	0,33	0,50	0,65	0,29	0,63
01	-0,09	0,11	0,61	0,66	0,62	0,47
33	0,11	-0,37	-0,51	-0,48	-0,51	-0,50
25	0,69	-0,11	0,14	0,30	0,83	0,11
09	-0,03	-0,51	-0,22	0,37	0,39	0,07
45	0,67	0,28	0,55	0,80	0,54	0,58

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 190/407

25	CGA	-0,47	-0,52	-0,32	-0,45	-0,08
26	CGC	0,31	0,13	0,10	-0,10	0,15
27	CGG	0,21	0,48	0,21	0,04	-0,25
28	CGT	0,42	0,61	0,51	0,50	0,24
29	CTA	-0,36	-0,20	-0,43	-0,27	0,29
30	CTC	0,37	0,34	0,27	-0,02	0,34
31	CTG	-0,10	0,03	-0,20	-0,13	-0,26
32	CTT	0,67	0,61	0,68	0,55	0,56
33	GAA	-0,09	-0,25	-0,06	-0,03	-0,20
34	GAC	-0,05	-0,16	-0,05	-0,21	0,13
35	GAG	0,20	0,40	0,17	0,32	0,36
36	GAT	-0,01	0,07	0,14	0,18	-0,09
37	GCA	-0,29	-0,29	-0,24	-0,19	-0,21
38	GCC	0,13	-0,10	0,05	-0,35	0,16
39	GCG	-0,07	0,30	-0,15	0,04	-0,25
40	GCT	0,43	0,44	0,47	0,50	0,33
41	GGA	-0,33	-0,38	-0,11	-0,24	-0,21
42	GGC	0,30	0,27	0,21	0,11	0,10

21	-0,16	0,01	-0,32	-0,55	0,17	-0,22
06	0,14	0,27	-0,13	-0,33	-0,15	-0,31
24	-0,43	-0,04	0,38	0,45	0,31	0,46
59	0,17	0,36	0,89	0,90	0,90	0,85
36	0,28	-0,06	-0,37	-0,31	-0,47	-0,23
09	0,50	-0,11	-0,39	-0,38	-0,04	-0,33
18	-0,23	-0,41	0,09	0,45	0,10	0,39
44	0,61	0,31	0,54	0,74	0,60	0,68
16	-0,21	0,28	0,08	-0,37	0,15	-0,15
01	0,18	-0,07	-0,35	-0,65	-0,52	-0,58
57	0,16	0,35	0,34	0,23	0,50	0,14
09	-0,15	0,13	0,72	0,77	0,72	0,56
32	-0,07	-0,38	-0,46	-0,27	-0,39	-0,35
12	0,44	-0,31	-0,47	-0,23	0,06	-0,25
21	0,05	-0,26	-0,25	0,44	0,31	0,26
53	0,56	0,13	0,65	0,87	0,76	0,61
23	-0,36	-0,14	-0,29	-0,45	-0,20	-0,26
07	0,14	-0,01	-0,27	-0,30	-0,36	-0,27

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43	GGG	-0,24	-0,01	-0,13	-0,16	0,10
44	GGT	0,32	0,52	0,51	0,51	0,23
45	GTA	-0,34	-0,34	-0,37	-0,22	-0,09
46	GTC	0,00	0,01	0,43	-0,26	0,01
47	GTG	-0,21	0,05	-0,29	-0,16	-0,25
48	GTT	0,56	0,49	0,49	0,53	0,41
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,01	-0,32	0,10	-0,20	-0,04
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	-0,06	0,11	0,09	0,24	-0,05
53	TCA	-0,19	-0,22	-0,19	-0,22	-0,16
54	TCC	0,25	0,06	0,37	-0,26	0,28
55	TCG	-0,02	0,32	-0,14	-0,06	-0,05
56	TCT	0,15	0,27	0,24	0,24	0,23
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,06	-0,09	-0,14	-0,15	0,21
59	TGG	0,13	0,06	-0,23	-0,04	-0,02
60	TGT	0,01	0,33	0,02	0,05	0,01

34	0,10	0,22	0,07	0,10	0,21	-0,02
62	0,23	0,08	0,81	0,88	0,85	0,84
23	-0,21	0,05	-0,28	-0,09	-0,40	0,00
26	0,03	-0,19	-0,55	-0,56	-0,38	-0,47
05	-0,17	0,02	0,22	0,55	0,19	0,42
36	0,41	0,13	0,68	0,87	0,76	0,66
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
03	-0,03	0,02	-0,36	-0,60	-0,49	-0,58
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
20	-0,12	0,24	0,65	0,75	0,68	0,54
27	-0,04	-0,44	-0,32	-0,23	-0,36	-0,16
06	0,45	-0,15	-0,42	-0,22	0,29	-0,30
08	0,24	-0,28	-0,03	0,58	0,22	0,20
31	0,51	-0,13	0,70	0,86	0,56	0,58
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
20	0,05	0,31	0,08	-0,39	-0,34	-0,12
29	-0,19	0,15	-0,28	-0,20	0,04	-0,13
26	-0,30	0,20	0,82	0,91	0,83	0,70

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 192/407

61	TTA	-0,35	-0,36	-0,37	-0,35	-0,17	-0,33	-0,32	-0,33	-0,26	-0,16	-0,19	-0,21
62	TTC	-0,09	0,02	0,02	-0,04	0,12	-0,18	0,29	-0,29	-0,54	-0,49	-0,58	-0,46
63	TTG	-0,08	0,10	-0,22	-0,19	0,15	0,04	0,10	-0,18	0,00	0,43	0,11	0,16
64	TTT	-0,02	0,03	0,14	-0,01	0,02	-0,16	0,00	0,05	0,49	0,80	0,50	0,57
		AAA	AAC	AAG	AAT	ACA	ACC	ACG	ACT	AGA	AGC	AGG	AGT
		1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
Tabela	C.3	continuação)
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
		ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT
1	AAA	-0,36	-0,29	-0,14	0,22	0,07	0,14	0,15	0,35	0,07	0,35	0,19	0,45
2	AAC	0,17	0,01	0,04	0,06	0,09	0,02	0,32	0,17	0,20	0,17	0,19	0,12
3	AAG	0,01	0,32	0,38	0,29	-0,12	-0,37	-0,28	-0,41	-0,20	-0,31	-0,41	-0,42
4	AAT	-0,25	-0,06	-0,03	0,05	-0,23	0,04	-0,02	-0,14	-0,26	-0,27	-0,11	0,06
5	ACA	0,16	0,23	0,04	0,36	0,02	0,09	-0,05	0,22	0,08	0,27	-0,03	0,05
6	ACC	-0,05	-0,23	0,19	-0,52	0,00	-0,05	0,11	-0,29	0,29	0,40	0,47	0,36
7	ACG	-0,35	-0,19	-0,35	-0,37	0,05	0,18	0,30	0,24	-0,32	0,05	-0,24	-0,33
8	ACT	0,51	0,78	0,64	0,66	-0,34	-0,39	-0,08	-0,33	0,05	0,14	0,29	-0,09
9	AGA	-0,14	-0,09	-0,11	0,11	0,21	0,23	-0,19	0,28	0,44	0,23	0,26	0,36

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 193/407

10	AGC	-0,09	0,06	-0,21	-0,02	-0,20
11	AGG	-0,14	0,31	0,21	0,25	-0,13
12	AGT	-0,22	0,24	-0,06	-0,08	0,08
13	ATA	0,02	0,68	0,56	0,72	-0,19
14	ATC	-0,11	-0,24	-0,19	-0,26	0,31
15	ATG	0,09	0,02	0,00	-0,04	0,27
16	ATT	0,22	0,03	0,03	0,07	-0,23
17	CAA	-0,21	-0,33	-0,30	-0,14	0,64
18	CAC	0,26	0,05	0,05	0,05	0,15
19	CAG	0,45	0,42	0,45	0,19	-0,31
20	CAT	0,04	-0,03	-0,02	-0,06	-0,05
21	CCA	-0,02	-0,22	-0,32	0,07	0,58
22	CCC	0,42	0,15	0,36	0,06	-0,03
23	CCG	0,12	-0,12	-0,18	-0,36	-0,24
24	CCT	0,43	0,57	0,52	0,46	-0,08
25	CGA	-0,15	-0,37	-0,38	-0,23	0,68
26	CGC	0,27	-0,05	0,18	0,08	-0,06
27	CGG	-0,05	-0,03	-0,15	-0,30	0,00

07	-0,20	-0,13	0,35	0,36	0,10	0,34
26	-0,40	-0,27	-0,29	-0,02	-0,33	-0,31
43	0,18	0,01	-0,21	-0,31	0,00	-0,07
04	-0,09	0,01	-0,05	-0,13	-0,17	0,05
38	0,38	0,24	0,20	0,11	0,28	0,32
04	-0,22	0,02	0,26	0,10	-0,11	-0,02
25	-0,10	-0,13	-0,21	-0,29	-0,12	-0,08
76	0,70	0,74	0,69	0,73	0,87	0,81
00	0,17	0,00	-0,01	0,07	0,17	0,13
44	-0,48	-0,43	-0,40	-0,44	-0,46	-0,47
03	-0,09	0,01	-0,10	-0,26	0,00	-0,02
54	0,65	0,64	0,40	0,71	0,87	0,65
35	0,34	-0,11	0,13	0,69	0,44	-0,02
09	-0,14	-0,15	-0,40	-0,24	-0,22	-0,35
02	-0,09	-0,12	-0,05	0,08	0,23	0,03
60	0,59	0,57	0,64	0,79	0,71	0,85
29	-0,32	-0,31	0,28	-0,07	-0,12	0,01
14	-0,12	-0,25	0,17	-0,22	-0,23	-0,20

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 194/407

28	CGT	0,33	0,22	0,34	0,21	0,14
29	CTA	-0,17	0,20	0,12	0,38	0,54
30	CTC	-0,04	-0,10	-0,11	-0,24	0,21
31	CTG	0,29	-0,25	-0,22	-0,21	-0,23
32	CTT	0,47	0,53	0,58	0,48	-0,25
33	GAA	-0,17	-0,20	-0,10	0,13	0,12
34	GAC	0,16	0,07	-0,02	-0,06	0,11
35	GAG	0,16	0,22	0,24	0,02	-0,06
36	GAT	-0,09	0,02	0,01	0,00	-0,06
37	GCA	0,14	0,17	-0,05	0,32	0,05
38	GCC	-0,10	-0,22	-0,06	-0,41	-0,05
39	GCG	-0,09	-0,12	-0,28	-0,34	-0,08
40	GCT	0,38	0,57	0,53	0,41	-0,16
41	GGA	0,10	0,01	-0,07	0,16	-0,14
42	GGC	0,02	-0,07	-0,07	-0,15	0,19
43	GGG	-0,26	0,17	-0,03	-0,22	-0,18
44	GGT	0,13	0,21	0,30	0,13	0,38
45	GTA	0,40	0,51	0,36	0,66	0,22

24	0,32	0,23	-0,24	-0,43	-0,32	-0,28
65	0,60	0,48	0,75	0,76	0,80	0,79
37	0,44	0,17	0,22	-0,09	0,15	0,10
14	-0,04	0,01	-0,25	-0,12	-0,32	-0,26
42	-0,23	-0,30	-0,20	-0,29	-0,18	-0,32
28	0,10	0,37	0,25	0,40	0,22	0,51
16	0,16	-0,06	0,32	0,21	0,10	-0,06
33	-0,29	-0,46	-0,37	-0,30	-0,42	-0,44
11	-0,09	-0,06	-0,16	-0,18	-0,01	0,01
22	-0,08	0,33	0,09	0,11	0,21	0,14
08	0,12	-0,28	0,43	0,39	0,52	0,37
09	0,10	0,08	-0,34	-0,17	-0,33	-0,34
20	0,16	-0,12	0,04	-0,29	0,10	-0,16
03	-0,19	0,04	0,29	0,46	0,10	0,22
10	0,07	0,01	0,41	0,36	0,10	0,11
27	-0,31	-0,39	-0,37	-0,26	-0,44	-0,38
29	0,38	0,39	0,09	-0,31	-0,10	-0,08
20	-0,17	0,29	0,43	0,28	0,34	0,38

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 195/407

46	GTC	-0,14	-0,39	-0,37	-0,43	0,42
47	GTG	0,08	-0,04	-0,14	-0,18	0,17
48	GTT	0,35	0,27	0,43	0,32	-0,32
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	-0,39	0,10	0,07	0,17	0,32
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	-0,18	-0,10	-0,04	0,09	-0,23
53	TCA	0,05	0,17	0,08	0,22	0,05
54	TCC	-0,09	-0,21	-0,10	-0,36	0,22
55	TCG	-0,24	-0,08	0,02	-0,38	0,07
56	TCT	0,19	0,33	0,29	0,18	-0,28
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,09	-0,01	-0,02	0,36	-0,20
59	TGG	-0,17	0,09	0,00	-0,01	0,39
60	TGT	-0,38	-0,24	0,02	-0,07	0,51
61	TTA	-0,24	-0,16	-0,22	0,02	0,40
62	TTC	0,26	0,13	0,25	0,18	-0,08
63	TTG	-0,01	-0,05	-0,05	-0,28	0,07

34	0,53	0,16	0,57	0,51	0,48	0,44
04	-0,16	0,20	-0,03	-0,09	-0,41	-0,28
36	-0,29	-0,33	-0,23	-0,39	-0,12	-0,31
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
29	0,39	0,21	0,39	0,41	0,19	0,31
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
20	-0,07	-0,06	-0,23	-0,12	-0,16	0,00
17	0,17	0,26	-0,13	0,22	0,28	-0,07
12	0,36	0,02	0,17	0,21	0,54	0,32
17	0,30	-0,02	-0,37	-0,30	-0,18	-0,48
21	0,04	-0,14	-0,39	-0,40	0,03	-0,32
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
37	-0,22	-0,05	0,25	0,43	-0,08	0,31
06	-0,29	0,03	0,42	0,41	-0,23	0,04
20	0,13	0,31	-0,04	-0,31	-0,17	-0,10
51	0,31	0,24	0,69	0,61	0,81	0,64
07	0,28	-0,01	-0,08	-0,08	-0,16	-0,33
10	-0,23	0,14	-0,04	0,19	-0,24	-0,14

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 196/407

64	TTT	-0,01	-0,17	-0,10	-0,01	-0,10	0,13	0,02	-0,04	-0,02	-0,02	0,16	0,18
		ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
Tabela	C.3	continuação)
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
1	AAA	-0,37	0,05	-0,23	0,30	0,00	0,43	0,29	0,57	-0,09	-0,17	0,04	0,22
2	AAC	-0,36	-0,39	-0,23	-0,43	-0,29	0,17	-0,15	-0,09	0,33	0,28	0,42	0,26
3	AAG	-0,17	0,07	-0,44	-0,06	-0,53	-0,53	-0,69	-0,60	0,03	-0,02	0,29	-0,19
4	AAT	0,01	0,40	0,23	0,25	-0,33	-0,06	0,08	0,13	-0,29	-0,20	0,00	-0,16
5	ACA	0,15	0,29	0,43	0,25	0,27	0,08	0,27	0,21	-0,02	-0,08	-0,16	0,05
6	ACC	-0,05	-0,31	-0,15	-0,32	0,20	0,21	0,33	0,06	0,41	0,39	0,29	0,04
7	ACG	0,45	0,49	0,47	0,55	-0,27	-0,33	-0,41	-0,47	0,27	0,43	0,33	0,12
8	ACT	0,57	0,28	0,47	-0,26	-0,22	0,44	0,62	0,01	-0,42	-0,37	-0,36	-0,35
9	AGA	-0,30	0,06	-0,20	0,22	0,58	0,45	0,33	0,58	-0,13	-0,21	-0,23	0,16
10	AGC	-0,36	-0,37	-0,41	-0,41	0,11	0,11	-0,08	0,14	0,43	0,35	0,25	0,37
11	AGG	-0,27	-0,12	-0,39	0,04	-0,27	-0,55	-0,68	-0,51	0,04	0,15	-0,14	-0,05
12	AGT	0,40	0,84	0,70	0,78	-0,27	0,04	0,17	0,04	-0,52	-0,44	-0,47	-0,44

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 197/407

13	ATA	-0,17	0,15	0,06	0,21	-0,24
14	ATC	0,10	-0,42	0,14	-0,26	0,15
15	ATG	0,45	0,26	0,15	0,21	0,14
16	ATT	0,14	0,08	0,38	0,14	-0,06
17	CAA	0,49	0,73	0,68	0,78	0,43
18	CAC	-0,19	-0,53	-0,27	-0,46	0,10
19	CAG	-0,39	-0,43	-0,52	-0,45	-0,36
20	CAT	0,10	0,25	0,13	0,13	0,03
21	CCA	0,60	0,67	0,73	0,60	0,53
22	CCC	-0,48	-0,62	-0,11	-0,57	0,21
23	CCG	-0,12	-0,22	-0,15	-0,22	-0,26
24	CCT	0,45	0,38	0,63	0,04	0,15
25	CGA	0,53	0,65	0,68	0,70	0,51
26	CGC	0,09	-0,51	-0,23	-0,51	0,10
27	CGG	-0,01	0,36	0,16	0,21	0,12
28	CGT	0,85	0,76	0,85	0,48	-0,03
29	CTA	0,85	0,82	0,76	0,72	0,15
30	CTC	0,08	-0,32	0,07	-0,30	0,42

07	0,26	0,31	-0,24	-0,22	-0,18	-0,13
29	0,37	0,25	0,28	0,31	0,39	0,39
22	-0,43	-0,18	0,10	-0,05	-0,18	0,03
12	0,34	0,15	-0,19	-0,10	0,00	-0,21
81	0,82	0,85	0,14	0,02	-0,11	0,19
21	0,31	0,11	0,27	0,36	0,14	0,12
50	-0,58	-0,58	-0,03	0,04	-0,10	-0,19
10	0,26	0,26	-0,06	-0,14	-0,17	-0,06
69	0,77	0,72	0,25	0,07	-0,02	0,25
19	0,61	0,40	0,25	0,08	-0,17	-0,17
55	-0,33	-0,52	0,21	0,36	0,28	0,31
29	0,65	0,24	-0,33	-0,32	-0,34	-0,40
64	0,59	0,66	0,36	0,28	0,05	0,30
09	-0,06	0,14	0,58	0,29	0,24	0,35
37	-0,51	-0,41	-0,04	-0,04	-0,14	-0,06
30	-0,05	-0,11	-0,27	-0,34	-0,17	-0,33
72	0,78	0,70	0,19	0,24	-0,11	0,16
28	0,49	0,38	0,35	0,10	0,49	-0,06

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31	CTG	0,10	-0,12	-0,18	-0,13	0,09
32	CTT	0,10	-0,31	0,02	-0,21	0,06
33	GAA	-0,23	0,20	-0,11	0,33	0,29
34	GAC	-0,38	-0,54	-0,45	-0,51	0,27
35	GAG	-0,13	-0,21	-0,49	-0,34	-0,39
36	GAT	0,16	0,49	0,33	0,39	0,04
37	GCA	0,17	0,19	0,36	0,26	0,16
38	GCC	-0,01	-0,46	-0,18	-0,38	0,40
39	GCG	0,10	0,21	0,10	-0,01	-0,11
40	GCT	0,68	0,64	0,73	0,22	0,03
41	GGA	-0,11	-0,05	0,06	0,03	0,25
42	GGC	0,00	-0,08	-0,16	-0,31	0,33
43	GGG	-0,09	-0,13	-0,16	0,02	-0,17
44	GGT	0,71	0,79	0,79	0,67	0,14
45	GTA	0,32	0,32	0,30	0,37	0,14
46	GTC	0,20	-0,32	0,18	-0,18	0,47
47	GTG	0,18	0,12	-0,07	0,00	-0,10
48	GTT	0,21	0,01	0,16	-0,02	-0,05

32	-0,44	-0,31	0,30	0,39	0,05	0,27
14	0,34	0,11	-0,35	-0,09	-0,38	-0,44
48	0,27	0,58	-0,02	-0,07	-0,13	0,16
28	0,32	0,25	0,36	0,39	0,25	0,25
35	-0,60	-0,63	0,10	0,08	0,17	-0,23
06	0,17	0,10	-0,18	-0,18	-0,09	-0,13
15	0,24	0,24	0,00	-0,05	-0,02	0,14
31	0,47	0,27	0,43	0,37	0,18	0,20
39	-0,37	-0,48	0,13	0,24	0,14	0,21
15	0,53	0,03	-0,31	-0,36	-0,29	-0,35
30	0,27	0,27	-0,14	-0,28	-0,04	0,06
46	0,32	0,14	0,41	0,30	0,18	0,27
36	-0,53	-0,56	0,05	0,21	0,27	0,12
02	0,34	-0,20	-0,37	-0,38	-0,28	-0,28
22	0,30	0,51	-0,06	-0,12	-0,18	0,12
45	0,50	0,50	0,49	0,46	0,37	0,18
37	-0,55	-0,42	0,18	0,27	0,14	0,25
21	0,18	0,04	-0,35	-0,31	-0,27	-0,35

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 199/407

49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	-0,33	-0,42	-0,39	-0,40	0,05	0,34	0,42	0,36	0,29	0,29	0,19	0,16
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	-0,11	0,32	0,08	0,29	-0,12	0,11	0,39	0,36	-0,18	-0,16	0,04	-0,06
53	TCA	0,24	0,28	0,26	0,39	-0,14	0,08	0,34	0,16	0,03	-0,07	-0,14	0,07
54	TCC	-0,07	-0,45	-0,11	-0,41	0,12	0,27	0,51	0,17	0,55	0,46	0,34	0,30
55	TCG	0,39	0,37	0,23	0,10	-0,36	-0,38	-0,31	-0,47	0,26	0,33	0,21	0,18
56	TCT	0,40	0,60	0,65	0,35	-0,19	-0,16	0,41	-0,12	-0,25	-0,20	-0,15	-0,30
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	-0,49	-0,53	-0,45	-0,47	0,13	0,27	-0,02	0,35	0,50	0,43	0,14	0,39
59	TGG	0,22	0,10	-0,08	0,36	-0,04	-0,28	-0,41	-0,17	0,08	0,16	-0,14	-0,08
60	TGT	0,84	0,83	0,64	0,77	-0,31	-0,21	0,00	0,03	-0,29	-0,36	-0,37	-0,31
61	TTA	0,49	0,64	0,43	0,65	0,15	0,55	0,58	0,66	0,03	0,10	-0,10	0,07
62	TTC	-0,33	-0,50	-0,26	-0,53	-0,01	0,24	0,32	0,28	0,44	0,48	0,53	0,44
63	TTG	-0,23	-0,25	-0,26	-0,25	-0,22	-0,32	-0,47	-0,35	0,27	0,23	0,11	0,15
64	TTT	0,43	0,42	0,38	0,43	-0,08	-0,06	0,37	0,39	-0,22	-0,18	-0,07	-0,17
		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36

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Tabela C.3 (continuação)

	37 GCA	38 GCC	39 GCG	40 GCT	41 GGA	42 GGC	43 GGG	44 GGT	45 GTA	46 GTC	47 GTG	48 GTT
1	AAA	-0,18	0,02	-0,30	0,25	-0,07	-0,17	-0,30	0,17	-0,19	0,17	-0,21	0,47
2	AAC	0,15	0,03	0,20	0,26	-0,30	-0,31	-0,21	-0,24	0,09	0,19	0,30	0,33
3	AAG	0,26	0,49	0,08	0,24	0,21	0,37	0,25	0,42	-0,13	0,09	-0,27	-0,12
4	AAT	-0,06	-0,26	-0,17	0,07	0,22	0,37	0,30	0,32	-0,25	-0,21	-0,23	0,09
5	ACA	0,06	0,06	0,07	-0,10	0,02	-0,11	-0,16	-0,11	0,22	0,23	0,26	0,28
6	ACC	0,12	0,20	0,37	-0,20	-0,31	-0,30	-0,27	-0,33	-0,12	-0,03	0,19	-0,34
7	ACG	-0,03	0,40	0,25	-0,12	0,17	0,55	0,39	0,30	0,14	0,17	0,23	-0,20
8	ACT	-0,28	-0,23	0,01	-0,40	0,04	0,16	0,28	-0,19	-0,40	-0,36	-0,15	-0,51
9	AGA	-0,07	-0,01	-0,33	0,28	-0,26	-0,15	-0,38	0,19	0,21	0,19	-0,15	0,49
10	AGC	0,36	0,20	0,35	0,43	-0,38	-0,29	-0,33	-0,28	0,30	0,43	0,30	0,49
11	AGG	-0,03	0,24	-0,22	0,20	-0,34	0,06	0,36	0,54	0,05	0,34	-0,29	0,07
12	AGT	-0,10	-0,09	-0,21	-0,06	0,59	0,82	0,80	0,56	-0,37	-0,28	-0,44	-0,28
13	ATA	0,24	0,20	0,13	0,22	0,28	0,23	0,10	0,13	0,53	0,65	0,68	0,70
14	ATC	0,06	-0,22	0,24	0,05	-0,30	-0,48	-0,39	-0,47	-0,09	-0,11	0,16	-0,09
15	ATG	0,08	0,28	-0,18	-0,08	0,07	0,14	-0,32	0,05	0,13	0,12	-0,18	0,01

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 201/407

16	ATT	0,00	-0,30	0,01	0,05	0,51
17	CAA	0,11	0,01	0,02	0,16	-0,15
18	CAC	0,18	-0,29	0,15	-0,13	-0,32
19	CAG	-0,13	0,24	-0,17	-0,12	0,11
20	CAT	0,06	-0,13	-0,04	0,15	0,37
21	CCA	0,36	0,20	0,47	-0,04	0,31
22	CCC	-0,23	-0,27	0,10	-0,58	-0,56
23	CCG	-0,06	0,36	0,26	-0,14	-0,07
24	CCT	-0,08	-0,11	-0,02	-0,28	0,25
25	CGA	0,47	0,57	0,20	0,22	0,22
26	CGC	0,26	0,04	0,10	0,17	-0,41
27	CGG	-0,22	0,18	-0,27	0,05	0,03
28	CGT	-0,02	-0,24	-0,21	0,00	0,69
29	CTA	0,42	0,14	0,36	0,13	0,30
30	CTC	0,09	-0,22	0,24	-0,13	-0,42
31	CTG	0,06	0,20	0,03	0,01	0,52
32	CTT	-0,14	-0,40	-0,08	-0,29	-0,03
33	GAA	-0,10	-0,01	-0,32	0,15	-0,09

45	0,51	0,41	-0,10	-0,22	-0,11	-0,01
19	-0,34	-0,17	-0,11	-0,04	-0,24	0,28
49	-0,37	-0,38	0,13	0,08	0,23	0,06
42	0,00	0,47	0,25	0,17	-0,18	-0,02
31	0,32	0,33	-0,11	-0,11	-0,20	0,21
12	-0,01	-0,25	0,35	0,16	0,39	0,17
63	-0,31	-0,57	-0,01	-0,22	0,16	-0,31
21	0,24	0,04	0,35	0,37	0,36	-0,11
33	0,43	-0,20	-0,25	-0,37	0,04	-0,47
12	0,05	0,31	0,47	0,12	-0,22	0,42
45	-0,22	-0,37	0,31	-0,03	0,20	0,29
38	0,32	0,60	-0,05	0,19	-0,29	0,13
77	0,71	0,68	-0,39	-0,41	-0,39	-0,21
09	-0,08	-0,17	0,11	-0,09	0,20	0,15
64	-0,48	-0,65	-0,10	-0,49	-0,13	-0,47
47	0,34	0,54	0,63	0,47	0,45	0,46
25	0,05	-0,19	-0,26	-0,49	-0,34	-0,35
21	-0,22	0,14	-0,08	0,08	-0,29	0,32

199/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 202/407

34	GAC	0,18	0,05	0,17	0,13	-0,43
35	GAG	0,19	0,52	0,14	0,26	0,28
36	GAT	-0,04	-0,19	-0,08	0,03	0,39
37	GCA	0,00	-0,09	0,19	0,01	0,06
38	GCC	0,07	0,17	0,32	-0,19	-0,41
39	GCG	-0,19	0,32	0,11	-0,11	-0,01
40	GCT	-0,07	-0,17	0,10	-0,23	0,37
41	GGA	0,05	0,13	-0,21	0,19	0,17
42	GGC	0,10	0,03	0,19	-0,02	-0,54
43	GGG	-0,11	0,47	-0,03	0,09	0,17
44	GGT	-0,22	-0,10	-0,25	-0,19	0,62
45	GTA	0,07	-0,08	0,02	0,07	0,21
46	GTC	0,17	0,07	0,46	0,04	-0,42
47	GTG	-0,12	0,28	-0,10	0,06	0,63
48	GTT	0,01	-0,34	-0,11	-0,20	0,30
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,10	0,11	0,02	0,00	-0,45
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

48	-0,40	-0,42	0,27	0,34	0,32	0,26
31	0,18	0,44	0,09	0,26	-0,05	-0,16
50	0,50	0,42	-0,23	-0,07	-0,23	-0,05
04	-0,06	-0,16	0,26	0,20	0,26	0,23
33	-0,24	-0,49	0,16	0,09	0,37	-0,10
30	0,06	0,13	0,17	0,27	0,21	-0,12
53	0,52	0,24	-0,36	-0,34	-0,03	-0,46
25	0,24	0,56	0,38	0,49	0,41	0,50
40	-0,38	-0,46	-0,04	0,03	0,08	-0,13
52	0,59	0,79	0,23	0,44	0,38	0,06
80	0,70	0,60	-0,51	-0,48	-0,45	-0,51
25	-0,12	-0,02	0,43	0,48	0,49	0,58
58	-0,45	-0,61	-0,01	-0,16	-0,05	-0,20
68	0,49	0,72	0,56	0,48	0,31	0,42
47	0,40	0,12	-0,31	-0,50	-0,32	-0,35
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
45	-0,43	-0,34	0,25	0,39	0,23	0,44
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

200/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 203/407

52	TAT	-0,03	-0,13	-0,11	0,18	0,33	0,39	0,47	0,45	-0,30	-0,17	-0,24	0,13
53	TCA	-0,10	-0,14	-0,03	-0,20	-0,07	-0,13	0,00	-0,21	0,22	0,21	0,34	0,14
54	TCC	0,06	-0,14	0,44	-0,31	-0,14	-0,35	-0,12	-0,44	0,26	-0,02	0,54	-0,25
55	TCG	-0,18	0,25	0,16	-0,13	0,11	0,38	0,17	0,09	0,19	0,21	0,21	-0,20
56	TCT	-0,11	-0,16	0,13	-0,31	0,44	0,58	0,56	0,23	-0,31	-0,40	0,09	-0,49
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,23	-0,01	0,00	0,36	-0,49	-0,38	-0,35	-0,17	0,33	0,39	0,37	0,58
59	TGG	-0,06	0,29	-0,19	0,08	-0,23	0,09	0,00	0,32	0,06	0,33	-0,30	0,05
60	TGT	-0,29	-0,05	-0,23	0,08	0,69	0,89	0,80	0,63	-0,46	-0,44	-0,36	-0,02
61	TTA	0,25	0,21	0,26	0,27	0,10	0,12	-0,17	-0,07	0,29	0,34	0,25	0,32
62	TTC	0,20	-0,05	0,45	0,16	-0,33	-0,44	-0,33	-0,40	0,33	0,25	0,56	0,08
63	TTG	-0,15	0,31	-0,03	-0,13	0,39	0,48	0,34	0,57	0,48	0,33	0,05	-0,06
64	TTT	0,01	-0,28	-0,09	0,04	0,35	0,19	0,37	0,33	0,07	-0,31	-0,06	-0,07
		GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
Tabela	C.3	continuação)
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60
		TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 204/407

1	AAA	0,00	-0,18	0,00	0,06	-0,19
2	AAC	0,00	-0,08	0,00	-0,09	0,23
3	AAG	0,00	0,11	0,00	0,08	0,34
4	AAT	0,00	0,01	0,00	0,11	0,06
5	ACA	0,00	0,00	0,00	0,12	-0,12
6	ACC	0,00	0,11	0,00	-0,17	0,30
7	ACG	0,00	-0,03	0,00	-0,07	0,21
8	ACT	0,00	-0,12	0,00	0,07	-0,32
9	AGA	0,00	0,18	0,00	0,38	0,36
10	AGC	0,00	-0,13	0,00	-0,18	0,23
11	AGG	0,00	0,23	0,00	0,26	0,25
12	AGT	0,00	0,44	0,00	0,16	-0,22
13	ATA	0,00	-0,24	0,00	-0,03	-0,12
14	ATC	0,00	0,38	0,00	0,25	0,35
15	ATG	0,00	-0,19	0,00	0,12	0,14
16	ATT	0,00	-0,15	0,00	-0,16	-0,16
17	CAA	0,00	-0,27	0,00	-0,21	-0,18
18	CAC	0,00	0,28	0,00	0,09	0,24

23	-0,21	0,40	0,00	-0,09	-0,03	0,08
09	0,31	0,27	0,00	-0,29	-0,25	-0,25
39	0,18	0,27	0,00	0,17	0,07	-0,10
27	0,09	0,28	0,00	0,30	0,26	0,30
03	-0,01	0,06	0,00	0,05	0,00	0,00
09	-0,20	-0,13	0,00	-0,14	0,42	-0,01
24	0,39	0,18	0,00	0,05	0,10	0,53
15	0,02	-0,38	0,00	-0,04	-0,37	-0,48
45	0,03	0,50	0,00	0,14	-0,16	0,44
24	-0,02	0,18	0,00	-0,31	-0,39	-0,29
35	-0,17	0,42	0,00	0,19	0,10	0,30
21	-0,05	0,14	0,00	0,82	0,48	0,41
23	-0,38	-0,06	0,00	-0,30	-0,45	-0,21
33	0,45	0,40	0,00	0,22	0,28	0,20
08	-0,07	0,05	0,00	-0,09	0,00	0,12
25	0,00	-0,32	0,00	-0,03	-0,01	-0,09
28	-0,39	-0,04	0,00	-0,35	-0,19	-0,21
07	0,13	0,10	0,00	-0,21	-0,07	0,07

202/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 205/407

19	CAG	0,00	0,40	0,00	0,27	0,25
20	CAT	0,00	-0,08	0,00	-0,07	-0,08
21	CCA	0,00	-0,30	0,00	-0,18	-0,28
22	CCC	0,00	0,42	0,00	0,00	0,13
23	CCG	0,00	0,32	0,00	0,33	0,21
24	CCT	0,00	-0,15	0,00	-0,30	-0,21
25	CGA	0,00	-0,16	0,00	-0,20	0,25
26	CGC	0,00	-0,25	0,00	-0,27	-0,06
27	CGG	0,00	0,34	0,00	0,24	0,24
28	CGT	0,00	-0,14	0,00	-0,25	-0,42
29	CTA	0,00	-0,37	0,00	-0,37	-0,28
30	CTC	0,00	0,26	0,00	0,17	0,22
31	CTG	0,00	0,11	0,00	0,11	0,06
32	CTT	0,00	-0,06	0,00	-0,13	-0,09
33	GAA	0,00	-0,16	0,00	0,05	-0,07
34	GAC	0,00	0,28	0,00	0,18	0,50
35	GAG	0,00	0,13	0,00	0,05	0,28
36	GAT	0,00	-0,08	0,00	-0,12	-0,12

13	0,21	0,24	0,00	0,39	0,24	0,47
27	-0,02	-0,06	0,00	0,17	0,04	-0,08
17	-0,06	-0,39	0,00	-0,36	-0,38	-0,16
16	0,28	0,23	0,00	-0,13	0,71	0,22
30	0,44	0,07	0,00	0,37	0,29	0,43
40	-0,24	-0,35	0,00	-0,19	-0,20	-0,33
03	-0,01	0,25	0,00	-0,05	0,15	-0,01
28	0,04	0,00	0,00	-0,54	-0,47	-0,56
51	-0,06	0,43	0,00	0,56	0,59	0,42
42	-0,50	-0,45	0,00	0,59	0,63	0,35
37	-0,47	-0,20	0,00	-0,50	-0,53	-0,51
28	0,34	0,21	0,00	0,28	0,28	-0,16
05	-0,01	-0,02	0,00	0,29	0,18	0,60
29	-0,07	-0,44	0,00	-0,15	0,11	-0,11
08	-0,22	0,28	0,00	-0,15	0,00	-0,03
34	0,36	0,38	0,00	-0,24	-0,21	-0,11
50	0,15	0,29	0,00	0,18	0,00	0,29
15	-0,11	0,01	0,00	0,20	0,15	0,05

203/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 206/407

37	GCA	0,00	-0,04	0,00	0,15	0,00
38	GCC	0,00	0,08	0,00	-0,08	0,31
39	GCG	0,00	0,29	0,00	0,26	0,39
40	GCT	0,00	-0,25	0,00	-0,27	-0,41
41	GGA	0,00	0,10	0,00	0,10	-0,05
42	GGC	0,00	-0,20	0,00	-0,17	0,22
43	GGG	0,00	0,29	0,00	0,24	0,42
44	GGT	0,00	0,25	0,00	-0,10	-0,51
45	GTA	0,00	-0,35	0,00	-0,08	-0,29
46	GTC	0,00	0,48	0,00	0,21	0,41
47	GTG	0,00	-0,10	0,00	-0,02	0,23
48	GTT	0,00	0,07	0,00	-0,12	-0,14
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,00	0,00	0,00	0,05	0,29
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,00	-0,02	0,00	-0,02	-0,09
53	TCA	0,00	0,18	0,00	0,30	0,08
54	TCC	0,00	-0,10	0,00	-0,29	-0,01

23	-0,08	-0,01	0,00	0,01	-0,11	0,00
16	0,33	0,07	0,00	-0,39	0,11	-0,29
41	0,53	0,29	0,00	0,40	0,35	0,34
45	-0,25	-0,48	0,00	0,18	-0,24	-0,10
79	0,07	0,42	0,00	0,13	0,27	0,31
11	0,18	0,17	0,00	-0,39	-0,46	-0,47
60	0,39	0,41	0,00	0,28	0,46	0,47
11	-0,39	-0,41	0,00	0,76	0,70	0,63
32	-0,39	-0,27	0,00	0,01	-0,36	-0,33
36	0,44	0,44	0,00	-0,04	0,29	0,04
26	0,23	0,21	0,00	0,36	0,11	0,42
40	-0,01	-0,37	0,00	-0,12	0,03	-0,21
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
08	0,05	0,18	0,00	-0,10	-0,05	-0,20
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
14	-0,01	0,09	0,00	0,07	0,03	0,11
09	0,13	-0,10	0,00	0,26	0,10	0,32
13	0,14	-0,17	0,00	-0,40	0,20	-0,32

204/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 207/407

55	TCG	0,00	0,24	0,00	0,16	0,29	0,30	0,51	0,14	0,00	0,38	0,25	0,55
56	TCT	0,00	-0,08	0,00	-0,11	-0,30	-0,27	-0,12	-0,40	0,00	0,12	0,10	-0,17
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,00	-0,08	0,00	-0,05	0,09	0,19	-0,28	0,25	0,00	-0,31	-0,32	-0,41
59	TGG	0,00	-0,10	0,00	0,06	0,15	0,32	-0,03	-0,01	0,00	0,06	0,00	-0,07
60	TGT	0,00	0,27	0,00	-0,03	-0,30	-0,17	-0,30	0,07	0,00	0,86	0,56	0,45
61	TTA	0,00	0,03	0,00	-0,15	-0,20	-0,20	-0,21	-0,05	0,00	-0,34	-0,29	-0,10
62	TTC	0,00	0,13	0,00	0,21	0,01	-0,05	0,04	-0,07	0,00	-0,09	-0,09	-0,19
63	TTG	0,00	0,22	0,00	0,17	0,17	0,12	0,27	-0,01	0,00	0,07	0,22	0,49
64	TTT	0,00	-0,06	0,00	-0,09	-0,11	-0,10	-0,05	-0,17	0,00	0,14	0,05	-0,01
		TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60

205/394

Tabela C.3 (continuação)

	61 TTA	62 TTC	63 TTG	64 TTT
1	AAA	0,34	-0,27	0,31	0,26
2	AAC	0,22	-0,27	0,24	-0,06
3	AAG	0,63	-0,10	0,72	-0,12

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 208/407

4	AAT	-0,09	-0,13	-0,07	0,	25
5	ACA	0,06	0,00	-0,22	0,	16
6	ACC	0,12	-0,15	-0,08	-0	,30
7	ACG	0,15	0,07	0,58	-0	, 10
8	ACT	-0,11	0,13	-0,03	0,	19
9	AGA	0,48	0,44	0,29	0,	48
10	AGC	0,26	0,21	0,10	-0	, 01
11	AGG	0,46	0,29	0,68	0,	29
12	AGT	-0,27	0,38	-0,26	0,	10
13	ATA	-0,45	-0,39	-0,48	-0	, 10
14	ATC	0,35	0,21	0,49	0,	28
15	ATG	0,74	-0,02	0,76	0,	01
16	ATT	-0,47	-0,32	-0,45	0,	04
17	CAA	0,11	-0,12	0,14	-0	, 17
18	CAC	0,09	0,05	-0,11	0,	17
19	CAG	0,66	0,27	0,68	0,	16
20	CAT	-0,31	0,02	-0,43	-0	, 09
21	CCA	-0,22	-0,22	-0,18	-0	,28

206/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 209/407

22	CCC	0,38	0,42	0,10	0,22
23	CCG	0,40	0,23	0,67	-0,04
24	CCT	-0,27	0,15	0,01	0,05
25	CGA	-0,24	-0,34	-0,22	-0,24
26	CGC	0,33	0,04	0,18	0,05
27	CGG	0,41	0,41	0,72	0,00
28	CGT	-0,36	-0,40	-0,37	-0,45
29	CTA	-0,49	-0,30	-0,57	-0,28
30	CTC	0,35	0,32	0,04	0,23
31	CTG	0,19	0,10	0,49	-0,19
32	CTT	-0,05	0,25	-0,33	0,41
33	GAA	0,20	-0,04	0,02	0,03
34	GAC	0,12	0,20	0,07	0,18
35	GAG	0,52	0,22	0,58	-0,11
36	GAT	-0,33	-0,10	-0,40	-0,10
37	GCA	-0,05	0,18	-0,20	-0,02
38	GCC	0,35	0,26	0,14	0,05
39	GCG	0,21	0,34	0,56	-0,09

207/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 210/407

40	GCT	-0,36	-0,08	-0,32	-0	, 19
41	GGA	-0,01	0,10	-0,14	0,	03
42	GGC	0,27	0,08	0,11	0,	13
43	GGG	0,19	0,43	0,40	-0	, 02
44	GGT	-0,40	-0,13	-0,46	-0	,34
45	GTA	-0,24	-0,36	-0,36	-0	,25
46	GTC	0,53	0,32	0,42	0,	29
47	GTG	0,14	0,17	0,45	-0	, 15
48	GTT	-0,25	0,00	-0,24	0,	09
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,	00
50	TAC	-0,07	0,08	-0,05	0,	13
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,	00
52	TAT	-0,43	-0,21	-0,50	0,	03
53	TCA	-0,13	0,02	-0,20	0,	01
54	TCC	0,09	-0,11	0,02	-0	,24
55	TCG	-0,17	0,10	0,56	-0	,28
56	TCT	-0,33	0,09	-0,09	0,	09
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,	00

208/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 211/407

58	TGC	0,23	0,13	0,09	0,10
59	TGG	0,70	0,01	0,83	-0,01
60	TGT	-0,31	0,17	-0,33	-0,22
61	TTA	-0,17	-0,09	-0,20	-0,15
62	TTC	-0,22	-0,26	0,15	-0,14
63	TTG	0,24	-0,05	0,58	-0,24
64	TTT	-0,44	-0,25	-0,36	0,30
		TTA	TTC	TTG	TTT
		61	62	63	64

Tabela C.4: Matriz indicado na coluna

Dados de sequência:

CPW - sequências altamente expressas de Bacillus subtilis (códon da esquerda 2, códon da direita indicado na fileira 2) . Célula hospedeira: B. subtilis; genoma completo de B. subtilis; Grupo altamente expresso: 415 sequências.

209/394

		1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
		AAA	AAC	AAG	AAT	ACA	ACC	ACG	ACT	AGA	AGC	AGG	AGT
1	AAA	-0,03	-0,38	-0,04	0,19	-0,34	0,00	-0,23	0,22	0,36	-0,17	0,48	0,25
2	AAC	-0,30	-0,53	-0,05	-0,02	-0,18	0,39	0,03	-0,11	0,03	-0,69	0,26	0,06
3	AAG	0,03	0,24	0,17	0,48	0,59	0,79	0,50	0,58	0,82	0,26	0,88	-0,11
4	AAT	0,15	0,27	0,48	0,49	-0,10	0,19	-0,16	0,60	0,87	0,83	0,89	0,27

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 212/407

5	ACA	-0,32	-0,46	-0,18	-0,09	-0,24
6	ACC	0,51	0,51	0,75	0,30	0,43
7	ACG	0,14	-0,14	-0,14	0,32	-0,12
8	ACT	0,44	0,35	0,10	0,68	0,50
9	AGA	-0,18	-0,33	-0,19	0,35	-0,12
10	AGC	-0,17	-0,10	0,12	0,14	-0,05
11	AGG	0,88	0,84	0,86	0,49	0,76
12	AGT	-0,01	0,72	0,68	0,67	-0,20
13	ATA	0,01	0,26	0,53	0,43	0,73
14	ATC	-0,28	-0,44	0,07	-0,20	-0,08
15	ATG	0,13	-0,27	-0,24	0,29	0,25
16	ATT	0,15	0,09	0,12	0,42	-0,30
17	CAA	-0,32	-0,54	-0,43	-0,08	-0,29
18	CAC	-0,14	-0,44	0,26	0,35	0,11
19	CAG	0,57	0,60	0,61	0,56	0,62
20	CAT	-0,04	-0,19	0,15	0,31	-0,09
21	CCA	-0,31	-0,64	-0,46	-0,17	-0,09
22	CCC	0,69	0,39	1,00	0,84	1,00

00	0,24	-0,59	-0,24	-0,49	-0,13	0,11
64	0,78	-0,31	0,23	0,79	1,00	0,09
03	-0,08	-0,16	-0,21	0,32	0,25	0,33
00	0,89	-0,39	0,08	0,48	-0,52	1,00
22	-0,28	0,11	0,10	-0,01	-0,25	-0,50
39	-0,23	-0,18	-0,39	-0,13	-0,36	-0,47
00	1,00	1,00	0,33	1,00	0,39	0,45
47	0,05	-0,06	0,79	0,84	1,00	0,66
65	0,17	0,83	0,48	0,67	1,00	0,76
29	0,20	-0,48	-0,09	-0,52	-0,30	-0,56
06	-0,11	-0,27	-0,23	0,17	0,43	-0,25
31	0,15	0,01	0,90	0,84	0,91	0,76
25	-0,42	0,20	0,12	-0,46	0,49	0,33
24	-0,19	-0,34	-0,37	-0,65	-0,31	-0,58
45	-0,02	0,45	0,61	0,84	0,29	0,88
35	-0,05	0,16	0,74	0,73	1,00	0,56
00	0,17	-0,64	-0,60	-0,66	-0,41	-0,31
58	1,00	0,58	0,56	1,00	1,00	0,38

210/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 213/407

23	CCG	0,07	0,09	-0,17	-0,09	-0,43
24	CCT	0,06	0,30	0,39	0,51	0,38
25	CGA	0,16	-0,47	0,74	-0,42	0,20
26	CGC	-0,36	-0,41	-0,22	0,09	-0,02
27	CGG	0,48	0,61	0,20	0,40	-0,05
28	CGT	-0,23	0,24	0,30	-0,20	-0,42
29	CTA	-0,24	-0,30	-0,25	0,01	0,59
30	CTC	0,47	0,09	0,29	0,35	0,46
31	CTG	-0,13	-0,29	0,03	-0,05	-0,30
32	CTT	0,47	0,54	0,72	0,69	0,49
33	GAA	-0,08	-0,35	0,05	0,13	-0,25
34	GAC	-0,23	-0,33	-0,02	-0,14	-0,10
35	GAG	0,09	0,23	0,14	0,42	0,21
36	GAT	0,00	-0,03	0,41	0,34	-0,12
37	GCA	-0,29	-0,44	0,02	0,51	-0,41
38	GCC	0,39	-0,31	0,43	0,04	0,58
39	GCG	-0,23	-0,06	-0,22	-0,01	-0,29
40	GCT	0,19	-0,04	0,54	0,47	0,25

65	0,13	-0,61	-0,07	0,65	0,75	-0,21
47	0,77	0,74	0,73	0,47	1,00	0,81
41	0,48	0,71	-0,42	-0,31	1,00	-0,05
04	-0,18	-0,08	-0,53	-0,41	0,45	-0,63
46	-0,28	1,00	0,74	0,26	1,00	0,35
69	-0,40	-0,51	1,00	1,00	1,00	1,00
74	1,00	-0,04	-0,36	-0,52	0,29	0,58
30	0,31	-0,28	0,08	-0,38	0,37	-0,10
12	-0,31	-0,57	0,25	0,64	-0,03	0,65
62	0,81	-0,08	0,62	0,72	0,56	0,65
09	-0,11	-0,07	0,26	-0,37	0,75	-0,08
29	0,32	-0,37	-0,08	-0,71	-0,04	-0,61
84	0,53	0,32	0,64	0,25	0,55	0,23
30	-0,01	0,10	0,85	0,78	0,83	0,76
06	0,42	-0,57	-0,43	-0,29	0,47	-0,62
64	0,72	0,04	-0,24	0,11	0,28	-0,08
15	0,10	-0,52	-0,31	0,39	0,58	0,14
80	0,40	-0,17	0,94	0,95	0,85	0,39

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 214/407

41	GGA	-0,14	-0,45	0,24	-0,16	-0,38
42	GGC	0,12	-0,02	0,09	0,31	0,10
43	GGG	-0,13	0,40	0,38	0,12	0,52
44	GGT	-0,27	-0,19	0,37	0,68	-0,31
45	GTA	-0,45	-0,51	-0,19	-0,17	-0,32
46	GTC	0,11	0,12	0,57	-0,11	-0,08
47	GTG	-0,20	-0,26	-0,35	0,15	-0,19
48	GTT	0,52	0,20	0,52	0,69	0,46
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	-0,21	-0,66	-0,04	0,14	-0,43
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,03	0,37	0,28	0,46	0,36
53	TCA	-0,24	-0,49	0,29	0,22	0,12
54	TCC	0,59	-0,03	0,31	-0,34	0,41
55	TCG	0,20	0,56	-0,30	0,21	0,36
56	TCT	-0,15	-0,23	-0,07	0,16	-0,21
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	-0,17	-0,18	0,30	0,24	-0,05

36	-0,38	-0,24	-0,10	-0,51	0,67	-0,28
61	0,25	0,17	-0,05	-0,28	0,40	0,20
49	0,76	0,59	0,54	0,62	0,79	0,67
37	0,09	-0,52	0,93	1,00	1,00	0,70
14	-0,39	-0,52	-0,30	-0,11	0,78	0,07
37	0,52	-0,24	-0,40	-0,51	0,84	-0,51
18	-0,05	-0,01	0,58	0,35	0,51	0,12
71	0,39	-0,24	0,62	0,82	0,55	0,76
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
42	0,23	-0,46	-0,31	-0,51	0,50	-0,68
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
54	-0,30	0,31	0,76	1,00	1,00	0,76
23	-0,11	-0,66	-0,36	-0,32	0,24	-0,53
36	0,49	-0,42	-0,54	-0,34	1,00	-0,28
73	0,84	0,46	-0,07	1,00	-0,15	-0,05
46	0,52	-0,25	0,79	1,00	1,00	0,31
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
00	-0,28	0,33	-0,44	-0,38	1,00	0,00

212/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 215/407

59	TGG	0,18	-0,22	-0,30	0,22	0,13	0,55	-0,33	-0,04	-0,35	-0,47	0,04	-0,31
60	TGT	-0,09	-0,16	0,43	0,07	-0,21	-0,18	0,28	-0,18	1,00	1,00	1,00	1,00
61	TTA	-0,33	-0,52	-0,32	-0,14	-0,19	0,40	-0,32	-0,48	-0,31	-0,11	0,46	0,04
62	TTC	-0,38	-0,39	-0,06	0,49	-0,38	0,33	0,07	-0,19	-0,55	-0,62	-0,46	-0,54
63	TTG	-0,23	-0,12	-0,18	0,00	0,27	0,23	0,09	-0,44	0,33	0,75	0,31	0,46
64	TTT	0,16	-0,12	0,34	0,11	0,13	-0,27	0,31	0,16	0,59	0,88	0,75	0,73
		AAA	AAC	AAG	AAT	ACA	ACC	ACG	ACT	AGA	AGC	AGG	AGT
		1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
Tabela	C.4	continuação)
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
		ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT
1	AAA	0,42	-0,44	-0,15	0,14	-0,04	-0,12	0,37	0,57	0,04	0,46	0,21	0,20
2	AAC	0,66	-0,46	-0,33	0,09	-0,30	-0,15	0,04	-0,14	-0,24	0,53	-0,15	0,13
3	AAG	0,92	0,46	0,39	0,21	-0,19	-0,51	-0,33	-0,39	-0,04	0,84	-0,36	-0,49
4	AAT	0,54	-0,11	0,38	0,24	-0,01	-0,18	0,33	0,30	-0,08	-0,08	-0,08	0,36
5	ACA	0,70	-0,18	-0,12	0,23	-0,14	-0,28	0,06	0,24	-0,34	0,33	-0,11	0,04
6	ACC	0,08	0,08	0,38	-0,32	0,47	-0,33	0,45	0,63	0,51	0,66	0,93	0,68
7	ACG	-0,42	-0,27	-0,26	-0,39	0,31	0,22	0,16	0,40	-0,51	0,59	0,00	-0,34

