BRPI0617151B1

BRPI0617151B1 - Composto, multímero, composto vetorizado, complexo do referido composto, bem como composições farmacêutica, farmacêutica lipídica e de diagnóstico para imagiologia por ressonância magnética e processo para a preparação de um complexo metálico

Info

Publication number: BRPI0617151B1
Application number: BRPI0617151-6A
Authority: BR
Inventors: Marc Port
Original assignee: Guerbet
Priority date: 2005-10-07
Filing date: 2006-10-09
Publication date: 2020-08-11
Also published as: CA2625207C; US8114863B2; EP1931673B1; JP2013209400A; FIC20240003I1; EP1931673A1; ES2390092T3; BRPI0617151A2; CN101305006A; EP2457914A1; CN103224495A; JP2009513574A; NL301259I2; EP2457914B1; FR24C1006I1; KR101440761B1; BRPI0617151B8; JP5731572B2; WO2007042506A1; PT1931673E

Abstract

<b>compostos compreendendo cadeias curtas de amino-álcoois e complexos metálicos para imagiologia médica<d>a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (il) escolhidos de (lia) e (llb) ou de fórmula (vi) escolhidos de (via) e (vlb) das seguintes fórmulas gerais: em que: x~ 1~, x~ 2~, x~ 3~, x~ 4~ e x~ 5~ representam, independentemente um do outro, l-y em que l representa um grupo alquila c~ 1~-c~ 3~, preferencialmente (ch~ 2~) com n = 1 a 3, y representa -conh~ 2~, -co-nr7r8 ou -nr7-co-r8, ou um isômero, um enantiômero ou um diastereoisômero dos mesmos ou das suas misturas ou um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos de fórmula (via) e (vib). também refere-se a um complexo destes compostos com um metal paramagnético ou radionuclídeo e a sua utilização em métodos de diagnóstico.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a novos compostos úteis para imagiologia médica de diagnóstico e a composições farmacêuticas compreendendo estes compostos. Estes compostos são utilizados em particular como agentes de contraste em MRI.

[0002] A administração de produtos de contraste a pacientes contribui para melhorar a resolução das imagens obtidas e a precisão do diagnóstico. Assim, um técnico especialista na técnica conhece, para MRI (Ressonância Magnética de Imagem), um grande número de produtos de contraste, referidos como produtos de contraste não específicos, baseados em quelatos de gadolínio lineares ou macrocíclicos, por exemplo, os compostos DTPA, DTPA BMA, DTPA BOPTA, DO3A, DOTA. Os produtos de contraste, compreendendo metais paramagnéticos ou superparamagnéticos, modificam o tempo de relaxamento dos protões e o aumento na relatividade obtida faz com que seja possível a obtenção de um sinal mais forte e uma resolução espacial superior. Os quelatos de gadolínio utilizados no tratamento clínico de humanos, tais como Magnevist®0 (DTPA), Dotarem® (DOTA) ou Omniscan ®n (DTPA BMA), são de baixo peso molecular, têm relatividades molares r1 por Gd da ordem dos 3 a 4 mM'1s'1 nos campos magnéticos habituais de 0,5 a 1,5 Tesla. Estes compostos são adequadamente referidos como compostos não específicos, ou seja, que possuem um largo espectro de indicações diagnósticas, ainda que possam ser mais ou menos adequados para determinadas indicações diagnósticas, em comparação com compostos designados específicamente para a focalização de indicações altamente específicas. Por exemplo, a técnica anterior apresenta uma grande variedade de compostos que compreendem uma porção de sinalização (tais como os derivados de DOTA ou DTPA) e uma porção de focalização (por exemplo peptídeo) com a intenção de reconhecer específicamente uma ou mais moléculas biológicas geralmente sobreexpressas em determinadas patologias, tais como cancros, doenças inflamatórias e doenças cardiovasculares.

[0003] Mantém-se a necessidade de encontrar novos compostos, em particular compostos não específicos, cuja síntese não seja demasiado complexa e que possuam uma relaxidão significativamente melhor do que os quelatos não específicos já conhecidos, de forma a aumentar a eficiência da imagiologia de diagnóstico.

[0004] Entre os quelatos conhecidos, os quelatos do ácido biciclo- poliazamacrociclocarboxílico de fórmula (I) foram descritos em particular no documento EP 438 206:

[0005] Em que X representa um grupo carboxilato ou fosfato e Ro representa um grupo alquila ou fenila, ou um dos símbolos Ro é um grupo que forma uma ligação com uma molécula biológica. Entre estes compostos, o seguinte composto, denominado PCTA no restante da descrição, é conhecido para alguém especialista na técnica (Inorganic Chemistry, 36 (14), 2992-3000 (1997), e Magn. Reson. Chem., 36, S200-208 (1998)).

[0006] Os compostos conhecidos com o esqueleto da fórmula (I) do tipo PCTA têm uma relaxidão da ordem dos 4 a 6 mM’1S’1Gd’1.

[0007] Deve ser recordado que os compostos de fórmula (I) são vantajosos pelo fato de tornarem possíveis as trocas de duas moléculas de água por quelato de forma a completar a esfera de coordenação do gadolínio (9 interações possíveis) presente no quelato. Tal se deve ao fato de o esqueleto da PCTA contribuir com 7 interações potenciais (4 átomos de nitrogênio + 3 grupos funcionais ácido), o que deixa uma interação entre o gadolínio e duas moléculas de água, denominada q=2 (ou seja, 9-7).

[0008] Mais especificamente, o documento WO 93/11800 apresenta compostos de fórmula (I) com grupos Ro escolhidos de entre H, OH or C1-C3 alquila. O documento US 5 403 572 apresenta compostos nos quais os grupos Ro podem ser álcoois; a síntese destes compostos envolve a síntese da cadeia álcool e posteriormente, por uma reação de alquilação, a ligação desta cadeia com os átomos de nitrogênio do macrociclo.

[0009] Tais compostos, dos quais os grupos Ro são alquilas ou álcoois, são suscetíveis de apresentar relaxidãos bastante variáveis ou relativamente baixas, tal como será descrito posteriormente.

[00010] Além disso, 0 documento US 6 450 956 apresenta compostos com Ro = -CH2-CH2-CO-NH-Y, em que Y representa necessariamente uma cadeia pesada de aminoálcool, com exemplos de cadeias com pesos moleculares de aproximadamente 500 a 1500. Estes compostos de peso molecular na ordem de 3000 têm uma relaxidão muito alta, da ordem de 20 a 30 mM-1s-1Gd-1, mas colocam o problema de uma síntese industrial dispendiosa e uma viscosidade excessivamente alta, não sendo possível que a sua concentração seja muito elevada durante a sua administração. Além disso, estes compostos podem apresentar propriedades altamente específicas no compartimento vascular, tais como o comportamento do agente de difusão lenta (LDA), que não são necessariamente desejadas para um composto não específico ou composto de baixa especificidade. Em particular, estes compostos podem difundir para o sistema nervoso central.

[00011] Um problema importante a resolver é, assim, o de ter sucesso na obtenção de novos compostos que apresentem tanto uma síntese química simplificada como uma relaxidão marcadamente melhorada em comparação com os compostos não específicos já descritos ou disponíveis comercialmente.

[00012] Outro problema é o da obtenção de compostos que possuam uma eficiência em imagiologia (relaxidão) que não seja afetada de um modo prejudicial quando usada em campos magnéticos de valores elevados, em particular acima de 3 Tesla. Tal deve-se ao fato de que os dispositivos de imagiologia médica estarem a evoluir na direção de uma aumento do valor do campo. Deve ser lembrado que a relaxidão de numerosos compostos conhecidos que compreendem um esqueleto de DOTA, DTPA ou DO3A diminui marcadamente em campos de valor elevado.

[00013] Surpreendentemente, a requerente teve sucesso na obtenção de produtos muito eficientes enxertando cadeias, não pesadas nem complexas mas, pelo contrário, curtas, nas cadeias na posição α em relação aos grupos funcionais carboxila quelantes.

[00014] Os resultados são particularmente vantajosos utilizando cadeias de aminoálcoois, sendo esta a situação especialmente no caso de compostos que apresentam um valor de q=2 (em particular, quelatos do tipo PCTA e D03A), e assim formam compostos referidos como compostos (II) no restante da descrição.

[00015] A requerente obteve assim compostos que, quando estão complexados com um metal, têm uma relaxidão (eficiência em imagiologia) e uma eficiência em massa (preço de custo industrial) que representam uma melhoria muito marcada, com valores r1 da ordem de 9 a 15 mM’1S’1Gd’1, ou seja multiplicada por um fator de 2 ou 3 em relação a derivados anteriores, em particular PCTA, DO3A, DOTA ou DTPA.

[00016] Estes compostos (II), quando não compreendem uma porção de focalização biológica, apresentam várias características funcionais que são particularmente relevantes quando combinadas: - não inonicidade: tal permite uma grande restrição na osmolalidade do produto a ser injetado e assim na dose de produto injetado, o que é um critério vantajoso para produtos de contraste de forma a melhorar o conforto dos pacientes (sendo a osmolalidade mais próxima da osmolalidade do plasma), e para reduzir o custo da injeção. - Elevada hidrofilicidade: tal permite uma solubilidade e não toxicidade do produto apropriadas. - Elevada relaxidão (elevada intensidade do sinal): a relaxidão é elevada e não prejudicialmente afetada (não é reduzida) pelos grupos hidroxila da estrutura. - baixo preço industrial em relação ao praticado (em particular elevada eficiciência em massa): os compostos notavelmente compostos (II) permitem atingir uma elevada relaxidão de cerca de 12 mM’1S’1Gd’1 com um peso molecular de apenas cerca de 800 a 1000. - baixo peso molecular, tornando possível a obtenção de uma biodistribuição dos compostos não específicos: por exemplo, é evitado o comportamento não desejado do tipo agente atando como fonte de sangue, que corresponde à difusão selectiva para o compartimento vascular, em particular.

[00017] Não foi de todo óbvio antecipar o comportamento físico- químico altamente satisfatório do grupo funcional carboxamida em relação ao gadolínio na combinação desta invenção, nem o fato de a redução das cadeias de amino-álcoois tornar possível a retenção de uma muito boa relaxidão, em contraste com outros quelatos do estado da técnica, compreendendo uma cadeia curta.

[00018] Além disso, a requerente verificou, inesperadamente, que a relaxidão é estável com o campo magnético para os compostos (II) complexados com um metal, o que é altamente vantajoso em comparação com compostos anteriores, em particular aqueles do documento US 6 440 956.

[00019] Assim, a invenção refere-se, de acordo com um primeiro aspecto, a compostos tipo (II) de fórmulas (Ha) e (llb):

em que:

[00020] R1, R2 e R3 representam, independentemente um do outro, -COOH, -P(O)(OH)2 OU -R6-P(O)-OH em que R6 representa um átomo H ou um grupo C1-C3 alquila, preferencialmente COOH;

[00021] Xi, X2 e X3 representam, independentemente um do outro, L-Y em que L representa um grupo alquila C1-C3, preferencialmente (CH2)n com n = 1 a 3,

[00022] Y representa -CONH2, -CO-NR7R8 ou -NR7-CO-R8, em que R7 representa H ou um grupo alquila CI-CΘ OU um grupo hidroxialquila Ci-Cβ, em particular um grupo C2-C4, de um modo vantajoso -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -(CFhjm- (CHOH)P-CH2OH, com m = 1 a 3, p = 1 a 4 e m+p = 2 a 5, ou -C- (CH2OH)3, e R8 representa um grupo alquila CI-CΘ OU hidroxialquila CI-CΘ , em particular um grupo C2-C4, de um modo vantajoso -CH2- CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH, com m = 1 a 3, p = 1 a 4 e m+p = 2 a 5, ou -C-(CH2OH)3, desde que pelo menos R7 ou R8 representem um grupo hidroxialquila C1-C6;

[00023] D representa CH ou N;

[00024] E representa CH ou N;

[00025] F1 representa CH ou N;

[00026] Z representa H, ou um grupo aril-alquila, um grupo alquila C1-C3 ou um grupo hidroxialquila C1-C6, em particular, CH3, CH2- Arila

[00027] Ki a K20 cada um representa independentemente H, -(CH2)J- CH3 OU -(CH2)Í-OH, em que j = 0 a 3 e i = 1 a 3, de um modo vantajoso H, ou K3 ou K4 com KÕ ou Ke, e/ou K7 ou Ks com K9 ou K10, ou K13 com K14 e/ou K15 com Kw e/ou K17 com Kw e/ou K19 com K20 forma um anel contendo 3 a 6 átomos de carbono;

[00028] ou um isômero, um enantiômero ou um diastereoisômero dos mesmos ou das suas misturas.

[00029] A invenção abrange assim os isômeros dos compostos (II), em particular RRS, RSR, RSS.

[00030] Deve ser recordado que "Ci-Cn" compreende-se como significando qualquer grupo escolhido de Ci, C2, C3,...Cn.