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8	ACT	0,54	0,95	0,58	0,74	-0,47
9	AGA	0,41	-0,10	0,39	0,24	0,61
10	AGC	0,37	-0,19	0,01	-0,22	-0,16
11	AGG	0,35	0,57	0,61	0,60	0,70
12	AGT	0,17	0,54	0,23	0,12	0,73
13	ATA	0,81	0,80	0,93	0,71	0,15
14	ATC	0,15	-0,51	-0,36	-0,20	0,05
15	ATG	0,55	-0,13	0,00	-0,03	0,19
16	ATT	0,66	-0,03	0,18	0,21	-0,22
17	CAA	0,21	-0,49	-0,32	-0,14	0,59
18	CAC	1, 00	-0,11	-0,14	-0,33	0,04
19	CAG	0,70	0,50	0,49	0,31	-0,26
20	CAT	0,56	-0,03	0,08	0,05	0,13
21	CCA	0,75	-0,50	-0,23	0,08	-0,02
22	CCC	1, 00	1,00	0,63	1,00	0,35
23	CCG	0,57	-0,38	-0,28	-0,43	-0,39
24	CCT	1, 00	0,56	0,60	0,64	-0,33
25	CGA	-0,20	-0,20	-0,24	-0,07	0,41

62	-0,34	-0,36	-0,61	0,66	0,58	0,04
29	0,20	0,15	0,48	1,00	-0,16	0,43
36	-0,18	0,36	0,14	0,70	0,07	0,24
57	0,38	0,16	0,53	1,00	0,18	0,38
43	0,44	0,30	0,37	0,34	0,32	-0,03
33	0,05	0,13	0,16	0,64	-0,08	0,11
26	0,34	0,12	-0,20	0,64	0,07	0,44
21	-0,17	0,13	-0,11	0,44	0,11	-0,18
48	-0,04	0,19	-0,25	0,47	-0,19	-0,06
90	0,82	0,61	0,56	0,81	0,89	0,83
57	0,09	-0,05	-0,21	1,00	0,04	-0,04
42	-0,53	-0,42	-0,50	0,04	-0,46	-0,49
32	-0,16	0,18	-0,32	0,51	-0,07	0,18
37	0,79	0,90	0,12	1,00	1,00	0,13
21	1,00	0,17	0,07	1,00	1,00	0,39
05	0,50	-0,12	-0,42	-0,17	-0,32	-0,47
21	-0,15	-0,26	0,42	1,00	0,50	-0,13
00	0,70	0,80	0,54	1,00	0,80	1,00

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 217/407

26	CGC	0,85	0,12	-0,24	-0,20	-0,23
27	CGG	0,04	0,10	-0,09	-0,27	0,37
28	CGT	0,67	-0,36	-0,20	-0,24	-0,62
29	CTA	1, 00	0,18	-0,01	-0,01	0,42
30	CTC	0,46	-0,03	-0,13	-0,20	0,55
31	CTG	0,24	-0,40	-0,27	-0,22	-0,11
32	CTT	0,75	0,37	0,61	0,65	-0,47
33	GAA	0,35	-0,34	-0,14	0,10	0,27
34	GAC	0,53	-0,08	0,08	0,07	-0,29
35	GAG	0,56	0,22	0,36	0,10	-0,19
36	GAT	0,30	-0,07	-0,04	-0,08	0,13
37	GCA	0,59	-0,19	-0,22	0,34	-0,15
38	GCC	0,45	-0,08	0,23	-0,19	0,23
39	GCG	0,13	-0,35	-0,25	-0,39	0,02
40	GCT	0,45	0,42	0,49	0,46	-0,42
41	GGA	0,82	-0,03	0,24	0,15	-0,20
42	GGC	0,35	-0,19	0,03	-0,02	-0,04
43	GGG	0,54	0,39	0,25	-0,13	0,10

26	-0,43	-0,12	-0,33	0,55	-0,10	-0,11
49	0,26	0,00	0,16	1,00	0,64	0,26
36	0,03	-0,29	-0,55	-0,03	-0,53	-0,63
00	1,00	0,56	0,67	1,00	0,86	1,00
61	0,60	0,32	0,28	0,69	0,25	0,24
54	0,19	0,19	-0,30	0,86	-0,24	0,02
58	-0,22	-0,46	-0,36	0,42	-0,27	-0,60
63	0,13	0,37	0,35	0,91	0,38	0,46
34	0,38	-0,16	-0,15	0,46	0,23	0,00
58	-0,38	-0,43	-0,28	-0,09	-0,53	-0,56
23	-0,10	0,14	-0,05	0,49	-0,15	-0,06
15	-0,25	0,35	-0,17	0,82	-0,07	-0,07
11	0,43	0,07	0,53	0,75	0,50	0,69
37	0,51	-0,03	-0,27	0,42	-0,28	-0,25
33	0,22	0,00	-0,15	0,79	0,15	-0,47
54	-0,05	0,17	0,08	0,41	-0,16	0,09
06	0,22	0,13	0,24	0,64	0,01	0,39
33	0,01	0,05	-0,06	0,25	-0,41	-0,47

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 218/407

44	GGT	0,19	-0,43	-0,41	-0,07	0,11
45	GTA	0,62	0,15	0,35	0,74	0,14
46	GTC	0,57	-0,37	-0,34	-0,37	0,52
47	GTG	0,57	-0,11	-0,06	0,14	0,35
48	GTT	0,35	-0,36	0,28	0,25	-0,44
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	-0,12	-0,43	-0,26	0,32	-0,12
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,30	-0,05	0,19	0,10	-0,04
53	TCA	0,76	0,06	-0,21	0,25	-0,21
54	TCC	0,56	-0,26	-0,20	-0,35	0,78
55	TCG	1, 00	-0,19	0,37	-0,38	0,02
56	TCT	0,17	-0,14	0,14	0,31	-0,53
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,49	-0,16	0,09	0,63	-0,22
59	TGG	-0,23	0,05	0,00	0,04	0,46
60	TGT	-0,18	-0,59	-0,10	0,40	0,69
61	TTA	0,90	-0,38	-0,20	0,07	0,37

08	-0,02	0,61	0,06	0,67	0,12	-0,12
19	-0,14	0,29	-0,01	0,52	0,08	-0,04
61	0,65	0,62	0,83	0,46	0,74	0,44
22	0,02	0,16	-0,02	0,46	-0,46	-0,32
51	-0,37	-0,40	-0,24	0,18	0,03	-0,39
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
06	0,24	0,04	-0,25	0,37	0,29	0,02
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
05	-0,01	-0,03	-0,26	0,49	-0,17	0,21
01	0,13	0,32	-0,20	0,12	0,16	-0,27
38	0,43	0,55	0,24	0,46	0,56	0,83
31	0,28	0,28	0,04	0,32	-0,40	-0,48
46	0,29	-0,32	-0,61	1,00	0,11	-0,40
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	-0,37	-0,19	-0,23	0,32	0,16	-0,06
29	-0,32	0,20	0,34	1,00	0,00	-0,35
39	0,36	0,70	0,61	0,17	-0,01	-0,35
55	0,12	0,22	0,50	0,64	0,78	0,34

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62	TTC	0,59	-0,23	-0,16	0,02	-0,51	-0,58	-0,37	-0,41	-0,55	0,27	-0,36	-0,65
63	TTG	0,60	-0,28	0,06	-0,22	0,00	-0,13	-0,15	0,36	0,25	0,10	-0,20	0,23
64	TTT	0,23	0,02	0,09	-0,05	0,31	0,49	0,47	0,41	0,27	0,66	0,37	0,68
		ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
Tabela	C.4	continuação)
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
1	AAA	-0,20	-0,38	-0,04	-0,20	-0,17	0,49	0,50	0,26	-0,13	-0,26	-0,06	0,25
2	AAC	-0,22	-0,55	0,04	-0,70	-0,61	0,17	-0,31	-0,46	0,13	-0,10	0,39	0,18
3	AAG	0,30	-0,03	0,07	-0,50	-0,39	-0,31	-0,66	-0,68	0,25	-0,12	0,38	-0,05
4	AAT	0,33	0,53	0,73	-0,20	0,33	0,29	0,25	0,03	-0,19	-0,27	-0,02	0,12
5	ACA	1, 00	0,04	0,42	-0,02	0,36	0,37	0,17	-0,08	-0,20	0,05	0,05	0,20
6	ACC	0,19	0,43	0,75	0,13	0,34	0,56	0,45	-0,14	0,57	0,37	0,33	0,21
7	ACG	0,52	0,44	0,56	0,23	-0,36	-0,17	-0,23	-0,49	0,27	0,55	0,68	0,25
8	ACT	0,19	-0,47	1,00	-0,83	0,02	0,57	0,73	-0,02	-0,42	-0,67	-0,45	-0,43
9	AGA	-0,34	-0,09	0,60	0,19	0,78	0,70	0,35	0,72	-0,07	-0,27	0,03	0,44
10	AGC	0,49	-0,60	-0,08	-0,33	0,09	0,30	-0,04	-0,24	0,34	0,31	0,40	0,50

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11	AGG	1, 00	0,73	-0,31	0,69	0,39
12	AGT	0,45	0,49	0,32	0,71	0,01
13	ATA	-0,03	0,36	1,00	0,63	0,61
14	ATC	0,07	-0,63	0,36	-0,62	0,07
15	ATG	0,86	-0,13	0,41	-0,32	0,67
16	ATT	0,15	0,01	0,74	-0,39	0,22
17	CAA	0,34	0,54	0,90	0,38	0,59
18	CAC	0,07	-0,54	-0,56	-0,71	0,18
19	CAG	0,32	-0,52	-0,58	-0,54	-0,46
20	CAT	0,77	0,36	0,44	0,15	0,40
21	CCA	0,45	-0,02	0,66	-0,32	1,00
22	CCC	1, 00	-0,77	1,00	0,38	1,00
23	CCG	-0,30	0,34	0,27	-0,51	-0,43
24	CCT	1, 00	0,33	0,33	-0,35	0,19
25	CGA	1, 00	0,73	1,00	0,70	0,41
26	CGC	0,20	-0,66	-0,12	-0,76	-0,27
27	CGG	1, 00	0,51	0,36	0,81	0,27
28	CGT	1, 00	0,29	0,44	-0,64	-0,55

08	-0,44	0,24	0,53	0,32	0,34	-0,26
78	0,07	-0,12	-0,51	-0,54	-0,51	-0,44
04	0,59	0,67	0,43	0,56	0,46	0,15
36	0,48	-0,41	-0,10	-0,01	0,31	0,17
18	-0,40	-0,43	0,02	-0,12	-0,04	0,08
14	0,52	-0,02	-0,14	-0,20	-0,04	-0,08
94	0,91	0,86	0,04	0,21	-0,30	0,18
82	0,15	-0,38	-0,11	0,23	0,26	0,08
49	-0,44	-0,68	0,05	0,18	0,25	-0,29
65	0,50	0,46	0,14	-0,21	-0,23	0,05
64	0,58	0,66	0,08	0,05	-0,26	0,13
23	0,82	0,64	0,46	0,53	0,32	0,82
39	-0,20	-0,62	0,25	0,33	0,51	0,28
29	0,61	0,05	-0,40	-0,39	-0,33	-0,45
74	0,39	0,63	0,54	0,18	0,79	0,44
32	-0,38	-0,08	0,43	-0,13	0,10	0,22
36	-0,33	-0,22	0,50	0,30	0,34	0,37
40	-0,05	-0,60	-0,52	-0,62	-0,63	-0,19

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29	CTA	1, 00	1,00	1,00	1,00	-0,26
30	CTC	0,70	-0,11	0,26	-0,23	0,70
31	CTG	0,72	-0,11	0,48	-0,27	0,44
32	CTT	-0,22	-0,72	0,13	-0,60	-0,11
33	GAA	-0,02	-0,03	0,22	-0,03	0,24
34	GAC	-0,42	-0,74	-0,37	-0,67	0,23
35	GAG	0,22	-0,53	-0,21	-0,61	-0,48
36	GAT	0,59	0,43	0,65	0,57	0,20
37	GCA	0,87	-0,38	0,61	-0,19	0,26
38	GCC	0,83	0,11	0,47	-0,55	0,67
39	GCG	0,32	-0,17	0,67	-0,40	-0,04
40	GCT	0,41	0,32	0,82	-0,54	-0,35
41	GGA	0,26	-0,51	0,42	-0,48	0,61
42	GGC	0,33	-0,30	0,05	-0,57	-0,16
43	GGG	0,39	0,15	0,26	0,24	0,50
44	GGT	0,82	0,58	0,89	-0,25	-0,35
45	GTA	0,58	-0,32	0,36	-0,19	-0,43
46	GTC	0,68	-0,46	0,81	-0,46	0,56

10	0,86	0,86	0,03	0,33	-0,16	0,02
74	0,57	0,50	0,53	0,11	0,67	-0,12
27	-0,22	-0,43	0,49	0,45	0,22	0,48
30	0,01	-0,50	-0,53	-0,40	-0,43	-0,54
33	0,33	0,50	-0,11	-0,27	-0,20	0,08
26	0,31	0,02	0,05	0,29	0,24	0,17
46	-0,50	-0,70	0,30	0,22	0,43	0,15
10	0,23	-0,10	-0,11	-0,31	0,06	0,07
19	0,36	-0,06	0,12	-0,07	0,20	0,20
63	0,45	0,59	0,39	0,63	0,43	0,31
25	-0,37	-0,59	0,14	0,12	0,19	0,26
38	0,54	-0,16	-0,43	-0,56	-0,31	-0,27
43	0,41	-0,04	-0,11	-0,27	0,15	-0,03
42	0,34	-0,12	0,34	0,12	0,20	0,35
23	-0,16	-0,45	0,40	0,33	0,66	0,36
32	0,63	-0,65	-0,49	-0,59	-0,44	-0,05
14	0,23	-0,17	-0,11	-0,15	-0,34	0,06
35	0,66	0,54	0,56	0,51	0,60	0,31

219/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 222/407

47	GTG	0,37	0,04	0,61	-0,09	0,41
48	GTT	0,28	-0,40	0,47	-0,54	0,06
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	-0,17	-0,63	-0,25	-0,70	-0,33
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,35	0,22	0,68	0,10	0,20
53	TCA	1, 00	0,20	0,85	-0,04	0,34
54	TCC	1, 00	-0,60	0,18	-0,40	-0,17
55	TCG	0,43	0,74	0,65	-0,17	-0,35
56	TCT	0,72	-0,15	1,00	-0,39	-0,43
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	-0,15	-0,63	-0,30	-0,60	0,21
59	TGG	0,69	-0,01	0,24	0,17	0,62
60	TGT	1, 00	1,00	1,00	1,00	0,04
61	TTA	0,65	0,67	0,68	0,34	0,65
62	TTC	-0,22	-0,60	-0,29	-0,77	-0,30
63	TTG	1, 00	-0,04	0,04	-0,24	-0,24
64	TTT	0,64	0,66	0,85	0,61	0,46

43	-0,51	-0,47	0,47	0,28	0,38	0,35
20	0,58	-0,27	-0,47	-0,43	-0,30	-0,35
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
20	0,19	-0,23	0,16	0,42	0,29	-0,23
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
07	0,50	0,30	-0,15	-0,17	0,04	0,14
14	0,18	0,00	0,12	0,14	-0,02	0,21
65	0,58	0,09	0,69	0,56	0,34	0,26
11	-0,37	-0,50	0,60	0,89	0,49	0,19
45	0,43	-0,29	-0,40	-0,49	-0,31	-0,34
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
30	-0,32	-0,13	0,61	0,30	-0,19	0,52
41	-0,30	-0,16	0,05	-0,14	-0,09	0,09
15	0,60	-0,28	-0,20	-0,16	-0,43	-0,42
47	0,64	0,50	0,07	0,35	0,20	0,40
11	-0,27	-0,44	0,24	-0,15	0,64	0,36
31	-0,33	-0,45	0,42	0,30	0,37	0,34
40	0,58	0,41	-0,27	-0,27	0,23	0,09

220/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 223/407

		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
Tabela	C.4	continuação)
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
		GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
1	AAA	-0,24	-0,06	-0,31	0,08	0,09	-0,31	-0,15	-0,16	-0,44	0,20	-0,08	0,24
2	AAC	-0,05	0,57	-0,13	-0,25	-0,42	-0,39	-0,10	-0,50	-0,35	0,11	0,04	-0,11
3	AAG	0,38	0,77	0,32	0,46	0,51	0,34	0,60	0,36	0,11	0,45	0,06	-0,08
4	AAT	-0,08	0,20	-0,22	0,30	0,47	0,55	0,51	0,47	-0,02	0,15	-0,11	0,27
5	ACA	0,25	0,34	0,18	-0,32	0,00	0,00	0,02	-0,36	0,18	0,10	0,28	0,11
6	ACC	0,49	0,62	0,34	-0,09	-0,09	0,04	0,04	-0,41	0,24	0,11	0,55	-0,18
7	ACG	-0,15	0,77	0,39	-0,21	0,38	0,57	0,89	0,29	0,15	0,06	0,55	-0,23
8	ACT	-0,56	-0,31	0,10	-0,59	-0,26	-0,24	0,42	-0,63	-0,56	-0,21	-0,13	-0,58
9	AGA	0,13	0,58	-0,43	0,47	0,11	0,14	0,15	0,08	0,54	0,71	0,30	0,52
10	AGC	0,39	0,47	0,49	0,51	-0,52	-0,35	0,16	0,01	-0,13	0,61	0,47	0,47
11	AGG	0,58	0,43	0,55	0,68	-0,17	0,63	0,48	0,54	0,16	0,52	0,36	0,85
12	AGT	-0,29	-0,13	-0,34	-0,34	0,68	0,78	0,85	0,60	-0,45	-0,05	-0,33	-0,42
13	ATA	0,73	0,46	0,50	0,92	0,81	0,72	0,29	0,79	1,00	0,86	0,78	0,74

221/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 224/407

14	ATC	-0,18	-0,03	0,21	-0,35	-0,42
15	ATG	0,03	0,65	-0,05	-0,34	0,23
16	ATT	-0,15	-0,12	0,16	-0,07	0,70
17	CAA	0,07	0,23	0,01	-0,03	0,13
18	CAC	0,07	-0,03	0,19	0,04	-0,19
19	CAG	-0,16	0,43	-0,04	-0,27	0,44
20	CAT	0,13	-0,11	-0,16	0,01	0,31
21	CCA	0,09	0,38	0,43	-0,23	0,07
22	CCC	0,03	0,78	-0,03	-0,22	0,15
23	CCG	0,05	0,29	0,34	-0,24	0,05
24	CCT	0,00	-0,13	0,20	-0,53	-0,15
25	CGA	0,86	0,63	0,86	0,69	0,48
26	CGC	-0,17	0,40	-0,12	-0,07	-0,68
27	CGG	0,33	0,55	0,20	-0,12	0,92
28	CGT	-0,31	-0,21	-0,68	-0,47	0,30
29	CTA	0,48	0,65	-0,19	0,12	0,48
30	CTC	0,14	0,23	0,39	0,02	-0,38
31	CTG	0,28	0,64	0,26	0,08	0,65

51	-0,39	-0,67	-0,44	-0,19	0,12	-0,27
03	0,10	-0,30	0,09	0,08	0,05	-0,15
58	0,77	0,33	0,24	-0,07	0,12	-0,16
37	-0,18	-0,50	-0,42	-0,06	-0,14	0,16
53	0,05	-0,58	-0,29	-0,06	-0,07	-0,42
52	0,04	0,37	0,25	0,44	-0,06	0,04
26	0,61	0,31	-0,02	0,15	-0,09	0,52
21	0,23	-0,56	0,18	0,38	0,31	-0,17
35	0,73	-0,17	1,00	0,41	0,56	0,47
21	0,50	-0,15	0,17	0,40	0,49	-0,19
28	0,16	-0,50	-0,47	-0,41	0,09	-0,48
07	0,75	0,78	0,59	0,85	0,38	0,44
44	0,18	-0,69	-0,38	-0,01	-0,18	-0,31
56	0,69	0,86	0,62	0,62	-0,12	0,40
62	0,46	-0,30	-0,66	-0,51	-0,55	-0,49
36	-0,21	-0,65	-0,25	0,16	0,15	-0,46
67	0,22	-0,68	-0,37	-0,33	0,55	-0,55
53	0,74	0,54	0,72	0,76	0,68	0,65

222/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 225/407

32	CTT	-0,41	-0,45	-0,22	-0,50	-0,21
33	GAA	-0,27	0,18	-0,33	-0,07	0,07
34	GAC	0,26	0,34	0,16	-0,22	-0,50
35	GAG	0,45	0,78	0,36	0,27	0,42
36	GAT	0,07	-0,02	-0,19	-0,08	0,55
37	GCA	-0,09	0,21	0,15	-0,18	0,18
38	GCC	0,31	0,40	0,55	0,13	-0,41
39	GCG	-0,04	0,58	0,23	-0,19	0,09
40	GCT	-0,21	0,10	-0,24	-0,53	0,14
41	GGA	0,13	0,49	-0,21	0,15	0,50
42	GGC	0,10	0,07	0,18	-0,07	-0,63
43	GGG	0,37	0,70	0,38	0,38	0,37
44	GGT	-0,32	0,14	-0,56	-0,51	0,61
45	GTA	0,14	0,11	-0,38	-0,19	0,28
46	GTC	0,26	0,44	0,50	0,03	-0,46
47	GTG	0,35	0,60	-0,03	0,03	0,67
48	GTT	-0,21	-0,34	-0,28	-0,26	0,37
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

46	0,27	-0,50	-0,42	-0,52	-0,34	-0,52
39	0,18	-0,25	-0,24	0,16	-0,25	0,05
57	0,00	-0,61	0,28	0,45	0,30	-0,16
41	0,71	0,49	0,04	0,37	0,46	-0,08
64	0,79	0,39	-0,40	0,22	-0,12	-0,01
04	-0,05	-0,15	0,25	0,20	0,45	0,16
27	0,35	-0,54	0,45	0,55	0,58	0,13
47	0,27	-0,17	0,14	0,40	0,19	-0,19
34	0,68	-0,25	-0,54	-0,38	0,00	-0,58
35	0,30	0,64	0,16	0,73	0,66	0,62
46	0,15	-0,57	-0,17	0,22	0,19	-0,36
66	0,86	0,68	0,19	0,58	0,62	-0,02
82	0,75	0,39	-0,59	-0,53	-0,37	-0,57
05	0,07	-0,30	0,38	0,11	0,66	0,46
57	-0,05	-0,64	-0,22	0,55	0,16	-0,34
61	0,71	0,64	0,79	0,65	0,55	0,62
42	0,73	-0,18	-0,51	-0,40	-0,36	-0,53
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

223/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 226/407

50	TAC	-0,19	0,05	0,13	-0,32	-0,34	-0,55	-0,25	-0,60	0,12	0,20	0,00	0,03
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,06	0,19	-0,03	0,10	0,47	0,44	0,59	0,51	-0,15	-0,06	-0,15	0,19
53	TCA	0,25	-0,12	0,11	-0,34	0,48	-0,22	0,26	-0,38	-0,05	0,16	0,39	0,15
54	TCC	0,01	0,38	0,68	-0,42	-0,02	-0,45	0,51	-0,42	0,66	0,57	0,91	-0,14
55	TCG	0,42	0,74	0,49	0,23	0,11	0,70	0,53	0,03	0,14	0,78	0,46	-0,08
56	TCT	-0,05	0,03	-0,18	-0,65	0,40	0,45	0,54	-0,45	-0,56	-0,48	0,14	-0,56
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,47	0,28	-0,35	0,24	-0,50	-0,45	-0,03	-0,15	-0,28	0,47	0,47	0,52
59	TGG	-0,18	0,13	-0,10	0,26	0,05	-0,34	0,50	0,41	-0,18	0,54	-0,27	0,00
60	TGT	0,04	-0,23	-0,16	-0,09	1,00	0,74	0,64	0,52	-0,29	-0,48	-0,33	0,22
61	TTA	0,01	0,55	0,19	0,51	0,30	0,26	0,29	-0,07	-0,08	0,18	0,61	0,10
62	TTC	-0,05	0,01	0,16	0,04	-0,38	-0,49	-0,39	-0,65	-0,17	0,04	0,57	-0,36
63	TTG	-0,36	0,49	0,29	-0,05	0,62	0,53	0,75	0,71	0,27	0,62	0,45	0,25
64	TTT	0,11	0,13	-0,22	-0,01	0,44	0,43	0,65	0,35	0,00	-0,12	0,19	0,01
		GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48

224/394

Tabela C.4 (continuação)

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 227/407

	49 TAA	50 TAC	51 TAG	52 TAT	53 TCA	54 TCC	55 TCG	56 TCT	57 TGA	58 TGC	59 TGG	60 TGT
1	AAA	0,00	-0,21	0,00	0,10	-0,35	0,10	-0,04	0,11	0,00	-0,23	-0,06	-0,19
2	AAC	0,00	-0,46	0,00	-0,15	-0,28	-0,12	0,68	-0,45	0,00	-0,52	-0,39	-0,41
3	AAG	0,00	-0,12	0,00	0,17	0,23	0,50	0,62	0,18	0,00	0,66	0,15	0,59
4	AAT	0,00	0,38	0,00	0,28	0,41	0,51	0,50	0,57	0,00	0,73	0,50	0,67
5	ACA	0,00	-0,04	0,00	0,19	-0,32	-0,18	0,18	0,01	0,00	-0,37	0,05	0,05
6	ACC	0,00	0,28	0,00	0,29	0,39	0,63	0,77	0,54	0,00	-0,25	0,40	1,00
7	ACG	0,00	-0,33	0,00	0,00	0,34	0,02	0,31	0,39	0,00	0,01	0,28	1,00
8	ACT	0,00	-0,58	0,00	0,35	-0,38	-0,32	0,07	-0,54	0,00	0,00	-0,50	-0,38
9	AGA	0,00	0,54	0,00	0,69	0,82	0,84	-0,19	0,70	0,00	0,43	-0,10	-0,03
10	AGC	0,00	-0,39	0,00	-0,17	-0,05	0,49	0,52	-0,03	0,00	0,27	-0,32	-0,32
11	AGG	0,00	0,37	0,00	1,00	1,00	1,00	-0,11	0,72	0,00	1,00	0,62	1,00
12	AGT	0,00	0,84	0,00	0,39	-0,18	1,00	-0,53	-0,28	0,00	1,00	0,71	0,35
13	ATA	0,00	0,80	0,00	-0,05	0,57	0,03	0,26	0,27	0,00	0,39	0,55	1,00
14	ATC	0,00	-0,05	0,00	0,33	0,28	0,22	0,25	0,02	0,00	0,59	0,40	-0,11
15	ATG	0,00	-0,21	0,00	0,15	0,03	-0,35	0,32	0,13	0,00	-0,18	0,00	0,26
16	ATT	0,00	-0,47	0,00	0,17	-0,10	-0,23	0,27	-0,44	0,00	-0,34	-0,30	-0,16

225/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 228/407

17	CAA	0,00	-0,36	0,00	-0,24	-0,09
18	CAC	0,00	-0,01	0,00	-0,20	0,07
19	CAG	0,00	0,29	0,00	0,48	0,49
20	CAT	0,00	0,00	0,00	0,12	-0,27
21	CCA	0,00	-0,56	0,00	-0,04	-0,14
22	CCC	0,00	0,66	0,00	1,00	0,18
23	CCG	0,00	0,09	0,00	0,48	-0,01
24	CCT	0,00	-0,53	0,00	-0,12	0,06
25	CGA	0,00	0,39	0,00	0,01	0,77
26	CGC	0,00	-0,42	0,00	-0,27	-0,30
27	CGG	0,00	0,44	0,00	0,50	0,57
28	CGT	0,00	-0,59	0,00	-0,53	-0,67
29	CTA	0,00	-0,48	0,00	-0,18	0,26
30	CTC	0,00	0,14	0,00	0,31	0,02
31	CTG	0,00	0,33	0,00	-0,10	-0,18
32	CTT	0,00	-0,59	0,00	-0,16	-0,21
33	GAA	0,00	-0,34	0,00	0,32	-0,16
34	GAC	0,00	-0,20	0,00	0,18	0,31

00	-0,46	-0,41	0,00	-0,26	-0,29	-0,39
04	1,00	0,10	0,00	0,45	-0,12	-0,01
53	0,29	-0,26	0,00	0,54	0,42	0,44
17	0,70	-0,10	0,00	-0,18	0,07	0,01
53	0,70	-0,48	0,00	-0,52	-0,18	-0,40
50	-0,21	0,69	0,00	1,00	0,57	1,00
59	0,35	-0,48	0,00	1,00	0,29	0,64
53	0,41	-0,43	0,00	-0,45	-0,32	-0,55
15	1,00	0,73	0,00	-0,33	0,27	-0,63
00	1,00	-0,46	0,00	-0,68	-0,61	-0,53
48	0,67	0,84	0,00	1,00	0,78	0,44
09	-0,51	-0,80	0,00	1,00	0,80	1,00
66	-0,41	-0,32	0,00	-0,41	-0,60	-0,51
00	0,81	0,44	0,00	0,25	0,18	1,00
37	0,65	-0,12	0,00	0,30	0,48	0,79
50	-0,19	-0,66	0,00	-0,52	0,23	0,36
21	-0,14	0,14	0,00	0,40	0,13	-0,25
31	0,27	0,14	0,00	-0,51	-0,38	0,17

226/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 229/407

35	GAG	0,00	0,00	0,00	-0,09	0,22
36	GAT	0,00	-0,28	0,00	0,19	-0,06
37	GCA	0,00	-0,09	0,00	0,14	0,04
38	GCC	0,00	0,53	0,00	0,28	0,57
39	GCG	0,00	-0,01	0,00	0,34	0,28
40	GCT	0,00	-0,50	0,00	-0,29	-0,26
41	GGA	0,00	-0,10	0,00	0,12	0,04
42	GGC	0,00	-0,16	0,00	-0,10	0,47
43	GGG	0,00	0,26	0,00	0,35	0,63
44	GGT	0,00	0,34	0,00	-0,24	-0,65
45	GTA	0,00	-0,64	0,00	-0,17	-0,38
46	GTC	0,00	0,59	0,00	0,53	0,61
47	GTG	0,00	-0,08	0,00	0,41	0,18
48	GTT	0,00	-0,33	0,00	-0,03	-0,12
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,00	-0,13	0,00	0,21	0,41
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,00	0,04	0,00	-0,08	-0,06

47	0,33	0,45	0,00	-0,41	-0,22	0,49
19	0,59	0,23	0,00	0,38	0,35	0,16
27	0,08	0,09	0,00	-0,41	-0,18	0,21
71	0,25	0,69	0,00	-0,05	0,28	0,36
54	0,61	0,18	0,00	0,31	0,28	0,50
53	-0,36	-0,64	0,00	0,41	-0,23	-0,49
72	0,38	0,21	0,00	0,48	0,34	0,62
17	0,59	0,08	0,00	-0,42	-0,47	-0,59
87	0,83	0,49	0,00	0,40	0,58	0,27
17	-0,17	-0,73	0,00	1,00	0,53	0,36
18	-0,07	-0,55	0,00	-0,32	-0,11	-0,37
79	0,28	0,60	0,00	-0,19	0,23	0,10
50	0,46	0,29	0,00	0,51	0,15	0,70
23	0,26	-0,53	0,00	0,21	-0,21	-0,33
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
07	0,09	-0,44	0,00	-0,17	-0,09	-0,49
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
13	-0,18	0,16	0,00	0,57	0,05	-0,04

227/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 230/407

53	TCA	0,00	-0,31	0,00	0,57	0,32	0,26	0,38	-0,19	0,00	-0,29	-0,03	0,43
54	TCC	0,00	-0,37	0,00	0,29	0,26	0,33	-0,12	0,02	0,00	0,14	1,00	0,48
55	TCG	0,00	0,50	0,00	0,64	0,69	0,72	0,64	0,29	0,00	0,45	0,40	1,00
56	TCT	0,00	-0,42	0,00	-0,19	-0,38	-0,35	0,47	-0,54	0,00	-0,38	-0,38	-0,49
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,00	0,13	0,00	-0,20	0,11	-0,18	-0,03	-0,01	0,00	-0,55	1,00	-0,26
59	TGG	0,00	0,20	0,00	-0,09	0,89	0,81	0,26	-0,31	0,00	-0,34	0,00	0,63
60	TGT	0,00	0,65	0,00	-0,12	-0,38	0,02	-0,20	0,08	0,00	1,00	-0,55	1,00
61	TTA	0,00	0,34	0,00	0,33	-0,29	-0,27	0,23	-0,31	0,00	-0,54	0,05	1,00
62	TTC	0,00	-0,57	0,00	-0,13	-0,46	0,07	-0,24	-0,57	0,00	-0,18	-0,52	-0,33
63	TTG	0,00	0,16	0,00	0,60	0,34	0,78	0,58	0,11	0,00	-0,27	-0,45	0,33
64	TTT	0,00	0,25	0,00	0,27	0,25	0,35	0,59	0,11	0,00	0,23	0,51	0,07
		TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60

228/394

Tabela C.4 (continuação)

61	62	63	64
TTA	TTC	TTG	TTT

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 231/407

1	AAA	0,32	-0,44	0,42	0,38
2	AAC	0,12	-0,58	0,11	-0,10
3	AAG	0,70	-0,02	0,66	-0,03
4	AAT	0,32	-0,14	0,52	0,66
5	ACA	0,01	-0,33	-0,32	0,04
6	ACC	0,07	-0,04	0,36	0,34
7	ACG	0,30	-0,34	0,43	-0,06
8	ACT	-0,34	0,30	0,04	0,56
9	AGA	0,43	0,31	0,27	0,68
10	AGC	0,42	-0,29	0,33	-0,13
11	AGG	0,53	0,53	1,00	0,67
12	AGT	-0,12	0,36	0,19	0,39
13	ATA	-0,10	-0,41	-0,35	0,42
14	ATC	0,05	-0,36	0,27	0,36
15	ATG	0,80	-0,41	0,86	0,33
16	ATT	-0,41	-0,49	-0,30	0,35
17	CAA	0,16	-0,33	0,10	-0,05
18	CAC	-0,40	-0,43	-0,25	0,18

229/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 232/407

19	CAG	0,67	0,06	0,63	0,27
20	CAT	-0,37	-0,18	-0,43	0,19
21	CCA	-0,04	-0,60	-0,42	-0,30
22	CCC	0,78	1,00	0,44	0,61
23	CCG	0,32	-0,08	0,71	0,01
24	CCT	-0,09	0,22	0,04	0,35
25	CGA	0,55	-0,37	1,00	-0,15
26	CGC	-0,05	-0,48	-0,30	-0,09
27	CGG	0,63	0,86	0,88	0,15
28	CGT	-0,48	-0,71	-0,51	-0,12
29	CTA	-0,47	-0,69	-0,49	-0,15
30	CTC	0,54	-0,18	-0,14	0,53
31	CTG	0,39	-0,31	0,50	-0,04
32	CTT	-0,22	0,02	-0,19	0,66
33	GAA	0,37	-0,33	0,26	0,16
34	GAC	0,08	-0,38	0,00	0,34
35	GAG	0,46	0,14	0,67	0,09
36	GAT	-0,09	-0,26	-0,41	0,14

230/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 233/407

37	GCA	-0,09	-0,30	0,04	0,13
38	GCC	0,53	0,15	-0,07	0,20
39	GCG	0,10	-0,05	0,70	-0,16
40	GCT	-0,40	-0,15	-0,12	0,16
41	GGA	0,17	-0,23	-0,01	0,35
42	GGC	0,18	-0,46	0,11	0,25
43	GGG	0,87	0,53	0,59	0,52
44	GGT	-0,37	-0,50	-0,52	-0,23
45	GTA	-0,37	-0,69	-0,34	-0,14
46	GTC	0,74	0,24	0,43	0,29
47	GTG	0,36	0,30	0,62	0,01
48	GTT	-0,14	0,05	-0,15	0,30
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,08	-0,28	0,03	-0,11
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	-0,22	-0,25	-0,50	0,32
53	TCA	-0,43	0,07	0,21	-0,12
54	TCC	0,39	0,09	-0,30	0,51

231/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 234/407

55	TCG	0,35	0,17	0,50	-0	,20
56	TCT	-0,29	-0,49	0,02	0,	39
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,	00
58	TGC	-0,17	-0,47	0,49	0,	11
59	TGG	0,51	-0,18	0,63	0,	11
60	TGT	0,51	0,23	-0,36	0,	28
61	TTA	0,34	-0,22	0,49	0,	16
62	TTC	-0,41	-0,67	-0,23	-0	18
63	TTG	0,33	-0,49	0,71	-0	13
64	TTT	-0,29	-0,05	-0,05	0,	58
		TTA	TTC	TTG	TTT
		61	62	63	64

232/394

Tabela C.5 coluna 2,

Matriz códon

CPW - genoma completo de Escherichia coli K12 da direita indicado na fileira 2)

Célula (códon da esquerda indicado na hospedeira: E. coli; Dados de

sequência: g	enoma 1 AAA	completo 2 AAC	de E. 3 AAG	coli.	11 AGG	12 AGT
4 AAT	5 ACA	6 ACC	7 ACG	8 ACT	9 AGA	10 AGC
1 AAA	0,19	0,01	-0,04	-0,10	-0,31	-0,06	-0,24	0,18	-0,03	0,08	0,20	0,07

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 235/407

2	AAC	0,13	0,09	0,01	0,25	0,38
3	AAG	-0,35	0,14	-0,17	0,17	0,15
4	AAT	-0,13	-0,10	-0,05	-0,24	0,04
5	ACA	-0,19	0,32	-0,21	-0,05	-0,52
6	ACC	-0,21	-0,29	0,08	-0,19	0,01
7	ACG	0,41	0,74	0,28	0,55	0,10
8	ACT	0,01	-0,36	0,20	0,00	0,37
9	AGA	-0,41	0,01	-0,53	-0,59	-0,74
10	AGC	-0,21	-0,05	-0,22	-0,21	0,24
11	AGG	0,11	0,43	-0,46	-0,05	-0,49
12	AGT	-0,28	-0,19	-0,42	-0,41	0,06
13	ATA	-0,39	0,15	-0,34	-0,35	-0,45
14	ATC	-0,03	-0,25	-0,12	0,06	0,50
15	ATG	0,11	0,01	-0,27	-0,01	0,22
16	ATT	0,16	0,15	0,02	0,16	0,49
17	CAA	-0,34	-0,34	-0,31	-0,35	-0,39
18	CAC	0,17	-0,10	0,13	0,12	0,36
19	CAG	0,28	0,22	0,22	0,34	0,04

08	0,34	0,18	-0,32	-0,41	-0,33	-0,36
53	0,47	0,58	-0,17	0,14	-0,12	-0,13
23	-0,04	-0,14	0,27	0,16	0,47	0,15
20	-0,27	-0,07	-0,37	0,66	-0,54	0,43
25	-0,17	-0,26	-0,10	-0,47	-0,06	-0,39
52	0,23	0,40	0,68	0,91	0,50	0,88
11	0,24	0,28	0,83	0,87	0,93	0,85
22	-0,50	0,02	-0,85	0,41	-0,72	-0,59
23	0,28	0,33	0,07	-0,10	-0,29	-0,27
70	0,29	0,11	-0,67	0,51	-0,04	-0,31
16	0,03	0,20	0,41	0,05	0,71	0,02
16	-0,23	-0,24	-0,74	-0,13	-0,70	0,02
34	0,44	-0,32	0,07	-0,36	-0,46	-0,34
04	-0,12	0,18	0,62	-0,03	0,28	-0,06
02	0,38	-0,05	0,47	0,43	0,86	0,58
27	-0,37	-0,25	0,08	-0,38	0,04	-0,45
19	0,38	-0,02	0,44	-0,36	0,10	-0,41
35	0,13	0,25	0,60	0,30	0,52	0,34

233/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 236/407

20	CAT	-0,12	-0,13	-0,05	0,19	0,20
21	CCA	-0,19	-0,16	0,11	-0,18	-0,56
22	CCC	0,13	-0,21	0,47	-0,38	-0,23
23	CCG	-0,11	0,10	-0,06	0,22	-0,16
24	CCT	0,39	-0,04	0,40	0,18	0,19
25	CGA	-0,08	0,50	0,12	-0,19	-0,42
26	CGC	0,18	0,21	-0,07	-0,04	-0,08
27	CGG	0,55	0,79	0,18	0,71	-0,41
28	CGT	-0,07	-0,20	-0,30	-0,24	0,25
29	CTA	-0,41	-0,01	-0,21	-0,18	-0,38
30	CTC	0,19	-0,50	-0,11	-0,55	0,25
31	CTG	-0,09	0,29	0,06	0,14	0,00
32	CTT	0,34	-0,26	-0,16	-0,43	0,43
33	GAA	0,00	-0,14	0,18	-0,03	-0,21
34	GAC	0,01	-0,03	0,01	0,25	0,21
35	GAG	-0,04	0,25	-0,21	0,20	0,05
36	GAT	-0,02	-0,20	0,05	0,18	0,25
37	GCA	-0,21	0,18	0,10	0,14	-0,44

13	0,10	-0,10	0,16	0,28	0,90	0,47
28	-0,44	-0,12	-0,35	0,25	0,31	0,39
04	0,11	-0,01	-0,59	-0,51	-0,52	-0,28
31	-0,08	0,10	0,72	0,56	0,75	0,59
40	0,41	0,29	0,93	0,87	0,88	0,91
10	0,03	-0,17	-0,33	0,25	-0,42	0,35
01	0,14	0,05	-0,10	-0,33	-0,28	-0,42
60	0,20	0,25	0,05	0,79	0,02	0,43
11	0,34	-0,33	0,67	0,06	0,63	0,20
10	-0,11	0,05	-0,51	-0,27	-0,54	-0,38
33	0,32	-0,35	-0,24	-0,06	-0,55	-0,24
09	-0,10	0,09	0,75	0,60	0,59	0,56
22	0,55	0,09	0,39	-0,16	0,65	0,43
21	-0,24	0,11	0,09	-0,13	-0,15	-0,17
19	0,12	0,00	-0,68	-0,58	-0,71	-0,52
87	0,03	0,56	0,06	0,07	0,01	-0,05
13	0,16	0,10	0,53	0,23	0,77	0,51
02	-0,44	0,01	-0,36	0,34	-0,52	0,27

234/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 237/407

38	GCC	0,12	-0,23	0,62	-0,26	-0,01
39	GCG	-0,09	0,44	-0,27	0,24	-0,19
40	GCT	0,14	-0,41	0,37	-0,08	0,27
41	GGA	-0,15	0,36	0,10	-0,31	-0,62
42	GGC	0,10	-0,01	0,02	-0,08	-0,01
43	GGG	0,24	0,72	0,33	0,15	-0,24
44	GGT	-0,16	-0,15	-0,11	-0,10	-0,19
45	GTA	-0,27	0,15	0,21	-0,05	-0,22
46	GTC	0,29	0,03	0,67	-0,25	-0,03
47	GTG	-0,16	0,41	-0,30	0,05	0,10
48	GTT	0,25	-0,31	-0,02	-0,08	0,44
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	-0,11	-0,40	0,02	0,39	0,29
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,05	-0,16	0,12	0,55	0,52
53	TCA	-0,08	0,36	0,11	0,21	-0,56
54	TCC	0,50	-0,12	0,56	0,25	-0,17
55	TCG	0,05	0,53	0,06	0,38	-0,16

11	-0,11	-0,12	-0,74	-0,65	-0,60	-0	,65
34	-0,07	0,29	0,40	0,67	0,38	0,	65
30	0,32	0,22	0,85	0,85	0,91	0,	91
05	-0,54	-0,24	-0,72	-0,01	-0,52	-0	,40
04	0,04	-0,01	-0,36	-0,31	-0,50	-0	,34
72	-0,05	0,05	0,07	0,63	0,46	0,	16
58	-0,27	-0,25	0,50	0,05	0,76	0,	32
22	-0,33	-0,05	-0,54	0,22	-0,29	0,	09
37	-0,10	-0,47	-0,59	-0,59	-0,68	-0	,58
26	-0,16	0,04	0,29	0,43	0,33	0,	20
23	0,44	0,11	0,58	0,46	0,84	0,	58
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,	00
43	0,41	-0,02	0,02	-0,48	0,11	-0	,24
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,	00
20	0,38	0,49	0,65	0,31	0,72	0,	67
08	-0,43	-0,04	-0,23	0,62	-0,47	0,	44
38	-0,16	-0,39	-0,33	-0,58	-0,47	-0	,53
28	-0,14	0,39	0,67	0,75	0,65	0,	70

235/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 238/407

56	TCT	0,45	-0,24	0,46	0,31	0,18	-0,07	0,28	-0,07	0,83	0,97	0,70	0,92
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,05	0,36	0,49	0,08	0,11	0,02	0,46	0,27	-0,15	0,22	-0,26	0,32
59	TGG	0,06	0,02	-0,16	-0,03	-0,21	0,27	-0,28	0,13	0,57	0,15	0,97	-0,09
60	TGT	-0,14	-0,11	-0,22	-0,33	-0,16	-0,13	-0,24	-0,29	0,51	0,30	0,64	0,23
61	TTA	-0,07	0,42	0,10	-0,15	-0,11	-0,33	-0,40	-0,15	-0,51	-0,47	-0,46	-0,59
62	TTC	0,01	0,03	0,12	0,22	0,49	-0,15	0,44	-0,23	-0,24	-0,25	-0,63	-0,11
63	TTG	0,20	0,55	0,14	0,08	0,30	0,38	0,12	0,31	0,34	0,23	0,23	-0,20
64	TTT	-0,04	-0,10	0,04	-0,05	0,49	-0,25	0,35	-0,22	0,44	0,31	0,83	0,38
		AAA	AAC	AAG	AAT	ACA	ACC	ACG	ACT	AGA	AGC	AGG	AGT
		1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
Tabela	C.5	continuação)
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
		ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT
1	AAA	-0,42	-0,08	0,05	0,20	0,14	0,12	0,20	0,12	0,16	0,04	0,07	0,10
2	AAC	0,54	0,11	0,22	0,31	0,48	-0,11	-0,02	0,09	0,10	0,30	-0,18	0,29
3	AAG	-0,33	-0,03	-0,14	-0,02	-0,42	-0,26	-0,34	-0,30	-0,41	-0,29	-0,16	-0,11
4	AAT	0,04	-0,26	-0,21	-0,22	-0,08	-0,03	-0,19	0,03	0,01	-0,08	0,05	-0,03

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 239/407

5	ACA	-0,45	0,39	-0,09	0,31	-0,39
6	ACC	0,38	-0,29	-0,09	-0,19	0,46
7	ACG	-0,01	0,61	-0,04	0,33	-0,45
8	ACT	0,34	-0,25	0,39	-0,13	0,03
9	AGA	-0,74	0,38	-0,11	-0,01	-0,12
10	AGC	0,41	0,25	0,31	0,12	0,47
11	AGG	-0,72	0,24	-0,14	0,28	-0,47
12	AGT	0,13	0,04	-0,01	-0,13	0,49
13	ATA	-0,64	0,32	-0,13	0,30	-0,23
14	ATC	0,68	-0,20	-0,04	0,19	0,66
15	ATG	0,06	-0,08	0,00	0,07	0,09
16	ATT	0,45	-0,14	0,05	-0,02	0,30
17	CAA	-0,48	-0,29	-0,06	-0,21	-0,31
18	CAC	0,55	0,15	0,40	0,16	0,68
19	CAG	-0,08	0,24	0,03	0,20	-0,28
20	CAT	0,26	-0,11	-0,23	-0,17	-0,04
21	CCA	-0,35	0,03	-0,22	0,13	-0,45
22	CCC	-0,51	-0,35	0,51	-0,28	0,75

21	0,12	0,06	-0,49	-0,25	-0,20	-0,38
04	0,21	0,24	0,52	0,61	0,68	0,58
03	0,04	-0,07	-0,67	-0,29	-0,47	-0,39
42	-0,29	-0,03	0,52	0,08	0,35	0,34
56	0,42	0,02	0,03	-0,33	0,21	-0,14
20	-0,40	-0,21	0,35	0,51	0,07	0,53
40	-0,13	-0,03	-0,51	-0,42	-0,30	-0,19
19	-0,20	0,04	0,48	0,45	0,36	0,42
18	0,14	0,23	0,07	-0,44	0,23	-0,17
08	0,12	0,25	0,30	-0,24	0,01	-0,06
12	-0,04	0,10	-0,14	0,06	0,05	-0,02
10	-0,35	-0,11	0,14	-0,28	0,12	-0,26
07	0,23	-0,12	0,02	-0,23	-0,05	-0,26
00	0,11	0,09	0,39	0,44	0,22	0,23
15	0,21	-0,07	-0,19	0,35	0,10	0,04
02	-0,25	-0,05	-0,07	-0,21	-0,16	-0,30
05	0,04	0,06	-0,37	0,18	-0,15	-0,11
44	0,59	0,21	0,65	0,16	0,74	0,11

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 240/407

23	CCG	-0,17	0,28	-0,17	-0,08	-0,35
24	CCT	-0,01	0,03	0,63	0,25	0,67
25	CGA	-0,57	0,13	-0,47	-0,25	-0,33
26	CGC	0,40	0,14	0,31	-0,03	0,68
27	CGG	-0,62	0,23	-0,61	-0,10	-0,40
28	CGT	0,46	0,07	0,25	-0,14	0,65
29	CTA	-0,25	0,24	0,05	0,07	-0,71
30	CTC	0,48	0,17	0,72	0,30	0,81
31	CTG	0,13	0,21	-0,09	-0,01	-0,40
32	CTT	0,27	-0,21	0,75	0,15	0,70
33	GAA	-0,25	-0,04	0,20	0,18	0,07
34	GAC	0,63	0,19	0,29	0,37	0,45
35	GAG	-0,32	-0,22	-0,31	0,06	-0,43
36	GAT	0,33	-0,26	-0,15	-0,10	-0,03
37	GCA	-0,33	0,24	-0,13	0,18	-0,32
38	GCC	0,29	-0,02	0,36	-0,19	0,66
39	GCG	-0,27	0,36	-0,31	-0,13	-0,42
40	GCT	0,24	-0,27	0,59	0,00	0,57

09	-0,10	-0,14	-0,47	0,12	-0,02	0,09
41	0,66	0,05	0,18	-0,20	0,53	0,04
35	0,29	-0,12	-0,37	-0,24	-0,06	-0,51
01	-0,21	-0,10	0,24	0,11	-0,10	0,18
39	-0,10	-0,01	0,24	0,40	0,83	0,06
02	-0,24	-0,03	0,13	0,36	-0,23	0,02
36	-0,29	-0,39	-0,40	-0,60	-0,41	-0,52
40	0,46	0,42	0,86	-0,10	0,72	0,42
08	0,71	-0,09	0,06	0,17	0,10	0,17
39	0,30	0,08	0,53	-0,30	0,49	-0,20
25	0,33	0,16	0,36	-0,03	0,09	0,02
07	-0,08	0,04	0,38	0,35	-0,09	0,42
33	-0,29	-0,29	-0,42	0,65	-0,24	-0,18
19	-0,07	0,19	0,10	-0,23	-0,07	-0,11
22	0,14	0,14	-0,40	0,07	-0,35	-0,29
17	0,27	0,18	0,54	0,04	0,60	0,33
13	-0,17	-0,18	-0,43	0,31	-0,13	0,03
22	0,09	0,02	0,38	-0,05	0,19	0,28

238/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 241/407

41	GGA	-0,61	0,61	-0,37	0,02	-0,35
42	GGC	0,34	0,27	0,19	0,01	0,82
43	GGG	-0,47	-0,28	-0,43	-0,28	-0,73
44	GGT	0,43	-0,01	0,30	-0,09	0,40
45	GTA	-0,04	0,52	-0,11	0,41	-0,34
46	GTC	0,26	0,02	0,30	-0,13	0,86
47	GTG	-0,05	-0,01	-0,35	-0,20	-0,13
48	GTT	0,47	-0,22	0,59	0,13	0,59
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,44	-0,20	0,13	0,17	0,65
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,03	-0,19	-0,09	0,17	-0,03
53	TCA	-0,54	0,28	-0,33	0,17	-0,39
54	TCC	0,08	-0,28	0,22	-0,10	0,73
55	TCG	-0,38	0,29	-0,43	-0,17	-0,49
56	TCT	-0,08	-0,21	0,41	-0,12	0,47
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,13	0,27	0,19	0,10	0,48

01	0,13	-0,29	-0,33	0,13	-0,20	0,10
54	0,53	0,53	0,29	0,24	0,01	0,44
10	-0,45	-0,50	-0,67	0,72	-0,52	-0,02
32	-0,24	-0,19	0,39	0,64	0,10	0,33
07	-0,33	-0,10	-0,15	-0,09	-0,36	-0,12
42	0,45	0,16	0,76	0,18	0,62	0,31
36	-0,20	-0,18	-0,19	0,28	-0,21	-0,01
31	-0,13	-0,07	0,42	-0,27	0,03	-0,30
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
02	0,17	0,24	0,35	0,10	0,15	0,30
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
37	-0,27	0,25	0,18	-0,35	-0,19	-0,03
13	0,26	0,19	-0,45	-0,38	-0,33	-0,28
22	0,39	0,41	0,35	-0,16	0,42	-0,06
11	0,01	-0,01	-0,62	-0,34	-0,31	-0,23
32	0,33	0,12	0,14	-0,14	0,07	-0,14
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
19	-0,28	-0,13	-0,02	0,43	-0,35	0,09