[00031] Contido no significado da presente invenção, 0 termo "alquila" (ou "alquileno") compreende-se como significando qualquer cadeia de átomos de carbono (preferencialmente 1 a 5) linear ou ramificada e não substituída.

[00032] Contido no significado da presente invenção, o termo "grupo hidroxialquila" compreende-se como significando qualquer cadeia alquila tal como definido acima compreendendo um ou mais grupos hidroxila.

[00033] O termo "arila" tal como usado na presente invenção refere- se a um sistema de anéis carbocíclico, monocíclico ou bicíclico, contendo 5 a 8 átomos de carbono e tendo um ou mais anéis aromáticos incluindo, mas não limitado a, fenila, naftila, tetra- hidronaftila, indanila e semelhantes, de um modo vantajoso, fenila.

[00034] Em particular a preferência é dada aos compostos (II) em que cada uma das três cadeias Y tem um peso molecular inferior a 200, de um modo vantajoso, entre 50 e 100, e em particular os compostos em que cada uma das cadeias Y compreende 1 a 5 grupos OH. A invenção também abrange os compostos (II) em que m+p > 5, ou seja resultantes de cada uma das possíveis combinações entre m = 1,2, 3ep = 1,2, 3, 4.

[00035] De acordo com as implementações vantajosas, a invenção refere-se a compostos de fórmula (Ila) em que E representa um átomo N e D e Fi representam CH.

[00036] A informação, em particular para a relaxidão e solubilidade, é também vantajosa para os compostos que possuam um esqueleto de DOTA ou DTPA ou outros quelatos que exibam um valor de q = 1. A invenção refere-se assim, de acordo com outro aspecto, por aplicação do conceito inventivo do enxerto de uma cadeia curta de aminoálcool, aos compostos (VI) de fórmula (Via) ou (Vlb):

em que:

[00037] R1, R2, R3, R4 e R5 representam, de um modo independente um do outro, -COOH, -P(O)(OH)2 ou -R6-P(O)-OH em que R6 representa um átomo H ou um grupo alquila C1-C3, preferencialmente COOH;

[00038] Xi, X2, X3, X4 e X5 representam, independentemente um do outro, L-Y em que

[00039] L representa um grupo alquila C1-C3, preferencialmente (CH2)n com n = 1 a 3,

[00040] Y representa -CONH2, -CO-NR7R8 ou -NR7-CO-R8, em que R7 representa H ou um grupo alquila Ci-Ce ou um grupo hidroxialquila Ci-Ce, em particular, um grupo C2-C4, de um modo vantajoso, -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -(CH2)m- (CHOH)p-CH2OH, com m = 1 a 3, p = 1 a 4 e m+p = 2 a 5, ou -C- (CH2OH)3, e R8 representa um grupo alquila Ci-Ce ou um grupo hidroxialquila Ci-Ce, em particular um grupo C2-C4, de um modo vantajoso -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -(CH2)m- (CHOH)P-CH2OH, com m = 1 a 3, p = 1 a 4 e m+p = 2 a 5, ou -C- (CH2OH)3, desde que pelo menos R7 ou R8 representem um grupo hidroxialquila Ci-Ce;

[00041] K13 a K20 representam cada um, de um modo independente, H, -(CH2)j-CH3 ou -(CH2)Í-OH, em que j = 0 a 3 e i = 1 a 3, de um modo vantajoso H, ou K13 com K14 e/ou K15 com Kw e/ou K17 com Kie e/ou K19 com K20 formam um anel com 3 a 6 átomos de carbono;

[00042] ou um isômero, um enantiômero ou um diastereoisômero destes ou das suas misturas ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00043] A invenção abrange assim os isômeros, em particular isômeros RRRR, RSRR, RRSS, RSRS, dos compostos (Via).

[00044] A invenção assim também refere-se aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (Via) e (Vlb) com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos, em particular os cloridratos dos grupos amina e os sais de sódio, potássio e N- metilglucamina dos grupos ácido carboxílico presentes nos quelatos.

[00045] O termo "sal" é definido, por exemplo, em CRC Handbook of Chemistry and Physics, 65th Edition, CRC Press, Boca Raton, Fla., 1984. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a derivados dos compostos de acordo com a invenção modificados por formação de sais ácidos ou básicos, por exemplo sais inorgânicos ou orgânicos, sais ácidos de resíduos básicos, tais como aminas, sais alcalinos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos (exemplos de sais: clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, acético, propiônico, succínico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, glutâmico), sais de meglumina ou lisina, em particular. Também podem ser utilizados sais de cálcio e zinco, em particular.

[00046] Será dada preferência aos compostos (VI) em que cada cadeia Y possua um peso molecular inferior a 120, preferencialmente entre 20 e 100, e que possuam uma relaxidão em água de pelo menos 7 mM-1s-1Gd-1.

[00047] Os compostos (Via) e (Vlb) constituem melhorias vantajosas ao documento US 5 712 389, que abrange os derivados de DOTA e DTPA que transportam cadeias pesadas de amino-álcoois com um peso molecular superior a 200.

[00048] De um modo geral, a invenção refere-se em particular a compostos escolhidos de:

em que:

[00049] do outro, um átomo H ou um grupo alquila C1-C3, preferencialmente COOH;

[00050] Xi, X2, X3, X4 e X5 representam, independentemente um do outro, L-Y em que

[00051] L representa (CH2)n com n = 1 a 3,

[00052] Y representa que R7 representa H hidroxialquila Ci-C6, em particular um grupo C2-C4, de um modo vantajoso -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -(CH2)m- (CHOH)P-CH2OH, com m = 1 a 3, p = 1 a 4 e m+p = 2 a 5, ou -C- (CH2θH)3, e R8 representa um grupo alquila Ci-Ce ou hidroxialquila C1-C6, em particular um grupo C2-C4, de um modo vantajoso -CH2- CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH, com m = 1 a 3, p = 1 a 4 e m+p = 2 a 5, ou -C-(CH2OH)3, desde que pelo menos R7 ou R8 representem um grupo hidroxialquila Ci-Ce;

[00053] D representa CH ou N;

[00054] E representa CH ou N;

[00055] F1 representa CH ou N;

[00056] Z representa H, ou grupo aril-alquila, grupo alquila C1-C3 ou um grupo hidroxialquila C1-C6 em particular CH3, CH2-Arila;

[00057] K1 a K20 cada um representa independentemente H, - (CH2)j-CH3 ou -(CH2)i-OH, em que j = 0 a 3 e i = 1 a 3, de um modo vantajoso, H ou K3 ou K4 com K5 ou K6, e/ou K7 ou K8 com K9 ou K10, ou K13 com K14 e/ou K15 com K16 e/ou K17 com K18 e/ou K19 com K20 forma um anel contendo 3 a 6 átomos de carbono;

[00058] ou um isômero, um enantiômero ou um diastereoisômero dos mesmos ou das suas misturas ou um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos de fórmula (Via) e (Vlb).

[00059] De acordo com as implementações vantajosas, a invenção refere-se a compostos de fórmula (II) ou (VI) em que X1 a X5 representam independentemente -(CH2)n-CO-NR7R8 ou -(CH2)n- NR7-CO-R8, em que n está entre 1 e 3, R7 representa H ou um grupo metila e R8 representa um grupo hidroxialquila C1-C6, de um modo vantajoso C2-C3, preferencialmente -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, - CH-(CH2OH)2, -CH2-(CHOH)p-CH2OH, com p = 1 a 4, ou -C- (CH2OH)3.

[00060] De um modo vantajoso, X1 a X5 representam independentemente -(CH2)n-CONR7R8, em que n está entre 1 e 3, R7 representa H ou um grupo metila e R8 representa um grupo hidroxialquila C1-C4, preferencialmente -CH2-CH2OH, -CHOH- CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -CH2-(CHOH)p-CH2OH com p = 1 ou 2, ou - C-(CH2OH)3.

[00061] De um modo vantajoso, X1 a X5 representam independentemente -(CH2)n-CONR7R8, em que n está entre 1 e 3, R7 representa H e R8 representa -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH- (CH2OH)2, -CH2-(CHOH)p-CH2OH, com p = 1 a 4, ou -C-(CH2OH)3.

[00062] De um modo mais provável, a requerente interessou-se pelos compostos (II) e (VI) que apresentam as características d) a f) abaixo para serem estudados em termos de equivalência funcional (relaxidão, química física, biodistribuição) em comparação com os compostos (II) e (VI) descritos acima: d) Composto da seguinte fórmula (llc)

[00063] em que E é escolhido de N, S, O, =C; Fi é escolhido de (- CHR9-)n ou (=CR9-)n com R9 possuindo 0 significado indicado no documento US 5 403 572, coluna 63; D é escolhido de N, O, C=O, - ND1 sendo D1 escolhido de H, uma alquila C1-C3, -CH-D2, =C-D2-, sendo D2 escolhido de: H, alquila C1-C3 (opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila), -O-D3 (com D3 uma alquila C1-C3 opcionalmente substituído por grupos hidroxila ou sendo D3 -(CH2)m- CO-N-D4, sendo D4 escolhido de forma análoga ao documento US 5 403 572); e) L é uma cadeia alquila (cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada compreendendo até 6 carbonos que é opcionalmente substituída por grupos hidroxila ou fenila) ou L é uma cadeia alquileno de 1 a 6 átomos de carbono que é opcionalmente interrompida por um ou mais átomos de oxigénio, um ou mais grupos hidroximetileno (CHOH), grupos imino, uma ou mais ligações duplas ou triplas; f) Y é uma cadeia A-B-R2 em que A-B é um grupo funcional que não um grupo funcional carboxamida CONH ou que um grupo funcional carbonilamina NHCO; em particular, A é grupo funcional escolhido de: -NCS, -NH-NH2, -CHO, alquilpirocarbonila (-CO-O-CO-alquila), acilazidila (-CO-N3), iminocarbonato (-O-C(NH)-NH2), vinilsulfurila (- S-CH=CH2), piridilsulfurila (-S-S-Py), haloacetila, maleimidila, diclorotriazinila ou halogênio;

[00064] com, por exemplo, 0 grupo A-B formando uma ligação covalente de tipo -COO-, -OCO-, -NH-CS-NH-, -CH2-S-, -NH-NH-CO-, -CO-NH-NH-, -CH2-NH-, -NH-CH2-, -NH-CS-N-, -CO-CH2-S-, -NH- CO-CH2-S-, -N-CO-CH2- -CH2-S-, -CH=NH-NH-, -NH-NH=CH, -CH=N- O- ou -O-N=CH-;

[00065] A requerente estudou também compostos em que Y representa um grupo carbamoil CONR’2R’3 em que R’2 e R’3 são cada um, de um modo independente, uma cadeia que não um hidroxialquila e em particular um grupo escolhido de entre os grupos alquila (linear ou substituído), alcóxi (que é 0 mesmo que dizer alquil- O-), alcoxicarbonila (que é 0 mesmo que dizer alcóxi-C=O), cicloalquila, alcoxialquila, arila (em particular fenila, piridila, furilo) ou aralquila (que é 0 mesmo que dizer um grupo arila ligado a um grupo alquila).

[00066] De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se aos multímeros (de modo vantajoso os dímeros ou trímeros) dos compostos de fórmula (II) e (VI) tal como definido acima. Para produzir tais multímeros, os compostos de fórmula (II) ou (VI) são acoplados um ao outro, de um modo vantajoso por intermédio de um grupo ligante. Em particular, estes grupos ligantes podem ser ligados ao composto de fórmula (Ha) em D. Podem ser utilizados vários grupos ligantes. A requerente estudou em particular compostos de formula (Ha) em que D representa um grupo -CH-G tendo G 0 significado indicado no documento US 5 403 572. Em particular, G representa pelo menos um segundo macrociclo de fórmula (II) ligado por intermédio de um grupo ligante ao primeiro macrociclo. Os grupos ligantes que podem ser utilizados estão apresentados nas colunas 12 a 14 do documento US 5 403 572. A requerente estudou também em particular compostos que compreendem um grupo ligante capaz de ser ligado a mais do que dois macrociclos e em particular a três macrociclos (II), tal como um grupo ligante que compreenda o grupo:

[00067] De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos vetorizados que compreendem um composto de fórmula (II) ou (VI) tal como definido acima acoplado a pelo menos um biovetor utilizando um intermediário opcional de um grupo ligante, sendo possível para este biovetor ser o biovetor de localização para uma region patológica. Tal acontece porque, ainda que tenha sido explicado que os compostos de fórmula (II) ou (VI) são particularmente vantajosos como compostos não específicos, será também possível utilizá-los como entidades sinalizadoras para compostos específicos, por exemplo, ligando-os a biovetores de localização. A vantagem da relaxidão, da estabilidade, ou da solubilidade do monômero é assim combinada com a utilização como produto específico.