239/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 242/407

59	TGG	-0,49	0,01	0,00	0,12	-0,09	0,08	0,05	-0,06	0,10	0,26	-0,06	-0,09
60	TGT	-0,22	-0,10	-0,19	-0,24	0,71	0,32	-0,16	0,17	0,52	0,62	0,09	0,38
61	TTA	-0,27	-0,06	-0,25	-0,20	-0,31	0,11	-0,24	0,03	0,09	-0,57	-0,21	-0,36
62	TTC	0,68	0,30	0,57	0,53	0,84	-0,35	-0,50	-0,08	0,26	-0,27	-0,45	-0,26
63	TTG	-0,39	-0,05	-0,33	-0,40	-0,45	-0,17	-0,54	-0,27	-0,37	-0,45	-0,27	-0,40
64	TTT	0,18	-0,29	-0,30	-0,25	0,52	0,32	0,15	0,13	0,54	0,02	0,45	0,12
		ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
Tabela	C.5	continuação)
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
1	AAA	0,27	0,06	0,16	0,21	0,20	-0,06	0,05	0,20	0,14	-0,10	-0,46	-0,14
2	AAC	0,10	-0,17	0,02	-0,16	0,66	-0,15	-0,09	0,00	0,03	-0,14	0,18	0,02
3	AAG	-0,56	-0,25	-0,50	-0,27	-0,51	-0,23	-0,38	-0,06	0,61	0,56	0,41	0,42
4	AAT	0,10	0,12	0,12	0,34	0,04	-0,40	0,07	-0,30	-0,13	-0,13	0,02	0,19
5	ACA	-0,18	0,21	0,02	0,38	-0,47	-0,15	0,25	-0,23	-0,19	0,26	-0,10	0,20
6	ACC	-0,10	-0,12	0,19	0,08	0,53	0,38	0,54	0,46	0,01	-0,24	0,16	-0,15
7	ACG	-0,46	-0,03	-0,30	-0,21	-0,72	-0,42	-0,53	-0,47	0,16	0,54	0,49	0,45

240/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 243/407

8	ACT	0,49	-0,06	0,81	0,17	0,35
9	AGA	-0,54	0,30	-0,31	0,31	-0,13
10	AGC	0,14	-0,09	-0,09	-0,12	0,66
11	AGG	-0,63	0,20	-0,30	0,21	-0,70
12	AGT	0,28	0,24	-0,15	0,32	0,62
13	ATA	-0,23	0,31	0,10	0,20	-0,31
14	ATC	0,69	-0,21	0,55	0,06	0,84
15	ATG	0,21	-0,08	0,31	-0,09	0,05
16	ATT	0,50	-0,19	0,54	-0,08	0,62
17	CAA	-0,38	0,10	-0,31	-0,09	-0,16
18	CAC	0,10	0,00	0,02	-0,04	0,80
19	CAG	-0,43	0,29	-0,20	-0,09	-0,31
20	CAT	0,24	-0,15	-0,19	0,13	-0,06
21	CCA	-0,52	-0,20	-0,38	0,20	-0,36
22	CCC	-0,22	0,25	-0,16	0,31	0,57
23	CCG	-0,11	-0,17	0,55	-0,20	-0,52
24	CCT	0,50	0,39	0,56	0,35	0,36
25	CGA	-0,34	-0,05	-0,38	-0,04	-0,53

14	0,42	0,31	-0,40	-0,49	0,07	0,01
30	0,43	-0,28	0,05	0,41	0,07	0,28
16	0,06	0,32	-0,25	-0,16	-0,12	-0,26
28	-0,18	-0,62	0,01	0,44	-0,19	-0,12
30	0,19	0,18	-0,39	0,01	-0,20	-0,06
21	0,41	-0,33	0,06	0,47	0,11	0,33
59	0,31	-0,05	0,08	-0,42	0,30	0,15
17	-0,02	0,19	-0,03	0,02	0,07	-0,01
44	0,07	-0,30	-0,12	0,25	-0,11	-0,01
30	-0,21	-0,39	0,44	0,59	0,11	0,56
29	0,19	0,14	0,13	-0,28	0,14	-0,16
16	0,47	-0,32	-0,15	-0,17	-0,15	-0,26
26	-0,10	-0,42	-0,12	-0,08	-0,02	0,37
21	0,18	0,18	-0,14	-0,06	-0,10	0,28
61	0,74	0,42	0,50	-0,05	0,54	-0,31
06	-0,30	0,10	-0,13	0,16	0,21	0,11
54	0,61	0,30	-0,15	-0,39	0,10	-0,18
27	-0,39	-0,30	0,26	0,61	0,27	0,45

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 244/407

26	CGC	0,37	0,02	0,27	0,01	0,81
27	CGG	-0,56	0,21	-0,64	-0,06	-0,56
28	CGT	0,30	-0,02	-0,10	0,01	0,56
29	CTA	-0,54	-0,52	-0,54	-0,37	-0,46
30	CTC	0,68	0,77	0,33	0,79	0,93
31	CTG	0,20	-0,06	0,28	-0,17	0,04
32	CTT	0,69	0,52	0,58	0,56	0,50
33	GAA	0,30	0,24	0,11	0,19	0,29
34	GAC	-0,01	-0,13	-0,09	-0,18	0,66
35	GAG	-0,45	-0,19	-0,51	-0,34	-0,49
36	GAT	0,54	-0,05	0,23	0,25	0,28
37	GCA	-0,33	0,27	-0,08	0,27	-0,33
38	GCC	0,06	-0,02	0,02	0,04	0,73
39	GCG	-0,44	0,15	-0,37	-0,20	-0,58
40	GCT	0,55	0,18	0,66	0,21	0,45
41	GGA	-0,63	-0,34	-0,54	-0,35	-0,29
42	GGC	0,61	0,56	0,61	0,55	0,73
43	GGG	-0,71	-0,36	-0,59	-0,46	-0,69

51	0,12	0,45	0,13	-0,21	0,01	-0,22
34	-0,25	-0,25	-0,26	0,64	0,08	0,26
25	-0,20	0,01	-0,13	-0,10	0,04	0,17
41	-0,16	-0,41	0,79	0,92	0,77	0,84
66	0,81	0,62	0,00	-0,68	0,47	-0,50
15	0,02	0,10	-0,30	0,24	-0,20	-0,12
22	0,69	0,25	-0,17	-0,01	-0,53	-0,49
30	-0,01	0,29	0,07	-0,04	-0,49	-0,27
05	0,14	0,17	0,08	-0,04	0,15	-0,08
67	-0,31	-0,21	0,59	0,61	0,47	0,53
49	0,15	-0,15	-0,05	-0,14	-0,07	0,16
31	0,01	0,17	-0,26	0,26	-0,22	0,19
52	0,52	0,52	0,17	-0,24	0,14	-0,30
08	-0,42	-0,11	0,21	0,57	0,40	0,33
51	0,47	0,45	-0,39	-0,47	0,05	-0,27
42	0,04	-0,26	0,19	0,51	0,09	0,45
54	0,25	0,42	-0,07	-0,20	-0,13	-0,35
78	-0,51	-0,52	0,36	0,76	0,31	0,52

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 245/407

44	GGT	0,45	0,01	0,25	-0,17	0,64
45	GTA	-0,08	-0,20	-0,04	-0,34	-0,04
46	GTC	0,67	0,45	0,43	0,42	0,89
47	GTG	0,06	-0,12	-0,27	-0,25	-0,20
48	GTT	0,42	0,13	0,58	0,12	0,56
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,31	-0,02	-0,06	0,10	0,76
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,10	-0,26	0,01	0,15	0,15
53	TCA	-0,15	-0,08	-0,29	0,30	-0,57
54	TCC	-0,15	-0,23	0,04	0,01	0,66
55	TCG	-0,28	-0,19	-0,42	-0,07	-0,69
56	TCT	0,68	0,10	0,75	0,24	0,26
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,02	-0,13	-0,24	-0,14	0,73
59	TGG	-0,50	0,22	-0,40	0,00	-0,47
60	TGT	-0,10	0,42	-0,54	0,35	0,49
61	TTA	0,12	-0,29	-0,12	-0,20	0,00

84	-0,04	0,31	-0,13	0,10	0,05	0,10
00	-0,32	-0,25	-0,03	0,40	0,00	0,30
55	0,70	0,58	0,13	0,23	-0,01	-0,45
03	-0,40	-0,04	0,25	0,55	0,23	0,23
17	0,40	0,28	-0,25	-0,11	-0,37	-0,33
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
07	0,22	0,31	0,06	-0,33	0,18	0,02
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
53	-0,13	-0,33	-0,10	-0,31	0,00	0,47
25	-0,11	-0,28	0,01	0,41	0,28	0,40
38	0,51	0,41	0,48	-0,12	0,38	0,00
33	-0,53	-0,44	0,42	0,67	0,68	0,62
22	0,20	-0,09	-0,17	-0,50	0,42	0,00
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
07	-0,24	0,04	0,06	-0,21	0,24	0,00
57	-0,11	0,22	-0,08	0,26	0,19	-0,13
38	-0,07	0,05	-0,18	0,00	0,02	0,20
28	-0,04	-0,21	0,66	0,74	0,62	0,56

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 246/407

62	TTC	0,64	-0,42	0,23	-0,33	0,83	-0,66	-0,12	-0,29	0,26	-0,07	0,30	0,15
63	TTG	-0,28	-0,21	-0,28	-0,28	-0,54	-0,44	-0,49	-0,43	0,84	0,90	0,83	0,69
64	TTT	0,64	0,22	0,54	0,34	0,63	-0,29	0,51	-0,14	-0,19	-0,06	-0,12	-0,04
		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
Tabela	C.5	continuação)
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
		GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
1	AAA	0,00	-0,15	-0,21	0,31	0,11	-0,16	-0,28	-0,01	0,29	-0,08	-0,22	0,18
2	AAC	0,41	-0,36	0,27	0,14	0,19	-0,21	0,36	-0,20	0,12	-0,36	0,07	-0,10
3	AAG	0,28	0,52	0,18	0,25	-0,05	0,41	0,17	0,68	-0,04	0,19	0,10	0,11
4	AAT	0,20	-0,34	0,13	-0,05	0,35	-0,04	0,56	0,10	0,35	-0,22	0,29	0,13
5	ACA	-0,24	0,28	0,15	0,06	-0,43	0,26	-0,13	0,10	-0,15	0,37	0,25	0,33
6	ACC	0,02	-0,19	0,30	-0,11	-0,40	-0,04	-0,32	-0,20	-0,03	-0,01	0,19	-0,22
7	ACG	-0,32	0,70	-0,19	0,22	0,20	0,48	0,24	0,43	-0,45	0,17	-0,27	0,06
8	ACT	-0,06	-0,25	-0,08	-0,26	0,03	-0,30	0,67	0,11	0,04	-0,03	0,47	0,04
9	AGA	-0,30	0,45	-0,02	0,09	-0,54	0,27	-0,14	0,33	-0,21	-0,02	0,14	0,07
10	AGC	0,17	-0,39	0,34	0,55	-0,15	-0,14	0,10	-0,16	-0,12	-0,16	-0,01	0,01

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 247/407

11	AGG	-0,49	0,51	0,04	-0,23	-0,26
12	AGT	0,12	-0,14	0,03	0,01	0,04
13	ATA	0,21	0,00	0,40	0,33	0,26
14	ATC	0,45	-0,43	0,45	-0,19	0,64
15	ATG	-0,05	0,52	-0,29	0,12	-0,14
16	ATT	0,46	-0,41	0,30	-0,26	0,68
17	CAA	0,61	0,43	0,54	0,54	-0,04
18	CAC	0,21	-0,34	0,14	-0,21	0,16
19	CAG	-0,32	0,21	-0,36	-0,19	-0,31
20	CAT	0,35	-0,11	0,10	-0,04	0,32
21	CCA	0,01	0,24	0,33	0,19	-0,41
22	CCC	-0,37	-0,46	0,06	-0,40	-0,47
23	CCG	-0,25	0,76	0,09	0,34	-0,04
24	CCT	-0,29	-0,45	-0,38	-0,46	-0,22
25	CGA	0,09	0,36	0,11	0,11	-0,11
26	CGC	-0,04	-0,28	0,22	-0,07	-0,06
27	CGG	-0,52	0,23	-0,49	-0,21	-0,45
28	CGT	0,25	0,24	0,14	0,00	-0,03

51	0,41	0,60	0,17	0,55	-0,10	-0,06
20	0,29	0,09	0,45	0,40	0,37	0,37
39	0,05	0,31	0,40	0,03	0,43	0,19
13	0,44	-0,13	0,53	-0,38	0,34	-0,13
10	-0,36	0,43	0,29	0,08	-0,21	0,14
22	0,59	-0,24	0,59	-0,39	0,14	-0,21
34	-0,27	0,27	0,60	0,61	0,58	0,55
35	0,05	-0,41	-0,24	-0,33	0,87	-0,36
08	-0,45	0,36	-0,31	-0,01	-0,27	-0,28
29	0,52	0,28	0,25	-0,15	0,04	-0,10
03	-0,09	0,15	-0,07	0,55	0,26	0,44
41	0,34	-0,35	0,05	-0,20	0,30	-0,29
33	0,01	0,35	-0,42	0,31	-0,14	-0,06
44	0,05	-0,08	-0,06	-0,08	0,40	-0,22
57	0,17	0,54	-0,19	0,24	-0,07	0,40
21	0,01	-0,14	-0,27	-0,12	-0,15	-0,13
52	0,16	0,55	-0,66	-0,19	-0,55	-0,21
01	0,17	-0,07	0,36	0,43	0,48	0,31

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 248/407

29	CTA	0,76	0,73	0,75	0,78	0,73
30	CTC	0,43	-0,34	0,42	0,11	-0,20
31	CTG	-0,43	0,48	-0,46	-0,12	0,01
32	CTT	0,29	-0,33	0,33	-0,21	0,17
33	GAA	0,02	-0,13	-0,25	0,09	-0,07
34	GAC	0,29	-0,16	0,24	-0,02	0,15
35	GAG	0,32	0,51	0,12	0,42	0,45
36	GAT	0,26	-0,25	0,01	-0,13	0,34
37	GCA	-0,13	0,41	0,18	0,10	-0,25
38	GCC	-0,17	-0,15	0,28	-0,18	-0,68
39	GCG	-0,33	0,70	-0,19	0,33	-0,06
40	GCT	-0,20	-0,31	-0,13	-0,30	0,01
41	GGA	0,11	0,38	0,26	0,44	-0,01
42	GGC	-0,46	0,96	-0,28	-0,11	-0,21
43	GGG	-0,12	0,44	-0,24	0,23	0,30
44	GGT	-0,05	0,04	-0,02	0,01	0,21
45	GTA	0,24	0,46	0,14	0,41	0,26
46	GTC	0,27	-0,35	0,13	-0,26	-0,04

71	0,59	0,74	0,83	0,72	0,81	0,72
59	-0,34	-0,54	0,71	0,39	0,75	0,47
23	-0,27	0,29	-0,29	-0,12	-0,49	-0,15
39	-0,23	-0,08	0,64	0,31	0,73	0,37
13	-0,42	-0,16	0,21	-0,07	-0,33	0,02
23	0,02	-0,28	0,16	-0,06	0,18	-0,16
59	0,21	0,67	0,44	0,44	0,25	0,40
04	0,59	0,10	0,29	-0,19	-0,01	-0,02
03	-0,21	-0,12	-0,16	0,42	0,25	0,38
87	-0,56	-0,09	0,00	0,05	0,31	-0,12
26	0,05	0,19	-0,50	0,28	-0,32	0,01
15	0,21	-0,02	-0,23	0,08	0,43	-0,11
65	0,54	0,71	0,41	0,63	0,63	0,62
38	-0,15	-0,37	-0,42	-0,14	-0,33	-0,27
73	0,67	0,84	-0,03	0,60	0,31	0,32
17	0,21	-0,07	0,13	0,24	0,20	0,12
42	-0,07	0,20	0,28	0,39	0,07	0,46
31	-0,43	-0,44	0,46	0,12	0,30	0,04

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 249/407

47	GTG	-0,03	0,66	-0,34	0,20	0,32
48	GTT	0,21	-0,37	0,23	-0,37	0,44
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,24	-0,33	0,25	-0,08	0,34
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,24	-0,33	0,18	0,16	0,37
53	TCA	-0,17	0,15	0,19	0,35	-0,28
54	TCC	-0,16	-0,07	0,38	-0,20	-0,09
55	TCG	-0,27	0,64	-0,14	0,22	0,45
56	TCT	-0,12	-0,39	-0,16	-0,33	0,41
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,05	-0,17	0,23	0,09	0,01
59	TGG	-0,09	0,46	-0,25	0,10	-0,58
60	TGT	-0,08	-0,06	-0,04	-0,08	0,16
61	TTA	0,55	0,40	0,45	0,56	0,20
62	TTC	0,60	-0,18	0,56	0,07	0,67
63	TTG	0,44	0,78	0,55	0,46	0,01
64	TTT	0,44	-0,53	0,31	-0,41	0,65

46	-0,01	0,36	-0,13	-0,06	-0,48	-0,16
26	0,06	-0,17	0,45	0,08	0,49	-0,04
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
31	0,24	-0,29	0,31	-0,12	0,34	-0,11
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
02	0,60	0,15	0,29	-0,35	0,11	-0,17
41	0,21	0,30	-0,21	0,20	0,27	0,35
39	-0,36	-0,47	-0,20	-0,10	0,30	-0,11
74	0,47	0,61	-0,52	0,02	-0,42	0,03
24	0,76	-0,31	-0,20	-0,07	0,44	-0,31
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
04	0,08	-0,13	-0,18	0,02	-0,11	0,18
01	-0,08	0,46	-0,32	0,33	-0,08	0,12
07	0,28	-0,06	0,12	-0,13	0,05	0,11
19	-0,17	-0,04	0,62	0,20	0,39	0,45
13	0,51	-0,06	0,50	0,06	0,51	0,09
53	-0,06	0,47	0,43	0,46	0,38	0,30
23	0,62	-0,34	0,32	-0,49	0,11	-0,29

247/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 250/407

	GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
Tabela	C.5	continuação)
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60
		TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
1	AAA	0,00	-0,03	0,00	-0,03	-0,11	0,01	-0,21	0,13	0,00	-0,01	0,05	0,05
2	AAC	0,00	-0,24	0,00	0,06	0,15	-0,17	0,13	0,26	0,00	-0,24	-0,42	-0,17
3	AAG	0,00	0,09	0,00	0,12	-0,08	0,34	-0,26	0,03	0,00	0,08	-0,14	-0,18
4	AAT	0,00	0,03	0,00	0,20	0,15	0,44	0,50	0,37	0,00	0,29	0,90	0,37
5	ACA	0,00	0,38	0,00	0,41	-0,54	0,01	-0,34	0,02	0,00	0,51	0,06	0,15
6	ACC	0,00	-0,17	0,00	-0,07	0,17	0,02	-0,02	-0,08	0,00	-0,36	-0,43	-0,47
7	ACG	0,00	0,75	0,00	0,45	-0,04	0,54	0,05	0,35	0,00	0,88	0,66	0,84
8	ACT	0,00	-0,54	0,00	-0,41	-0,35	-0,46	-0,24	-0,41	0,00	0,19	0,90	0,19
9	AGA	0,00	0,47	0,00	0,16	0,42	0,68	0,24	0,67	0,00	0,44	0,53	0,07
10	AGC	0,00	-0,28	0,00	-0,19	0,58	0,31	0,43	0,55	0,00	0,13	-0,30	0,30
11	AGG	0,00	0,76	0,00	0,40	0,11	0,73	0,39	0,06	0,00	0,57	0,65	0,20
12	AGT	0,00	-0,30	0,00	-0,40	-0,34	-0,05	-0,23	0,00	0,00	-0,22	0,28	0,01
13	ATA	0,00	0,38	0,00	-0,09	-0,36	0,06	-0,09	-0,24	0,00	0,21	0,05	-0,30

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 251/407

14	ATC	0,00	-0,18	0,00	0,22	0,50
15	ATG	0,00	-0,02	0,00	0,02	0,13
16	ATT	0,00	0,08	0,00	-0,12	0,13
17	CAA	0,00	0,01	0,00	-0,24	-0,22
18	CAC	0,00	-0,12	0,00	-0,03	-0,01
19	CAG	0,00	0,01	0,00	0,15	-0,06
20	CAT	0,00	-0,07	0,00	0,16	0,04
21	CCA	0,00	0,38	0,00	0,49	-0,44
22	CCC	0,00	-0,17	0,00	-0,21	-0,22
23	CCG	0,00	0,33	0,00	0,20	-0,20
24	CCT	0,00	-0,51	0,00	-0,57	-0,65
25	CGA	0,00	0,48	0,00	0,25	0,42
26	CGC	0,00	-0,05	0,00	-0,07	0,21
27	CGG	0,00	0,81	0,00	0,54	0,39
28	CGT	0,00	-0,05	0,00	-0,25	-0,22
29	CTA	0,00	0,34	0,00	0,14	0,12
30	CTC	0,00	-0,56	0,00	-0,53	-0,30
31	CTG	0,00	0,33	0,00	0,25	0,43

36	0,39	-0,13	0,00	0,00	-0,44	0,15
25	-0,27	0,16	0,00	0,03	0,00	-0,03
16	0,20	-0,12	0,00	-0,05	0,65	-0,04
06	-0,01	-0,01	0,00	0,05	0,04	-0,14
27	0,12	-0,18	0,00	-0,36	-0,51	-0,11
38	-0,20	0,23	0,00	-0,01	-0,02	0,07
22	0,25	0,16	0,00	0,24	0,78	0,31
05	-0,31	0,15	0,00	0,18	0,51	0,38
38	0,04	-0,27	0,00	-0,56	-0,42	-0,51
37	0,00	0,16	0,00	0,26	-0,21	0,50
65	-0,49	-0,65	0,00	-0,39	0,87	-0,39
20	0,14	0,36	0,00	0,55	0,38	0,43
21	0,11	0,25	0,00	-0,29	-0,43	-0,14
85	0,56	0,76	0,00	0,67	0,74	0,61
18	-0,08	-0,32	0,00	0,01	0,46	0,03
31	-0,25	0,31	0,00	0,02	-0,43	-0,14
67	-0,19	-0,68	0,00	-0,42	-0,32	-0,36
82	0,21	0,53	0,00	0,30	0,17	0,37

249/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 252/407

32	CTT	0,00	-0,43	0,00	-0,55	-0,57
33	GAA	0,00	0,08	0,00	0,05	0,11
34	GAC	0,00	-0,09	0,00	0,25	0,16
35	GAG	0,00	-0,18	0,00	-0,07	-0,16
36	GAT	0,00	-0,20	0,00	0,09	0,25
37	GCA	0,00	0,53	0,00	0,48	-0,05
38	GCC	0,00	-0,04	0,00	-0,25	0,14
39	GCG	0,00	0,58	0,00	0,34	0,33
40	GCT	0,00	-0,56	0,00	-0,56	-0,36
41	GGA	0,00	0,31	0,00	-0,15	0,13
42	GGC	0,00	0,02	0,00	0,04	0,41
43	GGG	0,00	0,70	0,00	0,31	0,52
44	GGT	0,00	-0,12	0,00	-0,26	-0,34
45	GTA	0,00	0,44	0,00	0,44	0,06
46	GTC	0,00	-0,08	0,00	-0,22	0,31
47	GTG	0,00	0,67	0,00	0,40	0,59
48	GTT	0,00	-0,39	0,00	-0,49	-0,28
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

76	-0,52	-0,74	0,00	-0,39	0,41	-0,45
03	0,32	0,20	0,00	0,29	0,21	0,14
21	0,34	0,14	0,00	-0,36	-0,60	-0,09
07	-0,24	-0,06	0,00	-0,30	-0,32	-0,37
12	0,37	0,32	0,00	0,10	0,90	0,34
31	-0,21	0,23	0,00	0,72	-0,02	0,41
06	-0,13	-0,20	0,00	-0,49	-0,48	-0,60
69	0,29	0,41	0,00	0,66	0,29	0,55
42	-0,27	-0,48	0,00	0,08	0,94	-0,22
72	-0,49	0,47	0,00	-0,07	0,21	-0,12
33	0,38	0,45	0,00	-0,20	-0,44	-0,22
84	0,42	0,68	0,00	0,79	0,78	0,46
30	-0,35	-0,42	0,00	0,15	0,52	-0,04
17	-0,14	0,18	0,00	0,38	-0,02	-0,04
13	0,23	-0,16	0,00	-0,35	-0,61	-0,29
79	0,27	0,61	0,00	0,39	0,37	0,47
54	-0,23	-0,58	0,00	-0,26	0,79	-0,22
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

250/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 253/407

50	TAC	0,00	-0,30	0,00	0,32	0,29	-0,27	0,23	0,04	0,00	-0,33	-0,51	0,17
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,00	-0,30	0,00	0,33	-0,10	-0,28	0,34	0,31	0,00	0,03	0,78	0,31
53	TCA	0,00	0,59	0,00	0,54	-0,55	0,07	-0,40	-0,17	0,00	0,03	0,00	0,40
54	TCC	0,00	0,11	0,00	0,46	0,04	-0,15	0,27	-0,10	0,00	-0,53	-0,45	-0,50
55	TCG	0,00	0,74	0,00	0,58	-0,05	0,49	0,02	0,38	0,00	0,48	0,40	0,62
56	TCT	0,00	-0,27	0,00	-0,22	-0,51	-0,54	-0,26	-0,53	0,00	0,20	0,96	0,03
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,00	-0,14	0,00	0,09	-0,03	0,13	0,19	-0,04	0,00	-0,15	-0,33	-0,18
59	TGG	0,00	0,10	0,00	-0,07	-0,38	0,49	-0,35	0,40	0,00	0,10	0,00	-0,11
60	TGT	0,00	0,11	0,00	-0,04	-0,50	-0,31	-0,30	-0,26	0,00	0,37	0,61	0,09
61	TTA	0,00	0,62	0,00	0,31	-0,06	0,04	-0,26	0,13	0,00	-0,08	-0,11	-0,13
62	TTC	0,00	-0,13	0,00	0,12	0,02	-0,40	-0,18	-0,24	0,00	-0,25	-0,52	-0,08
63	TTG	0,00	0,38	0,00	0,01	-0,17	0,55	-0,35	0,34	0,00	0,03	-0,21	-0,17
64	TTT	0,00	0,10	0,00	-0,07	0,08	-0,03	0,35	0,08	0,00	0,10	0,80	0,25
		TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60

251/394

Tabela C.5 (continuação)

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 254/407

	61 TTA	62 TTC	63 TTG	64 TTT
1	AAA	0,15	-0,03	0,40	0,23
2	AAC	0,46	-0,30	0,58	0,19
3	AAG	-0,02	-0,22	-0,02	-0,31
4	AAT	-0,23	-0,04	0,06	0,20
5	ACA	-0,50	0,16	-0,40	-0,13
6	ACC	0,43	-0,19	0,53	0,01
7	ACG	-0,24	0,41	-0,34	0,27
8	ACT	0,24	-0,34	0,32	-0,09
9	AGA	-0,34	0,66	-0,01	0,30
10	AGC	0,65	0,04	0,67	0,27
11	AGG	-0,24	0,61	-0,44	0,37
12	AGT	0,06	-0,13	-0,27	-0,32
13	ATA	-0,57	-0,25	-0,57	-0,49
14	ATC	0,66	-0,16	0,69	0,37
15	ATG	0,36	-0,15	-0,21	0,13
16	ATT	-0,03	-0,16	-0,35	0,12

252/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 255/407

17	CAA	-0,11	0,39	0,05	0,05
18	CAC	0,53	-0,16	0,68	0,08
19	CAG	-0,07	-0,16	-0,25	-0,04
20	CAT	-0,24	0,03	-0,21	0,03
21	CCA	-0,32	0,19	-0,26	0,12
22	CCC	0,32	0,02	0,40	0,04
23	CCG	-0,03	-0,09	-0,12	0,00
24	CCT	-0,07	-0,07	0,31	-0,05
25	CGA	-0,47	0,12	-0,44	-0,09
26	CGC	0,38	0,10	0,48	-0,08
27	CGG	-0,36	0,78	-0,44	0,38
28	CGT	0,02	-0,05	-0,13	-0,24
29	CTA	-0,46	0,18	-0,47	-0,33
30	CTC	0,77	0,26	0,85	0,15
31	CTG	0,22	0,09	0,07	-0,08
32	CTT	0,12	0,15	0,30	0,03
33	GAA	0,24	0,51	0,39	0,16
34	GAC	0,39	-0,05	0,59	0,33

253/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 256/407

35	GAG	-0,25	-0,38	-0,35	-0,42
36	GAT	-0,39	-0,18	-0,18	-0,01
37	GCA	-0,41	0,06	-0,35	-0,19
38	GCC	0,47	0,16	0,57	-0,03
39	GCG	-0,27	0,29	-0,29	-0,07
40	GCT	0,21	-0,04	0,27	-0,17
41	GGA	-0,66	-0,18	-0,45	-0,37
42	GGC	0,32	0,08	0,41	0,03
43	GGG	-0,49	0,57	-0,40	0,34
44	GGT	-0,19	0,12	-0,18	-0,23
45	GTA	-0,48	-0,19	-0,53	-0,27
46	GTC	0,62	-0,10	0,71	-0,15
47	GTG	0,12	0,16	-0,28	0,14
48	GTT	0,16	0,08	0,25	0,11
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,66	-0,28	0,72	0,28
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	-0,10	-0,15	-0,10	0,14

254/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 257/407

53	TCA	-0,53	0,09	-0,33	-0,18
54	TCC	0,48	0,00	0,58	0,23
55	TCG	-0,23	0,12	-0,39	-0,09
56	TCT	0,14	-0,09	0,01	0,02
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,41	-0,03	0,55	0,10
59	TGG	0,09	0,22	0,01	-0,14
60	TGT	-0,15	0,13	0,07	-0,16
61	TTA	-0,42	0,19	-0,43	0,00
62	TTC	0,52	-0,39	0,50	-0,15
63	TTG	-0,31	-0,18	-0,54	-0,15
64	TTT	-0,34	0,14	-0,23	0,39
		TTA	TTC	TTG	TTT
		61	62	63	64

255/394

Tabela C.6: Matriz CPW - sequências altamente expressas de Escherichi coli K12 (códon da esquerda indicado na coluna 2, códon da direita indicado na fileira 2). Célula hospedeira: E. coli; Dados de sequência: genoma completo de E. coli; Grupo altamente expresso: 100 sequências.

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 258/407

	AAA	AAC	AAG	AAT	ACA	ACC	ACG	ACT	AGA	AGC	AGG	AGT
1	AAA	0,25	-0,47	0,55	0,83	0,88	-0,33	0,61	-0,59	1,00	0,49	1,00	0,88
2	AAC	-0,40	-0,58	-0,48	0,29	0,78	-0,61	0,68	-0,35	1,00	-0,55	1,00	0,80
3	AAG	-0,59	-0,02	0,25	0,86	0,61	0,43	1,00	0,40	1,00	-0,41	1,00	1,00
4	AAT	0,86	0,60	1,00	1,00	1,00	0,52	1,00	-0,05	1,00	1,00	1,00	1,00
5	ACA	0,79	0,75	1,00	1,00	1,00	1,00	0,70	0,52	1,00	0,64	1,00	1,00
6	ACC	-0,33	-0,65	-0,57	0,55	0,64	-0,43	0,74	-0,69	0,31	-0,41	1,00	1,00
7	ACG	0,90	0,88	0,67	1,00	1,00	0,74	0,57	0,31	1,00	1,00	1,00	1,00
8	ACT	-0,22	-0,36	-0,06	0,52	1,00	-0,56	0,31	-0,62	1,00	1,00	1,00	0,48
9	AGA	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
10	AGC	0,08	-0,35	0,10	0,71	1,00	0,14	0,82	1,00	1,00	0,22	1,00	1,00
11	AGG	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
12	AGT	1, 00	0,56	1,00	1,00	1,00	0,80	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
13	ATA	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
14	ATC	-0,53	-0,72	-0,38	0,55	1,00	-0,58	0,85	-0,77	1,00	-0,20	1,00	0,67
15	ATG	0,12	-0,38	-0,29	0,74	0,64	-0,25	0,48	-0,29	1,00	-0,11	1,00	0,79
16	ATT	0,64	0,73	0,93	0,95	0,87	0,46	0,87	-0,12	1,00	0,93	1,00	1,00
17	CAA	0,71	0,47	1,00	0,68	1,00	0,65	0,81	0,07	1,00	1,00	1,00	0,54

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 259/407

18	CAC	-0,51	-0,65	-0,60	1,00	1,00
19	CAG	-0,33	-0,46	-0,11	0,40	0,79
20	CAT	0,92	0,00	0,73	1,00	1,00
21	CCA	0,43	0,30	1,00	0,71	1,00
22	CCC	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00
23	CCG	-0,43	-0,64	-0,08	0,79	0,47
24	CCT	0,45	1,00	1,00	0,31	1,00
25	CGA	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00
26	CGC	0,43	-0,39	0,17	0,91	1,00
27	CGG	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00
28	CGT	-0,45	-0,59	-0,59	0,41	0,21
29	CTA	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00
30	CTC	0,76	0,38	0,74	1,00	1,00
31	CTG	-0,53	-0,69	0,02	0,73	0,64
32	CTT	0,84	0,79	1,00	1,00	1,00
33	GAA	-0,11	-0,45	0,76	0,69	0,89
34	GAC	-0,51	-0,63	-0,51	0,91	0,76
35	GAG	-0,15	-0,21	-0,14	1,00	1,00

65	1,00	-0,72	1,00	-0,63	1,00	-0,10
32	1,00	-0,75	1,00	-0,41	1,00	1,00
57	0,77	0,24	1,00	0,55	1,00	1,00
07	1,00	-0,13	1,00	-0,28	1,00	1,00
00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
52	1,00	-0,71	1,00	0,01	1,00	0,54
48	1,00	0,31	1,00	1,00	1,00	1,00
00	1,00	-0,19	1,00	1,00	1,00	1,00
42	1,00	-0,14	1,00	0,52	1,00	1,00
00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
54	0,62	-0,83	1,00	0,23	1,00	0,53
00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
66	1,00	0,55	1,00	0,46	1,00	1,00
60	0,66	-0,76	1,00	-0,35	1,00	0,90
00	1,00	1,00	1,00	0,73	1,00	1,00
43	0,63	-0,64	1,00	-0,26	1,00	0,76
58	0,66	-0,51	1,00	-0,63	1,00	1,00
79	1,00	0,24	1,00	0,86	1,00	1,00

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 260/407

36	GAT	0,61	-0,20	0,64	1,00	1,00
37	GCA	0,37	-0,45	0,91	1,00	0,24
38	GCC	0,71	0,49	0,93	0,94	0,80
39	GCG	-0,18	-0,22	-0,03	0,90	0,85
40	GCT	-0,64	-0,79	-0,42	0,68	1,00
41	GGA	0,94	0,68	1,00	1,00	1,00
42	GGC	0,29	-0,27	0,51	0,64	0,85
43	GGG	0,82	1,00	1,00	1,00	1,00
44	GGT	-0,57	-0,64	-0,24	0,44	0,64
45	GTA	-0,15	-0,64	1,00	0,67	0,31
46	GTC	0,73	0,25	0,75	1,00	1,00
47	GTG	0,04	0,23	0,63	0,93	1,00
48	GTT	-0,47	-0,70	-0,53	0,90	1,00
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	-0,47	-0,71	-0,29	0,84	1,00
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,52	0,50	0,82	1,00	1,00
53	TCA	1, 00	0,46	1,00	1,00	1,00

22	1,00	0,12	1,00	0,92	1,00	1,00
55	0,88	-0,80	1,00	-0,07	1,00	0,75
65	0,91	0,39	1,00	0,17	1,00	0,81
12	0,86	-0,43	1,00	0,76	1,00	0,85
55	0,36	-0,61	1,00	0,65	1,00	1,00
84	1,00	1,00	1,00	0,76	1,00	1,00
04	0,86	-0,21	1,00	0,32	1,00	0,77
00	1,00	0,69	1,00	1,00	1,00	1,00
29	0,32	-0,86	1,00	-0,04	1,00	0,86
50	-0,13	-0,83	1,00	-0,21	1,00	0,61
29	1,00	0,25	1,00	0,26	1,00	1,00
04	0,86	-0,50	1,00	0,83	1,00	0,68
38	0,90	-0,47	1,00	0,37	1,00	1,00
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
68	1,00	-0,73	1,00	-0,64	1,00	1,00
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
47	1,00	0,80	1,00	0,72	1,00	1,00
00	1,00	-0,24	1,00	1,00	1,00	1,00

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 261/407

54	TCC	-0,63	-0,73	-0,57	0,73	0,31	-0,78	1,00	-0,69	1,00	-0,77	1,00	1,00
55	TCG	0,51	1,00	0,68	1,00	1,00	1,00	1,00	0,49	1,00	1,00	1,00	1,00
56	TCT	-0,56	-0,76	0,31	1,00	0,29	-0,77	1,00	-0,83	1,00	1,00	1,00	1,00
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	-0,22	-0,28	1,00	1,00	1,00	-0,48	1,00	0,27	1,00	-0,23	1,00	0,20
59	TGG	-0,23	-0,37	1,00	0,71	1,00	-0,20	0,32	-0,39	1,00	0,28	1,00	1,00
60	TGT	-0,25	-0,57	1,00	1,00	-0,15	0,66	1,00	-0,78	1,00	1,00	1,00	1,00
61	TTA	0,94	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,64	1,00	0,78	1,00	1,00
62	TTC	-0,49	-0,69	0,14	0,65	0,51	-0,61	1,00	-0,77	1,00	-0,30	1,00	1,00
63	TTG	0,81	0,83	1,00	1,00	0,53	1,00	1,00	0,63	1,00	0,56	1,00	1,00
64	TTT	0,54	0,47	0,49	0,94	0,82	0,73	1,00	0,00	1, 00	0,76	1,00	1,00
		AAA	AAC	AAG	AAT	ACA	ACC	ACG	ACT	AGA	AGC	AGG	AGT
		1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
Tabela	C.6	continuação)
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
		ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT
1	AAA	1, 00	-0,36	-0,04	0,44	0,20	-0,51	0,16	1,00	-0,17	1,00	0,05	0,38
2	AAC	1, 00	-0,72	-0,41	0,69	0,54	-0,70	-0,56	0,47	0,24	1,00	-0,62	0,82

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 262/407

3	AAG	1, 00	-0,49	0,15	0,32	0,24
4	AAT	1, 00	0,62	0,87	0,94	1,00
5	ACA	1, 00	0,83	1,00	1,00	1,00
6	ACC	1, 00	-0,67	-0,47	0,30	0,19
7	ACG	1, 00	1,00	0,73	0,80	0,56
8	ACT	1, 00	-0,64	0,35	0,35	-0,44
9	AGA	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00
10	AGC	1, 00	-0,37	0,38	0,63	1,00
11	AGG	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00
12	AGT	1, 00	0,84	1,00	0,86	0,53
13	ATA	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00
14	ATC	1, 00	-0,70	-0,53	0,04	0,45
15	ATG	1, 00	-0,48	0,00	0,64	0,33
16	ATT	1, 00	0,23	0,82	0,88	1,00
17	CAA	1, 00	0,32	0,66	0,91	0,82
18	CAC	1, 00	-0,73	-0,38	0,27	1,00
19	CAG	1, 00	-0,58	-0,26	0,31	0,52
20	CAT	1, 00	0,53	0,46	0,76	1,00

64	-0,50	0,54	0,71	1,00	-0,61	-0,03
71	0,70	1,00	0,81	1,00	0,46	1,00
00	0,76	1,00	1,00	1,00	0,81	1,00
47	0,01	0,61	0,37	1,00	0,05	0,81
44	0,88	1,00	0,49	1,00	0,36	0,69
85	-0,73	1,00	0,58	1,00	-0,82	-0,60
00	1,00	-0,33	1,00	1,00	1,00	1,00
51	-0,17	0,78	1,00	1,00	-0,29	1,00
00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,48	1,00
00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
68	-0,42	0,50	-0,18	0,73	-0,57	-0,31
43	-0,15	0,56	-0,24	1,00	-0,17	0,30
09	-0,24	0,72	0,86	1,00	0,02	1,00
11	0,81	0,58	1,00	1,00	-0,04	0,00
72	-0,52	0,55	-0,33	1,00	-0,64	1,00
58	-0,48	0,78	0,78	1,00	-0,49	0,48
09	-0,10	1,00	1,00	1,00	0,40	0,33

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 263/407

21	CCA	1, 00	-0,61	0,57	0,84	0,37
22	CCC	1, 00	0,70	1,00	1,00	1,00
23	CCG	1, 00	-0,58	-0,37	0,24	0,33
24	CCT	1, 00	0,53	0,49	1,00	1,00
25	CGA	1, 00	0,58	1,00	1,00	1,00
26	CGC	1, 00	0,54	0,10	0,35	1,00
27	CGG	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00
28	CGT	1, 00	-0,74	-0,40	0,14	0,55
29	CTA	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00
30	CTC	1, 00	0,14	0,81	0,64	0,63
31	CTG	1, 00	-0,71	-0,43	0,25	-0,28
32	CTT	1, 00	0,78	1,00	1,00	1,00
33	GAA	1, 00	-0,56	-0,11	0,66	0,49
34	GAC	1, 00	-0,66	-0,35	0,38	0,87
35	GAG	1, 00	-0,30	0,27	0,78	0,48
36	GAT	1, 00	-0,30	0,33	0,85	0,68
37	GCA	1, 00	-0,56	-0,41	0,47	0,76
38	GCC	1, 00	0,50	0,60	0,70	1,00

59	0,34	0,69	1,00	1,00	-0,23	1,00
00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
70	-0,53	0,56	-0,42	1,00	-0,50	-0,36
00	0,80	0,63	1,00	1,00	1,00	1,00
00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
30	0,44	0,87	0,78	1,00	0,36	0,20
00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
73	-0,69	0,02	0,29	1,00	-0,66	-0,61
00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
47	0,61	1,00	1,00	1,00	0,82	1,00
75	-0,54	0,67	-0,48	0,84	-0,60	-0,02
00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,63	1,00
28	0,12	0,67	-0,22	1,00	-0,06	-0,02
66	-0,57	0,34	0,51	1,00	-0,40	1,00
64	-0,52	0,51	1,00	1,00	-0,48	0,62
28	0,16	0,94	0,42	1,00	-0,38	0,65
47	-0,36	0,69	0,41	0,55	-0,62	-0,06
00	0,41	0,76	1,00	1,00	0,92	0,45

261/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 264/407

39	GCG	1, 00	0,07	-0,01	0,17	0,72
40	GCT	1, 00	-0,78	-0,07	0,49	0,37
41	GGA	1, 00	1,00	0,88	1,00	1,00
42	GGC	1, 00	0,25	0,07	0,58	0,92
43	GGG	1, 00	0,71	1,00	0,84	1,00
44	GGT	1, 00	-0,75	-0,45	-0,04	0,80
45	GTA	1, 00	-0,52	-0,56	0,51	0,31
46	GTC	1, 00	0,44	0,77	0,83	1,00
47	GTG	1, 00	-0,10	0,06	0,76	0,71
48	GTT	1, 00	-0,78	0,03	0,61	0,39
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	1, 00	-0,74	-0,55	0,33	1,00
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	1, 00	0,57	0,91	0,78	1,00
53	TCA	1, 00	1,00	0,72	1,00	1,00
54	TCC	1, 00	-0,81	-0,61	0,04	1,00
55	TCG	1, 00	0,84	0,11	0,74	1,00
56	TCT	1, 00	-0,78	-0,47	0,72	1,00

52	-0,04	0,63	0,65	0,73	-0,27	1,00
76	-0,70	0,18	0,22	1,00	-0,70	1,00
00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,23	1,00
39	0,26	0,87	0,43	0,71	-0,13	0,77
07	0,88	1,00	0,49	1,00	0,27	1,00
67	-0,71	-0,01	0,32	1,00	-0,64	0,46
68	-0,65	0,33	-0,47	1,00	-0,63	-0,55
00	0,49	0,76	0,21	1,00	0,53	0,37
82	0,93	1,00	0,54	1,00	0,56	0,63
80	-0,65	0,20	0,33	1,00	-0,55	-0,53
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
66	-0,55	-0,02	0,23	1,00	-0,48	1,00
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
18	0,01	1,00	0,71	1,00	-0,26	0,30
00	0,69	1,00	1,00	1,00	0,68	1,00
69	-0,50	0,60	1,00	1,00	-0,62	1,00
00	1,00	1,00	0,29	1,00	0,75	1,00
86	-0,82	0,58	1,00	1,00	-0,83	0,09

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 265/407

57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	1, 00	-0,24	-0,07	1,00	1,00	-0,58	-0,45	0,55	0,05	1,00	-0,58	1,00
59	TGG	1, 00	-0,28	0,00	0,18	1,00	-0,57	-0,34	1,00	1,00	1,00	-0,47	1,00
60	TGT	1, 00	-0,73	0,10	1,00	-0,54	0,25	1,00	0,44	-0,16	1,00	0,57	1,00
61	TTA	1, 00	1,00	1,00	0,85	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
62	TTC	1, 00	-0,74	-0,30	0,73	1,00	-0,79	-0,71	0,41	0,23	1,00	-0,73	-0,28
63	TTG	1, 00	0,82	0,23	1,00	1,00	1,00	0,84	0,67	0,58	1,00	0,70	1,00
64	TTT	1, 00	0,19	0,32	0,86	1,00	1,00	0,90	1,00	1, 00	1, 00	1,00	1,00
		ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
Tabela	C.6	(continuação)
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
1	AAA	1,00	0,43	1,00	-0,36	1,00	0,76	-0,46	0,84	-0,17	-0,53	-0,32	0,26
2	AAC	1,00	-0,26	1,00	-0,70	0,42	-0,38	-0,66	0,80	-0,47	-0,62	-0,15	0,01
3	AAG	0,33	-0,32	1,00	-0,61	1,00	0,19	-0,41	0,73	0,95	0,82	1,00	0,84
4	AAT	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,74	1,00	0,82	0,59	0,79	0,85
5	ACA	1,00	1,00	1,00	0,34	1,00	1,00	0,86	1,00	0,41	0,41	0,74	1,00

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 266/407

6	ACC	1,00	0,33	1,00	-0,56	1,00
7	ACG	1,00	0,90	1,00	0,79	1,00
8	ACT	1,00	-0,59	1,00	-0,77	-0,32
9	AGA	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
10	AGC	1,00	0,07	1,00	-0,69	1,00
11	AGG	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
12	AGT	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
13	ATA	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
14	ATC	1,00	-0,34	1,00	-0,63	1,00
15	ATG	1,00	0,35	1,00	-0,49	1,00
16	ATT	1,00	0,55	1,00	-0,12	1,00
17	CAA	1,00	0,86	1,00	-0,07	1,00
18	CAC	-0,27	-0,48	1,00	-0,66	1,00
19	CAG	1,00	0,01	1,00	-0,57	0,56
20	CAT	1,00	0,68	1,00	0,66	1,00
21	CCA	1,00	0,68	1,00	0,32	1,00
22	CCC	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
23	CCG	1,00	-0,58	1,00	-0,45	1,00

62	-0,45	0,61	-0,36	-0,40	0,22	0,31
00	-0,31	1,00	0,89	1,00	1,00	1,00
00	-0,75	1,00	-0,61	-0,83	0,18	-0,27
00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
00	-0,43	0,45	-0,20	-0,19	0,75	0,33
00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
00	0,90	1,00	0,79	0,79	1,00	0,88
00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
67	-0,59	0,13	-0,57	-0,72	-0,08	-0,07
27	-0,41	0,85	-0,10	-0,45	0,24	0,49
64	-0,13	1,00	0,53	0,57	0,86	0,80
71	0,26	0,70	0,65	0,03	-0,14	0,83
62	-0,69	0,46	-0,55	-0,70	0,06	0,33
07	-0,53	0,22	-0,36	-0,40	0,60	-0,04
00	0,58	1,00	0,45	-0,25	1,00	1,00
33	0,72	1,00	-0,35	-0,53	0,46	0,64
00	1,00	1,00	0,88	1,00	1,00	0,73
76	-0,69	0,76	-0,38	-0,51	0,81	0,17

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 267/407

24	CCT	1,00	0,23	1,00	1,00	1,00	1,00	0,66	0,18	0,13	-0,31	0,14	0,78
25	CGA	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,72	1,00	1,00	0,47	1,00	1,00
26	CGC	1,00	0,28	1,00	-0,34	1,00	0,79	-0,02	0,79	-0,05	-0,13	0,63	0,22
27	CGG	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
28	CGT	1,00	-0,34	1,00	-0,65	1,00	0,33	-0,73	0,09	-0,49	-0,68	-0,19	0,28
29	CTA	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,47	1,00	0,68
30	CTC	1,00	1,00	1,00	0,79	1,00	0,37	0,87	0,37	0,08	-0,66	0,31	0,45
31	CTG	1,00	-0,40	1,00	-0,70	1,00	-0,05	-0,69	0,47	-0,52	-0,47	0,32	-0,07
32	CTT	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,73	1,00	0,61	-0,41	-0,28	0,67
33	GAA	0,83	0,51	1,00	-0,38	1,00	0,93	-0,47	0,66	-0,25	-0,57	-0,40	0,08
34	GAC	1,00	-0,37	1,00	-0,72	1,00	-0,15	-0,65	0,32	-0,54	-0,66	-0,20	0,30
35	GAG	1,00	-0,25	1,00	-0,56	1,00	0,85	-0,47	0,70	0,97	1,00	0,93	1,00
36	GAT	1,00	0,48	1,00	0,50	1,00	0,90	-0,07	0,90	0,44	-0,28	0,71	0,73
37	GCA	1,00	0,13	1,00	-0,62	1,00	0,40	-0,58	1,00	-0,37	-0,42	0,10	0,70
38	GCC	1,00	0,63	1,00	0,67	1,00	1,00	0,41	1,00	0,54	-0,05	0,95	0,77
39	GCG	1,00	0,34	1,00	-0,37	1,00	0,52	-0,48	0,52	0,52	0,62	0,92	0,77
40	GCT	0,33	-0,50	1,00	-0,69	1,00	1,00	-0,69	0,20	-0,74	-0,86	-0,27	-0,38
41	GGA	1,00	1,00	1,00	0,65	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,90

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 268/407

42	GGC	1,00	0,29	1,00	-0,39	1,00	0,13	-0,29	0,49	-0,38	-0,62	0,45	0,29
43	GGG	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,93	1,00	0,94	1,00	0,88	0,86
44	GGT	1,00	0,10	1,00	-0,74	1,00	0,85	-0,72	0,24	-0,44	-0,54	0,51	0,43
45	GTA	1,00	-0,25	1,00	-0,76	1,00	0,66	-0,75	0,32	-0,61	-0,52	-0,06	0,44
46	GTC	1,00	1,00	1,00	0,60	1,00	1,00	0,75	1,00	0,76	0,33	0,92	0,92
47	GTG	1,00	0,83	1,00	0,12	1,00	0,72	-0,10	1,00	0,80	0,73	1,00	0,84
48	GTT	0,49	-0,37	1,00	-0,69	1,00	0,00	-0,66	0,80	-0,65	-0,77	-0,01	-0,41
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,26	-0,38	1,00	-0,70	1,00	-0,31	-0,65	0,26	-0,45	-0,61	-0,01	0,00
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	1,00	0,91	1,00	0,35	1,00	0,17	0,19	0,72	0,41	0,10	0,45	0,64
53	TCA	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,87	1,00	0,61	0,74	1,00	1,00
54	TCC	1,00	0,26	1,00	-0,76	1,00	0,50	-0,64	1,00	0,05	-0,60	-0,39	0,50
55	TCG	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,09	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
56	TCT	1,00	-0,22	1,00	-0,72	1,00	1,00	-0,81	0,47	-0,76	-0,86	-0,48	-0,40
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	1,00	0,26	1,00	-0,75	1,00	-0,19	-0,61	1,00	-0,36	-0,41	0,42	1,00
59	TGG	1,00	0,17	1,00	-0,43	1,00	0,40	-0,43	1,00	-0,26	-0,35	0,77	0,32

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 269/407

60	TGT	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,36	-0,36	0,35	-0,65	0,27	0,37
61	TTA	1,00	0,84	1,00	0,83	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,70	1,00	0,82
62	TTC	1,00	-0,45	1,00	-0,75	1,00	-0,62	-0,73	-0,35	-0,40	-0,64	-0,09	0,02
63	TTG	1,00	0,84	1,00	1,00	1,00	1,00	0,78	0,48	0,94	0,55	0,86	0,91
64	TTT	1,00	1, 00	1,00	0,80	1,00	1, 00	0,94	1, 00	0,23	-0,05	0,67	0,82
		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
Tabela	C.6	(continuação)
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
		GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
1	AAA	-0,28	0,55	-0,19	-0,59	1,00	-0,35	0,79	-0,41	-0,36	0,58	-0,03	-0,51
2	AAC	-0,49	-0,44	0,30	-0,56	1,00	-0,43	1,00	-0,61	-0,69	0,33	-0,07	-0,59
3	AAG	0,82	1,00	0,84	0,40	1,00	0,68	1,00	0,62	0,64	0,75	0,93	0,79
4	AAT	0,61	0,92	0,66	0,11	1,00	0,62	1,00	0,59	0,85	1,00	0,94	0,48
5	ACA	0,75	0,61	1,00	0,34	1,00	1,00	1,00	0,47	0,59	1,00	1,00	0,75
6	ACC	-0,24	0,66	0,48	-0,59	0,75	0,35	0,91	-0,65	-0,70	0,91	0,50	-0,73
7	ACG	0,76	0,91	0,86	0,84	1,00	0,95	1,00	0,94	0,80	1,00	0,92	0,88
8	ACT	-0,80	-0,45	-0,33	-0,84	1,00	-0,68	1,00	-0,72	-0,61	0,77	0,60	-0,67