[00068] O grupo ligante pode ser ligado aos compostos de fórmula (lia) em D ou Fi e o grupo ligante opcional ou a biomolécula, no caso da ausência do grupo ligante, pode ser ligado aos compostos de fórmula (II) em X1 a X3. Neste caso, pelo menos um dos grupos X1 a X3 é uma biomolécula ou um grupo funcional capaz de ser ligado a uma biomolécula; ou D ou Fi é um grupo funcional capaz de ser ligado a uma biomolécula.

[00069] O grupo ligante opcional ou a biomolécula, no caso da ausência do grupo ligante, pode ser ligado aos compostos de fórmula (VI) em X1 a X5. Neste caso, pelo menos um dos grupos X1 a X5 é uma biomolécula ou um grupo funcional capaz de ser ligado a uma biomolécula.

[00070] Numerosos biovetores que podem ser utilizados estão apresentados, por exemplo, no documento WO 2004/112839, em particular nas páginas 60 a 82 e em particular os números 1 a 27, sendo exemplificada a ligação dos biovetores com quelatos, por exemplo, neste documento, em particular nas páginas 135-137, incorporadas por referência.

[00071] A requerente estudou assim compostos de fórmula (Villa), escrito: (ll)r-(grupo ligante)s-(biovetor)t, e (Vlllb), escrito: (Vl)r-(grupo ligante)s-(biovetor)t, com r, s e t tipicamente entre 1 e 5.

[00072] Númerosos outros biovetores que podem ser utilizados foram apresentados, por exemplo, nos documentos WO 2005/049005, WO 2005/049095, WO 2005/042033 e WO 2001/9188: biovetores que sinalizam VEGF e receptores para a angiopoietina, polipeptídeos que sinalizam a fibrina, peptídeos que sinalizam integrinas, peptídeos para a sinalização de metaloproteases (MMP), peptídeos para a sinalização de, por exemplo, o receptor KDR/Flk-I ou os receptores Tie-1e, ligandos para a sinalização de receptores GPCRs da proteína-G, em particular colecistoquinina, peptídeos RGD, agentes para a sinalização de depósitos amilóides, peptídeos lisados por catepsinas, inibidores da angiogênese, biovetores de sinalização para a selectina P ou para a selectina E, inibidores da tirosina cinase, análogos da somatostatina, peptídeos para a sinalização de GRP ou receptores para a bombesina, biovetores apresentados em Topics in Current Chemistry, vol. 222, 260-274, Fundamentals of Receptor-based Diagnostic Metallopha- rmaceuticals, e em particular: - biovetores de sinalização para receptors de peptídeos sobreexpressos em tumores (por exemplo, receptores LHRH, bombesina/GRP, receptores VIP, receptores CCK, receptors para a taquinina), em particular análogos da somatostatina ou análogos da bombesina, peptídeos derivados de octreotida que estão opcionalmente glicosilados, peptídeos VIP, α-MSHs, peptídeos CCK- B; - peptídeos escolhidos de: peptídeos RGD cíclicos, cadeias-a de fibrina, CSVTCR, tuftsina, fMLF, YIGSR (receptor: lami- nina).

[00073] Pode ser feita a utilização, em particular, de vetores para a sinalização de integrinas possuindo uma especificidade superior a 1000, preferencialmente superior a 10 000, 100 000 ou mais, o que tem uma utilização possível em RMN ou cintigrafia, por exemplo mencionada em: J. Med. Chem., 2003, 46, 4790-4798, Bioorg. Med. Chem. Letters, 2004, 14, 4515-4518, Bioorg. Med. Chem. Letters, 2005, 15, 1647-1650.

[00074] No que refere-se aos peptídeos, a preparação, a ciclização opcional e a ligação a quelatos são apresentadas, por exemplo no documento US 2004/0210041, em particular nas páginas 15 a 20 para a ligação de quelatos com dois peptídeos distintos.

[00075] Pode ser utilizado um grande número de grupos ligantes, desde que sejam capazes de interagir com pelo menos um grupo funcional do biovetor e pelo menos um grupo funcional dos compostos de fórmula (II) ou (VI). Será feita menção em particular de: A) -(CH2)2-fenil-NH, -(CH2)3-NH, -NH-(CH2)2-NH, -NH- (CH2)3-NH, nada ou uma ligação simples B) P1-I-P2, que são idênticos ou distintos, P1 e P2 sendo escolhidos de O, S, NH, nada, -CO2, -NCS, -NCO, -SO3H, -NHCO, - CONH, -NHCONH, -NHCSNH, -SO2NH-, -NHSO2- ou esquarato. com I = alquileno, alcoxialquileno, polialcoxialquileno, alquileno interrompido porfenileno, alquilideno ou alcilideno C) grupos ligantes apresentados no documento US 6 264 914, capazes de reagir com os grupos funcionais amina, hidroxila, tiol, carboxila, carbonila, hidrato de carbono, tioéter, 2-aminoálcool, 2- aminotiol, guanidinila, imidazolila ou fenol (do biovetor ou dos compostos de fórmula (II) ou (VI)).

[00076] Os grupos capazes de reagir com os grupos tiol incluem compostos de α-haloacetila do tipo -Z-CH2CO- (em que Z=Br, Cl ou I), que podem também ser utilizados para agir com grupos imidazolila, tioéter, fenol ou amina.

[00077] Grupos capazes de reagir em particular com grupos amina incluem: - compostos alquilantes: compostos de a-haloacetila, derivados de N-maleimida, compostos de arila (por exemplo compostos nitro-haloaromáticos), aldeídos e acetonas capazes de formar bases de Schiff, derivados de epóxidos, tais como epicloridrina, derivados de triazina contendo cloro que são altamente reativos no que refere-se a nucleófilos, aziridinas, ésteres de ácido esquárico ou éteres de a-haloalquila. - compostos acilantes: isocianatos e isotiocianatos, cloretos de sulfonila, ésteres, tais como ésteres de nitrofenila ou ésteres de N- hidroxissuccinimidila, ácidos anídricos acilazidas, azolactonas ou imidoésteres.

[00078] Grupos capazes de reagir com os grupos carboxila incluem compostos diazo (ésteres de diazoacetato, diazoacetamidas), compostos que modificam os ácidos carboxílicos (por exemplo carbodiimidas), derivados de isoxazólio (cloformiato de nitrofenila; carbinildiimidazolos, e semelhantes) ou derivados de quinolina.

[00079] Grupos capazes de reagir com grupos guanidinila incluem compostos de diona, tais como fenilenodiglioxalo, ou sais de diazônio. D) grupos ligantes apresentados no documento US 6 537 520 de fórmula (Cr6r7)g-(W)h-(Cr6ar7a)g-(Z)k-(W)h-(Cr8r9)g"-(W)h"-(Cr8ar9a)g Com o significado apresentado neste documento. E) grupos ligantes apresentados no documento WO 2005/009393, nas páginas 17 a 20.

[00080] A requerente estudou também os compostos de fórmula (Villa) ou (Vlllb) acima indicados compreendendo uma porção de um biovetor de sinalização biológica de tal forma que sofra uma modificação da sua estrutura in vivo que modifica a relaxidão do composto. Esta modificação, descrita no estado da técnica como conceito SMART, toma lugar, por exemplo, por virtude de uma divagem enzimática (proteases (metaloproteases, caspases, catepsinas, e semelhantes), lipases, nucleases, e semelhantes) ou modificações físico-químicas em uma region patológica.

[00081] A invenção refere-se também a um método para o rastreio de compostos específicos de fórmula (II) ou (VI) que tenham uma elevada afinidade o que compreende a preparação dos compostos compreendendo uma porção de sinalização, colocando em contato com um alvo biológico e medindo a ligação (em particular a constante de dissociação) com o alvo.

[00082] Em outro aspecto particularmente vantajoso, a invenção refere-se também a um complexo de um composto de formula (II) ou (VI) de acordo com a presente invenção, de um multímero de acordo com a presente invenção ou de um composto vetorizado de acordo com a presente invenção, de um modo vantajoso de fórmula (Villa) ou (Vlllb), com M, sendo que M representa um ion de um metal paramagnético de número atômico 21-29, 42-44 ou 58-70 (por exemplo, escândio, titânio, vanádio, crômio, manganês, ferro, cobalto, níquel, cobre, molibdênio, rutênio, cério, praseodímio, neodímio, prométio, samário. európio, gadolínio, térbio, disprósio, hólmio, érbio, túlio, e itérbio; os elementos Gd(lll), Mn(ll), európio e disprósio sâo particularmente preferidos), ou um radionuclídeo escolhido de entre ∞Tc, 117Sn, 111 In, 97Ru, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 177Lu, 47Sc, 105Rh, 188Re, 60Cu, 62Cu 64Cu 67Cu, 90Y, 159Gd, 149Pr e 166Ho, ou um íon de um metal pesado de número atómico 21-31,39-49, 50, 56-80, 82, 83 ou 90.

[00083] De um modo vantajoso, o complexo de acordo com a presente invenção é tal que M é um íon de um metal paramagnético escolhido de entre Gd3+, Mn2+ e Fe3+, de um modo vantajoso Gd3+.

[00084] De um modo vantajoso, o complexo de acordo com a presente invenção é escolhido de entre os complexos com as seguintes formulas

[00085] A invenção refere-se, em particular, aos complexos de compostos (II) de acordo com a presente invenção que sejam não iônicos e apresentem: - uma relaxidão em água de pelo menos 9 mM’1S’1Gd'1, preferencialmente pelo menos 10, 12, 14 mM’1S'1Gd’1, - uma osmolaridade de entre 800 e 1200 mOsm/kg, de modo vantajoso da ordem dos 900 a 1100, de modo vantajoso cerca de 1000 mOsm/kg (tonômetro Wescor 5220, Bioblock), para uma concentração de Gd de 400 a 600 mM de um modo vantajoso de cerca de 500 mM. - um peso molecular de entre 800 e 1300, em particular entre 950 e 1100, - uma viscosidade inferior a 10 mPas (viscosímetro Anton Paar AMVn), de modo vantajoso entre 2 e 5 mPa s.

[00086] A comparação entre um complexo com Gd3+ de acordo com a presente invenção e os produtos do estado da técnica está apresentada na seguinte tabela.

[00087] A relaxidão é mu tiplicada por um fator de aproximadamente 3 em comparação com os produtos comerciais administrados de acordo com a mesma dose de produto, tal como acontece para uma dose de aproximadamente 500 mM (tipicamente uma dose injectável de 15 ml para Dotarem®).

[00088] Para a mesma dose injetada de gandolínio, os compostos são duplamente eficazes em relação a Gadovist®, que pode ser administrado a 1M (ou seja, com o dobro da concentração de Dotarem), sendo este resultado obtido por comparação dos produtos (4 x 1000) para Gadovist® e dos produtos (11 x 500) para os complexos de compostos (II).

[00089] A viscosidade satisfatória dos complexos dos compostos (II) permite que seja possível a sua utilização clínica a uma concentração de 500 mM, em contraste com os compostos do tipo PCTA que transportam cadeias pesadas e que possuem elevada viscosidade, não sendo possível que a amplitude da sua concentração ultrapasse cerca de 150 mM.

[00090] Entre os complexos de compostos (II), os complexos de compostos (II) para os quais a relaxidão r1 é substancialmente estável entre 40 MHz (1 T) e 300 MHz (7 T) são particularmente vantajosos. O termo "relaxidão substancialmente estável entre 40 MHz e 300 MHz" é compreendido como significando a manutenção ou uma diminuição relativamente reduzida da relaxidão, não excedendo essa diminuição os 20%, preferencialmente não excedendo os 10 a 20%.

[00091] Esta combinação de amplitudes preferenciais dos parâmetros acima referidos não exclui, no entanto, complexos extraordinários que sofram uma diminuição superior da relaxidão r1, por exemplo de 30% para elevados campos da ordem de 3 a 7 Tesla, quando este parâmetro de estabilidade em campos elevados é compensado por outras características físico-químicas altamente vantajosas para a utilização clínica do referido complexo. É este o caso em particular com o complexo 7 de acordo com a presente invenção, para o qual a relaxidão é 14,7 mM’1S’1Gd’1 a 20 MHz, 12,8 a 40 MHz, 10,4 a 300 MHz. Este complexo será assim muito eficaz para dispositivos de RMN entre 1 e 3 T, o que representa uma porção importante da totalidade deste tipo de dispositivos.

[00092] A requerente verificou ainda, surpreendentemente, um aumento da relaxidão dos complexos de compostos (II) por volta dos 60 MHz (1,5 T) com valores para r1 da ordem de 12 a 15 mM’1S’1Gd’1, o que os torna assim muito eficazes para os clínicos. O aumento da relaxidão entre os 20 MHz e 60 MHz é de aproximadamente 20%.

[00093] Os compostos (II) particularmente vantajosos (em particular o composto 2 descrito acima em detalhe) são aqueles que apresentam uma relaxidão estável mesmo em condições fisiológicas com a presença de íons sem o desejado efeito de redução devido aos íons endógenos.