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 270/407

9	AGA	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00
10	AGC	0,59	0,47	0,51	0,64	1,00
11	AGG	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00
12	AGT	0,75	0,80	0,55	1,00	1,00
13	ATA	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00
14	ATC	-0,18	0,01	-0,20	-0,79	0,82
15	ATG	0,08	0,70	0,05	-0,59	1,00
16	ATT	0,40	0,50	0,84	-0,25	1,00
17	CAA	0,85	0,65	0,74	0,22	1,00
18	CAC	0,25	-0,36	-0,44	-0,75	1,00
19	CAG	-0,28	0,76	-0,05	-0,74	1,00
20	CAT	0,62	0,71	0,78	0,26	1,00
21	CCA	0,29	0,82	0,44	-0,36	0,44
22	CCC	0,64	1,00	1,00	0,53	1,00
23	CCG	-0,58	0,80	0,45	-0,68	0,80
24	CCT	-0,41	0,78	-0,34	-0,46	1,00
25	CGA	1, 00	1,00	1,00	0,30	1,00
26	CGC	-0,20	0,68	0,85	-0,57	1,00

00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
45	1,00	-0,06	0,79	0,54	0,38	-0,22
00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
87	1,00	0,85	1,00	1,00	1,00	1,00
00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
28	0,87	-0,74	-0,34	-0,13	0,19	-0,78
08	0,90	-0,38	-0,28	0,51	0,52	-0,48
44	1,00	0,52	0,82	0,62	1,00	0,09
39	1,00	0,51	0,73	1,00	0,78	0,52
41	1,00	-0,72	-0,75	-0,11	0,83	-0,80
36	1,00	-0,50	-0,50	0,30	0,30	-0,62
65	1,00	0,49	1,00	1,00	0,88	0,82
41	1,00	-0,19	-0,44	1,00	1,00	-0,05
00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,68
47	0,43	-0,36	-0,73	0,55	0,58	-0,68
37	1,00	0,58	0,57	1,00	1,00	0,75
00	1,00	1,00	0,25	1,00	1,00	1,00
10	0,87	-0,17	-0,66	0,83	0,42	-0,63

268/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 271/407

27	CGG	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00
28	CGT	-0,37	0,45	-0,34	-0,79	1,00
29	CTA	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00
30	CTC	0,64	0,72	0,57	1,00	1,00
31	CTG	-0,54	0,71	-0,23	-0,79	1,00
32	CTT	1, 00	0,57	0,78	-0,17	1,00
33	GAA	-0,34	0,40	-0,27	-0,65	0,93
34	GAC	-0,54	0,43	-0,08	-0,73	1,00
35	GAG	0,93	1,00	1,00	0,91	1,00
36	GAT	0,06	0,75	0,63	-0,35	0,91
37	GCA	-0,31	0,73	0,23	-0,68	1,00
38	GCC	0,25	0,96	0,97	-0,41	1,00
39	GCG	0,19	0,94	0,73	0,09	1,00
40	GCT	-0,75	0,15	-0,43	-0,87	1,00
41	GGA	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00
42	GGC	-0,39	0,88	-0,01	-0,58	1,00
43	GGG	0,86	1,00	0,91	0,81	1,00
44	GGT	-0,44	0,55	-0,29	-0,72	1,00

00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
41	0,86	-0,69	-0,58	0,82	0,54	-0,53
00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,37
10	1,00	-0,53	0,27	1,00	1,00	0,35
37	0,87	-0,62	-0,70	0,19	0,02	-0,68
26	0,70	0,60	1,00	1,00	1,00	0,78
39	0,79	-0,52	-0,20	0,37	-0,06	-0,63
52	0,79	-0,66	-0,75	0,64	-0,02	-0,73
96	1,00	0,74	1,00	0,83	0,95	0,93
54	1,00	0,17	0,51	0,78	0,67	0,46
29	0,74	-0,51	-0,70	0,61	0,38	-0,32
96	0,90	-0,05	0,36	0,92	0,87	-0,21
36	0,92	-0,04	-0,49	0,71	0,70	-0,17
73	0,65	-0,64	-0,65	0,49	0,25	-0,79
00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
32	1,00	-0,53	-0,61	0,67	0,03	-0,65
00	1,00	0,91	1,00	1,00	1,00	0,87
18	1,00	-0,68	-0,37	0,87	0,46	-0,57

269/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 272/407

45	GTA	-0,41	0,23	-0,25	-0,46	1,00
46	GTC	0,80	0,92	0,76	-0,24	0,75
47	GTG	0,65	0,91	0,83	0,39	1,00
48	GTT	-0,46	0,09	-0,12	-0,88	1,00
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	-0,56	0,53	0,28	-0,67	1,00
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,19	0,73	0,38	-0,40	1,00
53	TCA	0,69	1,00	0,81	0,17	1,00
54	TCC	-0,77	0,80	-0,17	-0,79	0,52
55	TCG	1, 00	1,00	1,00	0,35	1,00
56	TCT	-0,78	-0,19	-0,62	-0,83	1,00
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	-0,67	0,47	0,40	0,55	1,00
59	TGG	-0,46	0,80	0,07	-0,28	1,00
60	TGT	0,57	0,67	-0,21	-0,41	0,30
61	TTA	0,71	0,77	1,00	0,42	1,00
62	TTC	-0,37	0,11	0,19	-0,63	0,18

53	1,00	-0,65	-0,54	1,00	0,55	-0,49
40	1,00	-0,34	0,38	1,00	0,74	0,27
84	1,00	-0,11	0,19	0,74	0,66	-0,51
47	1,00	-0,70	-0,36	0,27	0,25	-0,76
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
56	1,00	-0,64	-0,35	-0,08	0,47	-0,53
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
74	1,00	0,31	0,61	0,32	0,68	-0,49
00	0,58	0,81	1,00	1,00	0,80	1,00
44	1,00	-0,79	-0,83	-0,11	-0,14	-0,75
00	1,00	0,85	1,00	0,73	1,00	0,77
52	1,00	-0,84	-0,87	-0,14	0,32	-0,74
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
41	1,00	-0,60	-0,44	0,36	0,25	-0,07
26	1,00	-0,26	-0,28	0,67	0,42	-0,48
07	1,00	-0,25	-0,70	1,00	0,06	0,33
91	0,76	0,68	0,41	1,00	1,00	0,82
19	0,71	-0,72	-0,70	0,72	0,43	-0,71

270/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 273/407

63	TTG	1, 00	0,88	0,91	0,80	1,00	1,00	1,00	0,89	0,70	1,00	1,00	0,82
64	TTT	0,57	0,54	0,44	-0,55	1,00	0,80	0,89	0,23	0,26	0,79	0,69	0,12
		GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
Tabela	C.6	continuação)
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60
		TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
1	AAA	0,00	-0,31	0,00	0,21	1,00	-0,35	0,66	-0,65	0,00	-0,06	0,02	0,20
2	AAC	0,00	-0,71	0,00	0,40	1,00	-0,74	0,81	-0,71	0,00	-0,62	-0,45	0,18
3	AAG	0,00	0,14	0,00	0,35	1,00	0,21	0,24	-0,81	0,00	-0,29	-0,07	0,11
4	AAT	0,00	1,00	0,00	1,00	1,00	0,51	1,00	1,00	0,00	1,00	1,00	1,00
5	ACA	0,00	1,00	0,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,31	0,00	1,00	0,40	1,00
6	ACC	0,00	-0,60	0,00	0,38	1,00	-0,15	0,81	-0,69	0,00	-0,27	-0,53	-0,61
7	ACG	0,00	1,00	0,00	0,85	1,00	1,00	1,00	0,67	0,00	1,00	1,00	1,00
8	ACT	0,00	-0,77	0,00	0,53	0,36	-0,88	0,00	-0,88	0,00	-0,45	1,00	1,00
9	AGA	0,00	1,00	0,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,00	1,00	1,00	1,00
10	AGC	0,00	-0,40	0,00	0,49	1,00	-0,54	1,00	-0,47	0,00	-0,28	0,70	0,42
11	AGG	0,00	1,00	0,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,00	1,00	1,00	1,00

271/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 274/407

12	AGT	0,00	0,69	0,00	1,00	1,00
13	ATA	0,00	1,00	0,00	1,00	1,00
14	ATC	0,00	-0,69	0,00	0,28	1,00
15	ATG	0,00	-0,43	0,00	0,56	1,00
16	ATT	0,00	0,30	0,00	0,70	1,00
17	CAA	0,00	0,40	0,00	0,89	1,00
18	CAC	0,00	-0,77	0,00	0,61	-0,27
19	CAG	0,00	-0,53	0,00	0,23	1,00
20	CAT	0,00	1,00	0,00	0,71	1,00
21	CCA	0,00	0,34	0,00	0,75	1,00
22	CCC	0,00	1,00	0,00	1,00	1,00
23	CCG	0,00	-0,44	0,00	0,37	0,44
24	CCT	0,00	-0,77	0,00	0,70	0,05
25	CGA	0,00	1,00	0,00	1,00	1,00
26	CGC	0,00	0,01	0,00	0,50	1,00
27	CGG	0,00	1,00	0,00	1,00	1,00
28	CGT	0,00	-0,64	0,00	-0,16	0,13
29	CTA	0,00	1,00	0,00	1,00	1,00

32	1,00	0,30	0,00	1,00	1,00	1,00
00	1,00	1,00	0,00	1,00	1,00	1,00
84	0,84	-0,64	0,00	-0,41	-0,58	-0,53
60	0,80	-0,42	0,00	0,40	0,00	-0,33
03	0,87	-0,53	0,00	0,53	1,00	0,70
54	1,00	1,00	0,00	1,00	0,64	1,00
40	1,00	-0,83	0,00	-0,60	-0,57	-0,05
31	0,77	-0,80	0,00	-0,51	-0,25	0,14
00	1,00	1,00	0,00	0,37	1,00	1,00
22	1,00	0,34	0,00	-0,74	0,47	1,00
00	1,00	1,00	0,00	1,00	1,00	1,00
52	1,00	-0,78	0,00	0,32	-0,41	-0,41
68	1,00	-0,58	0,00	1,00	1,00	1,00
00	1,00	1,00	0,00	1,00	1,00	1,00
11	1,00	-0,14	0,00	0,36	-0,52	1,00
00	1,00	1,00	0,00	1,00	1,00	1,00
75	0,77	-0,87	0,00	-0,70	0,56	0,15
00	1,00	1,00	0,00	1,00	1,00	1,00

272/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 275/407

30	CTC	0,00	-0,31	0,00	1,00	1,00	-0,50	1,00	-0,36	0,00	1,00	1,00	1,00
31	CTG	0,00	-0,67	0,00	0,24	0,74	-0,60	0,70	-0,80	0,00	-0,48	-0,44	-0,42
32	CTT	0,00	0,02	0,00	1,00	0,37	-0,35	1,00	-0,52	0,00	-0,25	1,00	1,00
33	GAA	0,00	-0,54	0,00	0,64	1,00	-0,56	0,77	-0,57	0,00	0,40	0,28	-0,34
34	GAC	0,00	-0,66	0,00	0,37	0,71	-0,80	0,54	-0,49	0,00	-0,62	-0,61	0,40
35	GAG	0,00	-0,07	0,00	0,65	1,00	-0,53	1,00	-0,60	0,00	-0,25	-0,38	0,44
36	GAT	0,00	-0,18	0,00	0,83	0,83	-0,41	1,00	-0,15	0,00	0,43	0,94	0,46
37	GCA	0,00	-0,42	0,00	0,68	0,69	-0,43	0,76	-0,70	0,00	0,50	-0,62	-0,47
38	GCC	0,00	0,44	0,00	0,08	1,00	0,42	1,00	-0,38	0,00	0,22	-0,02	0,02
39	GCG	0,00	0,41	0,00	1,00	1,00	0,11	0,72	-0,61	0,00	0,41	0,69	-0,10
40	GCT	0,00	-0,83	0,00	0,00	1,00	-0,81	0,37	-0,89	0,00	-0,62	0,65	1,00
41	GGA	0,00	0,73	0,00	1,00	0,46	1,00	1,00	1,00	0,00	1,00	1,00	1,00
42	GGC	0,00	-0,36	0,00	0,57	1,00	-0,33	1,00	0,40	0,00	0,32	-0,50	-0,07
43	GGG	0,00	1,00	0,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,36	0,00	1,00	1,00	1,00
44	GGT	0,00	-0,68	0,00	0,16	0,15	-0,79	0,87	-0,87	0,00	-0,62	0,44	-0,03
45	GTA	0,00	-0,40	0,00	0,64	1,00	-0,82	1,00	-0,84	0,00	-0,46	-0,71	-0,68
46	GTC	0,00	-0,02	0,00	0,87	1,00	0,72	1,00	0,71	0,00	1,00	0,65	1,00
47	GTG	0,00	0,11	0,00	0,77	1,00	0,35	1,00	0,33	0,00	-0,02	0,17	1,00

273/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 276/407

48	GTT	0,00	-0,71	0,00	-0,16	1,00	-0,81	1,00	-0,85	0,00	-0,61	0,70	0,54
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,00	-0,78	0,00	0,61	1,00	-0,76	0,67	-0,77	0,00	-0,71	-0,57	1,00
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,00	0,81	0,00	1,00	1,00	0,22	1,00	1,00	0,00	1,00	1,00	0,34
53	TCA	0,00	0,24	0,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,14	0,00	1,00	0,32	1,00
54	TCC	0,00	-0,68	0,00	0,53	1,00	-0,63	0,35	-0,52	0,00	-0,71	-0,80	-0,54
55	TCG	0,00	1,00	0,00	1,00	1,00	1,00	1,00	-0,26	0,00	1,00	1,00	1,00
56	TCT	0,00	-0,82	0,00	0,03	0,14	-0,84	-0,63	-0,88	0,00	-0,44	0,43	-0,55
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,00	-0,76	0,00	1,00	1,00	-0,58	0,23	-0,76	0,00	-0,54	-0,44	-0,26
59	TGG	0,00	-0,41	0,00	0,52	1,00	-0,50	1,00	-0,71	0,00	1,00	0,00	-0,56
60	TGT	0,00	1,00	0,00	1,00	1,00	-0,01	1,00	-0,04	0,00	1,00	1,00	1,00
61	TTA	0,00	0,61	0,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,00	1,00	1,00	1,00
62	TTC	0,00	-0,74	0,00	0,11	1,00	-0,79	0,72	-0,86	0,00	-0,69	-0,57	-0,15
63	TTG	0,00	1,00	0,00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,15	0,00	1,00	0,17	1,00
64	TTT	0,00	0,82	0,00	0,87	1,00	0,56	1,00	1,00	0,00	1, 00	1,00	1,00
	TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT

274/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 277/407

56

58

60

Tabela C.6 (continuação)

	61 TTA	62 TTC	63 TTG	64 TTT
1	AAA	0,87	-0,43	0,87	0,69
2	AAC	1,00	-0,72	0,83	0,57
3	AAG	0,78	-0,53	0,78	0,42
4	AAT	0,80	1,00	1,00	0,93
5	ACA	1,00	1,00	1,00	1,00
6	ACC	0,84	-0,59	1,00	0,28
7	ACG	0,75	0,43	0,74	0,79
8	ACT	1,00	-0,64	0,58	0,31
9	AGA	1,00	1,00	1,00	1,00
10	AGC	1,00	-0,48	0,56	0,88
11	AGG	1,00	1,00	1,00	1,00
12	AGT	1,00	0,40	0,59	1,00
13	ATA	1,00	1,00	1,00	1,00
14	ATC	1,00	-0,69	1,00	0,29

275/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 278/407

15	ATG	0,76
16	ATT	1,00
17	CAA	1,00
18	CAC	1,00
19	CAG	1,00
20	CAT	1,00
21	CCA	1,00
22	CCC	1,00
23	CCG	0,80
24	CCT	1,00
25	CGA	1,00
26	CGC	1,00
27	CGG	1,00
28	CGT	1,00
29	CTA	1,00
30	CTC	1,00
31	CTG	0,57
32	CTT	1,00

52	0,76	0,81
05	0,85	0,88
00	1,00	0,88
77	0,56	0,49
66	0,75	0,58
74	0,67	1,00
00	1,00	1,00
00	1,00	1,00
70	0,41	0,40
66	1,00	0,50
00	1,00	1,00
48	1,00	0,36
00	1,00	1,00
61	1,00	0,51
00	1,00	1,00
00	1,00	0,73
72	0,46	0,44
27	1,00	1,00

276/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 279/407

33	GAA	0,95
34	GAC	0,86
35	GAG	0,88
36	GAT	0,84
37	GCA	1,00
38	GCC	1,00
39	GCG	1,00
40	GCT	0,78
41	GGA	1,00
42	GGC	1,00
43	GGG	1,00
44	GGT	0,76
45	GTA	1,00
46	GTC	1,00
47	GTG	1,00
48	GTT	1,00
49	TAA	0,00
50	TAC	1,00

35	0,95	0,76
74	0,58	0,40
63	1,00	0,46
22	0,84	0,87
70	0,83	0,29
06	1,00	0,84
44	1,00	0,76
44	1,00	0,73
00	1,00	1,00
60	0,90	0,33
84	1,00	1,00
48	0,88	0,36
63	0,45	0,00
43	1,00	0,76
55	0,77	0,72
06	0,84	0,90
00	0,00	0,00
75	1,00	0,42

277/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 280/407

51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	1,00	0,65	1,00	0,91
53	TCA	1,00	1,00	1,00	1,00
54	TCC	0,59	-0,79	0,59	0,33
55	TCG	1,00	0,42	1,00	0,78
56	TCT	0,58	-0,73	0,57	0,30
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	1,00	0,16	1,00	-0,47
59	TGG	0,51	-0,45	1,00	0,61
60	TGT	1,00	-0,05	1,00	1,00
61	TTA	1,00	1,00	1,00	1,00
62	TTC	1,00	-0,76	1,00	0,16
63	TTG	1,00	0,70	0,58	1,00
64	TTT	1,00	1, 00	1,00	0,92
		TTA	TTC	TTG	TTT
		61	62	63	64

278/394

Tabela C.7: Matriz CPW indicado na coluna 2, genoma completo de Bacillus amyloliquefaciens (códon da esquerda códon da direita indicado na fileira 2) . Célula hospedeira:

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 281/407

B. amyloliquefaciens; Dados de sequência: genoma completo de B. amyloliquefaciens

	1 AAA	2 AAC	3 AAG	4 AAT	5 ACA	6 ACC	7 ACG	8 ACT	9 AGA	10 AGC	11 AGG	12 AGT
1	AAA	-0,05	-0,25	-0,09	0,00	-0,34	-0,02	-0,08	0,42	-0,33	-0,40	-0,31	-0,19
2	AAC	0,05	-0,11	0,11	-0,07	0,21	0,18	0,08	0,18	-0,48	-0,61	-0,54	-0,58
3	AAG	0,12	0,35	0,23	0,38	0,32	0,34	0,20	0,37	0,18	0,20	0,04	0,21
4	AAT	-0,12	0,07	0,10	0,12	-0,23	0,05	-0,15	0,00	0,53	0,79	0,64	0,32
5	ACA	-0,43	-0,44	-0,32	-0,32	-0,20	-0,29	0,02	-0,27	-0,63	-0,38	-0,68	-0,44
6	ACC	0,60	0,33	0,56	-0,01	0,50	0,32	0,64	-0,08	-0,05	0,34	0,45	0,31
7	ACG	0,05	0,24	-0,10	0,11	-0,16	-0,09	-0,28	-0,16	-0,46	0,00	-0,37	0,27
8	ACT	0,48	0,67	0,64	0,51	0,44	0,50	0,71	0,08	0,46	0,90	0,22	0,53
9	AGA	-0,60	-0,52	-0,64	-0,44	-0,42	-0,32	-0,41	-0,29	-0,32	-0,48	-0,38	-0,35
10	AGC	-0,01	0,19	0,08	0,01	0,01	-0,14	-0,10	-0,08	-0,38	-0,30	-0,60	-0,25
11	AGG	-0,06	0,17	-0,24	-0,08	-0,09	0,29	-0,11	0,09	0,23	0,19	0,13	-0,28
12	AGT	-0,08	0,61	0,16	0,12	0,26	0,48	0,32	0,24	0,60	0,89	0,56	0,62
13	ATA	-0,54	-0,26	-0,35	-0,19	-0,27	0,05	0,19	-0,15	-0,45	0,23	-0,40	-0,16
14	ATC	0,24	-0,06	0,16	-0,15	0,16	-0,20	0,25	-0,04	-0,60	-0,45	-0,59	-0,44
15	ATG	0,04	0,06	-0,07	-0,05	0,08	0,05	-0,08	0,04	-0,46	-0,19	-0,37	-0,17

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 282/407

16	ATT	-0,02	0,25	0,18	0,16	-0,20
17	CAA	-0,39	-0,46	-0,41	-0,29	0,15
18	CAC	0,34	0,06	0,17	-0,05	0,29
19	CAG	0,48	0,39	0,33	0,43	0,11
20	CAT	-0,20	0,02	-0,13	-0,01	-0,22
21	CCA	-0,26	-0,45	-0,25	-0,20	-0,29
22	CCC	0,72	0,58	0,53	0,35	0,65
23	CCG	-0,14	-0,13	-0,29	-0,20	-0,14
24	CCT	0,30	0,42	0,46	0,56	0,39
25	CGA	-0,18	-0,22	-0,11	-0,15	0,04
26	CGC	0,56	0,00	0,00	0,26	0,48
27	CGG	0,08	0,17	0,19	-0,09	0,24
28	CGT	0,42	0,71	0,48	0,48	0,37
29	CTA	-0,19	0,20	-0,21	-0,03	0,04
30	CTC	0,63	0,54	0,39	0,29	0,51
31	CTG	-0,15	-0,18	-0,30	-0,15	-0,24
32	CTT	0,64	0,59	0,75	0,59	0,49
33	GAA	-0,16	-0,24	-0,03	0,00	-0,27

01	-0,05	0,01	0,63	0,91	0,74	0,70
28	-0,02	0,19	-0,22	-0,43	-0,26	-0,23
02	0,27	0,31	0,02	-0,46	-0,21	-0,33
07	-0,08	0,05	0,67	0,53	0,54	0,54
06	-0,15	-0,02	0,79	0,82	0,76	0,61
42	0,14	-0,66	-0,47	-0,44	-0,53	-0,47
27	0,53	0,36	0,61	0,67	0,75	0,50
18	-0,13	-0,43	0,02	0,05	0,37	0,18
60	0,74	-0,04	0,75	0,77	0,71	0,58
14	0,01	-0,32	0,48	-0,55	-0,33	-0,56
06	-0,18	0,45	0,72	-0,07	0,43	0,22
38	-0,19	0,01	0,70	0,48	0,66	0,60
53	0,29	-0,03	0,97	0,82	0,84	0,74
07	0,48	-0,36	-0,48	0,14	-0,52	-0,41
13	0,40	0,23	-0,37	-0,14	-0,34	-0,30
26	-0,24	-0,29	0,01	0,28	0,02	0,33
42	0,70	0,16	0,70	0,87	0,56	0,64
18	-0,07	0,34	-0,05	-0,35	0,17	-0,22

280/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 283/407

34	GAC	0,13	-0,07	-0,17	-0,09	0,32
35	GAG	0,29	0,29	0,21	0,30	0,39
36	GAT	-0,09	0,09	0,16	0,06	-0,13
37	GCA	-0,48	-0,50	-0,48	-0,37	-0,34
38	GCC	0,25	0,27	0,27	-0,15	0,32
39	GCG	0,14	-0,08	-0,21	0,21	-0,13
40	GCT	0,40	0,55	0,61	0,55	0,32
41	GGA	-0,46	-0,41	-0,25	-0,38	-0,33
42	GGC	0,43	0,07	-0,05	0,15	0,19
43	GGG	-0,04	0,37	0,20	0,00	0,22
44	GGT	0,23	0,64	0,50	0,40	0,22
45	GTA	-0,45	-0,39	-0,35	-0,25	-0,19
46	GTC	0,21	0,06	0,38	-0,16	0,13
47	GTG	-0,17	0,00	-0,28	-0,10	-0,10
48	GTT	0,40	0,64	0,52	0,40	0,34
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,12	-0,16	-0,06	-0,17	0,13
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

00	0,04	0,18	-0,36	-0,58	-0,49	-0,51
44	0,04	0,45	0,39	0,21	0,46	0,12
10	-0,17	0,01	0,73	0,83	0,72	0,66
43	-0,06	-0,53	-0,25	-0,51	-0,41	-0,50
14	0,50	0,06	0,11	0,38	0,49	0,17
02	-0,31	-0,08	0,30	0,06	0,33	0,45
45	0,63	0,33	0,89	0,91	0,88	0,84
21	-0,37	-0,15	-0,35	-0,48	-0,26	-0,30
02	-0,09	0,09	-0,13	-0,31	-0,23	-0,18
65	0,24	0,27	0,23	0,37	0,44	0,34
60	0,13	0,19	0,85	0,92	0,75	0,44
18	-0,22	-0,22	-0,34	0,04	-0,37	-0,18
18	0,11	-0,07	-0,44	-0,39	-0,31	-0,45
01	-0,32	0,19	0,20	0,31	0,22	0,49
40	0,48	0,23	0,67	0,94	0,71	0,65
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
05	-0,14	0,14	-0,59	-0,55	-0,61	-0,57
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

281/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 284/407

52	TAT	-0,14	0,14	0,23	0,14	-0,15	0,28	-0,03	0,08	0,50	0,82	0,59	0,70
53	TCA	-0,38	-0,39	-0,19	-0,39	-0,28	-0,36	0,06	-0,58	-0,50	-0,30	-0,42	-0,26
54	TCC	0,29	0,35	0,46	-0,18	0,25	0,11	0,54	-0,33	-0,44	0,35	0,37	-0,08
55	TCG	0,35	-0,06	-0,14	0,22	0,18	-0,26	-0,31	-0,24	0,09	0,00	0,16	0,41
56	TCT	-0,04	0,40	0,33	0,24	0,20	0,49	0,63	-0,01	0,76	0,91	0,75	0,74
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,21	-0,16	-0,17	0,09	0,27	-0,15	-0,10	0,38	0,10	-0,27	-0,39	-0,22
59	TGG	0,05	0,18	-0,10	-0,15	0,16	0,21	-0,21	0,15	-0,32	-0,09	0,01	-0,27
60	TGT	-0,18	0,46	0,00	-0,22	-0,11	0,46	-0,23	0,00	0,77	0,91	0,74	0,59
61	TTA	-0,47	-0,45	-0,45	-0,43	-0,25	-0,32	-0,19	-0,34	-0,52	-0,18	-0,30	-0,33
62	TTC	0,19	-0,01	0,06	0,04	0,25	-0,20	0,20	-0,25	-0,62	-0,45	-0,63	-0,41
63	TTG	-0,25	-0,09	-0,16	-0,28	-0,22	-0,19	-0,13	-0,35	-0,27	0,35	-0,20	0,13
64	TTT	-0,18	0,06	0,13	-0,08	-0,15	-0,06	0,06	-0,04	0,58	0,93	0,67	0,66
		AAA	AAC	AAG	AAT	ACA	ACC	ACG	ACT	AGA	AGC	AGG	AGT
		1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
Tabela	C.7	continuação)
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
		ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT

282/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 285/407

1	AAA	-0,41	-0,20	-0,08	0,26	-0,09
2	AAC	0,24	0,09	0,09	0,15	0,17
3	AAG	0,14	0,18	0,20	0,20	0,00
4	AAT	-0,31	-0,08	-0,08	-0,08	-0,34
5	ACA	-0,12	0,34	0,06	0,35	-0,15
6	ACC	-0,09	-0,04	0,43	-0,39	0,15
7	ACG	-0,01	-0,13	-0,30	-0,21	0,25
8	ACT	0,03	0,74	0,57	0,46	-0,53
9	AGA	-0,40	-0,21	-0,37	-0,15	-0,10
10	AGC	0,12	-0,01	-0,12	-0,11	-0,03
11	AGG	-0,35	0,37	0,01	-0,11	0,00
12	AGT	-0,21	0,23	-0,14	-0,06	-0,25
13	ATA	-0,24	0,59	0,42	0,61	-0,37
14	ATC	0,15	-0,11	-0,03	-0,16	0,49
15	ATG	0,13	0,07	0,00	-0,10	0,43
16	ATT	-0,09	0,02	-0,08	-0,01	-0,36
17	CAA	-0,31	-0,10	-0,21	0,00	0,55
18	CAC	0,20	0,15	0,24	0,19	0,42

32	0,26	0,20	0,18	0,45	0,26	0,34
25	0,32	0,10	0,19	0,40	0,24	0,13
28	-0,30	-0,40	-0,30	-0,28	-0,43	-0,37
06	-0,07	-0,18	-0,11	-0,12	-0,22	-0,18
14	0,05	0,17	0,23	0,11	0,08	0,07
24	0,30	-0,10	0,22	0,38	0,58	0,29
13	-0,12	0,17	0,03	-0,23	-0,27	-0,16
29	0,02	-0,41	-0,03	0,05	0,14	-0,42
47	-0,27	0,35	0,38	0,49	0,40	0,29
10	-0,12	-0,16	0,50	0,16	0,11	0,44
24	-0,37	-0,25	-0,13	-0,31	-0,24	0,21
38	-0,06	-0,26	-0,29	-0,01	-0,03	-0,07
04	-0,13	-0,12	-0,20	0,12	0,03	-0,20
49	0,50	0,36	0,38	0,41	0,39	0,39
15	-0,22	0,14	0,49	0,13	-0,09	-0,04
23	-0,25	-0,33	-0,19	-0,35	-0,30	-0,23
69	0,70	0,72	0,53	0,60	0,82	0,54
34	0,43	0,15	0,18	0,39	0,28	0,24

283/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 286/407

19	CAG	0,22	0,00	0,17	0,10	0,07
20	CAT	-0,17	-0,05	-0,15	-0,16	-0,20
21	CCA	0,00	0,27	0,04	0,39	0,19
22	CCC	0,30	0,50	0,53	0,30	0,47
23	CCG	0,17	-0,25	-0,26	-0,32	-0,18
24	CCT	0,24	0,65	0,60	0,43	-0,22
25	CGA	-0,50	-0,20	-0,04	0,31	0,12
26	CGC	0,31	0,01	0,30	0,47	0,56
27	CGG	-0,33	-0,31	-0,30	-0,27	-0,23
28	CGT	0,12	0,31	0,42	0,38	-0,02
29	CTA	-0,38	0,32	0,38	0,47	-0,29
30	CTC	0,28	0,20	0,39	0,11	0,60
31	CTG	0,27	-0,29	-0,30	-0,17	-0,25
32	CTT	0,45	0,55	0,51	0,42	-0,27
33	GAA	-0,12	-0,18	-0,09	0,16	0,12
34	GAC	0,17	-0,04	0,04	0,08	0,31
35	GAG	0,13	0,05	0,19	0,12	0,10
36	GAT	-0,10	0,14	-0,03	-0,16	-0,23

37	-0,42	-0,27	-0,18	-0,30	-0,32	-0,37
19	-0,27	-0,11	-0,24	-0,17	-0,17	-0,16
04	0,36	0,38	-0,39	0,20	0,54	-0,04
40	0,62	0,23	-0,28	0,53	0,69	0,27
23	-0,12	0,07	-0,25	-0,39	-0,13	-0,07
01	0,02	-0,12	0,21	-0,06	0,33	-0,15
38	0,09	0,01	-0,45	0,31	0,41	0,02
33	0,39	0,40	0,07	0,22	0,33	0,55
43	-0,39	-0,27	-0,48	-0,48	-0,37	-0,40
23	-0,09	0,05	-0,40	-0,24	-0,07	-0,15
01	0,66	-0,21	-0,57	-0,09	0,37	-0,44
67	0,68	0,38	0,49	0,53	0,56	0,31
27	-0,14	-0,01	0,28	-0,34	-0,38	-0,12
36	-0,24	-0,34	-0,03	-0,23	-0,15	-0,40
34	0,23	0,34	0,26	0,44	0,33	0,38
35	0,38	0,23	0,27	0,45	0,28	0,29
40	-0,39	-0,39	-0,42	-0,40	-0,40	-0,39
25	-0,22	-0,13	-0,10	0,00	-0,28	-0,12

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 287/407

37	GCA	-0,03	0,11	-0,06	0,21	0,10
38	GCC	0,13	-0,02	0,11	-0,25	0,27
39	GCG	0,19	-0,26	-0,24	-0,10	-0,15
40	GCT	0,40	0,63	0,60	0,40	-0,33
41	GGA	-0,05	-0,08	-0,22	0,00	-0,30
42	GGC	0,21	-0,12	0,07	-0,11	0,44
43	GGG	-0,05	0,34	0,04	0,05	-0,09
44	GGT	0,07	0,26	0,19	-0,04	0,08
45	GTA	0,26	0,43	0,26	0,67	0,23
46	GTC	0,11	-0,26	-0,12	-0,37	0,54
47	GTG	0,24	-0,12	-0,20	0,12	0,18
48	GTT	0,26	0,29	0,35	0,21	-0,46
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	-0,25	0,17	0,11	0,14	0,29
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	-0,36	0,00	-0,07	0,00	-0,31
53	TCA	0,03	0,27	-0,05	0,11	-0,10
54	TCC	0,17	-0,15	-0,02	-0,41	0,28

29	0,19	0,45	-0,03	0,15	0,37	0,34
42	0,52	0,17	0,43	0,39	0,70	0,60
39	-0,28	0,01	-0,30	-0,49	-0,38	-0,08
21	0,11	-0,13	-0,28	0,02	0,18	-0,25
16	-0,23	-0,01	0,17	0,51	0,18	0,10
19	0,27	0,07	0,08	0,26	0,23	0,40
12	-0,35	-0,35	-0,27	-0,27	-0,43	-0,44
09	0,09	-0,01	-0,60	-0,18	-0,07	0,12
14	-0,11	0,17	-0,14	0,56	0,38	0,08
57	0,66	0,34	0,56	0,61	0,68	0,54
03	-0,34	-0,04	0,23	-0,25	-0,47	-0,29
35	-0,36	-0,47	-0,21	-0,46	-0,19	-0,43
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
29	0,49	0,25	0,48	0,58	0,28	0,37
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
06	-0,17	-0,22	-0,02	-0,14	-0,29	-0,05
35	0,23	0,33	-0,04	0,15	0,24	-0,19
27	0,58	-0,06	0,47	0,43	0,63	0,38

285/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 288/407

55	TCG	0,15	-0,12	-0,03	0,02	-0,04	-0,21	-0,16	0,05	-0,34	-0,46	-0,41	-0,37
56	TCT	0,08	0,38	0,44	0,12	-0,45	-0,14	0,15	-0,30	-0,38	-0,35	0,03	-0,38
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,07	0,05	0,11	0,38	0,00	-0,09	0,12	0,11	-0,03	0,24	0,02	0,32
59	TGG	-0,15	0,16	0,00	-0,10	0,40	-0,03	-0,21	0,02	0,53	0,15	-0,16	0,18
60	TGT	-0,52	-0,23	-0,17	-0,18	-0,18	0,10	-0,06	-0,13	-0,02	-0,13	-0,14	-0,29
61	TTA	-0,31	-0,18	-0,32	-0,22	0,14	0,50	0,32	0,17	0,28	0,63	0,81	0,46
62	TTC	0,34	0,19	0,23	0,21	0,19	0,24	0,34	0,27	0,16	0,38	0,04	-0,15
63	TTG	0,13	-0,10	0,04	-0,33	0,00	0,13	-0,25	0,24	0,08	0,01	-0,06	0,04
64	TTT	-0,15	-0,16	-0,15	-0,11	-0,31	0,01	-0,05	-0,26	-0,10	-0,17	-0,03	0,07
		ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
Tabela	C.7	continuação)
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
1	AAA	0,32	0,37	-0,15	0,38	-0,15	0,56	0,31	0,57	-0,16	-0,17	0,08	0,11
2	AAC	0,16	-0,23	-0,23	-0,38	-0,21	0,25	-0,05	0,07	0,32	0,21	0,35	0,24
3	AAG	0,21	-0,16	-0,47	-0,07	-0,08	-0,47	-0,61	-0,59	0,14	0,17	0,36	0,00

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 289/407

4	AAT	0,10	0,54	0,34	0,23	-0,25
5	ACA	0,45	0,48	0,42	0,10	-0,19
6	ACC	0,27	0,16	0,07	-0,26	0,58
7	ACG	0,32	-0,16	0,07	0,25	0,19
8	ACT	0,22	0,46	0,57	-0,19	-0,46
9	AGA	0,62	0,78	0,39	0,64	0,04
10	AGC	-0,02	-0,13	-0,35	-0,24	0,38
11	AGG	0,39	0,43	-0,11	0,42	0,03
12	AGT	-0,20	0,72	0,56	0,64	-0,24
13	ATA	-0,13	0,30	0,08	-0,02	-0,41
14	ATC	0,34	-0,34	-0,14	-0,33	0,35
15	ATG	0,61	0,10	0,04	0,18	0,28
16	ATT	0,46	0,61	0,51	0,40	0,00
17	CAA	0,24	0,57	0,56	0,56	-0,18
18	CAC	-0,20	-0,32	-0,14	-0,19	0,39
19	CAG	0,01	-0,34	-0,31	-0,35	0,02
20	CAT	-0,14	0,22	0,11	-0,07	-0,19
21	CCA	-0,14	-0,12	-0,07	-0,21	-0,49

01	-0,10	0,12	-0,32	-0,11	-0,02	-0,23
40	0,37	0,27	-0,12	-0,03	0,07	0,08
44	0,56	0,16	0,17	-0,20	-0,18	-0,11
42	-0,33	-0,28	0,14	0,38	0,28	0,11
38	0,58	-0,23	-0,40	-0,29	-0,32	-0,43
44	0,27	0,44	-0,27	0,12	-0,19	0,13
29	-0,09	0,11	0,35	0,24	0,11	0,24
40	-0,64	-0,52	-0,22	0,28	-0,09	0,05
13	-0,28	-0,25	-0,56	-0,31	-0,36	-0,53
22	0,28	0,11	-0,23	-0,02	-0,02	-0,04
39	0,41	0,44	0,37	0,06	0,15	0,38
13	-0,30	-0,17	0,02	0,03	-0,04	-0,02
14	0,07	0,00	-0,29	-0,05	0,04	-0,28
75	0,64	0,76	0,16	0,09	0,10	0,18
20	0,23	0,18	0,24	-0,11	-0,23	0,00
38	-0,34	-0,46	-0,14	0,05	0,05	-0,17
01	-0,08	0,14	-0,07	0,11	0,03	-0,01
44	0,69	0,54	0,30	0,26	0,23	0,35

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 290/407

22	CCC	-0,26	0,04	0,08	-0,16	0,27
23	CCG	-0,05	-0,22	0,14	0,01	-0,20
24	CCT	-0,27	0,20	0,34	-0,05	-0,34
25	CGA	-0,61	-0,33	-0,22	-0,24	-0,53
26	CGC	-0,20	-0,11	0,25	0,24	0,41
27	CGG	-0,36	-0,34	-0,22	-0,28	-0,62
28	CGT	-0,55	-0,14	0,08	-0,28	-0,42
29	CTA	-0,64	-0,16	-0,16	-0,37	-0,70
30	CTC	0,50	0,35	0,26	-0,10	0,32
31	CTG	0,45	-0,39	-0,10	-0,04	0,18
32	CTT	-0,11	-0,03	0,16	-0,25	-0,08
33	GAA	0,29	0,48	0,02	0,37	0,33
34	GAC	-0,01	-0,07	-0,20	-0,27	0,36
35	GAG	-0,11	-0,43	-0,52	-0,36	-0,23
36	GAT	-0,26	0,15	0,28	0,09	-0,25
37	GCA	0,32	0,47	0,45	0,52	-0,06
38	GCC	0,07	0,07	0,26	0,01	0,44
39	GCG	-0,24	-0,34	-0,05	0,04	-0,21

48	0,66	0,38	0,05	-0,36	-0,36	-0,17
43	-0,18	-0,38	0,20	0,27	0,32	0,27
38	0,51	0,10	-0,44	-0,31	-0,38	-0,45
67	0,59	0,55	0,51	0,38	0,55	0,25
09	0,16	0,42	0,31	-0,35	-0,46	-0,03
54	-0,45	-0,39	0,23	0,46	0,28	0,23
29	-0,19	-0,19	-0,12	-0,27	-0,25	-0,14
74	0,68	0,32	0,37	0,59	0,49	0,26
56	0,71	0,49	0,28	-0,46	-0,30	-0,16
40	-0,36	-0,28	0,31	0,49	0,35	0,42
08	0,20	-0,02	-0,42	-0,17	-0,36	-0,45
60	0,27	0,51	-0,13	-0,06	-0,06	-0,02
38	0,32	0,23	0,30	-0,07	-0,13	0,03
32	-0,54	-0,58	0,22	0,20	0,27	-0,03
07	-0,12	0,04	-0,19	0,04	0,08	-0,01
41	0,46	0,47	0,11	0,09	0,15	0,17
56	0,61	0,44	0,11	-0,26	-0,41	-0,20
57	-0,37	-0,36	0,22	0,37	0,35	0,32

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 291/407

40	GCT	-0,56	-0,14	-0,05	-0,28	-0,32
41	GGA	0,19	0,44	0,08	0,27	0,09
42	GGC	0,06	-0,10	-0,12	-0,05	0,62
43	GGG	-0,28	-0,20	-0,32	-0,23	-0,04
44	GGT	-0,12	0,39	0,31	0,15	0,02
45	GTA	-0,06	0,35	0,15	0,17	0,17
46	GTC	0,45	0,19	0,10	0,16	0,62
47	GTG	0,44	-0,36	-0,15	0,13	0,39
48	GTT	-0,37	0,05	0,07	-0,20	-0,13
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,20	-0,20	-0,43	-0,44	0,32
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,39	0,54	0,24	0,41	-0,23
53	TCA	0,45	0,43	0,43	0,42	-0,09
54	TCC	0,17	0,02	0,07	-0,19	0,50
55	TCG	-0,24	-0,45	-0,13	0,11	-0,28
56	TCT	0,12	0,50	0,47	0,22	-0,17
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

22	0,45	-0,18	-0,39	-0,19	-0,11	-0,39
41	0,12	0,04	-0,24	-0,04	0,02	0,07
31	0,24	0,34	0,32	-0,15	-0,23	0,03
39	-0,45	-0,53	0,27	0,52	0,42	0,41
04	-0,07	-0,39	-0,32	-0,29	-0,21	-0,34
46	0,38	0,55	0,13	0,15	0,13	0,32
66	0,58	0,57	0,29	-0,30	-0,35	-0,11
52	-0,57	-0,43	0,18	0,52	0,33	0,35
11	0,18	-0,14	-0,35	-0,17	-0,12	-0,27
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
46	0,24	0,47	0,32	0,05	0,14	0,16
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
05	0,07	0,29	-0,24	-0,06	0,06	-0,09
33	0,37	0,20	-0,10	-0,01	0,00	0,15
51	0,58	0,32	0,34	0,06	0,14	0,04
50	-0,29	-0,26	0,40	0,36	0,36	0,41
04	0,38	-0,23	-0,38	-0,32	-0,15	-0,34
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 292/407

58	TGC	-0,24	-0,27	-0,19	-0,02	0,67	0,09	0,10	0,21	0,47	-0,07	-0,04	0,27
59	TGG	0,41	0,06	-0,04	-0,02	0,01	-0,23	-0,28	0,02	0,06	0,04	-0,11	-0,03
60	TGT	-0,10	0,49	0,53	0,34	-0,04	-0,21	-0,33	-0,14	-0,42	-0,24	-0,15	-0,12
61	TTA	0,63	0,77	0,44	0,60	0,29	0,66	0,63	0,61	-0,02	0,31	0,17	0,12
62	TTC	0,09	-0,30	-0,24	-0,44	0,37	0,37	0,36	0,44	0,46	0,11	-0,05	0,37
63	TTG	0,26	-0,14	-0,13	-0,15	-0,19	-0,05	-0,18	-0,26	0,10	0,43	0,25	0,09
64	TTT	0,38	0,47	0,42	0,34	-0,27	-0,04	0,24	0,16	-0,28	-0,12	0,14	-0,18
		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
Tabela	C.7	continuação)
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
		GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
1	AAA	-0,23	0,06	-0,16	0,28	-0,29	-0,04	-0,22	0,28	-0,26	0,18	-0,19	0,44
2	AAC	-0,06	-0,08	-0,12	0,17	-0,45	-0,44	-0,12	-0,35	0,03	0,05	0,09	0,32
3	AAG	0,10	0,45	-0,09	0,19	0,21	0,28	0,27	0,47	-0,08	0,14	-0,32	0,07
4	AAT	-0,07	-0,06	0,13	0,20	0,52	0,71	0,60	0,46	-0,34	-0,02	-0,12	0,07
5	ACA	0,05	0,23	0,50	0,15	-0,06	0,20	0,28	-0,09	0,37	0,49	0,52	0,43
6	ACC	-0,24	-0,12	-0,17	-0,28	-0,52	-0,30	-0,12	-0,43	-0,30	-0,41	-0,18	-0,55

290/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 293/407

7	ACG	-0,25	0,08	-0,01	-0,22	-0,10
8	ACT	-0,12	0,03	0,27	-0,24	-0,10
9	AGA	0,39	0,47	0,35	0,53	-0,21
10	AGC	0,05	-0,16	0,00	0,16	-0,39
11	AGG	0,33	0,59	0,34	0,29	-0,08
12	AGT	0,04	0,49	0,34	0,11	0,73
13	ATA	0,27	0,26	0,45	0,35	0,32
14	ATC	-0,18	-0,38	-0,10	-0,10	-0,41
15	ATG	0,16	0,23	-0,13	-0,15	-0,13
16	ATT	0,23	-0,10	0,35	0,20	0,77
17	CAA	0,04	0,22	0,29	0,04	-0,20
18	CAC	0,06	-0,28	-0,25	-0,23	-0,25
19	CAG	0,01	0,11	-0,26	-0,07	0,03
20	CAT	0,30	0,14	0,22	0,21	0,53
21	CCA	0,17	-0,08	0,48	-0,06	0,51
22	CCC	-0,31	-0,54	-0,38	-0,48	-0,45
23	CCG	0,09	0,19	0,29	-0,06	0,04
24	CCT	-0,01	0,03	0,30	-0,32	0,63

21	0,26	0,07	0,14	0,20	-0,02	-0,08
65	0,63	-0,05	-0,41	0,04	0,19	-0,40
24	-0,05	0,24	0,32	0,36	0,03	0,47
34	-0,06	-0,26	0,18	0,13	0,16	0,36
51	-0,28	0,44	0,24	0,40	-0,20	0,08
88	0,77	0,45	-0,41	-0,01	-0,14	-0,18
57	0,42	0,43	0,49	0,77	0,66	0,52
54	-0,30	-0,49	-0,18	-0,37	-0,16	-0,17
10	-0,09	0,08	0,24	0,06	-0,21	0,09
89	0,79	0,58	0,09	0,06	0,29	0,24
16	-0,32	-0,36	-0,23	-0,02	-0,23	0,22
54	-0,40	-0,46	-0,19	-0,16	-0,08	-0,07
23	0,10	0,52	0,15	0,18	-0,18	0,15
70	0,66	0,50	0,17	0,02	0,10	0,20
30	0,13	-0,35	-0,27	0,32	0,55	0,15
66	-0,35	-0,58	-0,23	-0,52	-0,31	-0,57
08	0,22	0,20	0,39	0,36	0,32	0,06
72	0,60	0,38	-0,33	-0,24	0,18	-0,42

291/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 294/407

25	CGA	-0,20	0,15	0,12	-0,06	0,14
26	CGC	-0,14	-0,33	-0,36	-0,29	0,04
27	CGG	0,36	0,45	0,27	0,18	0,50
28	CGT	0,24	0,06	0,13	-0,20	0,67
29	CTA	0,41	0,52	0,84	0,37	0,54
30	CTC	0,00	-0,53	-0,52	-0,12	-0,50
31	CTG	0,31	0,38	0,34	0,19	0,60
32	CTT	-0,11	-0,39	-0,01	-0,11	0,42
33	GAA	-0,16	0,02	-0,19	0,12	-0,28
34	GAC	-0,01	-0,14	-0,22	0,04	-0,43
35	GAG	0,29	0,35	-0,01	0,25	0,43
36	GAT	0,16	0,07	0,09	0,24	0,64
37	GCA	0,08	0,15	0,43	0,16	-0,01
38	GCC	-0,19	-0,28	-0,18	-0,25	-0,41
39	GCG	0,10	0,18	0,01	0,05	0,08
40	GCT	-0,08	-0,02	0,23	-0,18	0,70
41	GGA	0,01	0,21	0,14	0,28	0,37
42	GGC	0,01	0,03	-0,31	-0,19	-0,18

14	0,51	0,03	0,37	0,75	0,60	0,40
55	-0,32	-0,42	-0,03	-0,33	-0,35	-0,12
59	0,23	0,53	0,39	0,38	0,10	0,26
71	0,70	0,41	-0,24	-0,31	0,01	-0,30
52	0,44	0,03	0,27	0,72	0,30	0,36
73	-0,47	-0,67	-0,27	-0,62	-0,44	-0,38
60	0,53	0,66	0,65	0,54	0,56	0,50
47	0,61	0,27	-0,22	-0,41	-0,25	-0,28
18	-0,10	0,07	-0,14	0,05	-0,31	0,24
52	-0,34	-0,39	0,09	0,08	-0,13	0,12
38	0,27	0,47	0,29	0,37	-0,12	0,10
81	0,65	0,45	-0,15	0,00	-0,07	0,13
04	0,11	-0,15	0,34	0,35	0,51	0,30
41	-0,25	-0,46	-0,25	-0,37	-0,13	-0,49
10	0,21	0,24	0,34	0,36	0,06	0,17
79	0,69	0,44	-0,18	-0,03	0,29	-0,41
56	0,65	0,66	-0,06	0,53	0,39	0,49
25	0,05	-0,13	-0,07	-0,21	-0,23	-0,12

292/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 295/407

43	GGG	-0,09	0,63	0,29	0,14	0,54
44	GGT	-0,14	0,10	0,03	-0,30	0,73
45	GTA	0,35	0,13	0,35	0,25	0,30
46	GTC	0,07	-0,32	-0,34	-0,09	-0,39
47	GTG	0,22	0,37	0,19	0,16	0,61
48	GTT	0,02	-0,15	0,14	0,03	0,75
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	-0,14	-0,04	-0,16	0,11	-0,58
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	-0,08	0,06	0,06	0,23	0,60
53	TCA	-0,21	0,01	0,36	-0,05	-0,17
54	TCC	-0,28	-0,27	0,12	-0,44	-0,46
55	TCG	-0,28	0,10	-0,12	-0,03	0,27
56	TCT	-0,14	0,05	0,50	-0,25	0,66
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,21	-0,20	-0,27	0,03	-0,28
59	TGG	0,05	0,29	-0,20	0,07	-0,18
60	TGT	0,12	0,42	0,31	0,40	0,78

51	-0,87	0,81	0,33	0,62	0,42	0,16
83	0,79	0,64	-0,45	-0,30	-0,26	-0,48
45	0,34	-0,01	0,23	0,52	0,54	0,61
59	-0,35	-0,62	-0,32	-0,44	-0,28	-0,30
67	0,51	0,62	0,70	0,57	0,43	0,51
80	0,73	0,48	-0,18	-0,24	0,03	-0,16
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	-0,36	-0,42	0,23	0,07	-0,07	0,40
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
80	0,72	0,57	-0,22	-0,03	-0,19	0,13
04	0,16	-0,08	0,35	0,41	0,50	0,16
41	0,01	-0,49	-0,40	-0,37	0,12	-0,55
12	0,22	0,40	0,47	0,07	0,05	0,08
83	0,75	0,53	-0,37	-0,23	0,33	-0,42
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
34	-0,22	-0,33	0,23	-0,07	-0,01	0,37
04	-0,08	0,36	0,27	0,26	-0,37	0,16
87	0,84	0,67	-0,13	-0,10	-0,17	-0,17