[00094] Surpreendentemente, os inventores descobriram que a relaxidão dos complexos de acordo com a presente invenção (transportando cadeias curtas de aminoálcoois) é marcadamente superior àquela dos compostos compreendendo uma estrutura de PCTA enxertado com cadeias curtas de álcoois.

[00095] A requerente comparou assim os resultados obtidos em comparação com os compostos do documento US 5 403 572, que apresentam cadeias curtas de álcoois e não cadeias curtas de aminoálcoois.

[00096] Assim, o composto do Exemplo Comparativo 8 de acordo com o estado da técnica (cadeia -CH(CO2H)-CH2OH) tem uma relaxidão de apenas 4,7, devido provavelmente à dobragem indesejada da ramificação, que interfere com as trocas de água do quelato (barreira da troca com o anel de uma das duas moléculas de água). O composto do Exemplo Comparativo 9 de acordo com o estado da técnica (ramificação -CH(CO2H)-CH2-CH2OH) tem uma relaxidão de apenas 6.

[00097] Os resultados da comparação com o estado da técnica estão representados na Tabela 2 abaixo.

[00098] Esta tabela também reflete a eficiência em massa muito vantajosa (taxa PM/r1 = peso molecular/relaxidão) dos compostos II. Notavelmente os compostos II.a com núcleo PCTA têm em combinação uma relaxidão muito boa, uma taxa de eficiência em massa otimizada (da ordem de 950 e baixa osmolalidade.

[00099] Os compostos da invenção são altamente vantajosos em comparação com produtos conhecidos que são complexos ou não muito estáveis ou de osmolalidade excessivamente elevada, em particular: - quelatos que transportam cadeias longas apresentando problemas de viscosidade e de custos de produção, - quelatos compreendendo uma porção de sinalização que tem como objetivo o acoplamento no paciente do produto injetado com macromoléculas biológicas, tal como a albumina; sendo refletido o acoplamento in vivo por um aumento da relaxidão por um efeito de imobilização do quelato.

[000100] Graças à sua não ionicidade, os compostos II que possuem uma osmolalidade da ordem de 1000 que se compara com cerca de 1400 e 2000 para compostos iônicos (respectivamente um e dois grupos COOH livres). Na prática tal permite a concentração da solução injetada, nomeadamente para injetar um volume muito inferior de produto (taxa 1400/1000 e 2000/1000 respectivamente) no paciente, o que é muito vantajoso para o seu conforto. Na prática, por exemplo 15 ml de composto II é injetado em vez de 20 ml para o Dotarem ou outros compostos pertencentes ao estado da técnica e a relaxidão é pelo menos duas vezes melhor.

[000101] Os complexos de compostos (II) obtidos são então comple-tamente apropriados com agentes de contraste não específicos (não vetorizados por uma entidade biovetor de sinalização biológica; no entanto são úteis em muitas indicações diagnósticas tais como na angiografia, sistema nervoso central (SNC) e suas variantes). Além disso, podem ser esterilizados.

[000102] A presente invenção adicionalmente refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a presente invenção ou um multímero de acordo com a presente invenção ou um composto vetorizado de acordo com a presente invenção ou um complexo de acordo com a presente invenção, um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente aditivos de formulação.

[000103] A presente invenção refere-se em particular a uma composição farmacêutica lipídica compreendendo um composto de acordo com a presente invenção ou um multímero de acordo com a presente invenção ou um composto vetorizado de acordo com a presente invenção ou um complexo de acordo com a presente invenção, ligado a uma nanopartícula lipídica.

[000104] De um modo vantajoso, estas composições lipídicas são emulsões do tipo de lipossomas, de micelas ou partículas lipídicas análogas. Nestas composições, preferencialmente, o composto, multímero ou complexo de acordo com a presente invenção é modificado de forma a apresentar pelo menos um grupo lipofílico para ligação à partícula lipídica. Este composto, este multímero ou este complexo é assim acoplado, de modo vantajoso por ligação química com um transportador lipofílico apropriado, a partículas lipídicas ou sistemas de encapsulamento lipídicos preferencialmente escolhidos de lipossomas, nanopartículas de fluorocarbono, emulsões de óleos e micelas.

[000105] Os compostos de fórmula (II) ou (VI) podem ser tornados lipofílicos nos grupos X1 a X5, escolhendo pelo menos um dos grupos X1 to X5 de grupos lipofílicos, tais como os grupos -(CH2)a- CONR11R12, ou

[000106] em que a = 1, 2 ou 3, Rn e R12 representam independentemente um átomo de H ou uma cadeia alquila C7-C30 saturada ou insaturada, linear ou ramificada, substituída ou não substituída opcionalmente interrompida por uma ligação dupla, O, NH, NR13 OU S, em que R13 é uma alquila C1-C3, ou Rn e R12 representam independentemente um grupo

[000107] com b = 0, 1 ou 2 e R10 um grupo saturado de pelo menos 6 átomos de carbono que é opcionalmente substituído, 0 espaçador representando um grupo -CH2CH2 ou polialquileno glicol, fosfatidiletanolamina ou um derivado peptídico, tal como a serina.

[000108] A presente invenção também refere-se às composições de diagnóstico, em particular aos agentes de contraste, mais particularmente uma composição de diagnóstico para ressonância magnética nuclear, compreendendo um composto de acordo com a presente invenção ou um multímero de acordo com a presente invenção ou um composto vetorizado de acordo com a presente invenção ou um complexo de acordo com a presente invenção.

[000109] Um processo para a preparação de um complexo metálico de acordo com a presente invenção de um composto de fórmula (lia) em que X1 a X3 representam independentemente -(CH2)n-CO-NR7R8, em que n = 1 a 3 e R7 e R8 são como definidos acima, compreende as etapas: a) fazendo reagir o macrociclo condensado da seguinte fórmula (IV)

IV em que D, E e Fi são como definido acima,

[000110] com um composto de fórmula R'OOC-CHQ-(CH2)n-COOR', em que n = 1 a 3, Q representa um grupo saínte, de um modo vantajoso um átomo de um halogênio, preferencialmente bromo, ou um grupo (C1-C3) alquilsulfonato, tosilato ou triflato, e R' representa H ou um grupo (C1-C3) alquila ou benzila, de forma a obter 0 hexaácido ou éster da seguinte fórmula (V)

b) opcionalmente hidrolisando ou hidrogenando os grupos funcionais éster do hexaácido de fórmula (V) quando R' é diferente de H, de forma a obter 0 hexaácido de fórmula (Va)

em que D, E e Fi são como definido acima e n está entre 1 e 3; c) fazendo reagir 0 hexaácido de fórmula (Va) com um sal ou um óxido do metal a ser complexado, de forma a obter 0 complexo correspondente ou um dos seus sais com uma base; d) fazendo reagir o complexo, na presença de um agente que ative os grupos funcionais do ácido carboxílico, com o grupo aminoálcool ou os grupos NHR7R8, em que R7 e R8 são como definido acima, de forma a obter a triamida de fórmula (lia), em que X1 a X3 representam independentemente -(CH2)n-CO-NR7R8 em que n = 1 a 3 e R7 e R8 são como definido acima.