293/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 296/407

61	TTA	0,37	0,41	0,56	0,29	-0,07	0,26	0,05	0,14	0,28	0,49	0,55	0,41
62	TTC	0,17	-0,26	-0,14	-0,05	-0,45	-0,55	-0,32	-0,54	0,31	-0,23	0,20	0,10
63	TTG	-0,15	0,22	0,09	-0,05	0,16	0,49	0,27	0,27	0,28	0,43	0,25	0,13
64	TTT	-0,04	-0,01	0,23	0,14	0,67	0,77	0,77	0,57	-0,04	-0,16	0,16	0,05
		GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
Tabela	C.7	continuação)
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60
		TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
1	AAA	0,00	-0,10	0,00	-0,03	-0,26	0,15	0,23	0,38	0,00	0,00	-0,07	-0,13
2	AAC	0,00	0,10	0,00	0,03	0,38	0,41	0,39	0,27	0,00	-0,21	-0,17	-0,05
3	AAG	0,00	0,12	0,00	0,17	0,26	0,44	0,17	0,32	0,00	0,16	0,16	0,02
4	AAT	0,00	0,03	0,00	-0,11	-0,11	-0,05	0,21	0,05	0,00	0,33	0,19	-0,06
5	ACA	0,00	-0,20	0,00	-0,13	-0,17	-0,18	-0,06	-0,19	0,00	-0,15	-0,38	-0,12
6	ACC	0,00	0,25	0,00	0,05	0,37	0,26	0,19	0,08	0,00	-0,15	0,36	-0,29
7	ACG	0,00	0,22	0,00	0,13	0,26	0,30	0,02	0,32	0,00	0,36	0,33	0,48
8	ACT	0,00	-0,28	0,00	-0,26	-0,50	-0,40	-0,26	-0,58	0,00	-0,13	-0,27	-0,58
9	AGA	0,00	-0,13	0,00	-0,19	-0,03	0,11	-0,06	0,49	0,00	0,34	-0,40	0,08

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 297/407

10	AGC	0,00	0,02	0,00	-0,10	0,35
11	AGG	0,00	0,49	0,00	0,39	0,01
12	AGT	0,00	0,25	0,00	-0,12	-0,35
13	ATA	0,00	-0,29	0,00	-0,06	-0,21
14	ATC	0,00	0,39	0,00	0,36	0,46
15	ATG	0,00	-0,03	0,00	0,03	0,16
16	ATT	0,00	-0,18	0,00	-0,30	-0,29
17	CAA	0,00	-0,37	0,00	-0,35	-0,39
18	CAC	0,00	0,27	0,00	0,33	0,41
19	CAG	0,00	0,25	0,00	0,45	0,31
20	CAT	0,00	-0,21	0,00	-0,17	-0,30
21	CCA	0,00	-0,32	0,00	-0,28	-0,27
22	CCC	0,00	0,56	0,00	0,41	0,49
23	CCG	0,00	0,17	0,00	0,15	0,08
24	CCT	0,00	-0,32	0,00	-0,44	-0,41
25	CGA	0,00	-0,16	0,00	0,22	-0,18
26	CGC	0,00	-0,17	0,00	0,11	0,47
27	CGG	0,00	0,35	0,00	0,11	0,40

35	0,23	0,40	0,00	-0,03	-0,36	-0,09
64	0,10	0,19	0,00	0,48	-0,30	0,15
10	-0,10	-0,18	0,00	0,22	0,71	0,38
34	-0,17	-0,13	0,00	-0,16	-0,47	-0,47
34	0,36	0,56	0,00	-0,07	0,08	0,15
09	-0,01	0,18	0,00	0,00	0,00	0,00
35	0,14	-0,44	0,00	0,35	0,17	-0,24
41	-0,35	-0,28	0,00	-0,31	-0,42	-0,26
21	0,28	0,35	0,00	0,06	0,08	0,06
40	0,19	0,37	0,00	0,20	0,48	0,41
32	-0,23	-0,07	0,00	0,05	-0,06	-0,18
54	0,01	-0,54	0,00	-0,57	-0,41	-0,45
42	0,49	0,46	0,00	0,18	0,49	0,19
06	-0,11	0,05	0,00	0,19	0,06	0,49
40	0,02	-0,54	0,00	-0,22	-0,18	-0,41
58	-0,49	-0,50	0,00	-0,68	0,38	-0,37
33	-0,19	0,52	0,00	-0,08	-0,31	0,26
62	0,22	0,44	0,00	0,36	0,64	0,51

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 298/407

28	CGT	0,00	-0,15	0,00	-0,26	-0,40
29	CTA	0,00	-0,41	0,00	-0,44	-0,41
30	CTC	0,00	0,49	0,00	0,45	0,58
31	CTG	0,00	-0,10	0,00	0,14	-0,07
32	CTT	0,00	-0,09	0,00	-0,21	-0,16
33	GAA	0,00	-0,20	0,00	0,00	-0,09
34	GAC	0,00	0,35	0,00	0,29	0,52
35	GAG	0,00	0,21	0,00	0,21	0,43
36	GAT	0,00	-0,21	0,00	-0,20	-0,22
37	GCA	0,00	-0,35	0,00	-0,07	-0,35
38	GCC	0,00	0,38	0,00	0,15	0,43
39	GCG	0,00	0,21	0,00	0,40	0,48
40	GCT	0,00	-0,45	0,00	-0,47	-0,50
41	GGA	0,00	0,04	0,00	-0,09	-0,26
42	GGC	0,00	-0,11	0,00	0,00	0,24
43	GGG	0,00	0,38	0,00	0,29	0,41
44	GGT	0,00	0,01	0,00	-0,26	-0,60
45	GTA	0,00	-0,40	0,00	-0,28	-0,42

30	-0,46	-0,44	0,00	0,08	0,54	0,53
54	-0,48	-0,62	0,00	-0,72	-0,56	-0,68
48	0,55	0,60	0,00	0,24	0,40	0,35
01	-0,29	0,00	0,00	0,04	0,07	0,52
35	0,07	-0,53	0,00	0,02	0,22	-0,37
09	-0,17	0,27	0,00	0,01	-0,11	-0,23
53	0,54	0,45	0,00	-0,10	-0,13	0,04
50	0,31	0,39	0,00	0,18	0,23	0,21
28	-0,22	-0,15	0,00	0,06	0,13	0,03
41	-0,40	-0,38	0,00	-0,32	-0,48	-0,14
36	0,33	0,46	0,00	-0,24	0,28	-0,13
37	-0,19	0,35	0,00	0,27	0,22	0,55
54	-0,33	-0,53	0,00	-0,05	-0,06	-0,11
79	0,04	0,06	0,00	-0,06	0,16	0,16
35	-0,10	0,36	0,00	-0,28	-0,35	-0,33
66	0,59	0,53	0,00	0,56	0,55	0,42
28	-0,43	-0,50	0,00	0,49	0,55	0,63
47	-0,40	-0,42	0,00	-0,35	-0,43	-0,35

296/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 299/407

46	GTC	0,00	0,44	0,00	0,23	0,55
47	GTG	0,00	0,03	0,00	0,12	0,27
48	GTT	0,00	-0,14	0,00	-0,24	-0,24
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,00	0,23	0,00	0,34	0,35
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,00	-0,19	0,00	-0,17	-0,25
53	TCA	0,00	0,18	0,00	0,25	-0,15
54	TCC	0,00	0,36	0,00	-0,10	0,31
55	TCG	0,00	0,14	0,00	0,45	0,32
56	TCT	0,00	-0,28	0,00	-0,47	-0,41
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,00	-0,05	0,00	0,30	0,46
59	TGG	0,00	0,01	0,00	-0,01	0,16
60	TGT	0,00	0,02	0,00	-0,34	-0,32
61	TTA	0,00	-0,26	0,00	-0,27	-0,38
62	TTC	0,00	0,31	0,00	0,42	0,20
63	TTG	0,00	0,26	0,00	0,06	0,10

45	0,49	0,48	0,00	-0,08	0,17	0,03
18	-0,23	0,34	0,00	0,21	0,10	0,51
47	-0,02	-0,47	0,00	0,26	0,12	-0,27
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
38	0,35	0,28	0,00	-0,14	-0,08	-0,06
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
24	-0,01	-0,08	0,00	0,15	0,06	-0,02
22	0,21	-0,21	0,00	0,11	-0,13	0,09
10	0,45	-0,01	0,00	-0,29	0,25	-0,21
24	-0,39	0,35	0,00	-0,08	0,11	0,58
50	-0,02	-0,55	0,00	0,14	0,27	-0,19
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
29	-0,25	0,26	0,00	-0,08	-0,30	-0,31
33	-0,21	0,10	0,00	-0,03	0,00	0,06
17	-0,29	-0,35	0,00	0,50	0,82	0,26
23	0,00	-0,21	0,00	-0,04	-0,44	-0,38
07	0,06	0,29	0,00	-0,18	-0,05	-0,13
14	0,11	0,02	0,00	0,17	0,08	0,41

297/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 300/407

64 TTT	0,00	-0,18	0,00	-0,24	-0,26	-0,23	0,18	-0,34	0,00	0,27	0,04	-0,08
	TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
	49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60

Tabela C.7 (continuação)

	61 TTA	62 TTC	63 TTG	64 TTT
1	AAA	0,10	-0,15	0,17	0,24
2	AAC	0,19	-0,08	0,38	0,11
3	AAG	0,63	-0,11	0,69	-0,14
4	AAT	-0,37	-0,07	-0,02	0,01
5	ACA	-0,23	-0,16	-0,52	-0,12
6	ACC	0,46	0,17	0,16	0,07
7	ACG	0,44	0,03	0,66	0,26
8	ACT	-0,45	-0,10	-0,45	-0,38
9	AGA	0,17	0,30	-0,20	0,34
10	AGC	0,36	0,15	0,25	0,19
11	AGG	0,18	0,19	0,52	0,01
12	AGT	-0,40	0,06	-0,23	-0,28

298/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 301/407

13	ATA	-0,48	-0,32	-0,61	-0,22
14	ATC	0,37	0,30	0,55	0,40
15	ATG	0,66	0,10	0,81	-0,07
16	ATT	-0,62	-0,26	-0,52	-0,18
17	CAA	-0,14	-0,27	-0,25	-0,32
18	CAC	0,36	0,12	0,20	0,40
19	CAG	0,76	0,19	0,49	0,34
20	CAT	-0,36	-0,14	-0,43	-0,19
21	CCA	-0,29	-0,19	-0,42	-0,19
22	CCC	0,65	0,56	0,43	0,48
23	CCG	0,43	0,07	0,62	-0,13
24	CCT	-0,39	0,12	-0,29	-0,23
25	CGA	0,12	-0,28	-0,18	0,04
26	CGC	0,68	-0,14	0,46	0,39
27	CGG	0,64	0,17	0,64	0,01
28	CGT	-0,10	-0,42	-0,23	-0,38
29	CTA	-0,63	-0,25	-0,66	-0,33
30	CTC	0,58	0,53	0,30	0,46

299/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 302/407

31	CTG	0,16	-0,16	0,45	-0,20
32	CTT	-0,41	0,24	-0,55	0,27
33	GAA	0,11	-0,02	-0,19	-0,04
34	GAC	0,27	0,29	0,11	0,39
35	GAG	0,65	0,11	0,61	0,03
36	GAT	-0,42	-0,24	-0,34	-0,21
37	GCA	-0,26	-0,31	-0,38	-0,24
38	GCC	0,50	0,35	0,44	0,28
39	GCG	0,59	0,02	0,57	0,23
40	GCT	-0,39	-0,14	-0,47	-0,40
41	GGA	-0,02	0,17	-0,34	-0,22
42	GGC	0,45	0,01	0,33	0,22
43	GGG	0,45	0,53	0,54	0,13
44	GGT	-0,49	-0,27	-0,48	-0,45
45	GTA	-0,40	-0,37	-0,50	-0,38
46	GTC	0,62	0,54	0,70	0,39
47	GTG	0,39	-0,13	0,55	-0,02
48	GTT	-0,41	-0,12	-0,49	-0,18

300/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 303/407

49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	-0,05	0,14	0,15	0,31
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	-0,52	-0,22	-0,50	-0,08
53	TCA	-0,36	-0,01	-0,37	-0,13
54	TCC	0,16	0,22	0,27	-0,06
55	TCG	0,35	0,09	0,44	0,16
56	TCT	-0,54	-0,08	-0,33	-0,26
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,37	0,12	0,43	0,37
59	TGG	0,54	0,11	0,76	-0,07
60	TGT	-0,43	-0,19	-0,31	-0,41
61	TTA	-0,36	-0,12	-0,40	-0,34
62	TTC	0,04	0,02	0,43	0,11
63	TTG	0,14	0,22	0,51	-0,27
64	TTT	-0,61	-0,21	-0,47	0,10
		TTA	TTC	TTG	TTT
		61	62	63	64

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 304/407

Tabela C.8: Matriz CPW

- sequências altamente expressas de Bacillus amyloliquefaciens K12 (códon da esquerda indicado na coluna 2, códon da direita indicado na fileira 2) . Célula hospedeira: B. amyloliquefaciens; Dados de sequência: genoma completo de B. amyloliquefaciens; Grupo altamente expresso: 236 sequências.

	1 AAA	2 AAC	3 AAG	4 AAT	5 ACA	6 ACC	7 ACG	8 ACT	9 AGA	10 AGC	11 AGG	12 AGT
1	AAA	0,01	-0,27	-0,03	0,08	-0,25	-0,11	-0,16	0,63	-0,32	-0,14	0,09	0,42
2	AAC	0,20	-0,38	0,36	0,17	0,35	-0,26	0,01	0,50	-0,36	-0,55	0,59	-0,73
3	AAG	0,01	0,40	-0,01	0,62	0,31	0,37	0,03	0,65	0,50	-0,01	0,57	0,35
4	AAT	-0,29	0,42	-0,02	0,26	-0,26	0,24	-0,26	0,16	1,00	1,00	0,48	0,48
5	ACA	-0,41	-0,51	-0,36	-0,40	-0,15	-0,08	0,18	-0,17	-0,60	-0,54	-0,76	-0,21
6	ACC	0,52	0,06	0,23	0,32	1,00	-0,17	0,81	-0,25	-0,49	0,00	-0,10	1,00
7	ACG	0,01	0,37	0,19	0,19	-0,19	-0,47	-0,41	-0,20	-0,19	-0,03	-0,62	0,18
8	ACT	0,70	0,85	0,79	1,00	0,76	1,00	0,37	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
9	AGA	-0,47	-0,20	-0,39	-0,18	-0,20	-0,03	-0,17	-0,41	-0,21	-0,34	-0,65	1,00
10	AGC	-0,12	0,39	-0,24	-0,04	-0,11	0,22	-0,09	0,43	-0,51	-0,40	-0,53	-0,11
11	AGG	0,10	0,67	0,49	0,17	1,00	1,00	0,59	1,00	-0,30	1,00	1,00	1,00
12	AGT	-0,02	0,41	0,36	0,62	0,59	-0,34	-0,44	0,17	1,00	1,00	1,00	1,00

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 305/407

13	ATA	-0,51	0,31	-0,27	0,71	0,23
14	ATC	0,09	-0,10	0,44	-0,13	0,19
15	ATG	0,17	0,21	-0,32	-0,21	-0,15
16	ATT	0,01	0,08	-0,09	0,00	0,18
17	CAA	-0,34	-0,46	-0,46	-0,23	0,11
18	CAC	-0,04	0,45	0,27	-0,39	0,28
19	CAG	0,42	0,40	0,51	0,47	-0,02
20	CAT	-0,13	-0,23	0,31	0,45	-0,12
21	CCA	0,44	-0,39	-0,68	-0,05	1,00
22	CCC	0,85	0,10	1,00	0,71	1,00
23	CCG	-0,02	-0,11	-0,40	-0,31	-0,37
24	CCT	0,14	0,89	0,20	0,33	0,34
25	CGA	-0,18	-0,62	0,32	-0,11	-0,22
26	CGC	0,41	-0,22	-0,05	-0,04	0,21
27	CGG	0,35	0,21	0,18	-0,41	-0,35
28	CGT	0,03	0,90	0,54	0,50	0,29
29	CTA	-0,44	-0,21	1,00	0,20	-0,20
30	CTC	0,60	0,75	0,53	0,06	0,84

53	-0,10	-0,36	-0,22	0,16	-0,77	1,00
36	0,22	-0,14	-0,30	-0,31	-0,08	-0,59
04	0,20	-0,05	-0,39	0,17	-0,35	-0,17
18	-0,16	0,17	0,83	0,94	1,00	0,84
27	0,36	0,24	0,45	0,17	-0,47	-0,38
73	0,12	0,12	0,61	-0,53	-0,75	-0,61
16	-0,24	0,34	0,80	0,70	0,66	0,42
79	-0,37	-0,39	0,69	0,86	1,00	1,00
06	0,50	-0,57	0,00	-0,74	1,00	-0,76
00	0,59	1,00	1,00	0,61	1,00	-0,12
23	-0,12	-0,57	0,24	0,05	0,48	0,15
59	1,00	1,00	1,00	0,45	-0,62	-0,06
00	0,44	1,00	-0,66	-0,29	-0,70	1,00
21	-0,35	0,40	0,41	-0,51	1,00	-0,36
65	-0,50	0,61	0,42	0,37	-0,66	1,00
48	0,51	-0,14	1,00	1,00	1,00	0,55
13	1,00	1,00	-0,33	0,17	1,00	-0,58
16	0,58	0,01	-0,26	-0,22	-0,24	-0,47

303/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 306/407

31	CTG	-0,19	-0,21	-0,18	-0,20	-0,40
32	CTT	0,59	0,54	0,65	0,80	0,50
33	GAA	-0,04	-0,22	0,03	-0,05	-0,33
34	GAC	-0,12	-0,07	-0,19	0,14	0,54
35	GAG	0,13	0,41	-0,10	0,48	0,47
36	GAT	0,21	-0,02	-0,08	-0,01	-0,03
37	GCA	-0,48	-0,16	-0,42	-0,49	0,02
38	GCC	0,66	0,17	0,56	-0,17	0,06
39	GCG	-0,15	0,18	-0,12	-0,13	-0,49
40	GCT	0,32	0,24	0,63	0,74	0,04
41	GGA	-0,35	-0,39	-0,13	-0,23	-0,33
42	GGC	0,45	0,13	-0,25	0,26	0,14
43	GGG	0,08	0,19	0,07	-0,17	0,46
44	GGT	-0,13	0,10	0,74	0,71	0,33
45	GTA	-0,43	-0,45	-0,33	-0,33	-0,23
46	GTC	0,25	0,10	0,15	-0,18	0,07
47	GTG	-0,26	0,11	-0,19	0,01	-0,27
48	GTT	0,49	0,60	0,75	0,28	0,42

09	-0,36	-0,33	0,12	0,26	-0,33	0,11
35	0,74	-0,03	0,40	0,66	1,00	1,00
21	0,05	0,46	-0,04	-0,43	0,60	-0,10
12	0,07	-0,20	-0,43	-0,64	-0,67	-0,63
39	0,26	-0,17	0,71	0,76	0,35	0,66
53	-0,34	-0,05	0,92	1,00	1,00	0,62
22	0,27	-0,41	-0,16	-0,49	-0,67	-0,63
13	0,49	0,28	-0,39	0,56	-0,54	-0,57
05	0,01	-0,25	-0,05	0,39	-0,16	0,82
49	0,52	0,44	0,85	1,00	1,00	1,00
38	-0,15	-0,19	-0,31	-0,44	-0,12	0,55
03	-0,20	0,41	0,05	-0,48	-0,07	-0,11
00	0,19	1,00	0,34	0,54	1,00	1,00
59	-0,14	-0,26	0,82	1,00	1,00	1,00
16	-0,35	0,01	-0,62	0,14	1,00	0,06
01	-0,02	-0,09	-0,54	-0,45	-0,26	-0,24
16	-0,30	0,19	0,19	-0,06	0,22	0,56
36	0,65	0,17	0,77	1,00	0,60	0,78

304/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 307/407

49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,06	0,51	0,23	-0,25	-0,10	-0,12	-0,15	-0,01	-0,19	-0,34	-0,17	-0,67
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	-0,22	0,07	0,42	-0,27	-0,17	0,00	0,24	0,55	0,84	0,90	1,00	0,70
53	TCA	-0,10	-0,49	-0,25	-0,05	0,15	0,21	-0,33	-0,31	-0,43	-0,45	-0,08	-0,74
54	TCC	0,33	0,65	0,25	-0,55	0,76	0,12	-0,04	0,02	-0,47	-0,09	1,00	-0,22
55	TCG	0,10	0,41	0,58	0,00	0,19	0,50	-0,15	-0,39	0,09	0,75	-0,51	1,00
56	TCT	-0,02	0,11	0,18	0,35	-0,37	0,03	0,70	-0,07	1,00	1,00	1,00	1,00
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,75	-0,40	0,28	-0,22	1,00	-0,56	-0,44	1,00	0,22	-0,41	-0,63	-0,19
59	TGG	0,11	-0,22	-0,24	0,35	-0,01	0,73	-0,12	-0,32	-0,35	0,11	-0,05	-0,61
60	TGT	-0,55	1,00	-0,04	0,38	0,40	1,00	-0,36	-0,18	1,00	1,00	1,00	1,00
61	TTA	-0,38	-0,24	-0,46	-0,47	0,15	-0,12	-0,35	-0,65	0,08	-0,25	0,37	-0,16
62	TTC	-0,06	-0,08	0,13	0,42	0,22	-0,21	0,55	-0,53	-0,58	-0,44	-0,59	-0,42
63	TTG	-0,27	-0,35	-0,47	-0,36	0,59	-0,33	0,30	-0,39	-0,17	0,46	1,00	0,61
64	TTT	-0,01	-0,02	0,05	-0,18	-0,23	0,04	0,10	0,07	0,64	0,77	1,00	1,00
		AAA	AAC	AAG	AAT	ACA	ACC	ACG	ACT	AGA	AGC	AGG	AGT
		1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12

305/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 308/407

Tabela C.8 (continuação)

	13 ATA	14 ATC	15 ATG	16 ATT	17 CAA	18 CAC	19 CAG	20 CAT	21 CCA	22 CCC	23 CCG	24 CCT
1	AAA	-0,14	-0,34	-0,02	0,51	-0,07	0,15	0,45	0,25	-0,28	0,09	0,43	0,31
2	AAC	0,43	0,18	-0,04	-0,03	-0,10	-0,05	0,39	0,05	0,02	0,19	0,35	0,50
3	AAG	0,11	0,06	0,06	0,11	0,20	-0,52	-0,56	-0,15	0,22	-0,38	-0,46	-0,56
4	AAT	-0,59	0,05	0,05	-0,07	-0,20	0,43	-0,18	-0,26	-0,40	-0,42	-0,42	0,52
5	ACA	0,51	0,27	-0,22	0,61	-0,42	0,06	-0,11	0,50	0,12	0,28	-0,17	0,50
6	ACC	-0,45	-0,09	0,56	-0,45	0,68	0,42	0,08	0,32	0,20	1,00	0,75	0,38
7	ACG	-0,33	-0,24	-0,28	-0,35	0,40	-0,08	0,24	-0,22	-0,12	-0,20	-0,40	0,27
8	ACT	0,50	0,81	0,84	0,50	0,30	-0,22	-0,44	-0,43	0,11	0,27	0,32	-0,41
9	AGA	-0,19	-0,13	0,01	-0,13	0,46	0,73	-0,07	-0,22	1,00	1,00	-0,24	0,63
10	AGC	-0,01	0,00	0,10	-0,13	0,23	0,21	-0,28	-0,49	0,46	-0,44	0,42	1,00
11	AGG	-0,64	0,48	0,33	0,16	0,08	-0,64	0,67	0,28	1,00	-0,63	-0,33	1,00
12	AGT	0,02	-0,09	0,76	0,02	0,63	0,62	-0,07	0,70	-0,84	-0,23	-0,31	-0,17
13	ATA	0,32	0,50	1,00	0,86	-0,67	0,10	-0,17	-0,07	0,05	-0,57	-0,47	0,64
14	ATC	0,24	-0,28	-0,03	-0,03	0,64	0,24	0,33	0,47	0,30	0,57	0,57	0,19
15	ATG	0,14	-0,06	0,00	0,03	0,47	-0,23	-0,25	0,23	0,14	0,29	0,05	-0,24

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 309/407

16	ATT	-0,18	-0,06	-0,14	0,24	-0,43
17	CAA	0,15	-0,10	-0,25	-0,03	0,67
18	CAC	-0,42	0,28	-0,07	-0,11	0,05
19	CAG	0,59	0,12	0,25	-0,14	0,11
20	CAT	0,32	-0,07	0,06	-0,02	-0,11
21	CCA	1, 00	0,36	-0,21	-0,52	0,46
22	CCC	1, 00	1,00	1,00	0,72	0,11
23	CCG	0,47	-0,32	-0,33	-0,24	-0,19
24	CCT	1, 00	0,38	0,88	0,47	-0,52
25	CGA	1, 00	-0,43	-0,63	-0,56	0,38
26	CGC	0,71	0,03	0,03	0,01	0,15
27	CGG	-0,56	-0,14	-0,18	-0,20	0,26
28	CGT	0,58	0,61	0,39	0,16	-0,39
29	CTA	1, 00	-0,62	-0,27	1,00	1,00
30	CTC	-0,61	0,10	0,02	-0,04	0,74
31	CTG	-0,48	-0,25	-0,24	-0,19	-0,02
32	CTT	0,54	0,48	0,28	0,77	-0,30
33	GAA	-0,01	-0,12	-0,13	0,04	0,11

31	0,04	-0,26	-0,59	-0,41	-0,21	-0,14
00	0,60	0,73	0,37	1,00	1,00	0,76
29	0,54	-0,11	0,55	1,00	0,10	-0,18
52	-0,46	-0,20	0,09	1,00	-0,45	-0,56
21	-0,27	-0,20	-0,30	-0,15	-0,17	0,18
02	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
20	0,68	0,05	1,00	1,00	1,00	-0,12
36	0,16	0,06	-0,09	-0,45	-0,20	-0,21
44	-0,05	0,12	1,00	-0,71	0,37	-0,06
00	0,55	0,02	1,00	1,00	1,00	1,00
05	-0,03	-0,17	1,00	1,00	0,18	0,48
10	-0,32	0,12	-0,24	-0,77	0,20	-0,34
17	-0,09	-0,08	1,00	0,19	-0,49	-0,47
00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,41	1,00
43	0,54	0,40	1,00	1,00	0,46	0,42
17	0,10	0,22	-0,42	-0,29	-0,31	-0,09
30	-0,33	-0,38	-0,21	-0,61	-0,23	-0,41
35	0,19	0,27	0,21	0,22	0,23	0,64

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 310/407

34	GAC	0,38	0,12	0,21	0,13	0,35
35	GAG	-0,20	0,30	0,38	0,00	-0,25
36	GAT	-0,32	0,12	-0,15	-0,24	-0,39
37	GCA	0,20	-0,08	-0,03	0,36	0,08
38	GCC	-0,45	-0,01	-0,27	-0,35	-0,28
39	GCG	0,53	-0,16	-0,17	-0,20	0,22
40	GCT	0,21	0,56	0,81	0,47	-0,10
41	GGA	0,15	0,08	-0,12	-0,06	-0,44
42	GGC	0,27	-0,10	0,02	-0,19	0,46
43	GGG	-0,02	0,68	-0,24	-0,13	0,66
44	GGT	0,16	0,27	0,45	-0,15	-0,49
45	GTA	0,74	0,51	0,30	0,69	0,52
46	GTC	0,21	-0,38	-0,32	-0,17	0,35
47	GTG	-0,09	0,01	0,01	-0,09	0,08
48	GTT	0,06	-0,08	0,33	0,17	-0,39
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	-0,62	0,22	0,38	-0,12	0,06
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

66	0,29	0,12	0,11	0,51	0,14	0,43
38	-0,30	-0,47	-0,58	-0,48	-0,44	-0,34
18	0,01	-0,26	0,00	0,39	-0,31	0,04
82	0,04	0,58	-0,50	0,17	0,54	0,42
40	0,25	0,06	1,00	0,30	0,74	0,35
12	-0,23	0,02	-0,15	0,03	-0,15	-0,48
48	0,27	-0,44	0,01	-0,51	-0,22	-0,52
21	0,02	-0,09	1,00	0,59	0,02	-0,41
18	0,13	0,22	0,30	0,13	0,36	0,60
08	-0,41	-0,45	1,00	-0,38	-0,49	-0,34
05	0,70	0,25	0,19	0,33	-0,19	-0,54
57	-0,17	-0,17	0,53	0,62	0,64	-0,07
60	0,74	0,38	0,72	0,53	0,70	0,78
69	-0,43	-0,17	0,01	-0,47	-0,53	-0,43
51	-0,10	-0,42	0,66	0,17	-0,25	-0,35
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	0,23	-0,13	-0,40	0,66	0,23	0,36
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 311/407

52	TAT	-0,40	0,19	-0,25	0,13	-0,13	0,15	-0,12	-0,26	1,00	0,39	-0,41	0,29
53	TCA	-0,27	0,49	-0,13	0,32	-0,30	-0,06	-0,03	0,79	0,45	1,00	0,41	-0,05
54	TCC	-0,13	-0,33	-0,10	-0,54	0,78	0,32	0,68	1,00	0,07	0,24	0,29	0,64
55	TCG	0,35	-0,08	0,06	0,09	0,51	-0,60	-0,20	0,00	-0,04	-0,42	-0,21	-0,58
56	TCT	0,16	0,14	-0,18	0,33	-0,37	-0,45	-0,04	0,09	-0,70	0,44	-0,12	-0,57
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	1, 00	-0,44	0,44	0,57	-0,09	-0,37	-0,25	-0,21	-0,01	1,00	0,23	1,00
59	TGG	0,48	0,33	0,00	-0,31	0,63	-0,23	-0,31	0,23	1,00	-0,71	0,13	0,45
60	TGT	-0,35	0,14	-0,39	0,07	-0,05	0,54	0,62	0,64	-0,66	-0,58	0,55	-0,75
61	TTA	-0,43	-0,10	-0,16	-0,06	0,51	0,64	0,03	0,43	0,04	0,61	0,56	0,63
62	TTC	1, 00	-0,16	0,15	0,13	0,75	-0,08	-0,20	-0,18	1,00	1,00	0,03	-0,09
63	TTG	0,53	0,05	0,44	-0,28	-0,22	-0,17	-0,34	-0,34	1,00	-0,36	0,61	0,03
64	TTT	0,34	0,06	-0,10	-0,19	0,16	-0,22	-0,26	0,45	-0,23	-0,65	0,01	0,33
		ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
Tabela	C.8	continuação)
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT

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1	AAA	-0,56	0,18	-0,22	0,32	-0,17
2	AAC	-0,40	-0,26	-0,39	-0,09	1,00
3	AAG	1, 00	-0,13	-0,03	0,36	0,15
4	AAT	-0,64	0,57	0,58	0,06	1,00
5	ACA	0,18	0,50	0,76	-0,09	0,21
6	ACC	1, 00	0,77	1,00	-0,25	1,00
7	ACG	0,29	0,67	-0,21	1,00	1,00
8	ACT	1, 00	-0,22	0,50	-0,70	-0,79
9	AGA	0,03	-0,16	0,42	0,14	-0,58
10	AGC	-0,31	-0,36	-0,34	0,19	1,00
11	AGG	1, 00	-0,01	-0,75	1,00	1,00
12	AGT	1, 00	0,68	1,00	1,00	1,00
13	ATA	-0,49	0,40	-0,43	0,56	1,00
14	ATC	-0,32	-0,59	0,67	-0,12	-0,37
15	ATG	0,16	0,36	0,13	0,16	0,46
16	ATT	-0,16	0,58	0,41	0,39	0,43
17	CAA	0,37	0,61	0,43	0,15	0,13
18	CAC	-0,72	-0,27	0,47	-0,50	-0,40

49	0,31	0,39	-0,17	-0,29	0,14	0,27
00	-0,17	0,13	0,20	0,50	-0,07	0,33
52	-0,63	-0,64	0,24	0,01	0,48	0,17
35	-0,47	0,04	-0,18	-0,37	-0,01	-0,31
59	0,18	0,10	0,24	0,10	-0,11	0,20
24	0,14	-0,06	0,39	-0,31	0,03	0,22
14	-0,21	-0,42	0,00	0,61	0,15	-0,06
37	0,64	-0,24	-0,38	-0,21	-0,50	-0,55
85	0,56	0,71	-0,20	0,02	-0,22	0,18
62	-0,07	-0,15	0,61	0,26	0,47	0,57
36	-0,82	-0,56	-0,43	0,63	-0,54	0,38
45	-0,20	0,09	-0,44	-0,53	-0,65	-0,60
63	-0,21	1,00	-0,29	0,57	0,42	-0,08
17	0,57	0,22	0,23	0,16	0,31	0,37
04	-0,37	-0,23	0,00	0,05	-0,01	-0,04
21	-0,06	0,17	-0,28	-0,02	0,15	-0,38
00	0,87	0,86	0,21	-0,19	-0,05	0,18
78	0,01	0,46	0,11	0,45	0,19	0,38

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 313/407

19	CAG	-0,46	-0,45	-0,39	-0,25	0,37
20	CAT	-0,29	-0,23	0,58	0,69	-0,24
21	CCA	1, 00	-0,29	-0,27	1,00	1,00
22	CCC	1, 00	-0,65	-0,70	1,00	1,00
23	CCG	-0,64	-0,22	-0,04	0,38	0,28
24	CCT	1, 00	-0,07	0,48	-0,15	1,00
25	CGA	1, 00	0,32	-0,25	1,00	1,00
26	CGC	0,32	-0,44	-0,18	-0,53	0,17
27	CGG	1, 00	0,59	-0,37	1,00	1,00
28	CGT	1, 00	0,70	0,70	-0,35	1,00
29	CTA	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00
30	CTC	-0,44	0,05	0,73	-0,28	1,00
31	CTG	-0,01	-0,41	-0,27	0,10	0,40
32	CTT	1, 00	0,15	0,67	-0,42	0,35
33	GAA	0,29	0,45	-0,22	0,41	0,57
34	GAC	-0,63	-0,34	-0,59	-0,47	-0,02
35	GAG	-0,25	-0,59	-0,46	-0,40	-0,38
36	GAT	0,25	0,88	0,78	0,58	0,15

36	-0,54	-0,47	-0,10	0,04	-0,06	-0,02
14	0,31	0,25	-0,13	-0,37	-0,01	-0,09
00	1,00	0,24	0,26	0,21	-0,46	1,00
00	0,43	0,37	0,39	-0,42	-0,34	0,10
46	0,10	0,19	0,13	0,36	0,36	0,19
53	0,47	-0,32	-0,33	-0,24	-0,38	-0,54
29	0,19	0,56	0,80	-0,34	1,00	0,16
24	0,14	0,26	0,48	0,23	0,25	0,35
66	-0,31	-0,16	0,17	0,40	-0,15	0,25
84	0,01	-0,49	-0,13	-0,63	-0,43	-0,18
00	1,00	0,35	1,00	1,00	-0,21	-0,20
32	0,69	0,41	0,41	-0,19	0,27	-0,08
52	-0,46	-0,29	0,27	0,41	0,11	0,44
49	0,23	-0,10	-0,39	-0,31	-0,46	-0,46
50	0,38	0,56	-0,06	0,02	-0,16	0,08
14	0,36	0,01	0,25	0,14	0,03	0,21
42	-0,55	-0,64	0,25	0,13	0,24	-0,26
14	-0,10	0,38	-0,24	0,09	0,26	-0,26

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 314/407

37	GCA	1, 00	0,47	0,79	-0,07	0,24
38	GCC	0,42	-0,20	-0,28	-0,30	1,00
39	GCG	0,19	-0,23	-0,36	0,46	0,56
40	GCT	1, 00	1,00	1,00	-0,53	-0,66
41	GGA	0,49	0,22	0,24	-0,20	1,00
42	GGC	1, 00	-0,33	-0,16	-0,23	-0,44
43	GGG	-0,01	0,22	-0,63	0,32	1,00
44	GGT	0,16	0,49	0,50	0,07	-0,52
45	GTA	1, 00	0,54	0,55	0,33	-0,67
46	GTC	0,54	-0,04	0,18	-0,24	-0,17
47	GTG	0,47	-0,46	-0,37	0,53	-0,29
48	GTT	-0,38	0,50	0,52	0,28	-0,30
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	-0,38	0,01	-0,41	-0,72	1,00
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	-0,54	0,56	0,79	0,84	-0,49
53	TCA	1, 00	-0,31	1,00	0,51	0,02
54	TCC	1, 00	-0,12	0,26	-0,09	-0,39

12	0,61	0,57	0,28	0,01	0,06	-0,04
50	0,48	0,53	0,34	0,05	0,01	0,06
58	-0,29	-0,40	-0,07	0,42	0,12	0,28
71	0,50	-0,17	-0,40	-0,28	0,01	-0,45
42	0,20	0,28	-0,25	-0,04	-0,19	0,25
01	0,30	0,34	0,27	-0,17	0,16	0,26
49	-0,49	-0,65	0,39	0,60	0,30	0,01
19	0,30	-0,41	-0,22	-0,51	-0,36	-0,09
61	0,33	0,35	0,03	0,14	-0,10	0,28
76	0,51	0,71	0,48	0,05	-0,19	-0,14
56	-0,55	-0,47	0,16	0,40	0,54	0,41
40	0,31	-0,09	-0,39	-0,33	-0,34	-0,33
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
28	0,10	0,46	0,27	0,36	0,31	0,02
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
11	-0,08	0,45	-0,26	-0,26	0,01	0,00
49	0,42	0,37	0,06	-0,04	-0,26	-0,06
07	0,51	0,20	0,14	0,37	0,09	-0,14

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 315/407

55	TCG	1, 00	-0,06	-0,60	-0,19	-0,73	-0,58	-0,27	-0,17	0,38	0,57	-0,16	0,17
56	TCT	1, 00	0,17	1,00	0,00	-0,58	-0,09	0,64	-0,32	-0,25	-0,16	-0,36	-0,14
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	-0,45	-0,60	-0,07	-0,38	1,00	-0,13	-0,08	0,28	0,65	0,35	0,35	0,59
59	TGG	1, 00	0,56	-0,21	-0,21	-0,49	0,24	-0,51	0,05	-0,01	0,10	0,03	-0,08
60	TGT	1, 00	1,00	1,00	1,00	1,00	0,45	0,05	-0,52	-0,39	-0,46	-0,55	-0,36
61	TTA	0,15	0,48	0,24	0,81	1,00	0,61	0,71	0,76	0,03	0,38	0,30	0,12
62	TTC	-0,70	-0,26	0,34	-0,59	1,00	0,32	0,54	0,43	0,48	0,22	0,04	0,55
63	TTG	1, 00	-0,27	-0,62	-0,19	-0,24	-0,16	-0,43	-0,28	0,34	0,59	-0,11	-0,02
64	TTT	1, 00	0,75	0,50	0,45	-0,50	-0,39	-0,07	0,57	-0,30	-0,35	0,15	-0,09
		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
Tabela	C.8	continuação)
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
		GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
1	AAA	-0,13	0,01	-0,16	0,14	-0,21	-0,21	-0,13	0,28	-0,22	0,40	-0,34	0,39
2	AAC	0,30	0,41	-0,38	-0,15	-0,35	-0,39	-0,26	-0,36	0,14	-0,22	0,34	0,21
3	AAG	0,30	0,52	-0,14	0,24	0,42	0,40	0,10	0,79	-0,28	0,03	-0,35	0,43

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 316/407

4	AAT	-0,14	-0,26	0,21	0,74	0,83
5	ACA	0,17	-0,23	0,35	-0,09	0,62
6	ACC	-0,13	0,03	-0,11	-0,39	-0,28
7	ACG	0,04	0,49	0,05	-0,30	-0,12
8	ACT	0,01	-0,07	0,17	-0,28	0,11
9	AGA	0,33	0,15	-0,27	0,84	0,22
10	AGC	0,35	-0,16	-0,18	0,14	-0,51
11	AGG	0,43	0,52	1,00	-0,40	-0,24
12	AGT	0,37	0,20	0,26	0,38	0,81
13	ATA	1, 00	-0,28	-0,08	0,39	0,62
14	ATC	-0,16	-0,25	-0,09	-0,22	-0,32
15	ATG	0,23	0,09	0,01	-0,26	0,20
16	ATT	0,26	-0,15	0,30	0,39	0,85
17	CAA	0,18	0,23	0,46	-0,14	-0,24
18	CAC	0,02	-0,10	0,33	0,20	-0,23
19	CAG	0,14	0,11	-0,22	-0,36	0,17
20	CAT	-0,22	-0,46	0,17	0,49	0,34
21	CCA	-0,01	0,14	0,70	-0,33	0,05

79	0,65	0,43	-0,17	-0,28	0,01	0,21
14	0,13	0,28	0,31	0,48	0,57	0,50
28	0,08	-0,52	-0,61	-0,60	-0,11	-0,37
04	0,03	-0,14	0,03	0,41	0,00	-0,07
73	0,49	-0,47	-0,56	0,04	0,13	-0,12
16	-0,22	-0,22	0,20	-0,17	0,16	0,71
21	-0,30	-0,49	-0,38	0,51	0,19	0,34
00	1,00	1,00	1,00	0,18	-0,65	-0,59
00	0,24	1,00	-0,50	0,19	-0,39	0,04
33	0,63	0,07	1,00	0,46	0,79	0,79
54	-0,50	-0,40	-0,30	-0,29	-0,11	-0,13
09	0,15	-0,19	-0,12	0,19	-0,24	0,19
95	0,63	0,75	0,23	-0,07	0,21	0,28
33	-0,05	-0,43	0,08	-0,17	-0,38	0,45
53	-0,32	-0,35	-0,13	0,03	-0,12	-0,33
27	0,37	0,58	0,22	0,26	-0,36	0,36
74	0,42	0,52	0,28	0,34	-0,13	0,09
32	1,00	-0,68	0,53	0,71	0,67	-0,02

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 317/407

22	CCC	-0,70	0,30	-0,42	-0,19	-0,23
23	CCG	0,38	-0,27	0,59	-0,12	-0,14
24	CCT	-0,36	-0,24	0,43	-0,35	0,51
25	CGA	1, 00	1,00	1,00	0,24	-0,16
26	CGC	-0,06	-0,33	-0,28	0,19	-0,27
27	CGG	0,54	0,61	-0,47	-0,26	-0,20
28	CGT	-0,27	0,13	-0,09	0,16	0,47
29	CTA	0,24	-0,48	0,11	0,26	0,38
30	CTC	0,12	-0,57	-0,31	0,32	-0,41
31	CTG	0,38	0,15	0,24	0,28	0,72
32	CTT	-0,35	-0,26	-0,21	-0,08	0,45
33	GAA	-0,12	-0,09	-0,22	0,07	-0,04
34	GAC	-0,14	0,19	-0,03	0,06	-0,53
35	GAG	0,16	0,39	0,19	0,71	0,55
36	GAT	0,02	0,25	-0,20	0,04	0,67
37	GCA	-0,05	0,01	0,35	-0,22	0,10
38	GCC	-0,32	-0,10	0,08	-0,41	-0,54
39	GCG	0,13	0,32	0,10	-0,04	-0,16

73	-0,68	0,14	-0,35	-0,57	0,18	-0	,78
21	0,13	-0,22	0,43	0,43	0,29	-0	, 03
83	1,00	0,40	-0,38	-0,30	0,49	-0	,36
21	1,00	0,02	-0,46	0,44	0,35	-0	,49
36	-0,31	-0,26	0,30	-0,10	-0,22	-0	,24
24	-0,53	0,12	0,73	0,00	0,42	0,	02
91	1,00	0,13	-0,46	0,14	0,42	0,	12
43	1,00	-0,51	-0,56	0,30	0,19	0,	18
74	-0,63	-0,67	-0,33	-0,60	-0,21	-0	,28
48	0,36	0,77	0,91	0,23	0,58	0,	76
25	0,90	-0,14	0,07	-0,34	-0,10	-0	,40
16	-0,18	0,06	-0,08	-0,08	-0,38	0,	22
49	-0,20	-0,45	0,12	0,29	0,12	0,	31
16	-0,01	0,35	0,60	0,52	0,16	0,	20
88	0,61	0,62	-0,35	-0,08	-0,28	0,	16
28	0,17	0,01	0,59	0,50	0,37	0,	47
37	-0,29	-0,43	0,17	-0,39	0,02	-0	,53
20	0,02	0,07	-0,01	0,07	-0,05	-0	, 07

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 318/407

40	GCT	0,09	0,07	0,21	-0,33	0,82
41	GGA	0,07	0,01	-0,17	0,39	0,47
42	GGC	0,21	-0,13	0,05	-0,23	-0,46
43	GGG	-0,26	0,79	-0,01	0,03	0,15
44	GGT	-0,11	0,31	-0,27	0,10	0,84
45	GTA	0,42	0,12	0,32	0,54	-0,12
46	GTC	0,09	-0,27	-0,22	-0,34	-0,50
47	GTG	-0,36	0,52	0,38	0,28	0,71
48	GTT	-0,20	0,08	-0,24	0,10	0,55
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,17	0,03	-0,22	0,07	-0,49
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,26	-0,15	-0,08	0,27	0,79
53	TCA	0,23	-0,37	0,22	0,35	-0,16
54	TCC	-0,23	0,06	0,24	-0,50	-0,51
55	TCG	-0,40	-0,43	-0,09	-0,03	0,37
56	TCT	-0,26	0,31	0,52	0,07	0,67
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

62	0,88	0,22	0,36	0,07	0,38	-0	,31
48	0,28	0,35	0,18	0,51	0,42	0,	31
25	0,02	-0,24	0,05	-0,25	-0,16	-0	, 15
35	-0,88	0,68	0,56	0,29	0,17	0,	37
92	1,00	0,91	-0,42	-0,32	-0,11	-0	,37
10	0,59	-0,35	0,50	0,54	0,47	0,	64
59	-0,11	-0,49	-0,27	-0,20	-0,44	-0	,55
64	0,27	1,00	0,82	0,78	0,37	0,	49
73	0,70	0,51	0,37	-0,21	-0,17	-0	,38
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,	00
42	-0,42	-0,57	0,84	0,21	0,54	0,	18
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,	00
85	0,86	0,66	-0,31	-0,37	-0,39	0,	27
24	0,34	0,45	-0,04	0,30	0,51	-0	,14
10	-0,10	-0,40	-0,27	-0,44	0,31	-0	,49
07	1,00	0,58	0,78	-0,25	0,69	-0	,30
65	0,84	0,33	-0,22	0,22	0,50	-0	,43
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,	00

316/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 319/407

58	TGC	-0,50	0,16	0,03	0,02	-0,46	-0,54	0,47	-0,08	0,20	0,27	0,72	1,00
59	TGG	-0,48	0,10	0,25	0,37	-0,19	0,26	-0,51	0,66	-0,19	0,25	-0,18	0,11
60	TGT	1, 00	0,59	-0,41	0,53	0,81	1,00	1,00	1,00	-0,66	-0,43	-0,51	0,17
61	TTA	0,16	0,60	0,56	0,36	-0,07	0,02	-0,06	-0,21	-0,36	0,31	0,50	-0,11
62	TTC	0,58	-0,06	0,39	-0,03	-0,59	-0,53	0,06	-0,50	-0,18	0,20	0,22	0,37
63	TTG	-0,19	0,17	0,06	-0,25	0,80	0,71	0,00	0,50	0,81	0,21	0,21	-0,17
64	TTT	0,21	-0,32	-0,20	-0,08	0,85	0,71	1,00	0,58	0,00	-0,45	0,18	0,28
		GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
Tabela	C.8	continuação)
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60
		TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
1	AAA	0,00	-0,26	0,00	0,06	-0,31	-0,02	0,08	0,35	0,00	0,02	0,17	0,05
2	AAC	0,00	-0,14	0,00	0,18	0,72	0,76	-0,26	0,30	0,00	0,07	-0,13	-0,40
3	AAG	0,00	0,40	0,00	0,36	0,09	0,62	-0,34	0,16	0,00	0,08	-0,32	-0,25
4	AAT	0,00	-0,08	0,00	0,04	0,10	-0,59	0,31	0,78	0,00	0,41	0,20	0,14
5	ACA	0,00	-0,16	0,00	-0,05	0,02	-0,10	-0,31	0,06	0,00	-0,26	0,15	0,03
6	ACC	0,00	-0,09	0,00	0,17	0,60	1,00	0,24	0,26	0,00	-0,19	0,61	1,00

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7	ACG	0,00	0,26	0,00	0,41	0,34
8	ACT	0,00	-0,42	0,00	-0,35	-0,10
9	AGA	0,00	1,00	0,00	0,22	-0,19
10	AGC	0,00	-0,15	0,00	0,07	0,35
11	AGG	0,00	1,00	0,00	0,34	0,48
12	AGT	0,00	0,32	0,00	0,09	-0,34
13	ATA	0,00	-0,60	0,00	-0,37	-0,11
14	ATC	0,00	0,46	0,00	0,40	0,37
15	ATG	0,00	0,18	0,00	-0,14	-0,43
16	ATT	0,00	-0,19	0,00	-0,22	-0,23
17	CAA	0,00	-0,32	0,00	-0,47	-0,21
18	CAC	0,00	0,46	0,00	-0,30	0,46
19	CAG	0,00	0,59	0,00	0,42	-0,18
20	CAT	0,00	0,47	0,00	-0,29	-0,50
21	CCA	0,00	-0,33	0,00	-0,43	0,03
22	CCC	0,00	0,19	0,00	0,64	0,21
23	CCG	0,00	0,09	0,00	0,07	-0,03
24	CCT	0,00	-0,25	0,00	-0,01	-0,46

36	0,28	-0,14	0,00	-0,14	-0,22	0,16
25	-0,21	-0,67	0,00	-0,27	-0,23	1,00
23	-0,15	-0,12	0,00	0,22	0,01	-0,41
78	-0,19	0,20	0,00	0,43	0,02	0,59
00	1,00	0,35	0,00	1,00	-0,56	1,00
22	-0,65	-0,28	0,00	1,00	0,05	1,00
30	1,00	-0,04	0,00	-0,38	-0,52	1,00
11	0,50	0,55	0,00	-0,04	-0,13	0,35
72	0,52	-0,04	0,00	0,58	0,00	-0,45
54	0,04	-0,42	0,00	0,20	0,38	-0,38
47	-0,58	0,14	0,00	-0,17	-0,42	-0,43
70	-0,02	0,11	0,00	-0,11	0,18	-0,23
32	0,42	0,00	0,00	-0,14	0,53	1,00
31	0,46	0,47	0,00	0,11	-0,12	0,23
00	-0,46	-0,58	0,00	-0,17	0,05	-0,43
33	1,00	0,51	0,00	0,01	1,00	1,00
50	0,44	0,36	0,00	0,45	-0,31	-0,25
36	-0,05	-0,37	0,00	1,00	0,64	-0,70

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 321/407

25	CGA	0,00	-0,51	0,00	-0,44	0,29
26	CGC	0,00	-0,35	0,00	0,04	0,78
27	CGG	0,00	0,40	0,00	0,20	0,58
28	CGT	0,00	-0,44	0,00	-0,16	-0,42
29	CTA	0,00	1,00	0,00	-0,78	-0,60
30	CTC	0,00	0,17	0,00	0,56	0,24
31	CTG	0,00	-0,12	0,00	-0,21	-0,05
32	CTT	0,00	-0,13	0,00	0,45	-0,26
33	GAA	0,00	-0,08	0,00	-0,06	-0,01
34	GAC	0,00	0,32	0,00	0,51	0,76
35	GAG	0,00	0,04	0,00	0,32	0,76
36	GAT	0,00	-0,35	0,00	-0,16	-0,11
37	GCA	0,00	-0,22	0,00	-0,02	-0,13
38	GCC	0,00	0,71	0,00	0,05	0,64
39	GCG	0,00	0,52	0,00	0,34	0,07
40	GCT	0,00	-0,49	0,00	-0,51	-0,19
41	GGA	0,00	-0,06	0,00	-0,29	0,45
42	GGC	0,00	-0,02	0,00	0,29	0,05

17	1,00	0,13	0,00	-0,45	1,00	1,00
82	0,18	-0,32	0,00	-0,40	-0,46	-0,64
00	0,60	0,48	0,00	0,46	0,55	1,00
20	-0,58	-0,68	0,00	1,00	1,00	1,00
29	-0,69	-0,03	0,00	1,00	-0,79	-0,82
63	-0,19	0,73	0,00	0,49	0,37	-0,32
16	-0,35	0,01	0,00	0,42	-0,08	0,58
31	-0,03	-0,50	0,00	0,04	0,60	-0,57
18	0,09	0,29	0,00	-0,11	0,08	0,10
60	0,40	0,32	0,00	-0,34	-0,09	-0,18
29	-0,12	0,26	0,00	-0,19	-0,17	0,55
47	0,12	0,10	0,00	0,58	0,08	-0,02
06	-0,16	-0,23	0,00	0,28	-0,39	0,48
55	0,49	0,12	0,00	-0,53	-0,07	-0,55
58	0,06	0,39	0,00	0,36	0,47	0,69
75	-0,15	-0,61	0,00	0,29	-0,07	-0,03
00	0,11	0,13	0,00	0,40	0,41	0,71
04	-0,21	0,52	0,00	-0,45	-0,50	-0,39

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 322/407

43	GGG	0,00	0,70	0,00	-0,16	0,06
44	GGT	0,00	-0,11	0,00	-0,09	-0,36
45	GTA	0,00	-0,47	0,00	-0,30	-0,39
46	GTC	0,00	0,59	0,00	0,27	0,41
47	GTG	0,00	-0,25	0,00	0,16	0,39
48	GTT	0,00	0,22	0,00	-0,11	-0,14
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,00	0,12	0,00	0,22	0,64
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,00	-0,10	0,00	-0,16	-0,32
53	TCA	0,00	0,17	0,00	0,27	0,21
54	TCC	0,00	0,20	0,00	-0,29	0,78
55	TCG	0,00	0,10	0,00	0,20	0,00
56	TCT	0,00	0,12	0,00	-0,41	-0,31
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,00	-0,51	0,00	0,09	1,00
59	TGG	0,00	0,36	0,00	-0,24	0,32
60	TGT	0,00	0,26	0,00	1,00	-0,46

00	0,11	0,42	0,00	-0,37	1,00	1,00
34	-0,49	-0,65	0,00	0,67	0,81	1,00
58	-0,03	-0,42	0,00	-0,13	-0,45	-0,20
67	0,50	0,68	0,00	-0,37	0,31	0,49
03	-0,14	0,62	0,00	0,80	0,04	0,71
52	-0,15	-0,48	0,00	0,17	0,18	-0,58
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
20	1,00	0,12	0,00	0,02	0,20	-0,47
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
19	-0,37	-0,30	0,00	0,71	-0,15	-0,20
33	-0,33	0,84	0,00	0,42	-0,49	0,58
33	0,16	0,73	0,00	-0,59	1,00	-0,29
00	-0,30	-0,19	0,00	-0,77	-0,20	1,00
59	0,08	-0,28	0,00	-0,07	0,59	0,48
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
54	-0,59	1,00	0,00	-0,30	1,00	-0,52
00	-0,53	0,17	0,00	-0,32	0,00	0,69
00	-0,57	0,24	0,00	1,00	-0,59	1,00

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 323/407

61	TTA	0,00	0,37	0,00	-0,29	-0,46	0,48	0,02	-0,02	0,00	-0,49	-0,29	0,30
62	TTC	0,00	0,10	0,00	0,20	-0,17	-0,16	0,24	0,01	0,00	-0,30	-0,39	0,48
63	TTG	0,00	-0,20	0,00	0,08	0,18	-0,38	0,74	0,16	0,00	1,00	-0,24	0,08
64	TTT	0,00	-0,22	0,00	0,02	-0,27	-0,29	0,42	0,25	0,00	-0,07	0,47	0,22
		TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60

Tabela C.8 (continuação)

	61 TTA	62 TTC	63 TTG	64 TTT
1	AAA	0,29	-0,39	0,07	0,62
2	AAC	0,24	-0,36	0,75	0,37
3	AAG	0,68	-0,10	0,72	-0,24
4	AAT	0,39	-0,29	0,52	0,38
5	ACA	-0,15	-0,31	-0,52	0,20
6	ACC	0,82	0,47	0,52	-0,38
7	ACG	0,41	0,17	0,89	0,06
8	ACT	0,00	-0,15	-0,62	0,26
9	AGA	0,27	0,69	0,61	0,65

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 324/407

10	AGC	0,28	0,25	-0,09	0,03
11	AGG	1,00	0,48	1,00	0,21
12	AGT	-0,28	-0,20	0,08	0,53
13	ATA	-0,72	-0,46	-0,69	-0,29
14	ATC	0,47	0,36	0,48	0,48
15	ATG	0,80	-0,14	0,83	0,12
16	ATT	-0,60	-0,27	-0,33	-0,24
17	CAA	-0,16	-0,33	0,29	-0,23
18	CAC	-0,20	-0,10	-0,39	0,27
19	CAG	0,77	0,33	0,38	0,24
20	CAT	-0,49	-0,09	-0,42	-0,07
21	CCA	-0,43	-0,32	-0,35	0,17
22	CCC	1,00	0,40	-0,21	0,09
23	CCG	-0,25	0,16	0,77	-0,21
24	CCT	-0,63	0,72	-0,43	-0,22
25	CGA	0,33	-0,65	-0,72	-0,07
26	CGC	0,28	0,13	0,05	0,35
27	CGG	1,00	0,37	-0,06	-0,48

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 325/407

28	CGT	-0,26	-0,42	-0,37	-0,40
29	CTA	-0,50	1,00	-0,24	-0,75
30	CTC	0,48	0,73	-0,02	0,59
31	CTG	0,78	0,07	0,32	-0,29
32	CTT	-0,27	0,06	-0,48	0,68
33	GAA	0,18	0,01	-0,32	0,03
34	GAC	0,43	0,33	0,17	0,37
35	GAG	0,41	-0,26	0,74	0,17
36	GAT	-0,35	-0,41	-0,52	0,01
37	GCA	-0,46	-0,33	-0,10	-0,26
38	GCC	0,21	0,66	0,17	0,24
39	GCG	0,29	0,30	0,78	0,17
40	GCT	-0,32	-0,32	-0,59	-0,32
41	GGA	-0,09	0,30	-0,39	-0,18
42	GGC	0,44	0,39	0,49	0,31
43	GGG	0,53	0,68	0,18	-0,05
44	GGT	-0,14	-0,46	-0,51	-0,53
45	GTA	-0,10	-0,23	0,03	-0,40

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 326/407

46	GTC	0,48	0,69	0,80	0,53
47	GTG	0,04	0,36	0,43	-0,24
48	GTT	-0,29	-0,37	-0,22	-0,11
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	-0,39	0,31	0,28	0,27
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	-0,36	-0,09	-0,48	-0,27
53	TCA	-0,17	-0,08	-0,30	-0,28
54	TCC	0,39	0,82	0,19	0,45
55	TCG	0,54	0,59	1,00	-0,36
56	TCT	-0,66	-0,42	0,02	-0,01
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	-0,31	-0,05	1,00	0,80
59	TGG	0,76	0,37	1,00	-0,22
60	TGT	-0,05	-0,12	0,31	-0,50
61	TTA	-0,42	-0,04	-0,23	-0,40
62	TTC	-0,08	-0,01	0,43	-0,10
63	TTG	0,68	-0,03	-0,06	-0,45

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 327/407

64 TTT	-0,59	-0,15	-0,23	0,22
	TTA	TTC	TTG	TTT
	61	62	63	64

Tabela C.9: Matriz CPW - genoma completo de Saccharomyces cerevisiae (códon da esquerda indicado na coluna 2, códon da direita indicado na fileira 2). Célula hospedeira: S.cerevisiae; Dados de

sequênc	ia: g	enoma 1 AAA	completo 2 AAC	de S. 3 AAG	cerevisiae.
4 AAT	5 ACA	6 ACC	7 ACG	8 ACT	9 AGA	10 AGC	11 AGG	12 AGT
1	AAA	0,18	0,05	0,13	-0,05	-0,12	0,12	0,00	0,05	-0,09	-0,24	-0,17	-0,23
2	AAC	-0,12	-0,14	-0,19	-0,03	-0,06	-0,12	0,03	-0,11	-0,16	-0,28	-0,14	-0,17
3	AAG	-0,17	-0,05	-0,20	0,05	-0,06	0,02	-0,08	0,09	-0,04	-0,05	-0,03	0,02
4	AAT	0,06	0,09	0,21	0,04	0,01	0,07	0,04	0,10	0,14	-0,04	0,02	-0,07
5	ACA	0,00	-0,06	-0,10	-0,13	-0,11	0,16	0,06	0,20	-0,33	-0,01	-0,30	-0,11
6	ACC	-0,23	-0,27	-0,33	-0,11	-0,11	-0,31	-0,16	-0,28	-0,09	-0,05	0,05	0,02
7	ACG	-0,10	0,06	0,00	0,01	0,15	0,33	0,19	0,38	-0,09	0,01	-0,19	0,13
8	ACT	0,30	0,31	0,29	0,17	0,12	-0,10	0,12	-0,07	0,26	0,30	0,36	0,12
9	AGA	0,04	-0,16	-0,10	-0,10	-0,11	0,00	0,01	-0,06	-0,25	-0,13	-0,17	-0,13
10	AGC	-0,13	-0,21	0,04	-0,19	-0,08	-0,25	-0,21	-0,14	0,01	-0,31	-0,16	-0,22

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 328/407

11	AGG	-0,24	0,09	-0,06	0,16	-0,07
12	AGT	-0,02	0,05	0,28	-0,03	0,02
13	ATA	-0,05	-0,08	0,04	-0,12	-0,14
14	ATC	-0,35	-0,34	-0,35	-0,24	-0,11
15	ATG	-0,05	0,00	0,08	0,00	-0,13
16	ATT	0,30	0,31	0,34	0,29	0,22
17	CAA	0,05	0,01	-0,08	-0,06	-0,11
18	CAC	-0,17	-0,22	-0,27	-0,16	-0,22
19	CAG	-0,05	0,16	0,11	0,01	-0,02
20	CAT	0,11	0,17	0,22	0,10	0,05
21	CCA	0,01	-0,04	-0,18	-0,08	-0,04
22	CCC	-0,25	-0,12	-0,28	-0,18	-0,24
23	CCG	0,09	0,02	0,05	0,08	0,00
24	CCT	0,21	0,22	0,34	0,12	0,13
25	CGA	0,12	-0,08	0,30	-0,14	0,02
26	CGC	0,05	0,07	0,05	0,07	-0,22
27	CGG	-0,10	0,21	0,04	-0,15	-0,07
28	CGT	0,27	0,40	0,29	0,26	0,24

12	-0,03	0,05	0,11	0,02	0,11	0,14
01	0,00	0,18	0,27	0,00	0,15	0,00
19	-0,16	0,06	-0,12	-0,01	-0,17	0,07
27	-0,05	-0,25	-0,22	-0,04	-0,12	-0,19
01	-0,09	0,18	-0,09	-0,17	-0,03	-0,14
12	0,23	0,06	0,25	0,39	0,28	0,31
06	-0,15	-0,09	-0,07	-0,14	-0,10	-0,28
09	-0,10	-0,16	-0,09	-0,06	0,16	0,08
31	0,04	0,33	0,28	-0,01	0,10	0,09
16	0,19	0,09	0,24	0,29	0,27	0,28
01	0,07	-0,13	-0,28	0,09	-0,17	0,01
25	-0,22	-0,15	0,05	-0,15	0,09	-0,11
53	0,17	0,37	0,20	0,31	0,11	0,28
06	0,05	0,19	0,44	0,45	0,41	0,32
07	-0,24	0,19	0,06	-0,08	-0,03	-0,26
14	-0,08	0,17	0,31	-0,49	0,16	-0,30
40	0,11	0,52	0,44	0,27	-0,05	-0,06
08	0,18	0,12	0,47	0,38	0,45	0,15

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 329/407

29	CTA	0,12	0,05	0,11	-0,02	-0,08
30	CTC	-0,02	-0,09	-0,01	-0,15	-0,07
31	CTG	-0,11	-0,08	0,00	-0,01	0,15
32	CTT	0,53	0,39	0,59	0,46	0,33
33	GAA	0,05	0,00	-0,05	-0,05	-0,07
34	GAC	-0,11	-0,18	-0,24	-0,05	-0,03
35	GAG	-0,04	0,06	0,02	0,10	0,08
36	GAT	0,04	0,14	0,22	0,02	0,06
37	GCA	0,05	-0,05	0,03	-0,11	0,05
38	GCC	-0,18	-0,18	-0,41	-0,19	-0,10
39	GCG	0,07	0,01	-0,06	0,17	0,18
40	GCT	0,22	0,14	0,20	0,21	0,15
41	GGA	-0,12	-0,15	-0,02	-0,26	-0,16
42	GGC	0,10	0,04	0,05	-0,03	0,01
43	GGG	-0,19	0,02	-0,13	0,13	-0,01
44	GGT	0,10	0,02	0,02	0,18	0,12
45	GTA	-0,05	-0,02	0,09	-0,10	-0,05
46	GTC	-0,19	-0,25	-0,36	-0,16	-0,14

11	0,05	0,14	-0,06	-0,05	-0,06	-0,01
35	-0,21	-0,19	0,32	-0,22	0,19	-0,27
20	-0,10	0,21	0,22	0,02	0,06	0,16
24	0,19	0,18	0,54	0,48	0,61	0,53
05	-0,11	-0,08	-0,10	-0,24	-0,06	-0,31
17	0,06	-0,19	-0,11	-0,15	-0,11	-0,10
19	0,05	0,21	0,18	-0,14	0,09	-0,10
07	0,06	0,08	0,15	0,12	0,18	0,12
31	0,15	0,21	-0,34	-0,10	-0,29	-0,06
34	-0,19	-0,32	0,06	-0,08	-0,07	-0,08
45	0,08	0,25	0,21	0,25	0,20	0,28
04	0,20	-0,19	0,21	0,30	0,33	0,27
14	-0,29	0,05	-0,26	-0,22	-0,24	-0,30
03	0,11	-0,03	0,04	-0,24	-0,04	-0,27
24	-0,06	0,23	0,06	-0,01	0,01	0,21
13	0,16	-0,09	0,00	0,12	0,40	0,27
14	-0,18	0,11	-0,09	-0,01	-0,16	0,12
40	0,06	-0,29	-0,11	-0,10	-0,07	-0,16

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 330/407

47	GTG	-0,13	-0,07	-0,13	0,07	0,02
48	GTT	0,26	0,16	0,29	0,17	0,27
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	-0,13	-0,18	-0,23	-0,10	-0,14
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,12	0,15	0,22	0,10	0,06
53	TCA	0,03	0,04	0,07	-0,05	0,16
54	TCC	-0,28	-0,17	-0,31	-0,13	-0,16
55	TCG	-0,15	0,03	-0,14	-0,04	0,12
56	TCT	0,21	0,28	0,27	0,19	0,05
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	-0,12	-0,03	-0,14	-0,10	-0,04
59	TGG	-0,04	0,02	0,06	-0,01	-0,03
60	TGT	0,00	0,00	0,21	0,08	0,13
61	TTA	0,14	0,05	0,06	0,10	-0,12
62	TTC	-0,35	-0,32	-0,34	-0,28	0,03
63	TTG	-0,28	-0,25	-0,29	-0,15	0,07
64	TTT	0,30	0,28	0,44	0,29	0,26

07	0,03	0,21	-0,01	0,01	-0,02	0,14
01	0,29	-0,04	0,26	0,26	0,40	0,28
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
04	-0,09	-0,10	-0,02	0,11	-0,15	0,04
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
13	-0,14	0,17	0,21	0,30	0,07	0,26
30	0,06	0,12	-0,27	0,03	-0,27	0,10
22	-0,12	-0,34	-0,05	-0,14	-0,02	-0,14
33	0,02	0,30	-0,15	0,07	-0,21	0,21
03	0,11	-0,07	0,35	0,33	0,24	0,30
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
11	0,04	-0,02	0,09	-0,15	-0,17	0,00
02	-0,11	0,09	-0,17	0,15	-0,15	0,18
06	-0,05	0,02	0,30	0,27	0,16	0,36
07	-0,10	-0,06	-0,08	-0,03	-0,09	-0,07
28	-0,07	-0,19	-0,18	-0,17	-0,17	-0,16
18	-0,06	-0,05	-0,13	-0,10	-0,09	-0,07
06	0,07	0,11	0,14	0,13	0,15	0,18

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 331/407

		AAA	AAC	AAG	AAT	ACA	ACC	ACG	ACT	AGA	AGC	AGG	AGT
		1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
Tabela	C.9	continuação)
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
		ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT
1	AAA	-0,16	0,00	-0,10	-0,06	0,10	0,18	0,05	0,13	0,00	0,10	-0,08	-0,01
2	AAC	0,06	-0,05	0,00	0,01	-0,15	-0,07	-0,12	-0,07	0,01	0,06	0,18	-0,02
3	AAG	0,11	0,10	0,15	0,13	-0,12	-0,21	-0,10	-0,15	-0,07	0,03	0,11	0,04
4	AAT	0,05	0,01	0,00	-0,05	0,06	0,11	0,23	0,01	0,03	0,15	-0,15	-0,10
5	ACA	-0,10	0,27	-0,13	0,07	0,09	-0,02	-0,05	-0,13	-0,05	0,04	0,04	-0,17
6	ACC	-0,19	-0,33	-0,15	-0,24	0,04	0,07	0,20	0,21	0,14	0,21	0,35	0,36
7	ACG	-0,16	0,25	-0,05	0,30	-0,12	-0,19	-0,26	-0,23	0,02	-0,28	-0,35	-0,24
8	ACT	0,13	0,04	0,26	0,09	-0,07	0,13	0,11	0,09	-0,11	0,13	0,05	0,09
9	AGA	-0,14	0,03	-0,06	-0,01	0,10	0,05	0,10	0,12	0,04	0,23	0,08	0,04
10	AGC	-0,21	-0,02	0,09	-0,02	0,10	0,05	0,21	0,04	0,36	0,14	0,39	0,23
11	AGG	-0,21	0,27	0,10	0,14	-0,09	0,14	-0,18	-0,02	-0,18	-0,29	-0,32	-0,19
12	AGT	-0,15	0,14	0,24	0,04	0,25	0,21	0,47	0,18	0,42	0,28	0,33	0,30
13	ATA	-0,19	0,17	-0,08	0,18	0,20	-0,08	0,06	0,09	0,05	-0,03	-0,39	0,09

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 332/407

14	ATC	-0,06	-0,30	-0,22	-0,14	0,07
15	ATG	0,01	0,08	0,00	-0,05	-0,07
16	ATT	0,18	0,01	0,21	0,06	-0,14
17	CAA	-0,13	0,04	-0,09	-0,01	0,19
18	CAC	0,03	-0,05	-0,07	-0,06	-0,07
19	CAG	-0,05	0,10	0,22	0,16	-0,05
20	CAT	0,08	-0,09	0,04	0,04	0,02
21	CCA	-0,06	0,14	-0,03	0,03	0,18
22	CCC	-0,28	-0,29	-0,25	-0,21	0,34
23	CCG	-0,18	0,13	0,03	0,07	-0,10
24	CCT	0,17	0,09	0,21	0,13	-0,18
25	CGA	-0,32	0,13	-0,24	0,07	0,11
26	CGC	-0,21	0,03	0,05	0,18	-0,09
27	CGG	0,02	0,27	-0,02	0,26	0,10
28	CGT	0,16	0,01	0,20	-0,08	-0,02
29	CTA	-0,10	0,10	-0,01	0,19	-0,02
30	CTC	-0,26	-0,24	0,03	-0,16	0,42
31	CTG	-0,22	0,03	0,03	0,08	0,01

18	0,02	0,04	0,10	0,24	0,29	0,30
07	0,16	-0,04	0,07	-0,21	0,07	0,02
08	-0,04	-0,06	-0,07	0,01	-0,19	-0,10
16	-0,06	0,08	0,00	0,31	-0,21	-0,01
09	-0,09	0,10	0,05	0,19	0,23	0,33
15	-0,40	-0,22	0,06	-0,03	-0,27	0,01
01	0,11	-0,02	-0,04	0,17	-0,29	-0,16
09	-0,11	0,12	-0,18	0,36	-0,17	0,00
26	0,31	0,02	0,33	0,49	0,55	0,38
11	-0,45	-0,15	-0,08	-0,07	0,05	0,00
10	0,02	-0,13	-0,18	0,00	-0,09	-0,04
25	-0,20	-0,23	0,16	0,12	0,53	0,01
33	-0,13	-0,30	0,02	-0,25	-0,13	0,04
09	-0,41	0,12	0,09	-0,47	-0,29	-0,11
08	-0,01	-0,14	0,24	0,05	0,11	0,19
00	-0,10	-0,03	-0,07	-0,08	-0,25	-0,06
08	0,25	0,09	0,19	-0,06	0,36	0,19
11	-0,15	-0,05	0,22	-0,28	-0,06	0,19

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 333/407

32	CTT	0,30	0,21	0,42	0,13	0,11
33	GAA	-0,09	0,03	-0,07	-0,08	0,10
34	GAC	0,05	-0,05	-0,02	0,03	-0,17
35	GAG	0,15	0,16	0,18	0,12	-0,16
36	GAT	0,09	-0,07	0,01	-0,03	0,11
37	GCA	0,14	0,15	-0,09	0,16	0,03
38	GCC	-0,05	-0,38	-0,22	-0,38	0,10
39	GCG	0,19	0,33	0,13	0,26	-0,15
40	GCT	0,32	0,02	0,21	-0,04	-0,11
41	GGA	-0,10	0,25	-0,07	0,11	-0,03
42	GGC	-0,06	0,14	0,17	0,13	-0,27
43	GGG	0,10	0,29	0,10	0,33	-0,03
44	GGT	0,07	-0,18	-0,06	-0,19	0,09
45	GTA	-0,11	0,28	-0,04	0,24	0,03
46	GTC	0,04	-0,35	-0,18	-0,32	0,08
47	GTG	-0,01	0,23	-0,03	0,21	-0,04
48	GTT	0,19	-0,03	0,15	-0,05	-0,06
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

05	0,25	-0,13	-0,09	-0,15	-0,18	-0,08
10	0,07	0,14	0,14	0,17	0,04	0,03
17	-0,22	-0,16	-0,01	-0,05	0,10	-0,10
19	-0,21	-0,25	-0,17	-0,27	0,10	-0,25
11	0,16	0,10	0,10	0,15	-0,11	-0,09
12	0,01	-0,08	-0,06	0,01	0,31	-0,16
23	0,27	0,13	0,10	0,18	0,54	0,34
12	-0,29	-0,26	-0,15	-0,28	0,00	-0,13
11	0,18	0,07	-0,13	-0,13	0,27	-0,01
17	-0,07	0,14	0,20	-0,13	0,14	-0,07
31	-0,33	-0,27	-0,10	-0,30	0,38	-0,11
11	-0,10	-0,02	-0,26	-0,52	-0,48	-0,36
12	0,49	0,22	0,13	0,21	0,45	0,15
22	-0,17	-0,03	-0,10	-0,09	-0,26	-0,04
13	0,21	-0,05	0,13	0,15	0,53	0,27
16	-0,15	0,13	0,14	-0,13	-0,03	0,15
05	0,15	-0,06	-0,11	-0,02	0,13	-0,15
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

331/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 334/407

50	TAC	0,13	-0,24	-0,09	0,05	-0,11	-0,17	-0,06	-0,01	-0,01	0,27	0,36	0,29
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,15	-0,06	0,07	-0,02	0,02	0,10	0,21	0,03	-0,14	0,09	-0,21	-0,13
53	TCA	-0,05	0,25	-0,08	0,20	-0,01	0,15	-0,18	-0,03	-0,17	-0,15	-0,09	-0,27
54	TCC	-0,19	-0,34	-0,24	-0,26	0,10	0,01	0,17	0,18	0,32	0,21	0,46	0,30
55	TCG	-0,15	0,15	-0,15	0,20	-0,17	-0,36	-0,27	-0,26	-0,16	-0,32	-0,30	-0,17
56	TCT	0,19	0,05	0,14	0,08	-0,20	-0,01	0,03	-0,10	-0,24	-0,23	-0,11	-0,11
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	-0,17	0,02	-0,16	-0,02	-0,20	-0,13	-0,13	-0,07	0,21	-0,17	0,16	0,15
59	TGG	-0,12	0,11	0,00	0,02	-0,04	-0,13	0,09	0,09	-0,02	-0,19	0,14	0,10
60	TGT	0,11	-0,04	0,12	0,04	0,08	-0,03	0,25	0,11	0,14	-0,33	0,14	-0,18
61	TTA	0,00	0,06	-0,07	0,06	-0,15	0,00	-0,14	0,07	-0,09	0,08	-0,25	-0,02
62	TTC	0,09	-0,26	-0,18	-0,16	-0,15	-0,20	-0,16	-0,15	-0,06	-0,37	0,21	-0,04
63	TTG	-0,07	-0,07	-0,12	-0,14	0,05	0,02	0,09	0,04	0,12	-0,10	0,21	0,20
64	TTT	0,27	0,07	0,15	0,02	0,10	0,14	0,19	0,14	0,18	-0,16	0,06	0,06
		ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24

332/394

Tabela C.9 (continuação)

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 335/407

	25 CGA	26 CGC	27 CGG	28 CGT	29 CTA	30 CTC	31 CTG	32 CTT	33 GAA	34 GAC	35 GAG	36 GAT
1	AAA	0,08	0,33	0,01	0,25	-0,27	0,09	-0,20	-0,05	0,08	0,08	0,00	0,04
2	AAC	0,26	-0,17	0,09	-0,13	0,08	-0,11	0,06	-0,06	0,15	0,12	0,20	0,11
3	AAG	0,28	0,22	0,12	0,20	-0,11	0,06	-0,11	0,04	-0,07	-0,14	-0,08	-0,03
4	AAT	-0,02	0,06	0,15	0,09	0,08	-0,04	0,12	0,10	-0,10	-0,11	-0,11	-0,05
5	ACA	0,00	0,04	-0,06	0,12	0,08	0,16	0,13	0,14	-0,05	0,05	-0,06	-0,05
6	ACC	0,46	0,31	0,36	0,14	0,34	0,31	0,23	0,05	0,24	0,19	0,20	0,13
7	ACG	-0,22	0,12	-0,11	0,34	-0,22	-0,11	-0,31	-0,17	0,02	-0,07	-0,13	-0,06
8	ACT	0,32	0,23	0,16	0,21	0,10	0,14	0,23	0,15	-0,11	0,03	0,02	-0,08
9	AGA	0,35	0,34	0,23	0,29	0,01	0,32	0,06	0,29	-0,04	0,03	0,00	-0,04
10	AGC	-0,07	-0,24	-0,12	0,23	0,38	0,25	0,35	0,22	-0,03	-0,13	-0,11	-0,15
11	AGG	-0,14	-0,02	-0,30	0,08	-0,27	-0,20	-0,17	-0,17	0,03	0,01	-0,03	0,11
12	AGT	0,10	0,06	0,13	0,28	0,44	0,22	0,31	0,15	-0,29	-0,28	-0,25	-0,31
13	ATA	-0,46	0,02	-0,53	0,15	-0,12	0,19	-0,18	-0,04	0,15	0,09	0,01	0,12
14	ATC	0,22	-0,08	0,23	0,16	0,09	-0,15	0,15	0,08	0,15	0,06	0,02	0,09
15	ATG	0,26	0,26	0,03	0,11	-0,18	-0,08	-0,29	-0,30	-0,02	-0,07	0,06	0,04
16	ATT	0,08	0,05	0,17	-0,05	0,08	0,00	0,12	-0,20	-0,15	-0,10	-0,01	-0,10

333/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 336/407

17	CAA	-0,03	0,22	-0,01	0,	12	-0,03	0,26	-0,14	0,22	-0,04	0,11	-0,05	-0,03
18	CAC	0,12	-0,20	-0,15	-0	,32	0,41	-0,06	0,18	0,02	0,06	-0,04	0,08	0,01
19	CAG	-0,13	-0,26	-0,35	-0	,19	-0,13	-0,11	-0,19	-0,04	0,14	-0,10	0,02	0,00
20	CAT	-0,48	-0,19	-0,04	-0	,20	0,08	-0,01	0,16	0,01	-0,05	0,00	0,00	0,01
21	CCA	0,16	0,06	0,01	0,	09	0,10	0,20	0,12	0,18	-0,02	0,16	-0,09	0,04
22	CCC	0,24	-0,01	0,32	0,	09	0,19	-0,11	0,29	0,17	0,27	0,19	0,30	0,20
23	CCG	-0,14	-0,22	-0,34	0,	18	-0,45	-0,03	-0,41	-0,17	0,01	-0,08	-0,13	-0,04
24	CCT	-0,38	-0,21	0,06	-0	,29	0,20	0,09	0,01	0,01	-0,06	-0,09	-0,08	-0,19
25	CGA	0,30	0,08	0,04	0,	36	-0,38	0,07	0,03	-0,07	0,07	-0,16	-0,09	0,00
26	CGC	-0,03	-0,47	-0,49	-0	,38	0,15	-0,23	-0,10	-0,01	0,33	0,21	-0,16	0,01
27	CGG	0,16	-0,22	-0,54	0,	29	-0,31	-0,42	-0,43	-0,36	0,13	0,14	-0,01	0,22
28	CGT	0,01	-0,32	0,05	-0	,48	0,04	-0,11	0,22	0,01	-0,05	-0,11	0,07	-0,09
29	CTA	-0,29	0,10	-0,10	-0	,10	-0,20	-0,13	-0,27	0,06	-0,03	0,10	-0,02	0,08
30	CTC	-0,25	-0,22	0,18	0,	21	0,19	-0,11	0,15	0,05	0,29	0,09	0,08	-0,08
31	CTG	-0,42	-0,19	-0,39	0,	16	-0,16	-0,11	-0,22	-0,01	-0,08	-0,18	-0,14	-0,04
32	CTT	-0,49	0,05	-0,29	-0	,04	-0,11	-0,36	-0,03	-0,27	0,15	0,00	0,28	-0,03
33	GAA	0,01	0,21	-0,14	0,	08	-0,13	0,11	-0,06	0,11	0,00	0,02	0,01	-0,02
34	GAC	0,05	-0,30	-0,02	-0	,42	0,18	0,01	0,06	-0,03	0,11	0,11	0,17	0,13

334/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 337/407

35	GAG	0,20	-0,16	-0,03	0,07	-0,20
36	GAT	0,07	0,01	0,35	-0,11	0,23
37	GCA	0,18	-0,07	0,27	0,03	0,01
38	GCC	0,57	0,16	0,43	-0,16	0,13
39	GCG	0,41	-0,19	-0,08	0,18	-0,37
40	GCT	0,24	0,02	-0,10	-0,13	0,14
41	GGA	0,11	-0,17	-0,05	0,16	-0,03
42	GGC	0,29	-0,33	0,03	-0,38	0,05
43	GGG	-0,16	-0,10	-0,10	-0,17	-0,39
44	GGT	0,51	0,26	0,63	-0,08	0,04
45	GTA	-0,51	-0,18	-0,29	-0,27	0,01
46	GTC	0,49	-0,07	0,37	-0,07	0,26
47	GTG	0,13	-0,09	-0,36	0,16	-0,10
48	GTT	0,23	-0,11	0,20	-0,31	0,19
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,23	-0,19	-0,05	-0,27	0,06
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	-0,04	-0,02	-0,03	-0,18	0,14

24	-0,30	-0,13	0,04	-0,03	-0,11	0,03
01	0,22	0,02	-0,06	-0,05	-0,07	-0,07
02	0,05	0,19	-0,15	-0,10	-0,09	-0,13
05	0,21	-0,09	0,33	0,33	0,43	0,30
30	-0,36	-0,24	-0,01	-0,15	-0,11	-0,05
12	0,31	-0,09	-0,12	0,00	0,05	-0,07
01	-0,10	0,02	0,05	0,15	-0,03	0,13
20	-0,02	-0,05	0,08	0,04	0,11	0,08
43	-0,42	-0,39	0,18	0,23	0,03	0,33
07	0,41	0,08	-0,13	-0,21	0,05	-0,11
12	-0,14	-0,09	0,02	0,02	-0,17	-0,07
04	0,17	-0,20	0,23	0,04	0,32	0,23
13	-0,16	-0,11	-0,26	-0,14	-0,32	-0,10
17	0,18	-0,25	0,06	0,02	0,15	0,00
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
00	-0,05	0,18	0,06	0,02	0,07	0,08
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
02	0,06	0,01	-0,05	-0,10	-0,04	-0,01

335/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 338/407

53	TCA	-0,37	0,02	-0,01	0,27	-0,11	0,14	-0,11	-0,04	0,02	0,15	0,05	0,05
54	TCC	-0,11	0,02	0,32	-0,05	0,14	0,18	0,17	0,13	0,33	0,36	0,21	0,30
55	TCG	-0,02	-0,22	0,06	0,23	-0,32	-0,10	-0,34	-0,11	0,19	0,27	0,01	0,15
56	TCT	-0,17	-0,30	0,20	-0,18	0,06	0,04	0,13	0,01	-0,01	0,09	0,07	-0,05
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	-0,26	-0,19	-0,46	-0,41	0,16	-0,27	0,01	-0,11	0,23	0,14	0,15	0,17
59	TGG	0,17	0,51	0,36	0,52	-0,09	-0,09	-0,18	0,05	0,04	-0,10	-0,08	0,06
60	TGT	-0,17	-0,15	0,05	-0,23	0,08	-0,19	0,03	-0,03	-0,07	-0,09	-0,20	-0,09
61	TTA	-0,22	-0,19	-0,15	0,01	-0,19	-0,08	-0,19	-0,05	-0,02	0,03	-0,02	0,04
62	TTC	-0,08	-0,22	-0,01	-0,25	0,09	-0,14	0,15	0,06	0,27	0,23	0,28	0,23
63	TTG	0,12	0,08	0,13	0,11	0,14	0,27	0,15	0,27	-0,06	-0,03	-0,04	-0,02
64	TTT	-0,05	0,13	-0,20	0,38	0,21	-0,03	0,19	0,04	-0,19	-0,14	-0,07	-0,13
		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
Tabela	C.9	continuação)
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
		GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
1	AAA	0,09	0,22	0,20	0,10	0,01	0,10	0,01	0,11	-0,04	-0,01	-0,10	-0,08

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 339/407

2	AAC	0,24	0,19	0,35	0,15	0,19
3	AAG	-0,10	-0,13	-0,17	-0,21	-0,07
4	AAT	-0,12	-0,15	-0,21	-0,08	-0,15
5	ACA	-0,06	0,25	-0,06	0,30	-0,12
6	ACC	0,16	0,08	0,21	0,08	0,28
7	ACG	-0,12	0,26	-0,27	0,23	-0,12
8	ACT	-0,20	-0,21	-0,10	-0,18	0,03
9	AGA	0,00	-0,01	0,11	-0,02	-0,03
10	AGC	0,12	-0,16	0,28	0,05	-0,13
11	AGG	-0,13	-0,02	-0,18	-0,10	0,19
12	AGT	-0,23	-0,22	-0,29	-0,19	-0,32
13	ATA	0,11	0,25	-0,09	0,31	0,14
14	ATC	0,35	0,26	0,29	0,31	0,21
15	ATG	-0,05	-0,01	-0,09	0,08	-0,04
16	ATT	-0,17	-0,30	-0,22	-0,22	-0,11
17	CAA	0,05	0,04	-0,05	-0,04	0,06
18	CAC	0,21	0,15	0,29	0,22	0,23
19	CAG	-0,03	0,00	-0,26	0,12	-0,18

14	0,17	0,18	0,14	-0,14	0,22	0,01
26	0,10	-0,06	0,14	0,01	0,21	0,05
21	-0,27	0,05	0,02	-0,08	0,10	-0,09
06	-0,04	0,13	-0,18	0,24	-0,03	0,24
27	0,30	-0,08	0,06	-0,09	0,08	0,04
09	-0,21	0,24	-0,25	0,12	-0,22	0,22
08	-0,12	-0,21	-0,07	-0,03	-0,08	-0,11
04	0,23	-0,13	-0,08	0,08	0,13	0,02
21	-0,16	0,03	-0,10	0,14	0,02	0,14
15	0,42	0,39	-0,11	0,12	-0,13	0,22
22	-0,33	-0,20	-0,16	-0,14	-0,04	-0,08
17	0,11	0,40	0,06	0,30	0,00	0,33
06	0,03	0,07	0,30	0,07	0,24	0,21
03	-0,12	0,07	0,02	-0,01	0,02	-0,02
09	-0,20	-0,23	-0,09	-0,26	-0,19	-0,21
04	-0,02	-0,05	-0,10	0,05	-0,17	0,04
10	0,09	0,06	0,10	-0,01	0,15	-0,09
18	0,10	0,29	-0,05	0,17	-0,09	0,21

337/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 340/407

20	CAT	-0,03	-0,19	-0,20	-0,07	-0,10
21	CCA	-0,02	0,27	0,16	0,13	0,12
22	CCC	0,21	0,25	0,41	0,09	0,22
23	CCG	-0,11	0,29	0,05	0,16	-0,24
24	CCT	-0,22	-0,10	-0,24	-0,30	-0,12
25	CGA	-0,15	0,28	0,25	0,30	-0,23
26	CGC	0,00	0,40	0,52	0,32	-0,03
27	CGG	0,33	0,12	0,00	0,35	0,04
28	CGT	-0,04	-0,18	-0,05	-0,08	-0,16
29	CTA	-0,03	0,20	0,01	0,06	-0,04
30	CTC	0,34	0,21	0,29	0,30	0,20
31	CTG	-0,18	-0,17	-0,32	0,17	-0,21
32	CTT	0,00	-0,08	-0,17	-0,04	-0,26
33	GAA	0,08	0,11	0,06	-0,02	0,01
34	GAC	0,24	0,13	0,38	0,13	0,25
35	GAG	-0,25	-0,03	-0,16	0,05	-0,13
36	GAT	-0,02	-0,06	-0,08	-0,16	-0,04
37	GCA	0,00	0,30	0,26	0,22	-0,08

02	-0,17	-0,03	0,06	0,00	0,02	-0,05
00	0,20	-0,06	0,01	0,26	0,15	0,18
14	0,42	0,20	-0,29	0,07	-0,11	0,04
26	-0,17	0,47	-0,28	0,17	-0,03	0,15
11	-0,30	-0,10	-0,25	0,01	-0,15	-0,11
02	0,17	0,47	-0,16	0,28	-0,04	0,17
12	-0,11	0,31	0,26	0,40	0,15	0,00
30	0,39	0,62	-0,07	0,28	0,10	0,36
36	-0,27	-0,40	-0,25	-0,27	-0,18	-0,29
09	0,12	0,18	0,00	0,11	-0,02	0,22
10	0,06	-0,13	0,02	0,05	0,09	0,14
17	-0,05	0,09	-0,28	-0,08	-0,22	0,13
16	-0,15	-0,09	0,02	-0,04	-0,16	-0,06
03	-0,01	-0,07	-0,01	0,02	-0,04	-0,06
08	0,17	0,08	0,11	0,18	0,15	0,02
12	0,04	0,26	0,03	0,14	-0,03	0,11
06	-0,13	-0,06	0,08	-0,12	-0,02	-0,09
03	0,16	0,04	-0,11	0,27	0,11	0,26

338/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 341/407

38	GCC	0,29	0,04	0,49	-0,06	0,43
39	GCG	-0,05	0,14	-0,03	0,13	-0,14
40	GCT	-0,01	-0,22	0,05	-0,33	0,10
41	GGA	0,11	0,36	0,22	0,33	-0,08
42	GGC	0,14	-0,05	0,39	-0,06	0,09
43	GGG	0,11	0,17	0,16	0,34	0,32
44	GGT	0,05	-0,29	0,03	-0,27	0,11
45	GTA	-0,11	0,26	-0,16	0,27	-0,03
46	GTC	0,13	0,18	0,43	0,16	0,13
47	GTG	-0,21	-0,18	-0,13	0,08	-0,11
48	GTT	0,02	-0,16	0,04	-0,15	-0,20
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,30	0,10	0,27	0,12	0,21
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	-0,12	-0,11	-0,18	-0,12	-0,09
53	TCA	-0,01	0,42	0,01	0,20	-0,15
54	TCC	0,26	0,24	0,35	0,22	0,25
55	TCG	0,09	0,43	-0,04	0,44	0,24

31	0,48	-0,06	0,25	0,03	0,19	-0,04
19	0,16	0,31	-0,28	0,25	-0,08	0,21
04	0,23	-0,30	0,01	-0,19	-0,13	-0,21
18	0,08	0,38	0,22	0,42	0,28	0,37
05	0,20	0,12	0,18	0,18	0,20	0,12
21	0,33	0,56	0,15	0,46	0,20	0,38
02	-0,06	-0,37	-0,04	-0,37	-0,09	-0,31
09	-0,08	0,32	0,04	0,26	-0,10	0,21
19	0,13	-0,03	0,28	0,09	0,32	0,07
01	-0,30	0,23	-0,31	0,00	-0,28	0,07
06	0,02	-0,17	0,18	-0,21	0,11	-0,19
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
20	0,15	0,03	0,19	-0,11	0,06	0,02
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
02	-0,14	-0,10	0,26	-0,14	-0,13	-0,06
07	0,03	0,22	-0,11	0,40	0,05	0,27
29	0,33	0,13	0,07	0,07	0,12	0,03
23	0,26	0,48	-0,14	0,39	-0,01	0,20

339/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 342/407

56	TCT	-0,17	-0,17	-0,20	-0,21	-0,03	0,02	-0,04	-0,13	-0,08	-0,14	-0,24	-0,14
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,26	0,20	0,20	0,33	0,30	0,24	0,00	0,23	-0,03	0,23	0,25	0,17
59	TGG	0,01	0,04	-0,12	0,01	0,18	-0,02	-0,24	0,01	-0,08	0,03	0,21	-0,07
60	TGT	-0,03	-0,13	-0,19	-0,20	0,07	-0,14	-0,18	-0,16	0,08	-0,21	0,05	-0,15
61	TTA	0,06	0,12	-0,04	0,22	-0,02	0,14	0,03	0,08	0,09	0,11	-0,03	0,17
62	TTC	0,45	0,36	0,52	0,46	0,44	0,36	0,47	0,17	0,43	0,16	0,40	0,26
63	TTG	-0,10	-0,17	-0,12	-0,12	0,08	0,05	0,07	-0,08	-0,05	-0,11	-0,13	-0,08
64	TTT	-0,17	-0,36	-0,21	-0,19	-0,16	-0,19	-0,09	-0,19	-0,06	-0,21	0,01	-0,27
		GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
Tabela	C.9	continuação)
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60
		TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
1	AAA	0,00	-0,03	0,00	-0,09	-0,17	0,08	-0,13	0,01	0,00	-0,08	-0,15	-0,14
2	AAC	0,00	-0,14	0,00	-0,06	0,15	-0,03	0,10	0,00	0,00	0,00	-0,14	-0,12
3	AAG	0,00	0,01	0,00	0,16	0,22	0,28	0,16	0,30	0,00	0,12	0,26	0,23
4	AAT	0,00	0,09	0,00	0,06	-0,01	0,12	0,03	0,09	0,00	0,07	0,11	0,05

340/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 343/407

5	ACA	0,00	0,07	0,00	-0,11	-0,05
6	ACC	0,00	-0,01	0,00	0,12	0,06
7	ACG	0,00	-0,05	0,00	-0,16	-0,05
8	ACT	0,00	0,04	0,00	0,06	-0,16
9	AGA	0,00	0,18	0,00	0,13	-0,04
10	AGC	0,00	0,09	0,00	-0,08	0,16
11	AGG	0,00	0,06	0,00	0,14	-0,09
12	AGT	0,00	0,10	0,00	0,01	0,02
13	ATA	0,00	-0,20	0,00	-0,24	-0,28
14	ATC	0,00	0,11	0,00	0,27	0,27
15	ATG	0,00	-0,04	0,00	0,03	0,05
16	ATT	0,00	0,08	0,00	0,04	0,00
17	CAA	0,00	0,10	0,00	0,08	0,04
18	CAC	0,00	0,02	0,00	-0,08	-0,03
19	CAG	0,00	-0,23	0,00	-0,11	-0,01
20	CAT	0,00	0,17	0,00	-0,08	-0,08
21	CCA	0,00	0,07	0,00	-0,07	-0,08
22	CCC	0,00	0,13	0,00	0,20	-0,03

07	0,07	0,04	0,00	-0,17	-0,07	-0,08
12	0,20	0,01	0,00	0,13	0,04	0,00
21	0,07	0,28	0,00	-0,21	0,04	0,05
14	0,01	-0,20	0,00	0,21	0,03	0,07
27	-0,01	0,17	0,00	0,27	0,08	0,12
19	0,12	0,05	0,00	-0,08	0,03	0,00
20	-0,18	0,11	0,00	0,09	0,13	0,35
23	0,18	0,18	0,00	-0,17	0,01	-0,16
12	-0,29	-0,14	0,00	-0,13	-0,18	-0,09
02	0,29	0,22	0,00	0,06	0,19	0,13
05	-0,03	0,13	0,00	-0,07	0,00	0,05
13	0,10	-0,11	0,00	-0,07	0,03	0,07
16	-0,02	0,01	0,00	0,21	-0,06	-0,08
04	0,15	0,02	0,00	-0,04	-0,01	0,04
25	-0,09	0,24	0,00	-0,23	0,13	0,09
05	-0,13	-0,14	0,00	0,14	0,01	-0,08
14	0,04	-0,07	0,00	-0,19	-0,17	0,08
12	-0,02	-0,26	0,00	-0,03	0,17	-0,05

341/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 344/407

23	CCG	0,00	-0,25	0,00	-0	,14	0,07	0,23	0,20	0,28	0,00	0,15	0,20	0,30
24	CCT	0,00	0,11	0,00	-0	,04	-0,15	-0,13	-0,13	-0,11	0,00	0,00	0,10	-0,03
25	CGA	0,00	-0,28	0,00	-0	,12	0,03	0,32	-0,06	0,06	0,00	-0,45	0,04	-0,09
26	CGC	0,00	-0,45	0,00	-0	,17	-0,06	0,03	-0,10	-0,16	0,00	-0,41	-0,34	-0,18
27	CGG	0,00	-0,22	0,00	-0	,27	-0,20	-0,11	-0,51	-0,12	0,00	-0,37	0,24	0,04
28	CGT	0,00	-0,23	0,00	-0	,16	-0,06	-0,22	0,00	-0,08	0,00	-0,30	-0,25	-0,38
29	CTA	0,00	-0,05	0,00	-0	, 06	-0,09	-0,22	-0,23	-0,01	0,00	0,03	-0,22	-0,10
30	CTC	0,00	-0,05	0,00	-0	,15	0,01	-0,19	-0,19	-0,13	0,00	-0,35	0,00	-0,30
31	CTG	0,00	-0,04	0,00	0,	10	0,13	0,25	-0,01	0,34	0,00	0,01	0,19	0,20
32	CTT	0,00	-0,29	0,00	-0	,36	-0,29	-0,43	-0,30	-0,33	0,00	-0,31	-0,25	-0,34
33	GAA	0,00	0,06	0,00	0,	02	0,10	0,14	0,11	0,06	0,00	0,11	-0,05	-0,09
34	GAC	0,00	-0,13	0,00	-0	, 06	0,23	-0,01	0,01	-0,10	0,00	-0,07	-0,05	-0,19
35	GAG	0,00	-0,14	0,00	-0	,04	0,13	0,30	-0,06	0,21	0,00	-0,11	0,13	0,14
36	GAT	0,00	0,16	0,00	-0	,03	0,02	-0,03	-0,01	-0,07	0,00	0,20	0,03	0,03
37	GCA	0,00	-0,04	0,00	-0	,10	0,04	0,03	-0,04	0,01	0,00	-0,31	-0,05	-0,05
38	GCC	0,00	0,18	0,00	0,	11	0,28	-0,01	0,23	-0,07	0,00	0,17	0,17	-0,14
39	GCG	0,00	-0,19	0,00	-0	,23	-0,01	0,10	0,01	0,12	0,00	-0,09	-0,10	0,18
40	GCT	0,00	0,04	0,00	0,	09	-0,03	-0,30	-0,02	-0,16	0,00	0,35	-0,02	0,05

342/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 345/407

41	GGA	0,00	0,11	0,00	-0,15	0,11
42	GGC	0,00	-0,17	0,00	-0,12	-0,09
43	GGG	0,00	-0,02	0,00	0,15	0,17
44	GGT	0,00	0,00	0,00	0,14	0,11
45	GTA	0,00	0,00	0,00	-0,09	-0,11
46	GTC	0,00	-0,04	0,00	0,30	0,28
47	GTG	0,00	0,15	0,00	0,17	0,23
48	GTT	0,00	-0,12	0,00	-0,10	-0,13
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,00	-0,14	0,00	0,00	0,10
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,00	0,16	0,00	-0,02	-0,05
53	TCA	0,00	-0,04	0,00	-0,19	-0,18
54	TCC	0,00	0,15	0,00	0,21	0,07
55	TCG	0,00	-0,26	0,00	-0,18	0,05
56	TCT	0,00	0,11	0,00	0,08	-0,14
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,00	-0,12	0,00	-0,16	0,00

08	-0,08	0,02	0,00	0,01	-0,08	-0,03
20	0,11	-0,12	0,00	-0,07	-0,19	-0,27
11	0,07	-0,02	0,00	0,08	0,22	0,23
01	0,23	-0,02	0,00	0,08	0,08	0,07
18	-0,14	0,03	0,00	-0,11	-0,06	0,14
06	0,28	0,07	0,00	0,12	0,10	0,03
18	0,06	0,31	0,00	0,01	0,16	0,23
24	0,00	-0,25	0,00	-0,12	-0,09	-0,11
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
01	0,15	-0,03	0,00	0,12	-0,10	-0,12
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
15	-0,13	-0,18	0,00	0,07	0,09	0,01
02	-0,17	0,06	0,00	-0,19	-0,13	-0,07
02	-0,03	-0,02	0,00	0,14	0,15	0,17
01	-0,17	0,26	0,00	0,00	-0,20	0,08
15	-0,10	-0,20	0,00	0,14	0,11	0,13
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
20	0,05	-0,10	0,00	-0,13	-0,06	-0,14

343/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 346/407

59	TGG	0,00	-0,11	0,00	0,09	-0,15	0,05	-0,08	-0,02	0,00	0,01	0,00	-0,01
60	TGT	0,00	0,17	0,00	0,05	-0,05	-0,04	-0,04	-0,05	0,00	0,09	0,04	0,11
61	TTA	0,00	0,09	0,00	0,08	-0,11	-0,05	-0,15	-0,02	0,00	0,04	-0,16	-0,03
62	TTC	0,00	0,01	0,00	0,22	0,27	0,07	0,23	0,21	0,00	0,02	0,09	0,10
63	TTG	0,00	0,17	0,00	0,22	0,30	0,23	0,37	0,35	0,00	0,27	0,42	0,35
64	TTT	0,00	-0,15	0,00	-0,02	-0,10	-0,15	-0,09	-0,15	0,00	-0,10	-0,06	0,00
		TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60

Tabela C.9 (continuação)

	61 TTA	62 TTC	63 TTG	64 TTT
1	AAA	-0,03	0,00	0,10	-0,08
2	AAC	0,10	-0,01	-0,07	0,03
3	AAG	0,24	0,12	0,16	0,04
4	AAT	-0,07	-0,02	-0,07	0,00
5	ACA	0,00	0,22	0,22	-0,09
6	ACC	0,08	0,05	0,20	0,23
7	ACG	0,05	0,11	0,03	-0,02

344/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 347/407

8	ACT	-0,30	-0,17	-0,31	-0	,09
9	AGA	-0,03	0,14	0,09	-0	,09
10	AGC	0,28	0,15	0,31	0,	11
11	AGG	0,00	0,01	0,13	-0	,21
12	AGT	-0,05	-0,08	-0,02	0,	02
13	ATA	-0,05	-0,04	0,10	-0	,17
14	ATC	0,21	0,07	0,16	0,	24
15	ATG	0,22	0,11	0,29	-0	,07
16	ATT	-0,13	-0,12	-0,03	0,	07
17	CAA	0,02	0,10	-0,01	0,	09
18	CAC	0,25	-0,06	0,04	0,	22
19	CAG	0,02	-0,07	0,00	-0	,23
20	CAT	-0,20	-0,09	-0,15	-0	,03
21	CCA	-0,06	0,08	-0,01	-0	,12
22	CCC	-0,07	-0,10	0,11	-0	,12
23	CCG	-0,27	0,08	0,05	0,	02
24	CCT	-0,06	0,01	0,02	0,	19
25	CGA	-0,12	0,14	0,12	-0	,12

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 348/407

26	CGC	0,05	0,17	0,30	0,25
27	CGG	-0,12	-0,14	-0,17	-0,34
28	CGT	-0,08	0,17	-0,13	0,34
29	CTA	-0,10	0,09	0,04	0,03
30	CTC	0,15	-0,29	0,08	-0,18
31	CTG	0,21	0,01	0,13	0,11
32	CTT	-0,34	-0,49	-0,32	-0,17
33	GAA	0,10	0,20	0,05	-0,02
34	GAC	0,12	0,05	-0,06	0,13
35	GAG	0,06	0,02	0,08	-0,23
36	GAT	-0,11	-0,05	-0,16	-0,05
37	GCA	-0,01	0,01	0,04	-0,20
38	GCC	0,21	0,00	0,13	0,01
39	GCG	-0,08	-0,11	-0,07	-0,21
40	GCT	-0,04	0,12	-0,18	0,22
41	GGA	-0,06	-0,03	0,11	-0,33
42	GGC	0,16	0,24	0,22	0,18
43	GGG	-0,19	-0,45	-0,27	-0,50

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 349/407

44	GGT	0,05	0,15	0,03	0,	44
45	GTA	0,19	0,09	0,08	-0	,14
46	GTC	0,20	0,00	-0,01	0,	10
47	GTG	0,31	0,21	0,17	0,	05
48	GTT	-0,11	-0,22	-0,16	0,	10
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,	00
50	TAC	0,19	0,01	-0,06	0,	15
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,	00
52	TAT	-0,06	-0,12	-0,16	-0	, 02
53	TCA	-0,18	-0,01	-0,03	-0	,15
54	TCC	0,05	0,02	0,09	-0	,03
55	TCG	-0,14	-0,06	-0,09	-0	,14
56	TCT	-0,17	0,07	-0,19	0,	13
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,	00
58	TGC	0,07	0,04	0,18	-0	,18
59	TGG	0,02	0,00	0,11	0,	00
60	TGT	0,00	0,04	-0,09	0,	08
61	TTA	-0,01	0,06	0,06	0,	00

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 350/407

62	TTC	0,09	-0,09	-0,02	0,16
63	TTG	0,34	0,27	0,26	0,21
64	TTT	-0,13	-0,20	-0,15	0,11
		TTA	TTC	TTG	TTT
		61	62	63	64

Tabela C.10: Matriz CPW - sequências altamente expressas de Sacharomyces cerevisiae (códon da esquerda indicado na coluna 2, códon da direita indicado na fileira 2) . Célula hospedeira: S.cerevisiae; Dados de sequência: genoma completo de S.cerevisiae; Grupo altamente expresso: 300 sequências.

	1 AAA	2 AAC	3 AAG	4 AAT	5 ACA	6 ACC	7 ACG	8 ACT	9 AGA	10 AGC	11 AGG	12 AGT
1	AAA	0,67	0,35	0,49	0,42	0,66	0,30	0,47	0,24	0,43	0,44	0,51	0,55
2	AAC	-0,05	-0,62	-0,63	0,07	0,12	-0,62	-0,11	-0,52	-0,53	-0,26	-0,04	-0,25
3	AAG	-0,10	-0,61	-0,65	0,12	0,21	-0,59	0,26	-0,53	-0,59	-0,16	0,20	0,11
4	AAT	0,61	0,16	0,35	0,58	0,63	0,28	0,62	0,40	0,42	0,44	0,38	0,44
5	ACA	0,49	0,22	0,13	0,28	0,52	0,49	0,78	0,49	-0,19	0,62	-0,07	0,38
6	ACC	-0,13	-0,71	-0,71	-0,18	-0,15	-0,67	0,00	-0,56	-0,54	-0,15	0,12	0,14
7	ACG	0,50	0,37	0,29	0,53	0,57	0,56	0,62	0,61	0,07	0,89	0,17	0,49

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 351/407

8	ACT	0,31	-0,16	0,07	0,61	0,19
9	AGA	0,25	-0,53	-0,59	0,10	0,03
10	AGC	0,54	-0,04	0,21	0,55	0,59
11	AGG	0,42	0,44	0,45	0,47	0,68
12	AGT	0,49	0,04	0,48	0,46	0,72
13	ATA	0,56	0,50	0,64	0,67	0,53
14	ATC	-0,31	-0,66	-0,68	-0,28	-0,11
15	ATG	0,23	-0,30	-0,25	0,29	0,39
16	ATT	0,49	-0,20	0,02	0,50	0,55
17	CAA	0,22	-0,40	-0,43	0,25	0,26
18	CAC	0,10	-0,55	-0,67	0,07	0,12
19	CAG	0,54	0,40	0,20	0,16	0,43
20	CAT	0,54	-0,09	0,31	0,50	0,51
21	CCA	0,20	-0,52	-0,64	-0,15	0,12
22	CCC	0,41	-0,03	-0,07	0,27	0,58
23	CCG	0,84	0,75	0,63	0,75	0,80
24	CCT	0,45	0,10	0,28	0,51	0,71
25	CGA	0,83	0,56	0,92	0,70	0,87

34	0,49	-0,34	-0,27	0,48	0,83	0,53
59	0,27	-0,38	-0,53	0,19	0,24	-0,01
17	1,00	0,19	0,38	-0,02	0,31	0,46
33	0,69	0,71	0,29	0,66	0,56	0,84
47	0,69	0,31	0,70	0,57	0,39	0,52
32	0,63	0,47	0,58	0,75	0,58	0,59
55	0,04	-0,63	-0,67	0,30	0,14	-0,10
12	0,56	-0,33	-0,30	0,47	0,16	0,20
15	0,49	0,01	-0,07	0,67	0,48	0,64
48	0,50	-0,29	-0,36	0,00	0,23	-0,16
62	0,44	-0,53	-0,59	0,31	0,61	-0,02
35	-0,08	0,60	0,19	0,11	0,62	0,39
07	0,45	0,36	0,46	0,74	0,62	0,87
54	0,45	-0,53	-0,61	0,13	-0,09	-0,11
09	0,18	-0,08	0,21	0,63	0,65	0,49
00	0,85	0,94	0,73	0,53	1,00	0,89
20	0,22	0,10	0,54	0,81	0,64	0,61
80	0,40	0,88	0,83	0,67	1,00	0,09

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 352/407

26	CGC	0,46	0,34	0,33	0,65	0,52
27	CGG	0,71	0,44	0,73	0,62	0,54
28	CGT	0,19	-0,25	-0,18	0,13	0,32
29	CTA	0,39	0,19	0,24	0,47	0,47
30	CTC	0,67	0,17	0,03	0,40	0,68
31	CTG	0,42	0,38	0,29	0,35	0,62
32	CTT	0,78	0,60	0,61	0,71	0,89
33	GAA	0,22	-0,35	-0,37	0,24	0,28
34	GAC	-0,04	-0,57	-0,62	-0,07	0,20
35	GAG	0,49	-0,03	-0,03	0,30	0,46
36	GAT	0,44	0,19	0,27	0,40	0,68
37	GCA	0,58	0,37	0,27	0,62	0,51
38	GCC	-0,02	-0,58	-0,62	-0,07	0,10
39	GCG	0,83	0,45	0,26	0,56	0,79
40	GCT	0,26	-0,46	-0,40	0,21	0,35
41	GGA	0,64	0,46	0,46	0,58	0,69
42	GGC	0,55	0,00	0,27	0,49	0,68
43	GGG	0,62	0,55	0,40	0,73	0,49

14	0,29	0,42	0,80	1,00	1,00	0,19
00	0,49	1,00	0,86	0,43	0,68	1,00
44	0,39	-0,23	0,07	0,66	0,53	-0,04
61	0,41	0,22	-0,39	0,74	0,34	0,41
21	-0,29	0,57	0,65	0,69	0,74	0,68
33	0,72	0,54	0,78	0,50	0,79	0,66
54	0,61	0,55	0,76	0,72	1,00	0,81
40	0,28	-0,31	-0,39	-0,03	0,50	0,13
62	0,44	-0,50	-0,44	0,17	0,22	0,02
38	0,47	0,30	0,32	0,19	0,53	0,41
05	0,42	0,12	0,34	0,55	0,53	0,78
40	0,60	0,61	-0,07	0,56	0,22	0,45
57	0,41	-0,53	-0,51	0,51	0,48	0,70
50	0,71	0,65	0,67	0,81	0,82	0,67
55	0,38	-0,37	-0,28	0,56	0,52	0,43
39	0,63	0,50	0,43	0,72	0,89	0,74
49	0,79	0,02	0,37	0,24	0,27	0,44
48	0,43	0,30	0,39	0,39	0,61	0,86

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 353/407

44	GGT	0,03	-0,61	-0,60	0,08	0,32
45	GTA	0,66	0,37	0,47	0,42	0,59
46	GTC	-0,17	-0,63	-0,70	-0,17	0,27
47	GTG	0,51	0,10	0,07	0,64	0,54
48	GTT	0,31	-0,27	-0,21	0,21	0,59
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	-0,09	-0,58	-0,61	0,08	0,04
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,60	0,06	0,43	0,61	0,67
53	TCA	0,69	0,22	0,07	0,48	0,37
54	TCC	0,04	-0,68	-0,74	-0,25	-0,17
55	TCG	-0,01	0,17	-0,05	0,38	0,68
56	TCT	0,21	-0,45	-0,36	0,38	0,29
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,26	0,62	0,12	0,42	0,11
59	TGG	0,15	-0,17	-0,17	0,14	0,59
60	TGT	0,09	-0,43	-0,30	0,00	0,45
61	TTA	0,57	-0,21	0,06	0,61	0,25

56	0,41	-0,58	-0,55	0,53	0,52	0,55
53	0,58	0,26	0,54	0,72	0,34	0,69
65	0,67	-0,60	-0,56	-0,36	0,74	0,21
25	0,52	0,48	-0,20	0,50	0,66	0,57
45	0,66	-0,37	-0,17	0,56	0,52	0,67
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
56	0,42	-0,57	-0,57	0,30	0,52	-0,09
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
42	0,66	0,30	0,59	0,52	0,64	0,64
20	0,29	0,52	-0,29	0,19	0,03	0,39
66	-0,13	-0,59	-0,60	-0,09	0,10	-0,02
80	0,59	0,12	-0,23	0,65	0,22	0,21
54	0,11	-0,44	0,06	0,67	0,50	0,41
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
02	0,50	0,70	0,34	0,29	0,76	0,51
25	0,16	-0,28	-0,33	0,35	0,17	0,33
52	0,23	-0,30	-0,26	0,13	0,40	0,70
38	0,58	-0,14	-0,19	0,16	0,18	0,35

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 354/407

62	TTC	-0,20	-0,61	-0,64	-0,13	0,26	-0,60	0,42	-0,51	-0,58	-0,10	0,44	-0,07
63	TTG	-0,27	-0,64	-0,68	-0,28	0,17	-0,65	0,43	-0,59	-0,62	-0,04	0,21	-0,06
64	TTT	0,68	0,33	0,47	0,61	0,54	0,07	0,47	0,34	0,32	0,39	0,43	0,53
		AAA	AAC	AAG	AAT	ACA	ACC	ACG	ACT	AGA	AGC	AGG	AGT
		1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
Tabela	C.10	(continuação)
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
		ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT
1	AAA	0,52	0,14	0,16	0,15	0,22	0,25	0,34	0,54	0,04	0,54	0,59	0,32
2	AAC	0,53	-0,61	-0,24	-0,41	-0,45	-0,53	0,05	-0,33	-0,50	0,40	0,18	-0,19
3	AAG	0,62	-0,56	-0,18	-0,31	-0,41	-0,55	0,35	-0,21	-0,51	0,16	0,57	-0,16
4	AAT	0,71	0,03	0,22	0,39	0,26	0,44	0,63	0,52	0,20	0,09	0,44	0,36
5	ACA	0,68	0,51	0,29	0,41	0,60	0,33	0,41	0,22	0,01	0,50	0,94	0,52
6	ACC	0,44	-0,61	-0,54	-0,59	-0,26	-0,49	0,33	0,08	-0,40	0,13	0,45	0,30
7	ACG	0,54	0,12	0,18	0,63	0,14	0,43	0,34	0,42	0,09	0,00	0,44	0,55
8	ACT	0,38	-0,30	0,41	-0,12	-0,48	-0,44	0,43	0,08	-0,54	0,46	0,60	-0,12
9	AGA	0,47	-0,48	-0,21	-0,32	-0,26	-0,41	0,21	0,06	-0,54	0,44	0,44	-0,11
10	AGC	0,36	0,02	0,59	0,54	0,09	0,13	0,39	0,51	0,54	0,56	1,00	0,10

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 355/407

11	AGG	0,50	0,46	0,28	0,27	0,51
12	AGT	0,63	0,52	0,54	0,19	0,52
13	ATA	0,66	0,51	0,37	0,68	0,79
14	ATC	0,41	-0,64	-0,47	-0,46	-0,44
15	ATG	0,71	-0,25	0,00	-0,19	-0,05
16	ATT	0,62	-0,24	0,28	-0,13	-0,30
17	CAA	0,54	-0,50	-0,22	-0,16	-0,19
18	CAC	0,69	-0,52	-0,45	-0,46	-0,27
19	CAG	0,85	0,27	0,60	0,29	0,22
20	CAT	0,48	0,09	0,46	0,23	0,07
21	CCA	0,53	-0,52	-0,38	-0,42	-0,12
22	CCC	0,58	-0,36	0,36	0,19	0,35
23	CCG	0,69	0,42	0,43	0,62	0,59
24	CCT	0,78	0,13	0,45	0,13	-0,33
25	CGA	0,33	0,76	0,70	0,79	0,90
26	CGC	0,47	-0,01	0,10	0,75	-0,10
27	CGG	1, 00	0,79	1,00	0,53	0,82
28	CGT	0,43	-0,35	-0,18	-0,32	-0,56

25	0,39	0,39	0,19	0,58	0,47	0,50
63	0,79	0,42	0,61	0,90	0,62	0,48
78	0,68	0,49	0,53	0,59	0,77	0,65
39	0,38	0,09	-0,39	0,35	0,43	-0,02
19	0,11	0,13	-0,33	0,27	0,59	0,26
51	0,21	0,17	-0,48	0,30	0,39	-0,02
17	0,26	-0,08	-0,37	0,36	0,42	-0,05
61	-0,17	0,28	-0,21	0,78	0,32	0,12
37	0,07	0,23	0,45	0,60	0,37	-0,02
13	0,41	0,26	-0,27	0,58	0,62	-0,19
21	0,02	0,36	-0,47	0,53	0,74	-0,22
12	0,09	0,67	0,06	0,65	1,00	0,29
26	0,49	0,79	0,40	-0,09	0,72	0,78
54	0,28	-0,28	-0,22	0,21	0,10	0,14
51	0,78	1,00	0,68	1,00	1,00	1,00
43	-0,38	0,35	0,43	0,51	1,00	0,01
00	0,62	1,00	1,00	0,30	1,00	1,00
60	0,54	0,03	-0,38	-0,03	0,47	0,05

353/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 356/407

29	CTA	0,61	0,58	0,45	0,31	0,12
30	CTC	0,58	0,46	0,47	0,33	0,74
31	CTG	0,60	-0,10	0,35	0,12	0,16
32	CTT	0,85	0,63	0,53	0,54	0,30
33	GAA	0,60	-0,32	-0,19	-0,29	-0,19
34	GAC	0,61	-0,40	-0,31	-0,24	-0,47
35	GAG	0,64	0,12	0,54	0,23	0,03
36	GAT	0,69	-0,29	0,24	-0,02	0,27
37	GCA	0,82	0,45	0,44	0,58	0,39
38	GCC	0,40	-0,58	-0,41	-0,58	-0,22
39	GCG	0,81	0,59	0,78	0,57	0,46
40	GCT	0,75	-0,42	-0,15	-0,30	-0,48
41	GGA	0,74	0,69	0,63	0,52	0,41
42	GGC	0,82	0,42	0,52	0,47	-0,32
43	GGG	0,81	0,33	0,64	0,79	0,66
44	GGT	0,49	-0,62	-0,42	-0,50	-0,41
45	GTA	0,72	0,63	0,67	0,68	0,43
46	GTC	0,60	-0,70	-0,32	-0,54	-0,46

23	0,04	-0,10	-0,28	-0,12	0,90	0,14
59	0,66	0,89	0,65	0,82	0,77	0,72
17	0,27	-0,04	0,25	-0,20	0,88	0,46
26	0,69	0,59	0,46	0,27	0,59	0,34
31	0,33	0,34	-0,26	0,53	0,56	-0,11
41	-0,19	-0,21	-0,41	0,43	0,61	-0,23
15	0,37	-0,22	0,14	0,42	0,26	-0,24
24	0,60	0,22	-0,12	0,36	0,58	0,16
29	0,69	0,49	0,27	0,76	0,82	0,51
11	0,51	0,12	-0,44	0,36	0,76	0,31
34	0,12	0,41	0,27	0,50	0,84	0,74
59	0,46	-0,03	-0,61	0,46	0,66	-0,10
48	0,65	0,60	0,52	0,39	0,89	0,33
32	0,14	-0,03	-0,18	0,30	0,87	-0,07
53	0,51	0,73	0,31	-0,11	0,59	0,01
52	0,60	0,03	-0,53	0,34	0,78	0,01
48	0,65	0,34	0,27	0,74	0,75	0,54
64	0,57	-0,28	-0,43	0,16	0,91	0,32

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 357/407

47	GTG	0,72	0,40	0,20	0,49	0,16
48	GTT	0,76	-0,42	-0,19	-0,26	-0,32
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,30	-0,57	-0,26	-0,19	-0,27
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,59	0,26	0,26	0,10	0,10
53	TCA	0,61	0,55	0,04	0,56	0,38
54	TCC	0,29	-0,71	-0,59	-0,56	-0,14
55	TCG	0,52	-0,19	0,01	0,41	-0,16
56	TCT	0,55	-0,49	0,24	-0,29	-0,50
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,32	0,26	0,19	0,32	-0,27
59	TGG	0,70	-0,33	0,00	-0,13	-0,16
60	TGT	0,43	-0,48	-0,11	-0,13	-0,02
61	TTA	0,62	-0,27	0,07	0,16	-0,20
62	TTC	0,54	-0,55	-0,23	-0,32	-0,55
63	TTG	0,39	-0,58	-0,44	-0,58	-0,34
64	TTT	0,79	-0,01	0,21	0,09	0,52

09	0,22	0,54	0,26	-0,19	0,72	0,41
18	0,50	0,20	-0,54	0,34	0,44	-0,06
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
27	-0,12	-0,32	-0,53	0,48	0,72	-0,09
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
18	0,49	0,42	0,01	0,66	0,50	0,25
38	0,25	0,31	-0,16	0,09	0,61	0,22
52	0,25	0,14	-0,27	0,48	0,61	0,31
19	-0,17	0,04	-0,19	0,01	1,00	0,15
50	0,16	-0,22	-0,62	-0,15	-0,02	-0,10
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
49	0,84	0,11	-0,25	0,21	1,00	0,60
36	0,42	0,31	-0,28	0,40	0,34	0,16
25	0,03	0,46	-0,37	0,35	0,39	0,01
25	0,14	0,26	-0,14	0,41	0,50	0,00
62	0,04	-0,19	-0,62	-0,37	0,83	-0,35
55	0,00	0,19	-0,56	-0,24	0,65	-0,10
32	0,67	0,60	0,54	0,28	0,83	0,59

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 358/407

	ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
Tabela	C.10	(continuação)
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
1	AAA	0,64	0,63	0,82	0,24	0,21	0,83	0,06	0,62	0,33	0,42	0,39	0,33
2	AAC	0,87	-0,17	-0,08	-0,53	0,28	-0,23	-0,17	0,20	-0,30	-0,27	0,03	-0,04
3	AAG	0,85	0,30	0,75	-0,49	-0,12	0,52	-0,02	0,31	-0,40	-0,54	-0,05	-0,14
4	AAT	0,66	0,49	0,85	0,35	0,22	0,56	0,44	0,56	0,15	-0,10	0,30	0,22
5	ACA	0,73	0,35	0,30	0,38	0,69	0,42	0,57	0,64	0,34	0,27	0,29	0,45
6	ACC	0,80	1,00	0,32	-0,01	0,28	0,36	0,77	0,43	-0,23	-0,20	0,25	-0,18
7	ACG	1, 00	0,27	1,00	0,38	0,59	0,51	-0,11	0,05	0,47	0,38	0,35	0,56
8	ACT	1, 00	0,70	0,79	-0,12	-0,06	0,80	0,44	0,08	-0,36	-0,42	-0,02	-0,20
9	AGA	0,75	0,51	0,29	-0,24	0,06	0,63	0,21	0,31	-0,31	-0,38	0,11	-0,14
10	AGC	0,71	-0,27	0,51	0,41	0,59	0,36	0,91	0,64	0,14	0,33	0,28	0,17
11	AGG	0,45	0,78	0,05	0,53	0,42	0,45	0,20	0,63	0,38	0,33	0,43	0,55
12	AGT	1, 00	0,29	0,66	0,30	0,72	0,56	0,76	0,90	0,05	-0,09	0,00	-0,04
13	ATA	0,86	1,00	0,30	0,86	0,46	0,82	0,46	0,71	0,69	0,71	0,55	0,65

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 359/407

14	ATC	1, 00	0,29	0,24	-0,49	0,49
15	ATG	1, 00	0,58	0,80	0,17	0,15
16	ATT	0,83	0,60	0,71	-0,27	0,02
17	CAA	0,91	0,49	0,85	-0,16	0,18
18	CAC	1, 00	1,00	0,51	-0,54	0,57
19	CAG	0,44	-0,11	0,04	-0,05	0,24
20	CAT	0,68	-0,42	0,72	-0,32	0,32
21	CCA	0,73	0,36	0,54	-0,13	-0,08
22	CCC	1, 00	-0,39	0,42	0,65	0,22
23	CCG	0,57	1,00	0,26	1,00	0,56
24	CCT	0,82	-0,04	0,70	-0,41	-0,10
25	CGA	1, 00	1,00	1,00	1,00	0,83
26	CGC	1, 00	0,23	-0,09	-0,49	-0,01
27	CGG	-0,46	1,00	1,00	1,00	0,42
28	CGT	1, 00	1,00	1,00	-0,75	-0,11
29	CTA	0,84	1,00	0,72	-0,53	-0,05
30	CTC	0,62	0,08	1,00	0,80	0,76
31	CTG	0,38	0,51	0,30	0,27	0,05

50	-0,01	0,24	-0,15	-0,26	0,07	-0,08
50	-0,14	-0,05	-0,17	-0,31	0,49	0,24
26	0,24	-0,23	-0,34	-0,44	0,07	-0,05
51	0,11	0,56	-0,21	-0,10	0,10	-0,09
66	0,46	0,24	-0,27	-0,42	-0,03	0,01
47	0,37	0,71	0,26	-0,07	0,48	0,39
53	0,19	0,32	0,13	-0,17	0,20	0,32
52	0,31	0,31	-0,43	-0,24	0,07	-0,10
59	0,56	0,72	0,67	0,29	0,68	0,52
04	-0,10	0,18	0,41	0,26	0,43	0,04
47	0,44	0,81	0,03	0,04	0,45	-0,07
19	1,00	0,64	0,73	0,88	0,74	0,80
52	0,49	1,00	0,67	0,71	0,85	0,22
27	-0,09	0,69	0,81	0,58	1,00	0,89
80	-0,39	0,08	-0,48	-0,40	0,15	-0,25
76	-0,07	0,36	0,13	0,03	0,29	0,11
00	0,85	0,75	0,69	0,04	0,85	0,72
17	-0,27	0,39	0,13	-0,26	0,30	0,17

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 360/407

32	CTT	0,83	0,79	-0,32	0,39	0,09
33	GAA	0,76	0,71	0,42	-0,31	-0,18
34	GAC	0,57	-0,02	0,51	-0,70	0,42
35	GAG	0,77	-0,08	0,61	0,02	-0,07
36	GAT	0,92	0,63	0,87	-0,39	0,27
37	GCA	0,79	0,51	0,12	0,00	0,64
38	GCC	1, 00	0,50	0,76	-0,38	0,17
39	GCG	1, 00	0,36	1,00	0,18	0,33
40	GCT	0,83	0,50	0,86	-0,49	0,02
41	GGA	0,69	0,82	1,00	0,45	0,57
42	GGC	0,82	-0,21	1,00	-0,50	0,46
43	GGG	0,43	0,66	0,51	0,28	-0,08
44	GGT	0,84	0,81	0,87	-0,57	-0,27
45	GTA	0,82	0,58	0,70	0,02	0,61
46	GTC	0,81	0,09	1,00	-0,59	0,33
47	GTG	0,80	0,06	1,00	0,30	0,26
48	GTT	1, 00	0,05	0,83	-0,56	0,25
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

24	0,12	0,49	0,42	0,10	0,70	0,50
61	0,16	0,50	-0,20	-0,18	0,18	-0,05
63	0,27	0,55	-0,12	-0,21	0,11	0,15
15	0,21	0,30	0,30	0,16	0,27	0,32
53	0,43	0,40	-0,09	-0,21	0,33	0,14
82	0,67	0,48	0,44	0,18	0,41	0,50
34	0,56	-0,03	0,14	-0,12	0,47	0,18
10	0,23	0,43	0,57	0,14	0,10	0,45
46	0,18	0,20	-0,48	-0,46	0,08	-0,20
63	0,55	0,71	0,58	0,63	0,60	0,57
36	0,37	0,42	0,36	0,45	0,41	0,27
03	0,08	0,23	0,78	0,74	0,58	0,78
49	0,30	0,14	-0,48	-0,54	-0,05	-0,27
54	0,56	0,34	0,29	0,36	0,19	0,46
60	0,15	-0,03	-0,22	-0,44	0,36	0,04
59	0,17	0,16	-0,02	-0,09	0,04	0,28
27	0,50	0,04	-0,24	-0,41	0,41	0,09
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 361/407

50	TAC	0,29	0,16	0,70	-0,66	0,25	0,25	0,05	0,37	-0,21	-0,33	-0,03	-0,08
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,87	0,84	0,54	-0,02	0,40	0,50	0,24	0,55	0,10	-0,11	0,26	0,34
53	TCA	1, 00	0,64	0,23	0,24	0,23	0,50	0,33	0,59	0,32	0,52	0,48	0,36
54	TCC	0,80	0,03	1,00	-0,60	0,19	0,43	0,52	0,29	-0,20	-0,29	-0,06	-0,01
55	TCG	1, 00	0,22	1,00	0,34	0,08	0,64	-0,31	0,43	0,54	0,07	0,31	0,28
56	TCT	0,63	-0,02	1,00	-0,63	-0,29	0,32	0,31	0,29	-0,45	-0,48	0,34	-0,09
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	1, 00	-0,41	1,00	0,28	0,58	0,34	0,47	-0,04	0,05	0,06	0,70	0,94
59	TGG	1, 00	0,42	0,58	0,51	0,23	0,54	-0,18	0,79	-0,15	-0,29	0,41	0,21
60	TGT	1, 00	-0,36	1,00	-0,65	0,14	-0,02	-0,29	0,36	-0,20	-0,19	0,09	-0,32
61	TTA	0,75	0,70	0,86	0,07	0,02	0,82	0,28	0,26	0,15	0,25	0,38	0,28
62	TTC	0,67	0,03	1,00	-0,57	0,08	-0,01	0,28	0,21	-0,10	-0,22	0,20	0,03
63	TTG	0,83	0,70	0,72	-0,39	-0,29	0,64	0,19	0,59	-0,52	-0,49	-0,08	-0,28
64	TTT	0,89	0,20	0,81	0,60	0,59	0,83	0,60	0,72	-0,10	-0,17	0,29	0,19
		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36

359/394

Tabela C.10 (continuação)

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 362/407

	37 GCA	38 GCC	39 GCG	40 GCT	41 GGA	42 GGC	43 GGG	44 GGT	45 GTA	46 GTC	47 GTG	48 GTT
1	AAA	0,64	0,29	0,72	0,30	0,68	0,54	0,46	0,09	0,57	0,10	0,31	0,24
2	AAC	0,43	-0,37	0,73	-0,33	0,52	0,27	0,16	-0,46	0,50	-0,49	0,32	-0,43
3	AAG	0,24	-0,51	0,33	-0,58	0,39	-0,28	0,41	-0,56	0,65	-0,58	0,38	-0,48
4	AAT	0,45	-0,09	0,14	-0,14	0,48	0,26	0,20	-0,11	0,69	0,00	0,27	0,03
5	ACA	0,60	0,51	0,70	0,41	0,44	0,61	0,60	0,32	0,64	0,50	0,40	0,57
6	ACC	0,40	-0,38	0,62	-0,44	0,72	0,27	0,61	-0,57	0,50	-0,60	0,12	-0,39
7	ACG	0,63	0,55	0,42	0,31	0,62	0,26	0,50	0,54	0,19	0,36	0,15	0,63
8	ACT	0,25	-0,45	-0,12	-0,52	0,67	0,47	0,47	-0,61	0,27	-0,49	0,16	-0,42
9	AGA	0,51	-0,33	0,34	-0,48	0,62	0,11	0,63	-0,57	0,55	-0,43	0,25	-0,35
10	AGC	0,54	-0,15	0,89	0,29	0,33	0,23	0,66	0,33	0,26	0,35	0,77	0,43
11	AGG	0,51	0,24	0,72	-0,05	0,72	0,17	0,80	0,44	0,58	0,30	0,33	0,63
12	AGT	0,40	0,19	0,62	0,28	0,46	0,38	0,54	-0,16	0,58	0,10	0,17	0,27
13	ATA	0,70	0,90	0,86	0,75	0,69	0,62	0,64	0,75	0,78	0,58	0,68	0,68
14	ATC	0,58	-0,09	0,42	0,09	0,70	0,27	0,22	-0,49	0,60	-0,10	0,08	-0,18
15	ATG	0,40	-0,23	0,60	-0,25	0,38	0,35	0,36	-0,31	0,55	-0,17	0,30	-0,26
16	ATT	0,18	-0,55	0,32	-0,54	0,37	0,04	0,21	-0,49	0,28	-0,59	0,17	-0,38

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 363/407

17	CAA	0,44	-0,07	0,63	-0,51	0,58	0,09	0,43	-0,52	0,39	-0,41	-0,03	-0,28
18	CAC	0,39	-0,29	0,56	-0,36	0,80	0,14	0,75	-0,58	0,59	-0,48	0,23	-0,32
19	CAG	0,45	0,59	0,36	0,31	0,81	0,45	0,82	0,52	0,43	0,57	0,50	0,40
20	CAT	0,53	-0,11	-0,12	-0,11	0,66	0,43	0,37	-0,18	0,47	-0,13	0,23	-0,02
21	CCA	0,22	-0,30	0,59	-0,52	0,52	0,05	0,30	-0,59	0,43	-0,31	0,36	-0,30
22	CCC	0,40	0,40	0,74	0,32	0,67	0,26	1,00	0,39	0,43	-0,22	0,58	0,50
23	CCG	0,68	0,75	0,67	0,69	0,79	0,17	0,81	0,85	0,52	0,23	0,46	0,55
24	CCT	0,31	-0,11	0,20	-0,22	0,67	-0,09	0,69	-0,23	0,04	-0,42	0,20	-0,26
25	CGA	1, 00	0,86	1,00	0,92	1,00	0,81	1,00	1,00	0,83	0,81	1,00	0,70
26	CGC	0,63	0,34	0,68	0,50	0,42	0,55	-0,07	0,22	0,79	0,55	0,53	0,41
27	CGG	1, 00	0,76	1,00	0,71	0,16	1,00	-0,35	0,72	0,40	0,68	0,66	0,66
28	CGT	0,37	-0,51	0,59	-0,54	0,67	-0,19	0,08	-0,50	0,12	-0,75	-0,28	-0,41
29	CTA	0,57	0,32	0,65	0,16	0,47	0,14	0,65	-0,13	0,60	0,30	0,23	0,22
30	CTC	0,81	0,32	0,83	0,64	0,73	0,80	0,18	0,28	0,71	0,79	0,46	0,51
31	CTG	0,39	-0,08	0,47	0,26	0,09	0,29	0,56	0,00	0,18	-0,10	0,25	0,24
32	CTT	0,72	0,05	0,55	0,40	0,64	0,45	0,63	0,07	0,87	0,30	0,32	0,22
33	GAA	0,49	-0,25	0,50	-0,38	0,57	0,31	0,52	-0,49	0,54	-0,36	0,13	-0,38
34	GAC	0,72	-0,19	0,35	-0,19	0,67	0,51	0,30	-0,30	0,51	-0,11	0,32	0,02

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 364/407

35	GAG	0,26	0,14	0,22	0,25	0,58
36	GAT	0,52	-0,22	0,43	-0,36	0,46
37	GCA	0,53	0,63	0,79	0,53	0,58
38	GCC	0,42	-0,31	0,79	-0,37	0,68
39	GCG	0,71	0,50	0,45	0,51	0,64
40	GCT	0,31	-0,47	0,68	-0,60	0,74
41	GGA	0,77	0,53	0,95	0,67	0,77
42	GGC	0,62	0,14	0,75	0,10	0,84
43	GGG	0,85	0,59	0,80	0,63	0,84
44	GGT	0,39	-0,54	0,40	-0,62	0,53
45	GTA	0,66	0,55	0,74	0,58	0,70
46	GTC	0,49	-0,27	0,44	-0,30	0,42
47	GTG	0,40	-0,12	0,77	0,28	0,51
48	GTT	0,28	-0,48	0,47	-0,52	0,45
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,58	-0,34	0,65	-0,45	0,62
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,45	-0,01	0,47	-0,13	0,72

34	0,83	0,24	0,74	0,40	0,62	0,30
50	0,05	-0,36	0,58	-0,38	0,24	-0,26
45	0,67	0,19	0,63	0,53	0,60	0,56
45	0,90	-0,55	0,41	-0,53	0,17	-0,20
29	0,52	0,48	0,60	0,01	0,55	0,51
19	0,59	-0,58	0,40	-0,60	0,08	-0,42
61	0,64	0,65	0,78	0,76	0,75	0,84
67	0,64	0,27	0,78	0,31	0,57	0,47
82	0,90	0,66	0,85	0,89	0,88	0,71
12	0,17	-0,67	0,37	-0,67	0,35	-0,60
58	0,69	0,60	0,71	0,63	0,68	0,69
04	0,53	-0,64	0,60	-0,41	0,41	-0,39
65	0,65	0,30	0,29	-0,01	0,20	0,41
28	0,61	-0,51	0,56	-0,60	0,52	-0,47
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
14	0,41	-0,50	0,28	-0,44	0,37	-0,39
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
37	0,44	-0,19	0,68	-0,17	0,36	0,07

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 365/407

53	TCA	0,70	0,51	0,60	0,32	0,24	0,53	0,53	0,35	0,41	0,25	0,33	0,52
54	TCC	0,50	-0,41	0,54	-0,48	0,36	0,16	0,53	-0,59	0,05	-0,63	-0,19	-0,40
55	TCG	0,67	0,43	0,14	0,66	0,72	0,53	0,37	0,41	0,62	0,34	0,74	0,66
56	TCT	0,15	-0,61	0,21	-0,59	0,59	0,35	0,43	-0,61	0,34	-0,56	-0,29	-0,41
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,75	0,20	0,56	0,59	0,90	0,33	-0,07	0,22	1,00	0,87	1,00	0,39
59	TGG	0,46	-0,20	0,44	-0,26	0,62	0,48	-0,21	-0,31	0,58	-0,06	0,53	-0,36
60	TGT	0,63	-0,47	-0,48	-0,38	0,76	-0,03	0,23	-0,48	0,19	-0,45	0,01	-0,46
61	TTA	0,49	0,16	0,36	-0,05	0,48	0,29	0,54	-0,25	0,52	-0,22	0,04	0,03
62	TTC	0,47	0,03	0,50	0,20	0,70	0,18	0,63	-0,51	0,73	-0,44	0,17	-0,01
63	TTG	0,18	-0,58	0,08	-0,62	0,48	0,05	0,50	-0,59	0,32	-0,58	-0,16	-0,50
64	TTT	0,20	-0,40	0,25	-0,26	0,73	0,24	0,47	-0,23	0,53	-0,29	0,34	-0,23
		GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
Tabela	C.10	(continuação)
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60
		TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
1	AAA	0,00	-0,14	0,00	0,31	0,10	0,12	0,26	-0,18	0,00	0,34	-0,03	0,01

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 366/407

2	AAC	0,00	-0,53	0,00	-0,15	-0,03
3	AAG	0,00	-0,43	0,00	0,32	0,35
4	AAT	0,00	0,34	0,00	0,44	0,46
5	ACA	0,00	0,31	0,00	0,63	0,41
6	ACC	0,00	-0,54	0,00	0,24	0,25
7	ACG	0,00	-0,02	0,00	0,66	0,56
8	ACT	0,00	-0,50	0,00	0,11	-0,11
9	AGA	0,00	-0,31	0,00	0,43	0,05
10	AGC	0,00	0,23	0,00	0,60	0,39
11	AGG	0,00	0,23	0,00	0,54	0,00
12	AGT	0,00	0,14	0,00	0,63	0,41
13	ATA	0,00	0,25	0,00	0,56	0,43
14	ATC	0,00	-0,49	0,00	-0,06	-0,06
15	ATG	0,00	-0,24	0,00	0,23	0,31
16	ATT	0,00	-0,21	0,00	0,18	0,34
17	CAA	0,00	-0,27	0,00	0,20	0,36
18	CAC	0,00	-0,31	0,00	-0,09	0,52
19	CAG	0,00	-0,21	0,00	0,35	0,13

48	-0,17	-0,40	0,00	0,25	-0,43	-0,57
37	0,07	-0,42	0,00	0,24	0,05	-0,31
08	0,34	0,11	0,00	0,60	0,51	0,41
16	0,46	0,19	0,00	0,66	0,27	-0,16
45	-0,15	-0,44	0,00	-0,33	-0,39	-0,42
70	0,52	0,46	0,00	0,75	0,57	0,53
49	-0,11	-0,54	0,00	0,90	-0,08	-0,34
44	0,37	-0,41	0,00	0,46	-0,17	-0,34
01	0,56	0,17	0,00	0,20	0,10	0,51
12	0,49	0,19	0,00	1,00	0,61	0,71
51	0,57	0,47	0,00	0,45	0,44	0,49
37	0,44	0,50	0,00	0,71	0,76	0,53
57	0,03	-0,53	0,00	0,37	-0,44	-0,46
33	0,28	-0,27	0,00	0,29	0,00	-0,15
45	0,14	-0,39	0,00	-0,06	-0,02	-0,17
27	0,59	-0,33	0,00	0,44	-0,20	-0,30
60	-0,14	-0,60	0,00	0,45	-0,31	-0,32
16	0,33	0,08	0,00	0,19	0,55	0,25

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 367/407

20	CAT	0,00	-0,06	0,00	0,29	0,30
21	CCA	0,00	-0,45	0,00	0,26	0,15
22	CCC	0,00	0,47	0,00	0,14	0,36
23	CCG	0,00	0,52	0,00	0,56	0,76
24	CCT	0,00	-0,36	0,00	0,24	0,34
25	CGA	0,00	0,84	0,00	0,63	1,00
26	CGC	0,00	0,03	0,00	0,41	1,00
27	CGG	0,00	0,44	0,00	0,58	-0,15
28	CGT	0,00	-0,68	0,00	-0,47	0,30
29	CTA	0,00	-0,18	0,00	0,08	0,32
30	CTC	0,00	0,01	0,00	0,55	0,60
31	CTG	0,00	0,10	0,00	0,52	0,48
32	CTT	0,00	-0,25	0,00	0,15	0,17
33	GAA	0,00	-0,26	0,00	0,23	0,55
34	GAC	0,00	-0,48	0,00	0,07	0,31
35	GAG	0,00	-0,17	0,00	0,22	0,58
36	GAT	0,00	0,09	0,00	0,28	0,39
37	GCA	0,00	0,24	0,00	0,59	0,32

05	0,42	-0,16	0,00	0,08	0,25	0,06
39	0,24	-0,58	0,00	0,16	-0,48	-0,45
04	0,30	-0,09	0,00	0,28	0,90	0,12
78	0,82	0,80	0,00	0,54	0,88	0,44
39	-0,18	-0,09	0,00	-0,09	0,40	0,55
00	0,63	0,72	0,00	1,00	0,81	1,00
28	-0,25	0,16	0,00	0,17	0,54	1,00
60	1,00	0,76	0,00	1,00	0,67	0,26
53	-0,25	-0,50	0,00	-0,44	-0,51	-0,69
03	0,04	-0,05	0,00	0,31	-0,38	-0,30
35	0,82	0,21	0,00	0,67	0,59	0,00
41	0,34	0,26	0,00	0,31	0,42	-0,22
39	-0,10	-0,25	0,00	0,56	0,39	-0,07
44	0,53	-0,38	0,00	0,30	-0,12	-0,26
57	0,00	-0,58	0,00	-0,01	-0,25	-0,56
06	0,03	0,13	0,00	0,37	0,32	0,15
02	-0,11	0,00	0,00	0,70	0,18	0,24
12	0,21	0,07	0,00	0,61	0,35	0,33

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 368/407

38	GCC	0,00	-0,24	0,00	0,45	0,06
39	GCG	0,00	0,00	0,00	0,34	0,60
40	GCT	0,00	-0,55	0,00	0,07	0,29
41	GGA	0,00	0,55	0,00	0,53	0,54
42	GGC	0,00	-0,34	0,00	0,40	0,31
43	GGG	0,00	0,61	0,00	0,58	0,68
44	GGT	0,00	-0,55	0,00	0,14	0,24
45	GTA	0,00	0,37	0,00	0,55	0,62
46	GTC	0,00	-0,44	0,00	0,10	0,47
47	GTG	0,00	0,15	0,00	0,46	0,71
48	GTT	0,00	-0,41	0,00	0,02	0,06
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,00	-0,54	0,00	0,15	0,11
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,00	0,29	0,00	0,35	0,48
53	TCA	0,00	-0,07	0,00	0,21	0,20
54	TCC	0,00	-0,32	0,00	0,11	0,31
55	TCG	0,00	-0,29	0,00	0,14	0,50

56	-0,10	-0,40	0,00	0,68	0,08	-0,26
39	0,57	0,51	0,00	0,39	-0,02	0,75
56	0,30	-0,50	0,00	0,43	-0,24	-0,54
53	0,88	0,32	0,00	0,72	0,17	0,20
46	0,36	-0,33	0,00	0,14	-0,24	0,01
00	0,54	-0,07	0,00	0,31	0,47	0,47
59	0,22	-0,57	0,00	0,25	-0,07	-0,41
25	0,43	0,10	0,00	-0,18	0,54	0,48
60	0,46	-0,49	0,00	0,21	-0,42	-0,44
11	0,72	0,31	0,00	0,59	0,43	0,24
61	0,39	-0,50	0,00	-0,03	-0,12	-0,13
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
49	0,14	-0,40	0,00	0,14	-0,39	-0,47
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
05	0,24	-0,21	0,00	0,71	0,48	0,16
26	0,54	0,07	0,00	-0,20	0,03	-0,13
45	-0,06	-0,49	0,00	0,29	-0,38	-0,28
31	-0,17	0,36	0,00	-0,37	-0,01	0,30

366/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 369/407

56	TCT	0,00	-0,51	0,00	0,10	-0,15	-0,64	0,21	-0,59	0,00	0,32	0,03	-0,34
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,00	-0,27	0,00	0,26	0,72	-0,20	0,40	0,10	0,00	-0,25	-0,02	0,32
59	TGG	0,00	-0,33	0,00	0,37	0,46	-0,30	0,09	-0,34	0,00	0,47	0,00	-0,23
60	TGT	0,00	-0,21	0,00	0,22	0,38	-0,57	0,51	-0,47	0,00	0,59	0,01	-0,30
61	TTA	0,00	-0,09	0,00	0,37	0,42	-0,20	0,24	-0,26	0,00	0,65	-0,36	-0,15
62	TTC	0,00	-0,48	0,00	0,08	0,22	-0,64	-0,20	-0,40	0,00	0,37	-0,22	-0,40
63	TTG	0,00	-0,50	0,00	0,19	0,20	-0,60	0,39	-0,51	0,00	0,23	0,38	-0,30
64	TTT	0,00	0,05	0,00	0,39	0,27	-0,02	0,36	0,34	0,00	-0,06	0,19	0,34
		TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60

367/394

Tabela C.10 (continuação)

	61 TTA	62 TTC	63 TTG	64 TTT
1	AAA	0,15	-0,20	-0,19	0,40
2	AAC	-0,11	-0,53	-0,59	-0,02
3	AAG	0,20	-0,44	-0,53	0,20
4	AAT	0,28	0,16	0,04	0,42

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 370/407

5	ACA	0,42	0,47	0,26	0,34
6	ACC	-0,11	-0,42	-0,42	0,07
7	ACG	0,54	0,52	0,30	0,67
8	ACT	-0,29	-0,52	-0,65	-0,03
9	AGA	-0,21	-0,44	-0,57	0,06
10	AGC	0,65	0,53	0,31	0,46
11	AGG	0,55	0,28	0,26	0,26
12	AGT	0,50	0,28	-0,12	0,48
13	ATA	0,42	0,34	0,38	0,47
14	ATC	-0,13	-0,38	-0,60	-0,05
15	ATG	0,24	-0,17	-0,25	0,14
16	ATT	0,18	-0,35	-0,37	0,21
17	CAA	-0,16	-0,21	-0,48	0,06
18	CAC	0,34	-0,52	-0,51	0,34
19	CAG	0,40	-0,24	0,17	0,47
20	CAT	0,10	-0,27	-0,39	0,48
21	CCA	-0,31	-0,42	-0,60	-0,19
22	CCC	0,15	-0,31	0,29	0,63

368/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 371/407

23	CCG	0,38	0,62	0,61	0,63
24	CCT	0,34	-0,23	0,00	0,58
25	CGA	1, 00	0,60	0,83	0,46
26	CGC	0,79	0,37	0,48	0,79
27	CGG	0,55	0,10	0,26	0,08
28	CGT	-0,06	-0,38	-0,45	0,41
29	CTA	-0,14	0,20	-0,19	0,19
30	CTC	0,57	-0,23	0,03	0,32
31	CTG	0,45	-0,09	0,03	0,39
32	CTT	0,18	-0,54	-0,36	0,41
33	GAA	0,11	-0,22	-0,37	0,17
34	GAC	0,11	-0,40	-0,52	0,27
35	GAG	0,40	-0,11	-0,18	0,15
36	GAT	0,10	-0,23	-0,37	0,31
37	GCA	0,60	0,62	0,32	0,36
38	GCC	-0,03	-0,47	-0,24	-0,19
39	GCG	0,59	-0,05	0,45	0,39
40	GCT	-0,21	-0,48	-0,67	0,39

369/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 372/407

41	GGA	0,52	0,19	0,46	0,31
42	GGC	0,49	0,65	0,26	0,50
43	GGG	-0,16	-0,58	-0,48	-0,25
44	GGT	-0,08	-0,53	-0,57	0,48
45	GTA	0,56	0,54	0,54	0,43
46	GTC	-0,18	-0,52	-0,65	-0,01
47	GTG	0,39	-0,06	-0,07	0,32
48	GTT	0,08	-0,43	-0,51	0,31
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,15	-0,32	-0,57	-0,14
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,22	-0,13	-0,21	0,48
53	TCA	0,13	-0,18	0,03	0,24
54	TCC	-0,05	-0,44	-0,51	0,04
55	TCG	0,02	-0,11	0,14	0,39
56	TCT	-0,29	-0,60	-0,67	0,35
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,21	0,60	0,57	0,24

370/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 373/407

59	TGG	-0,24	-0,25	-0,17	0	,23
60	TGT	0,08	-0,43	-0,49	0	, 11
61	TTA	0,27	-0,20	-0,16	0	,23
62	TTC	-0,11	-0,54	-0,65	0	, 03
63	TTG	0,05	-0,27	-0,58	0	, 06
64	TTT	0,28	0,11	-0,16	0	,46
		TTA	TTC	TTG	TTT
		61	62	63		64

Tabela C.11: Matriz CPW - genoma completo de Streptomyces coelicolor A3(2) (códon da esquerda indicado na coluna 2, códon da direita indicado na fileira 2). Célula hospedeira: S. coelicolor; Dados de sequência: genoma completo de S. coelicolor.

371/394

	1 AAA	2 AAC	3 AAG	4 AAT	5 ACA	6 ACC	7 ACG	8 ACT	9 AGA	10 AGC	11 AGG	12 AGT
1	AAA	0,00	0,79	0,70	-0,65	-0,60	0,28	0,48	-0,48	-0,86	0,24	-0,66	-0,69
2	AAC	0,44	-0,05	-0,06	0,30	0,52	-0,13	0,15	0,32	0,10	-0,27	0,09	0,36
3	AAG	0,58	-0,05	-0,06	0,45	-0,01	0,03	-0,10	0,15	0,08	-0,03	0,21	0,52
4	AAT	-0,02	0,89	0,87	1,00	0,22	0,80	0,57	-0,63	1,00	0,77	0,62	0,60
5	ACA	1, 00	0,83	0,74	-0,23	-0,60	0,71	0,50	-0,58	-0,75	0,30	-0,40	-0,15

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 374/407

6	ACC	0,08	-0,16	-0,11	-0,18	-0,05
7	ACG	0,19	0,31	0,12	-0,08	-0,39
8	ACT	1, 00	0,85	0,87	0,40	-0,37
9	AGA	-0,47	0,37	0,44	-0,82	-0,80
10	AGC	-0,23	-0,11	-0,14	-0,47	-0,35
11	AGG	-0,64	-0,13	-0,27	-0,58	-0,62
12	AGT	-0,64	0,74	0,87	0,14	0,19
13	ATA	-0,12	0,91	0,74	0,32	1,00
14	ATC	-0,02	-0,04	-0,03	0,07	0,32
15	ATG	0,07	-0,01	0,00	0,24	0,01
16	ATT	0,39	0,85	0,78	-0,54	-0,48
17	CAA	0,12	0,80	0,62	-0,22	-0,65
18	CAC	0,05	-0,06	-0,07	0,01	0,08
19	CAG	-0,01	-0,05	-0,03	0,38	-0,15
20	CAT	0,66	0,90	0,89	-0,37	0,31
21	CCA	-0,34	0,53	0,55	-0,66	-0,65
22	CCC	-0,10	-0,11	-0,09	-0,13	-0,13
23	CCG	0,00	0,05	0,03	0,15	-0,20

03	-0,02	-0,26	0,15	-0,17	-0,34	-0,29
22	-0,30	-0,22	-0,32	0,22	0,00	-0,14
69	0,63	-0,61	-0,26	0,88	-0,06	-0,38
35	-0,03	-0,66	-0,88	-0,26	-0,72	-0,60
05	-0,03	-0,32	-0,62	-0,34	-0,60	-0,58
06	-0,27	-0,35	-0,60	-0,22	-0,22	-0,51
51	-0,40	-0,67	0,55	0,74	0,91	-0,47
84	0,41	0,02	-0,69	0,46	-0,20	0,14
11	0,15	-0,07	-0,05	-0,22	-0,31	-0,19
08	-0,14	0,01	0,54	-0,17	0,43	-0,02
77	0,67	-0,36	-0,12	0,95	0,55	-0,27
62	0,59	-0,06	-0,42	0,58	-0,01	0,31
15	0,19	-0,10	0,51	-0,23	0,54	0,00
03	-0,01	0,13	0,49	-0,07	0,66	0,47
90	0,61	-0,39	0,39	0,75	0,82	0,61
63	0,36	-0,54	-0,75	0,55	-0,41	-0,42
18	0,05	-0,28	0,23	0,03	-0,38	-0,17
20	-0,16	-0,23	-0,12	0,23	-0,22	0,10

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 375/407

24	CCT	-0,40	0,81	0,81	-0,51	-0,27
25	CGA	0,07	0,27	0,20	-0,63	-0,43
26	CGC	-0,46	-0,34	-0,34	-0,51	-0,08
27	CGG	0,21	0,56	0,57	-0,10	-0,11
28	CGT	0,18	0,79	0,75	-0,36	-0,28
29	CTA	-0,22	0,52	0,67	1,00	0,27
30	CTC	-0,30	-0,30	-0,23	-0,13	0,29
31	CTG	0,15	0,20	0,17	0,55	0,36
32	CTT	0,44	0,95	0,94	0,16	0,84
33	GAA	0,57	0,82	0,78	0,19	-0,35
34	GAC	0,12	-0,05	-0,05	0,18	0,28
35	GAG	0,29	-0,14	-0,14	0,31	-0,14
36	GAT	0,71	0,91	0,89	-0,23	0,19
37	GCA	-0,09	0,84	0,75	0,17	-0,50
38	GCC	0,14	-0,18	-0,10	-0,22	0,14
39	GCG	-0,05	0,20	0,04	0,27	-0,18
40	GCT	0,29	0,86	0,93	0,50	-0,24
41	GGA	-0,40	0,40	0,48	-0,16	-0,49

71	0,32	-0,64	0,50	0,83	0,51	1,00
54	0,42	-0,12	-0,79	-0,06	-0,33	-0,41
28	0,01	-0,23	-0,56	-0,35	-0,58	-0,42
45	0,22	0,29	0,36	0,51	0,54	0,41
01	-0,57	-0,57	0,45	0,75	0,75	0,62
81	0,49	-0,83	-0,70	0,81	0,34	-0,70
38	0,28	-0,14	0,04	-0,15	-0,31	-0,03
10	0,23	0,53	0,31	0,19	0,29	0,43
79	0,67	-0,62	0,63	0,92	0,78	0,27
57	0,46	0,05	-0,06	0,47	0,28	0,52
09	0,07	0,09	0,34	-0,17	0,40	0,03
01	-0,24	0,21	0,57	-0,10	0,49	0,36
76	0,54	-0,28	0,42	0,80	0,85	0,54
68	0,49	-0,20	-0,20	0,48	-0,06	-0,10
12	0,07	-0,01	0,06	0,41	-0,24	-0,02
15	-0,21	0,10	0,17	-0,08	0,20	-0,02
72	0,53	-0,52	0,59	0,87	0,72	0,78
47	0,11	-0,08	-0,61	0,10	-0,28	-0,35

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 376/407

42	GGC	-0,11	-0,20	-0,20	-0,31	-0,05
43	GGG	-0,27	0,28	0,24	-0,20	-0,21
44	GGT	0,66	0,91	0,88	0,64	0,34
45	GTA	0,18	0,91	0,90	0,20	0,33
46	GTC	-0,16	-0,19	-0,03	-0,28	0,27
47	GTG	-0,09	0,22	-0,04	0,35	0,11
48	GTT	0,39	0,97	0,87	1,00	0,28
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,47	-0,08	-0,07	0,83	0,20
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	1, 00	0,91	0,90	1,00	0,39
53	TCA	0,12	0,89	0,70	0,38	-0,57
54	TCC	0,30	-0,17	-0,02	0,28	0,01
55	TCG	0,03	0,24	0,00	0,21	-0,24
56	TCT	1, 00	0,91	1,00	-0,05	-0,32
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	-0,10	-0,07	-0,07	-0,26	-0,21
59	TGG	-0,36	-0,01	0,03	0,34	-0,20

14	-0,12	-0,03	-0,36	-0,26	-0,42	-0,34
45	-0,20	0,04	-0,33	0,28	0,15	-0,08
60	-0,17	0,35	0,44	0,90	0,83	0,58
92	0,88	0,21	-0,20	0,86	-0,02	0,24
25	0,19	0,06	0,17	-0,13	0,10	0,12
23	-0,14	0,31	0,38	0,06	0,42	0,22
87	0,71	0,26	0,61	0,88	0,69	0,59
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
00	-0,16	0,92	0,75	-0,20	0,79	0,70
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
82	0,71	1,00	0,44	0,74	0,67	0,03
73	0,29	-0,50	0,35	0,13	-0,14	-0,54
07	-0,12	-0,28	0,05	-0,04	-0,04	-0,03
32	-0,30	0,27	0,21	0,49	0,38	0,20
62	0,46	1,00	-0,55	0,58	0,78	1,00
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
02	-0,12	0,40	0,04	0,29	0,42	-0,09
15	-0,23	-0,20	0,47	-0,02	0,51	0,00

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 377/407

60	TGT	-0,46	0,97	0,81	-0,56	1,00	0,51	-0,10	-0,50	0,12	0,92	0,31	0,64
61	TTA	1, 00	1,00	1,00	1,00	-0,76	0,84	0,67	1,00	-0,90	0,46	1,00	1,00
62	TTC	-0,20	-0,02	0,00	0,19	0,58	-0,13	0,22	0,28	0,21	-0,01	0,33	0,20
63	TTG	-0,70	0,24	-0,23	-0,60	0,04	0,35	-0,20	-0,32	-0,71	-0,22	-0,49	-0,54
64	TTT	-0,05	0,95	0,73	1, 00	-0,07	0,72	0,62	-0,55	-0,41	0,61	0,00	1,00
		AAA	AAC	AAG	AAT	ACA	ACC	ACG	ACT	AGA	AGC	AGG	AGT
		1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
Tabela	C.11	(continuação)
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
		ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT
1	AAA	-0,50	0,74	0,22	-0,69	-0,42	-0,21	-0,24	-0,69	-0,67	-0,47	-0,58	-0,57
2	AAC	0,58	-0,05	-0,03	0,21	0,37	-0,02	0,00	0,47	0,55	0,23	-0,03	0,22
3	AAG	0,46	-0,05	-0,01	0,23	0,50	-0,01	-0,01	0,37	0,36	0,06	0,04	0,33
4	AAT	1, 00	0,75	0,83	-0,39	-0,74	-0,10	-0,18	-0,74	-0,82	-0,62	-0,72	-0,70
5	ACA	1, 00	0,85	0,68	-0,07	-0,67	-0,24	-0,44	-0,76	-0,89	-0,73	-0,75	-0,80
6	ACC	0,59	0,11	0,16	-0,10	0,15	0,09	0,04	-0,21	0,40	0,38	0,18	0,15
7	ACG	0,18	-0,26	-0,30	-0,35	-0,15	-0,05	0,02	-0,27	0,05	-0,15	-0,10	-0,29
8	ACT	0,31	0,82	0,86	-0,32	-0,70	0,13	-0,37	-0,78	-0,87	-0,75	-0,75	-0,90

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 378/407

9	AGA	-0,30	0,39	0,37	-0,67	-0,74
10	AGC	1, 00	0,13	0,30	-0,17	0,12
11	AGG	0,72	0,00	0,06	-0,45	-0,64
12	AGT	0,51	0,70	0,85	-0,52	-0,33
13	ATA	1, 00	0,87	0,91	-0,57	0,43
14	ATC	0,82	-0,05	-0,04	-0,12	0,44
15	ATG	0,97	-0,03	0,00	0,17	0,15
16	ATT	1, 00	0,73	0,80	-0,19	-0,83
17	CAA	0,63	0,80	0,77	-0,17	-0,32
18	CAC	-0,25	-0,06	-0,05	0,37	0,20
19	CAG	-0,18	-0,04	-0,04	0,07	0,01
20	CAT	0,19	0,79	0,65	0,57	-0,68
21	CCA	-0,58	0,96	0,69	-0,83	-0,70
22	CCC	-0,18	0,30	0,25	-0,28	0,32
23	CCG	-0,29	-0,21	-0,20	-0,18	-0,18
24	CCT	0,30	0,84	0,75	-0,78	-0,70
25	CGA	-0,60	0,63	0,64	-0,59	-0,60
26	CGC	-0,09	0,03	0,08	0,05	0,13

13	-0,13	-0,17	-0,86	-0,19	-0,28	-0,79
12	-0,07	-0,48	0,04	0,08	0,12	-0,37
20	-0,02	-0,30	-0,62	-0,23	-0,10	-0,18
22	-0,20	-0,69	-0,65	-0,30	-0,37	-0,79
12	0,06	-0,25	0,44	-0,67	-0,65	-0,66
00	-0,01	0,18	0,50	0,18	0,08	0,43
01	-0,01	0,17	0,09	0,07	-0,06	0,07
44	-0,24	-0,58	-0,91	-0,79	-0,81	-0,91
22	0,02	0,45	-0,19	-0,25	-0,19	-0,72
01	0,00	0,04	0,28	0,03	0,20	0,14
02	0,00	0,12	-0,24	-0,05	0,09	-0,02
08	-0,06	-0,37	-0,59	-0,60	-0,65	-0,67
03	-0,37	-0,42	-0,93	-0,67	-0,73	-0,87
56	0,44	0,21	0,29	0,82	0,48	0,07
30	-0,23	0,07	-0,35	-0,28	-0,18	-0,16
08	-0,23	-0,65	-0,84	-0,60	-0,55	-0,84
34	-0,18	-0,58	-0,78	-0,06	-0,34	-0,65
31	0,24	-0,05	0,28	0,05	0,34	0,39

376/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 379/407

27	CGG	-0,37	-0,12	-0,21	-0,26	-0,27
28	CGT	0,35	0,47	0,61	0,11	-0,61
29	CTA	-0,44	0,75	0,83	-0,48	-0,80
30	CTC	0,07	0,23	0,30	-0,01	-0,23
31	CTG	0,16	-0,14	-0,17	0,28	-0,48
32	CTT	0,60	0,89	0,85	-0,21	-0,69
33	GAA	0,50	0,80	0,71	0,40	-0,35
34	GAC	-0,06	-0,05	-0,04	0,36	0,34
35	GAG	-0,17	-0,13	-0,11	0,20	0,22
36	GAT	0,16	0,86	0,75	-0,44	-0,68
37	GCA	0,26	0,83	0,81	-0,42	-0,69
38	GCC	-0,04	0,22	0,17	0,22	0,20
39	GCG	-0,49	-0,32	-0,29	-0,18	0,12
40	GCT	0,47	0,86	0,85	-0,12	-0,75
41	GGA	-0,15	0,54	0,40	-0,49	-0,57
42	GGC	-0,13	-0,16	-0,12	0,15	0,41
43	GGG	-0,22	0,13	-0,02	-0,28	-0,47
44	GGT	0,72	0,62	0,68	0,16	-0,06

29	-0,18	-0,22	-0,01	-0,15	0,08	-0,06
21	-0,04	-0,56	-0,67	-0,49	-0,46	-0,71
14	-0,34	-0,67	-0,88	-0,54	-0,47	-0,82
54	-0,38	0,52	0,56	0,41	0,57	0,54
27	0,56	0,32	0,25	-0,32	-0,07	0,19
08	-0,72	-0,39	-0,86	-0,75	-0,64	-0,82
15	-0,15	0,20	-0,64	-0,38	-0,48	-0,43
04	0,01	0,01	0,46	0,24	0,00	0,37
01	0,03	0,32	0,26	0,21	0,08	0,42
36	-0,27	-0,68	-0,80	-0,66	-0,72	-0,74
33	-0,47	-0,58	-0,84	-0,70	-0,72	-0,78
14	0,11	-0,09	0,44	0,33	0,30	0,25
11	-0,03	0,08	0,05	-0,13	0,01	0,08
03	-0,42	-0,80	-0,85	-0,77	-0,70	-0,86
37	-0,32	-0,41	-0,73	-0,33	-0,51	-0,57
26	0,26	0,25	0,36	0,24	0,29	0,36
36	-0,41	-0,51	-0,38	-0,16	-0,27	-0,42
04	0,01	-0,46	-0,38	-0,30	-0,38	-0,52

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 380/407

45	GTA	0,11	0,88	0,85	-0,40	-0,67
46	GTC	0,10	0,05	0,15	0,19	0,43
47	GTG	0,35	-0,16	-0,23	0,21	0,28
48	GTT	0,58	0,81	0,70	-0,44	-0,55
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,27	-0,05	-0,04	0,40	0,24
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,13	0,75	0,80	-0,46	-0,60
53	TCA	-0,29	0,82	0,87	-0,74	-0,53
54	TCC	-0,12	0,09	0,11	0,12	0,34
55	TCG	-0,43	-0,28	-0,38	-0,31	0,19
56	TCT	-0,72	0,80	0,87	-0,22	0,40
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,22	-0,07	-0,04	-0,45	0,02
59	TGG	-0,18	0,01	0,00	-0,01	0,27
60	TGT	1, 00	0,91	0,41	-0,29	-0,42
61	TTA	1, 00	1,00	1,00	-0,91	-0,86
62	TTC	0,41	-0,02	-0,01	0,20	0,47

21	-0,34	-0,32	-0,47	-0,50	-0,68	-0,53
25	0,14	0,11	0,71	0,33	0,37	0,54
27	-0,14	0,27	0,04	-0,18	-0,25	0,30
17	-0,39	-0,77	-0,86	-0,75	-0,72	-0,85
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
05	0,00	0,79	0,33	0,35	0,00	0,63
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
22	-0,18	1,00	-0,81	-0,69	-0,80	-0,65
13	-0,40	-0,56	-0,87	-0,65	-0,74	-0,83
23	0,14	0,31	0,28	0,28	0,18	0,20
12	-0,07	0,13	0,04	-0,10	-0,05	0,09
25	-0,35	-0,79	-0,37	-0,70	-0,62	-0,90
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
02	0,00	-0,11	-0,06	0,10	0,04	0,18
02	-0,01	0,20	0,04	0,00	-0,01	0,19
02	0,01	-0,69	-0,67	-0,31	-0,44	-0,46
00	-0,31	-0,88	-0,91	-0,36	-0,61	1,00
01	-0,02	0,35	0,70	0,05	0,03	0,33

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 381/407

63	TTG	0,21	-0,05	-0,19	-0,68	-0,44	0,05	-0,60	-0,30	-0,68	-0,01	-0,16	-0,43
64	TTT	1, 00	0,72	0,85	-0,84	-0,79	-0,34	-0,21	-0,84	-0,89	-0,83	-0,71	-0,94
		ATA	ATC	ATG	ATT	CAA	CAC	CAG	CAT	CCA	CCC	CCG	CCT
		13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
Tabela	C.11	(continuação)
		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
		CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT
1	AAA	-0,82	-0,59	-0,56	-0,28	-0,85	-0,65	-0,45	-0,58	0,20	0,67	0,50	0,10
2	AAC	0,02	-0,01	-0,05	0,31	0,60	-0,17	0,15	0,08	0,14	-0,03	-0,04	0,27
3	AAG	0,19	0,12	-0,05	0,34	0,37	-0,07	0,13	0,29	-0,10	-0,05	-0,01	0,38
4	AAT	-0,68	0,03	0,24	-0,43	-0,74	-0,56	-0,38	-0,80	-0,44	0,48	0,46	-0,65
5	ACA	-0,80	-0,08	-0,34	-0,69	-0,63	-0,35	-0,36	-0,68	-0,09	0,57	0,55	-0,07
6	ACC	0,07	-0,09	-0,12	-0,21	0,80	0,00	0,25	0,02	-0,07	-0,05	-0,12	-0,29
7	ACG	0,08	0,43	0,35	0,02	0,44	-0,16	-0,23	-0,27	0,22	0,10	0,20	-0,16
8	ACT	-0,58	-0,18	-0,05	-0,40	-0,59	-0,44	-0,08	-0,86	-0,16	0,50	0,49	-0,49
9	AGA	-0,76	-0,08	-0,12	-0,22	-0,37	-0,39	-0,17	-0,78	-0,40	0,56	0,47	-0,35
10	AGC	-0,41	-0,16	-0,11	-0,42	0,89	0,12	0,23	-0,36	-0,20	-0,13	-0,25	-0,49
11	AGG	-0,44	0,28	0,10	-0,11	-0,21	-0,13	0,01	-0,42	-0,48	0,19	0,23	-0,41

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 382/407

12	AGT	-0,42	0,47	0,53	-0	,51	-0,45	0,11	0,02	-0,62	-0,50	-0,03	-0,12	-0,71
13	ATA	-0,75	-0,53	-0,60	-0	,72	-0,59	-0,39	-0,15	-0,37	0,21	0,52	0,28	0,28
14	ATC	0,47	-0,06	0,19	0,	08	0,66	-0,22	0,18	-0,18	0,22	-0,03	-0,06	0,18
15	ATG	0,10	-0,08	0,02	0,	16	0,75	-0,13	0,05	0,28	0,15	-0,01	-0,03	0,23
16	ATT	-0,77	-0,30	0,12	-0	, 66	1,00	-0,50	-0,38	-0,91	0,36	0,56	0,51	-0,73
17	CAA	-0,73	-0,38	-0,40	-0	,36	-0,91	-0,63	-0,67	-0,68	-0,26	0,61	0,49	-0,07
18	CAC	0,09	-0,07	-0,05	0,	04	-0,53	-0,02	0,12	0,16	0,00	-0,03	-0,04	-0,01
19	CAG	0,04	-0,06	0,05	0,	18	-0,19	-0,13	0,36	0,11	-0,09	-0,04	0,00	0,17
20	CAT	-0,44	0,20	0,52	0,	05	-0,76	-0,45	-0,51	-0,71	0,30	0,43	0,47	-0,54
21	CCA	-0,85	-0,47	-0,48	-0	,72	-0,78	-0,12	-0,44	-0,60	-0,07	0,73	0,60	-0,27
22	CCC	-0,08	0,06	0,13	-0	,05	0,17	0,44	0,48	0,32	-0,18	-0,15	-0,25	-0,22
23	CCG	-0,01	-0,14	0,28	0,	08	-0,26	-0,09	-0,29	-0,06	0,25	0,10	0,20	0,18
24	CCT	-0,76	-0,22	-0,11	-0	,67	-0,74	-0,10	0,32	-0,82	-0,33	0,27	0,40	-0,74
25	CGA	-0,78	-0,31	-0,38	-0	,50	-0,69	-0,20	-0,32	-0,74	0,02	0,57	0,45	-0,57
26	CGC	-0,15	-0,07	0,06	-0	,26	0,38	0,29	0,42	0,26	-0,01	-0,04	-0,11	-0,05
27	CGG	0,10	0,09	0,13	0,	10	-0,32	-0,25	-0,33	0,00	0,07	0,00	0,12	0,18
28	CGT	-0,36	0,37	0,36	-0	,39	-0,40	0,14	0,27	-0,65	-0,38	-0,02	-0,08	-0,61
29	CTA	-0,94	-0,57	-0,67	-0	,78	-0,92	-0,43	-0,37	-0,87	-0,18	0,59	0,31	-0,09

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 383/407

30	CTC	0,72	0,65	0,70	0,56	0,34
31	CTG	0,15	-0,41	-0,06	-0,06	0,38
32	CTT	-0,71	-0,01	0,15	-0,26	-0,77
33	GAA	-0,58	-0,45	-0,40	0,02	-0,75
34	GAC	0,30	0,11	-0,21	0,05	0,22
35	GAG	0,25	0,22	-0,10	0,40	0,23
36	GAT	-0,50	0,38	0,55	-0,24	-0,87
37	GCA	-0,72	-0,38	-0,54	-0,50	-0,66
38	GCC	0,16	-0,15	-0,04	-0,16	0,09
39	GCG	-0,05	0,41	0,16	0,26	0,11
40	GCT	-0,58	0,17	0,10	-0,49	-0,80
41	GGA	-0,67	-0,31	-0,37	-0,39	-0,70
42	GGC	0,11	0,10	0,03	-0,09	0,25
43	GGG	-0,05	0,05	-0,32	-0,21	-0,39
44	GGT	0,25	0,67	0,66	0,06	-0,43
45	GTA	-0,80	-0,69	-0,83	-0,60	-0,51
46	GTC	0,46	0,17	0,34	0,22	0,45
47	GTG	0,23	-0,13	-0,14	0,19	0,50

26	0,57	0,36	-0,43	-0,28	0,65	-0,22
28	-0,17	0,29	-0,08	0,18	-0,22	0,50
32	0,03	-0,77	-0,37	0,52	-0,04	-0,66
61	-0,56	-0,53	0,12	0,60	0,44	0,10
05	0,02	0,17	0,11	-0,03	-0,05	0,07
79	-0,04	0,30	-0,06	-0,10	-0,07	0,16
50	-0,45	-0,77	0,09	0,50	0,55	-0,39
38	-0,47	-0,59	0,24	0,64	0,68	-0,23
24	0,21	0,17	-0,20	-0,15	-0,18	-0,27
08	-0,24	0,25	0,23	0,21	0,26	0,22
34	-0,22	-0,74	-0,05	0,53	0,57	-0,61
40	-0,40	-0,58	0,20	0,49	0,53	-0,06
31	0,23	0,22	0,14	-0,06	-0,07	0,12
24	-0,37	-0,27	0,12	0,14	0,10	0,11
20	-0,25	-0,59	-0,32	-0,18	-0,19	-0,58
45	-0,56	-0,50	0,62	0,88	0,76	0,63
07	0,28	0,22	-0,01	-0,15	-0,13	-0,12
13	-0,20	0,29	0,28	0,15	0,07	0,25

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 384/407

48	GTT	-0,73	0,00	0,03	-0,49	-0,78	-0,49	-0,22	-0,83	0,04	0,56	0,48	-0,58
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,15	0,00	-0,18	0,37	0,57	0,01	0,11	0,32	0,26	-0,06	-0,07	0,71
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	-0,59	0,44	0,34	-0,07	-0,87	-0,59	-0,69	-0,67	0,46	0,64	0,63	0,55
53	TCA	-0,75	-0,31	-0,49	-0,55	-0,90	-0,43	-0,55	-0,57	0,35	0,65	0,77	-0,20
54	TCC	0,09	-0,05	-0,01	-0,05	0,11	0,15	0,17	0,24	-0,07	-0,06	-0,03	0,03
55	TCG	0,39	0,31	0,32	0,25	-0,10	-0,11	-0,30	0,02	0,39	0,22	0,28	0,24
56	TCT	-0,81	0,16	0,08	-0,67	-0,78	-0,19	0,08	-0,86	-0,22	0,42	0,59	-0,66
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	-0,27	0,03	-0,10	-0,31	0,46	0,24	-0,04	0,16	0,02	-0,03	-0,04	0,15
59	TGG	0,01	0,12	-0,19	0,13	-0,45	0,16	-0,09	0,34	0,18	-0,02	-0,03	0,39
60	TGT	-0,03	0,53	0,66	-0,32	-0,45	-0,20	-0,53	-0,69	-0,11	0,37	0,40	-0,63
61	TTA	-0,88	-0,58	-0,70	-0,87	1,00	-0,16	-0,48	1,00	0,00	0,68	0,64	1,00
62	TTC	0,37	-0,05	0,01	0,03	0,56	-0,11	0,06	0,30	0,15	-0,03	-0,03	0,39
63	TTG	-0,34	-0,23	-0,36	-0,46	-0,47	-0,03	-0,21	-0,58	-0,20	0,50	-0,11	-0,19
64	TTT	-0,83	-0,33	-0,08	-0,62	-0,84	-0,42	-0,31	-0,50	0,03	0,57	0,52	-0,72
	CGA	CGC	CGG	CGT	CTA	CTC	CTG	CTT	GAA	GAC	GAG	GAT

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		25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
Tabela	C.11	(continuação)
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
		GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
1	AAA	-0,31	0,44	0,43	-0,27	-0,23	0,43	0,30	0,30	0,09	0,66	0,57	-0,12
2	AAC	0,40	-0,05	0,01	0,22	0,21	-0,15	0,25	0,31	0,33	-0,10	0,13	0,26
3	AAG	-0,13	0,10	-0,17	0,12	0,29	-0,16	0,23	0,39	0,58	-0,10	0,02	0,23
4	AAT	-0,23	0,13	0,26	-0,48	0,25	0,67	0,45	0,19	0,51	-0,05	0,02	-0,69
5	ACA	-0,61	0,39	0,32	-0,62	-0,29	0,62	0,21	0,20	0,29	0,68	0,56	-0,50
6	ACC	-0,14	0,08	0,07	-0,21	-0,20	-0,15	-0,12	-0,27	0,38	0,02	0,20	-0,12
7	ACG	-0,46	0,05	-0,28	-0,33	0,18	0,40	0,21	0,35	0,43	-0,16	-0,32	0,01
8	ACT	-0,05	0,38	0,16	-0,79	-0,07	0,68	0,52	0,18	0,39	0,49	0,45	-0,51
9	AGA	-0,55	0,21	0,13	-0,47	-0,62	0,47	-0,26	-0,25	0,75	0,35	0,36	-0,58
10	AGC	0,13	0,14	0,03	-0,08	-0,14	-0,07	-0,14	-0,26	0,71	0,13	0,15	-0,31
11	AGG	-0,42	0,09	-0,11	-0,38	-0,14	0,28	0,28	0,42	0,60	0,07	-0,12	-0,62
12	AGT	0,02	-0,09	-0,15	-0,72	-0,27	0,41	-0,05	-0,22	0,68	0,16	-0,15	-0,50
13	ATA	0,36	-0,16	-0,14	0,81	0,04	0,27	-0,10	0,66	1,00	0,54	0,58	-0,42
14	ATC	0,45	-0,12	0,14	0,30	0,37	-0,13	0,21	0,10	0,85	-0,14	0,09	0,03

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 386/407

15	ATG	0,12	0,03	-0,06	0,07	0,33
16	ATT	-0,02	0,50	0,49	-0,59	0,29
17	CAA	-0,49	0,35	0,40	-0,48	-0,62
18	CAC	0,24	-0,05	0,05	0,37	0,08
19	CAG	-0,29	0,02	-0,02	-0,06	0,10
20	CAT	-0,36	-0,06	0,15	-0,63	0,26
21	CCA	-0,49	0,50	0,42	-0,60	-0,59
22	CCC	-0,36	-0,14	-0,02	-0,40	-0,29
23	CCG	-0,10	0,11	0,12	-0,09	0,18
24	CCT	-0,17	-0,10	0,14	-0,82	-0,33
25	CGA	-0,59	0,16	0,14	-0,56	-0,61
26	CGC	0,20	0,03	0,22	0,24	-0,18
27	CGG	-0,13	-0,05	-0,14	0,04	0,27
28	CGT	-0,01	-0,24	-0,15	-0,49	0,19
29	CTA	0,18	0,47	0,80	-0,32	-0,07
30	CTC	0,24	-0,39	0,05	0,10	0,05
31	CTG	0,40	0,09	0,31	0,45	0,52
32	CTT	-0,15	-0,12	0,36	-0,57	0,29

12	0,21	0,24	0,93	-0,01	-0,06	0,04
74	0,33	0,76	0,75	0,60	0,64	-0,82
40	-0,43	0,00	0,08	0,55	0,51	-0,23
09	0,00	0,09	-0,11	-0,04	0,18	0,00
09	0,14	0,34	0,12	-0,02	-0,04	-0,12
74	0,61	0,22	-0,52	-0,25	-0,46	-0,74
47	0,00	-0,19	0,19	0,68	0,44	-0,49
30	-0,14	-0,33	-0,37	0,09	0,24	-0,13
30	0,17	0,34	0,09	0,00	-0,24	-0,12
52	0,15	-0,40	-0,34	0,35	0,51	-0,76
15	-0,35	-0,36	-0,53	0,53	0,20	-0,60
22	-0,21	-0,28	0,18	0,10	0,41	0,09
24	0,30	0,42	-0,17	-0,10	-0,40	-0,09
48	0,26	-0,23	0,15	0,16	0,38	-0,32
67	0,38	0,03	0,56	0,78	0,49	-0,76
48	-0,16	-0,37	0,01	-0,17	0,39	0,06
29	0,51	0,57	0,54	-0,07	-0,08	0,47
61	0,27	0,00	0,41	0,35	0,43	-0,73

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33	GAA	-0,24	0,37	0,23	-0,07	-0,36
34	GAC	0,33	0,01	-0,07	0,36	0,01
35	GAG	-0,19	0,11	-0,23	0,16	0,14
36	GAT	0,04	-0,03	0,21	-0,65	0,31
37	GCA	-0,51	0,41	0,42	-0,36	-0,35
38	GCC	-0,09	-0,04	0,08	-0,12	-0,41
39	GCG	-0,23	0,07	-0,16	0,04	0,08
40	GCT	-0,01	0,07	0,14	-0,76	0,05
41	GGA	-0,52	0,22	-0,05	0,17	0,01
42	GGC	0,26	0,05	0,01	0,27	-0,15
43	GGG	-0,19	0,34	-0,27	-0,10	0,18
44	GGT	0,17	-0,29	-0,34	-0,62	0,09
45	GTA	0,45	0,73	0,74	0,06	0,38
46	GTC	0,35	-0,21	0,14	0,21	0,06
47	GTG	0,20	0,11	-0,05	0,23	0,37
48	GTT	-0,17	0,11	0,39	-0,68	0,60
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,37	0,01	-0,10	0,59	0,16

32	-0,23	0,44	-0,13	0,52	0,45	0,42
06	-0,06	0,15	-0,34	0,05	-0,03	0,33
12	0,06	0,39	0,28	-0,06	-0,13	0,11
76	0,60	0,57	-0,47	-0,06	-0,08	-0,70
49	0,05	0,16	0,36	0,71	0,53	-0,44
33	-0,42	-0,45	-0,50	0,03	0,10	-0,04
01	0,00	0,15	-0,05	0,08	-0,30	0,12
71	0,35	-0,14	-0,19	0,37	0,48	-0,74
52	0,28	0,39	-0,32	0,38	0,09	-0,10
21	-0,19	-0,30	-0,20	0,02	0,14	0,02
59	0,79	0,54	0,33	0,22	-0,34	-0,12
39	0,30	-0,29	0,07	-0,27	-0,35	-0,55
73	0,50	0,54	0,64	0,85	0,80	0,13
30	0,01	-0,14	-0,27	-0,23	0,23	0,29
31	0,27	0,45	0,53	0,11	-0,12	0,39
57	0,57	0,15	0,03	0,40	0,47	-0,58
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
13	-0,02	0,55	0,11	-0,12	0,19	0,28

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51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,30	0,24	0,17	0,16	0,18	0,76	0,72	0,72	-0,58	0,03	-0,34	0,37
53	TCA	-0,39	0,45	0,34	-0,29	-0,43	0,63	0,33	-0,05	0,38	0,78	0,57	-0,51
54	TCC	-0,14	0,08	0,04	-0,15	-0,15	-0,11	-0,17	-0,22	-0,29	0,11	0,16	-0,05
55	TCG	-0,31	0,07	-0,34	-0,23	0,22	0,31	0,15	0,39	-0,09	-0,09	-0,43	-0,18
56	TCT	-0,37	0,12	0,02	-0,87	-0,48	0,66	0,20	-0,32	-0,05	0,24	0,56	-0,71
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,19	0,12	-0,10	0,06	-0,13	0,05	-0,23	-0,19	-0,06	0,14	-0,04	-0,01
59	TGG	-0,03	0,14	-0,19	0,30	0,05	-0,09	0,20	0,21	0,26	0,16	-0,20	0,24
60	TGT	-0,10	-0,23	-0,32	-0,50	0,05	0,71	0,56	0,37	-0,08	-0,23	-0,49	-0,69
61	TTA	1, 00	0,92	0,24	-0,84	-0,51	0,88	-0,16	1,00	-0,61	0,58	0,03	1,00
62	TTC	0,39	-0,09	0,09	0,41	0,31	-0,07	0,08	0,05	0,25	-0,09	0,09	0,16
63	TTG	-0,34	0,43	0,21	-0,36	0,13	0,57	0,28	0,15	0,48	0,48	0,18	-0,18
64	TTT	0,28	0,24	0,48	-0,76	-0,07	0,63	0,68	0,36	-0,32	0,47	0,49	-0,71
		GCA	GCC	GCG	GCT	GGA	GGC	GGG	GGT	GTA	GTC	GTG	GTT
		37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48
Tabela	C.11	(continuação)
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60

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	TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
1	AAA	0,00	0,20	0,00	-0,13	-0,48	0,26	0,57	-0,48	0,00	0,33	-0,35	-0,40
2	AAC	0,00	-0,04	0,00	0,45	0,41	0,02	0,22	0,08	0,00	-0,06	-0,03	0,46
3	AAG	0,00	-0,04	0,00	0,62	0,27	0,01	-0,10	0,26	0,00	-0,05	0,03	0,39
4	AAT	0,00	0,46	0,00	1,00	-0,43	-0,07	-0,07	-0,75	0,00	0,58	0,75	-0,53
5	ACA	0,00	0,57	0,00	-0,37	-0,64	0,13	-0,02	-0,79	0,00	0,15	0,17	-0,59
6	ACC	0,00	0,12	0,00	-0,28	-0,20	0,13	-0,12	-0,17	0,00	-0,17	-0,22	-0,39
7	ACG	0,00	-0,20	0,00	-0,50	-0,16	0,18	0,05	-0,34	0,00	0,55	0,56	-0,07
8	ACT	0,00	0,68	0,00	-0,08	-0,76	-0,22	-0,45	-0,90	0,00	0,39	0,16	1,00
9	AGA	0,00	0,74	0,00	-0,42	-0,86	0,16	-0,31	-0,80	0,00	0,04	0,11	0,12
10	AGC	0,00	0,22	0,00	-0,54	0,35	0,43	0,42	-0,17	0,00	0,05	-0,07	-0,27
11	AGG	0,00	0,39	0,00	-0,37	-0,62	0,15	-0,29	-0,58	0,00	0,24	0,48	-0,18
12	AGT	0,00	0,12	0,00	-0,51	-0,59	-0,27	-0,56	-0,78	0,00	-0,27	0,08	-0,51
13	ATA	0,00	0,51	0,00	0,18	0,38	-0,38	-0,43	-0,76	0,00	0,37	0,22	0,21
14	ATC	0,00	-0,03	0,00	0,18	0,49	0,01	0,24	0,29	0,00	-0,05	-0,01	0,31
15	ATG	0,00	-0,02	0,00	0,39	0,34	0,11	-0,01	-0,03	0,00	-0,03	0,00	0,36
16	ATT	0,00	0,30	0,00	-0,43	-0,75	-0,24	0,02	-0,70	0,00	0,83	0,45	-0,41
17	CAA	0,00	0,80	0,00	-0,13	-0,39	0,47	0,49	1,00	0,00	0,58	0,11	1,00

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Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 390/407

18	CAC	0,00	-0,05	0,00	-0,05	0,07
19	CAG	0,00	-0,07	0,00	0,63	0,09
20	CAT	0,00	0,64	0,00	0,26	0,15
21	CCA	0,00	0,72	0,00	0,41	-0,75
22	CCC	0,00	0,12	0,00	-0,15	-0,17
23	CCG	0,00	-0,11	0,00	-0,09	-0,08
24	CCT	0,00	0,58	0,00	-0,61	-0,83
25	CGA	0,00	0,41	0,00	-0,46	-0,72
26	CGC	0,00	-0,19	0,00	-0,43	-0,18
27	CGG	0,00	0,19	0,00	-0,02	0,02
28	CGT	0,00	0,34	0,00	-0,11	-0,66
29	CTA	0,00	0,59	0,00	-0,76	-0,72
30	CTC	0,00	-0,16	0,00	0,04	0,52
31	CTG	0,00	0,08	0,00	0,37	0,43
32	CTT	0,00	0,58	0,00	-0,53	-0,62
33	GAA	0,00	0,65	0,00	0,45	-0,35
34	GAC	0,00	-0,05	0,00	0,39	0,33
35	GAG	0,00	-0,13	0,00	0,56	0,15

02	0,21	0,42	0,00	-0,08	-0,06	0,27
02	-0,06	0,39	0,00	-0,07	-0,01	0,40
06	0,24	-0,48	0,00	0,66	0,79	0,69
43	0,34	-0,81	0,00	0,11	0,15	-0,72
00	-0,11	-0,51	0,00	-0,29	-0,25	-0,42
01	-0,01	0,17	0,00	0,33	0,23	0,40
53	-0,50	-0,86	0,00	0,13	0,45	-0,76
24	0,14	-0,72	0,00	-0,17	-0,05	-0,65
11	0,06	0,05	0,00	-0,21	-0,31	-0,38
32	0,17	0,32	0,00	0,33	0,41	0,11
42	-0,42	-0,64	0,00	0,38	0,58	-0,42
71	0,49	-0,50	0,00	0,68	-0,10	-0,68
23	0,42	0,31	0,00	0,40	0,43	0,37
11	0,05	0,52	0,00	-0,23	-0,20	0,27
37	-0,18	-0,83	0,00	0,72	0,75	0,30
44	0,42	0,01	0,00	0,21	0,16	0,75
02	0,09	0,51	0,00	-0,06	-0,04	0,27
02	-0,17	0,57	0,00	-0,09	-0,03	0,45

388/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 391/407

36	GAT	0,00	0,60	0,00	0,37	-0,78
37	GCA	0,00	0,56	0,00	0,28	-0,53
38	GCC	0,00	0,00	0,00	-0,16	-0,04
39	GCG	0,00	-0,07	0,00	-0,10	0,05
40	GCT	0,00	0,59	0,00	0,00	-0,75
41	GGA	0,00	-0,01	0,00	-0,29	-0,47
42	GGC	0,00	0,01	0,00	-0,32	0,13
43	GGG	0,00	-0,07	0,00	-0,06	-0,07
44	GGT	0,00	0,23	0,00	0,26	-0,56
45	GTA	0,00	0,88	0,00	0,47	0,38
46	GTC	0,00	-0,10	0,00	-0,07	0,40
47	GTG	0,00	0,05	0,00	0,21	0,27
48	GTT	0,00	0,64	0,00	-0,24	-0,83
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,00	-0,08	0,00	0,94	0,26
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	0,00	0,73	0,00	0,61	-0,46
53	TCA	0,00	0,78	0,00	1,00	-0,63

08	-0,17	-0,68	0,00	0,64	0,88	0,59
13	-0,10	-0,68	0,00	0,32	0,05	-0,32
12	-0,11	-0,09	0,00	-0,18	-0,19	-0,41
06	0,03	0,05	0,00	0,38	0,33	0,24
53	-0,52	-0,87	0,00	0,44	0,52	-0,52
32	-0,09	0,20	0,00	0,22	0,23	-0,46
12	0,04	0,24	0,00	-0,11	-0,21	-0,32
33	0,00	0,15	0,00	0,25	0,38	-0,12
26	-0,49	-0,70	0,00	0,57	0,80	0,01
55	0,46	-0,46	0,00	0,75	0,35	-0,13
22	0,16	0,17	0,00	-0,04	0,14	0,21
19	-0,03	0,47	0,00	-0,07	-0,20	0,24
22	-0,33	-0,49	0,00	0,68	0,81	0,28
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
10	-0,11	0,80	0,00	-0,09	-0,03	0,62
00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
57	0,04	1,00	0,00	0,62	0,64	0,45
38	-0,12	-0,85	0,00	0,18	0,07	0,41

389/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 392/407

54	TCC	0,00	-0,01	0,00	0,28	0,10	-0,07	-0,24	-0,02	0,00	-0,25	-0,22	-0,05
55	TCG	0,00	-0,21	0,00	0,22	0,01	0,10	-0,07	0,07	0,00	0,45	0,45	0,42
56	TCT	0,00	0,76	0,00	-0,46	-0,62	-0,52	-0,55	-0,90	0,00	0,41	0,48	1,00
57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	0,00	-0,02	0,00	-0,25	0,03	0,06	-0,20	-0,03	0,00	-0,03	-0,07	-0,08
59	TGG	0,00	-0,01	0,00	0,15	-0,14	0,15	-0,17	0,39	0,00	-0,03	0,00	0,27
60	TGT	0,00	0,43	0,00	-0,26	-0,72	-0,31	-0,45	-0,84	0,00	0,43	0,76	-0,42
61	TTA	0,00	1,00	0,00	-0,94	-0,85	0,67	0,52	-0,91	0,00	-0,45	-0,69	1,00
62	TTC	0,00	-0,02	0,00	0,38	0,40	-0,12	0,14	0,40	0,00	-0,03	-0,01	0,29
63	TTG	0,00	0,08	0,00	-0,55	-0,73	-0,10	-0,27	-0,57	0,00	0,01	-0,44	-0,52
64	TTT	0,00	0,47	0,00	-0,48	-0,48	-0,02	0,11	-0,69	0,00	0,57	0,62	-0,69
		TAA	TAC	TAG	TAT	TCA	TCC	TCG	TCT	TGA	TGC	TGG	TGT
		49	50	51	52	53	54	55	56	57	58	59	60

390/394

Tabela C.11 (continuação)

	61 TTA	62 TTC	63 TTG	64 TTT
1	AAA	1,00	0,43	-0,28	-0,73
2	AAC	0,08	-0,02	0,78	0,57

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 393/407

3	AAG	1,00	-0,02	0,27	-0,02
4	AAT	1,00	0,35	0,44	-0,65
5	ACA	1,00	0,65	-0,14	-0,51
6	ACC	0,62	-0,12	0,28	0,01
7	ACG	-0,37	0,22	-0,25	-0,01
8	ACT	-0,93	0,25	-0,57	-0,82
9	AGA	1,00	0,48	-0,14	-0,76
10	AGC	1,00	0,18	0,51	-0,41
11	AGG	-0,44	0,13	-0,48	0,20
12	AGT	1,00	0,15	0,60	-0,80
13	ATA	1,00	0,41	-0,05	-0,43
14	ATC	1,00	-0,01	0,76	0,18
15	ATG	1,00	-0,01	0,63	0,38
16	ATT	1,00	0,25	-0,70	-0,91
17	CAA	-0,90	0,77	-0,69	-0,85
18	CAC	-0,19	-0,04	0,49	0,16
19	CAG	-0,46	-0,04	-0,74	0,39
20	CAT	1,00	0,50	-0,31	1,00

391/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 394/407

21	CCA	-0,84	0,71	-0,64	-0,59
22	CCC	-0,37	-0,15	-0,07	-0,15
23	CCG	0,04	0,09	-0,58	-0,07
24	CCT	1,00	0,34	-0,41	-0,65
25	CGA	-0,88	0,41	-0,39	-0,69
26	CGC	0,51	-0,09	0,64	-0,30
27	CGG	-0,43	0,09	-0,51	0,21
28	CGT	-0,72	-0,05	0,03	-0,56
29	CTA	-0,95	0,56	-0,70	-0,67
30	CTC	0,32	-0,09	0,71	0,04
31	CTG	0,29	0,04	0,02	0,54
32	CTT	-0,94	0,36	-0,56	-0,79
33	GAA	-0,29	0,65	0,19	0,00
34	GAC	1,00	-0,03	0,62	0,38
35	GAG	-0,12	-0,11	-0,52	0,26
36	GAT	-0,57	0,40	-0,39	0,37
37	GCA	-0,59	0,68	-0,52	-0,55
38	GCC	0,26	-0,10	0,47	-0,12

392/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 395/407

39	GCG	-0,52	0,09	-0,43	-0,20
40	GCT	-0,85	0,36	-0,53	-0,70
41	GGA	-0,50	0,19	0,08	-0,33
42	GGC	0,65	-0,04	0,63	-0,12
43	GGG	-0,48	0,05	-0,43	-0,19
44	GGT	-0,35	0,05	0,31	-0,58
45	GTA	1,00	0,82	-0,21	0,65
46	GTC	0,61	-0,18	0,84	0,57
47	GTG	0,64	0,20	0,32	0,41
48	GTT	1,00	0,26	-0,53	-0,24
49	TAA	0,00	0,00	0,00	0,00
50	TAC	0,65	-0,02	0,60	0,37
51	TAG	0,00	0,00	0,00	0,00
52	TAT	-0,86	0,37	-0,31	-0,41
53	TCA	-0,87	0,65	-0,42	-0,81
54	TCC	0,27	-0,24	0,12	-0,10
55	TCG	-0,06	0,25	-0,52	0,25
56	TCT	-0,92	0,33	-0,72	-0,67

393/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 396/407

57	TGA	0,00	0,00	0,00	0,00
58	TGC	-0,52	-0,02	0,50	-0,21
59	TGG	-0,17	0,00	-0,01	-0,11
60	TGT	1,00	0,31	-0,25	-0,22
61	TTA	1,00	0,72	-0,82	1,00
62	TTC	0,16	-0,02	0,63	0,51
63	TTG	1,00	0,20	-0,74	-0,55
64	TTT	1,00	0,45	-0,86	-0,47
		TTA	TTC	TTG	TTT
		61	62	63	64

394/394

Petição 870170033838, de 22/05/2017, pág. 397/407

1/6

Claims (31)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Método de otimização de uma sequência de nucleotídeos codificadora que codifica uma sequência de aminoácidos predeterminada, onde a sequência codificadora é

   5 otimizada para expressão em uma célula hospedeira predeterminada, o método caracterizado pelo fato de que compreende:

   (a) a geração de pelo menos uma sequência codificadora original que codifica a sequência de aminoácidos

   10 predeterminada;

   (b) a geração de pelo menos uma sequência codificadora recém gerada dessa (pelo menos uma) sequência codificadora original por substituição nessa (pelo menos uma) sequência codificadora original de um ou mais códons por um códon

   15 sinônimo;

   (c) a determinação de um valor de aptidão da referida (pelo menos uma) sequência codificadora original e um valor de aptidão da referida (pelo menos uma) sequência codificadora recém gerada, ao mesmo tempo em que utiliza

   20 uma função de aptidão que determina ambas a aptidão de códon único e a aptidão de par de códons para a célula hospedeira predeterminada;

   (d) a escolha de uma ou mais sequências codificadoras selecionadas entre a referida (pelo menos uma) sequência

   25 codificadora original e a referida (pelo menos uma) sequência codificadora recém gerada de acordo com um critério de seleção predeterminado, de tal forma que, quanto maior o referido valor de aptidão, maior a probabilidade de ser escolhida;

   30 (e) a repetição das ações (b) a (d) , tratando as

   Petição 870170066984, de 11/09/2017, pág. 5/12
2. 2/6 referida uma ou mais sequências codificadoras selecionadas como uma ou mais sequências codificadoras originais nas ações (b) a (d) até que um critério predeterminado de parada de repetição seja alcançado;

   em que a referida função de aptidão é definida por meio de:

   fit combi ^fitcp ⁽g) ^cpj + Xc ⁽g) em que

   1 |g|-l ^fitcp ⁽g) = 7-T^ · Σ ^w((c(k)’^{c(k +1))}

   I g I^-1 k=i

   1 Igl fik (g) = — · Σ Ά (c(k)) - rg (c(k))

   M k=1' ¹ cpi é um valor real maior do que zero, fitcp (g) é a 15 função de aptidão do par de códons, fitsc (g) é uma função de aptidão de códon único, w((c(k), c(k + 1)) é um peso de um par de códons em uma sequência codificadora g, |g| é o comprimento da referida sequência codificadora, c(k) é o target (_c(k)) códon k-th na referida sequência de códons, fc é uma

   2 0 proporção desejada de códon c(k), e ^rc^(c(k)) uma proporção real na sequência codificadora g.

   2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido critério de seleção predeterminado é tal que as referidas uma ou mais

   25 sequências codificadoras selecionadas tenham o melhor valor de aptidão de acordo com um critério predeterminado.
3. 3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o referido método compreende, após a ação (e):

   30 (f) a seleção da melhor sequência codificadora

   Petição 870170066984, de 11/09/2017, pág. 6/12

   3/6 individual entre as referidas uma ou mais sequências codificadoras selecionadas, em que a referida melhor sequência codificadora individual possui um valor de aptidão melhor do que outras sequências codificadoras

   5 selecionadas.
4. 4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o referido critério predeterminado de parada de repetição é pelo menos um de:

   10 (a) testar se pelo menos uma das referidas sequências codificadoras selecionadas possui o melhor valor de aptidão acima de um valor limiar predeterminado;

   (b) testar se nenhuma das referidas sequências codificadoras selecionadas possui o melhor valor de aptidão

   15 abaixo do referido valor limiar predeterminado;

   (c) testar se pelo menos uma das referidas sequências codificadoras selecionadas possui pelo menos 30% dos pares de códons com pesos positivos associados do par de códons para a célula hospedeira predeterminada na referida

   20 sequência codificadora original que está sendo transformada em pares de códons com pesos negativos associados; e, (d) testar se pelo menos uma das referidas sequências codificadoras selecionadas possui pelo menos 30% dos pares de códons com pesos positivos associados acima de 0 para a

   25 célula hospedeira predeterminada na referida sequência codificadora original que está sendo transformada em pares de códons com pesos abaixo de 0 associados.
5. 5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicação 1 a 4, caracterizado pelo fato de que cpi é

   30 entre 10^-4 e 0,5.

   Petição 870170066984, de 11/09/2017, pág. 7/12

   4/6
6. 6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que os referidos pesos do par de códons w são tomados de uma matriz de 61 x 61 pares de códons sem códons de parada, ou

   5 de uma matriz de 61 x 64 pares de códons que inclui códons de parada, e em que os referidos pesos do par de códons w são calculados com base em um método automatizado, com o uso, como informação de entrada, de pelo menos um de:

   (a) um grupo de sequências de nucleotídeos que 10 consiste em pelo menos 200 sequências codificadoras de um hospedeiro predeterminado;

   (b) um grupo de sequências de nucleotídeos que consiste em pelo menos 200 sequências codificadoras da espécie à qual o hospedeiro predeterminado pertence;

   15 (c) um grupo de sequências de nucleotídeos que consiste em pelo menos 5% das sequências de nucleotídeos codificadoras de proteína em uma sequência genômica do hospedeiro predeterminado; e, (d) um grupo de sequências de nucleotídeos que

   20 consiste em pelo menos 5% das sequências de nucleotídeos codificadoras de proteína em uma sequência genômica de um gênero relacionado ao hospedeiro predeterminado.
7. 7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que os referidos pesos do par de

   25 códons w são determinados para pelo menos 5%, 10%, 20%, 50% e, de preferência, 100% dos 61 x 64 pares de códons possíveis que incluem o sinal de terminação como códon de parada.
8. 8. Método, de acordo com qualquer uma das

   30 reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que os

   Petição 870170066984, de 11/09/2017, pág. 8/12

   5/6 referidos pesos do par de códons iv são tomados de uma matriz de 61 x 61 pares de códons sem códons de parada, ou de uma matriz de 61 x 64 pares de códons que incluem códons de parada, e em que os referidos pesos do par de códons iv são definidos por meio de:

   fl^COmbl(ÍQ C·)) em que os valores esperados combinados ^{exp vv3>>} sao

   10 definidos por meio de:

   c,e5y„(c,) em que ^rU^c5 representa a proporção de códon único de

   15 Ck no conjunto de dados do genoma inteiro e ⁿobs _as ocorrências de um par (cí,cj) no grupo altamente expresso, e em que o grupo altamente expresso são os genes cujos mRNAs podem ser detectados em um nível de pelo menos 20 cópias por célula.

   20 9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a referida sequência de nucleotídeos codificadora original que codifica uma sequência de aminoácidos predeterminada é selecionada de:

   25 (a) uma sequência de nucleotídeos do tipo selvagem que codifica a referida sequência de aminoácidos predeterminada;

   (b) a tradução reversa da sequência de aminoácidos predeterminada pela qual um códon para uma posição de

   30 aminoácido na sequência de aminoácidos predeterminada é

   Petição 870170066984, de 11/09/2017, pág. 9/12

   6/6 escolhido aleatoriamente dos códons sinônimos que codificam o aminoácido; e (c) a tradução reversa da sequência de aminoácidos predeterminada pela qual um códon para uma posição de

   5 aminoácido na sequência de aminoácidos predeterminada é escolhido de acordo com um viés de códon único para a célula hospedeira predeterminada ou de uma espécie relacionada à célula hospedeira.

   10. Método, de acordo com qualquer uma das

   10 reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a referida célula hospedeira predeterminada é uma célula de um microorganismo, preferivelmente um microorganismo de um gênero selecionado de: Bacillus, Actinomicetes,

   Escherichia, Streptomyces, Aspergillus, Penicillium,

   15 Kluyveromyces, Saccharomyces.

   11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a referida célula hospedeira predeterminada é uma célula de um animal ou planta, de preferência uma célula de uma

   20 linhagem celular selecionada de CHO, BHK, NS0, COS, Vero, PER.C6^TM, HEK-293, Drosophila S2, Spodoptera Sf9 e

   Spodoptera Sf21.

   Petição 870170066984, de 11/09/2017, pág. 10/12

   Impressora

   1/31

   Fig 1

   2/31

   Fig 2 ϊ

   selecionar o gene com a melhor aptidão ação 32 aç ão 3 4 ação 36 aç ão 3 8

   3/31

   Percentagem Percentagem Percentage Percentagem Percentagem Percentagem

   K. lactis

   0.21 .llllll.

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   -1 -0.5 0 0.5 1

   S.cerevisiae •0.5 .illll,.

   0.18 ; S.coelicolor

   - 20Í

   0.440.5 •0.5

   0.5

   Viés de par de códons

   Viés de par de códons

   4/31

   A. niger vs. T reesei • 077

   A. niger vs P. chrysogenum

   0 91

   F/g4

   A. niger vs. A. nidulans

   0.87

   -0.5 0 0.5 1 •i............

   -1 -0.5 0 0.5 1

   ί................

   •1 -0.5 C 0.5 1

   A niger vs. A. oryzae t

   0.94

   A. niger vs S.cerevisiae

   A niger vs B subtilis

   0.45

   0.5 •0,5

   -i •1 -0.5 0 0.5

   S. cerevisiae vs. K. lactis

   0.74 •1 -0.5 0 0.5 •1 •I -0.5 0 C.5 1

   5/31

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   6/31

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16. 16/31

    Fig 10 uso de par de códons vs. nível de expressão • 1 < · « φ

    •d 8 σ>

    o

    -0.3

    -0.2

    -0.1

    0.1

    0.2

    0.3 aptidão de par de códons (ou seja, peso médio do par de códons)

    Fig 11 ü

    r| a

    o

    Tf •0

    Φ

    T3 ííí

    Ό

    H +J &

    it

    0 12

    0.1

    0 08

    006

    004

    0.02 otimização de códon único vs otimização de par de códons

    Jfapenas otimização de par de códons

    Λj-1-ο .0.5 \ V⁰·⁴ ^0.3

    .. M Y*-¹'

    0.2 ^_Υ^Ο1θ.Ο2

    -0.4 -0.35 -0.3 -0.25 -0.2

    -(melhor) aptidão de par de códons apenas otimização de códon único
17. 17/31

    Qualidade da sequência de alfa-amilase otimizada amyA/amyB
18. 18/31

    Fig 13

    0.4

    0.2 '

    Ο

    -0.2 •0.4 •0.6

    -0.8 -1

    -1.2

    -1 4 -1.6

    100 200 300 400 500 600 700 800 900

    Número de repetições

    1000

    Fig 14 .u.

    u.c — ^-γ-γίπ—
19. 19/31

    Fig 15(1)

    u.u

    u.c

    U.A

    U.G

    C.U

    C.C

    C.A

    C.G
20. 20/31

    Fig 15(2)
21. 21/31

    Fig 16(1)
22. 22/31

    Fig 16(2) .U. .C. .A. .G.

    G.G
23. 23/31

    Fig 17 <4

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    B d

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    4 6 8 10 12 14 posição no gene (ou seja, número de códon)

    Fig 18 ε

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    50 100 150 200 250 300 350 400 450 posição no gene (ou seja, número de códon)
24. 24/31

    Fig 19 posição no gene (ou seja, número de códon)

    Fig 20 ϋ

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    US to §

    Ό '0 ü

    4) >4!

    a, posição no gene (ou seja, número de códon)
25. 25/31

    Fig 21

    Noll

    3'glaA 3glaA ^PgpdA ^{amdS P}amyB ^amY^B 3'glaA 3glaA
26. 26/31

    Fig 23

    Φ (Λ

    Η

    Η

    S

    X

    I

    X

    Μ

    Η

    X

    Φ

    X?

    Φ

    XJ

    X

    X?

    Η >

    Η £

    Cepa uiebv
27. 27/31

    Fig 24(1) .U. .C. .A. ,G.
28. 28/31

    Fig 24(2)
29. 29/31

    Fig 25a

    Fig 25b ··* ·*· ·······

    0 1« B ·> H 0 ii ie Ό 4) ó &!

    0 0

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    150 200 ►< »« · • M « f ' ' V»’ ' r?

    300 350 posição no gene (ou seja, número de códon)

    250
30. 30/31

    Fig 25c us

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    SR 3 § X) '0 Ü fc υ ig -a * o <8 >18

    Π

    Sí Cl, t, η a< £ &4 posição no gene (ou seja, número de códon)
31. 31/31

    -► MCS!

    Fig 26

    MluI BglII Nnel Saci

    BamHLNdel PacI Notl Bsal

    Nael

    BstXI

    PamyQ

    BglII χ

    bleo orifl neo pBHA-12 amp reppUB

    Bsal

    BgH

    FspI

    PstI

    Pvul ca p(S)

    Kpnl

    Sphl

    EcoRV

    Saci

    Smal

    Aval

    EcoRI

    -► MCS 2

    Ncol V

    .....Bsal........................

    Hindm

    Fig 27

    BamHI

    ΡνυΠ

    Ndel ,-¾^-

    X

    PafnyQ *

    IA orifl bleo neo amp reppUB cap{S)

    1B /

    ⁷ ./ i’ /

    Kpnl

    Smal

    PvuH