[000111] O macrociclo de fórmula (IV) pode ser preparado pelo método de Richman e Atkins descrito em Inorg. Chem., 32, 5257-5265 (1993).

[000112] A substituição dos átomos de nitrogênio (etapa (a)) é realizada, por exemplo, por acção de um éster a-bromoglutárico na presença de uma base inorgânica ou orgânica, tal como NaOH, Na2ÜO3 ou N(C2HÕ)3, em solução em um solvente polar, tal como um álcool ou, preferencialmente, um solvente aprótico, tal como acetonitrila ou tetrahidrofurano.

[000113] A hidrólise dos grupos funcionais éster (etapa (b)) é, de um modo vantajoso, obtida por acção de uma base ou de um ácido em meio aquoso ou aquoso/alcoólico.

[000114] A complexação (etapa (c)) é realizada de forma convencional, por exemplo como descrito no documento US 5 554 748 ou em Helv. Chim. Acta, 69, 2067-2074 (1986).

[000115] Em particular, de forma a obter o complexo de gadolínio, GdCh ou Gd2Ü3 podem reagir com o composto de fórmula (V) em solução aquosa a um pH entre 5 e 6,5. É também possível efectuar a troca do cátion do complexo de fórmula (Va) ou (II), quando a estabilidade relativa dos dois complexos o permite, em particular com uma resina de troca iônica.

[000116] A reação de amidação (etapa (d)) pode ser obtida em meio aquoso, opcionalmente na presença de um terceiro solvente, tal como dioxano ou tetra-idrofurano, com um agente ativador, tal como uma carbodiimida solúvel, por exemplo aquelas que transportam um grupo amina apresentadas em J. Org. Chem., 21, 439-441 (1956) e 26, 2525-2528 (1961) ou US 3 135 748 ou que transportam um grupo amónia quaternário apresentadas em Org. Synth., V, 555-558, que refere-se à 1-etil-3-(3-dimetilamina)carbodiimida (EDCI) e 1-ciclohexil- 3-(2-morfolinoetil) carbodiimida meta-p-toluenossulfonato. Pode também ser realizado com N-hidroxissulfossuccinimida, como descrito em Bioconjugate Chem., 5, 565-576 (1994), ou tetrafluoroborato de 2- succinimido-1,1,3,3-tetrametilurônio e análogos, descrito em Tetrahedron Letters, 30, 1927-1930 (1989).

[000117] Outro processo de acordo com a etapa (d) consiste em formar um éster ativado intermediário fazendo reagir, por exemplo, N- hidroxissulfossuccinimida (NHS) ou hidroxibenzotriazolo (HOBT) na presença de carbodiimida, tal como EDCI, com o complexo (Va), o qual pode ser dissolvido por salificação com um cátion inorgânico, por exemplo um, íono amónio ou sódio.

[000118] Com 2-etóxi-1-etoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina (EEDQ), a reação pode ser realizada em meio aquoso/alcoólico. As aminas NHR7R8, são compostos conhecidos, disponíveis comercialmente, ou podem ser preparados por processos bem conhecidos para alguém especialista na técnica.

[000119] De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se a um método de diagnóstico e a um método de tratamento radiofarmacêutico utilizando um complexo tal como descrito acima.

[000120] De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se à utilização de um composto ou complexo tal como descrito acima na preparação de uma composição de diagnóstico ou radiofarmacêutica.

[000121] Para diagnósticos de MRI, a administração intravenosa por injeção, geralmente em solução, tipicamente toma lugar para uma dosagem de 1 a 500 pmols Gd/kg. As doses unitárias irão depender da natureza do produto de contraste, da via de administração e do paciente e em particular da natureza do distúrbio a ser estudado. Para injeção intravenosa e observação por ressonância magnética, a concentração da solução será tipicamente entre 0,001 e 1 mol/litro e, de acordo com a situação verificada, de 0,001 a 0,3 milimol/quilograma será a concentração administrada ao paciente. Os produtos de contraste compreendendo os complexos de acordo com a presente invenção são pretendidos em particular para imagiologia do cérebro, órgãos, tais como o coração, fígado ou os rins, todo ou parte do sistema vascular (coronariografia, angiografia, e semelhantes), e para o estudo da perfusão destas regiões e caracterização de anomalias em permeabilidade tumoral, inflamatória ou isquêmica.

[000122] Para o diagnóstico radiofarmacêutico, a administração intra-venosa por injeção, geralmente em solução salina, tipicamente toma lugar em dosagens de 1 a 100 mCi por 70 kg de massa corporal, preferencialmente de 5 a 50 mCi.

[000123] A escolha do radionuclido depende em particular do seu tempo de meia vida (geralmente de 0,5 a 8 dias), da energia de emissão do radionuclídeo (em particular radionuclídeos emissores de radiação β). O isótopo radioativo é incorporado pelos métodos conhecidos apropriados. Para 99 mTc, é apresentado um protocolo geral no documento WO 2005/009393, páginas 25-26, no caso de um peptídeo: o conjugado não metálico grupo-quelato que se liga ao peptídeo é dissolvido, quando existe um grupo SH no peptídeo, é feita a utilização de um grupo que protege o grupo tiol de ser oxidado, a marcação utilizada consiste em pertecnetato de sódio e um agente redutor para reduzir o tecnécio, o conjugado marcado obtido é separado. Um protocolo com transquelação é apresentado na página 26.

[000124] Deve ser recordado que é também possível marcar o quelato antes do acoplamento com o biovetor. Por exemplo, para 111 In e 177Lu, uma solução compreendendo 30-150 pg de conjugado não metálico grupo-quelato que liga o biovetor (peptídeo) e 20 mCi de 177LuCh é preparada. O pH é ajustado, por exemplo para 6. A solução é incubada à tamperatura ambiente durante 60 minutos. O 177Lu não complexado é quelado por adição de uma solução de N32EDTA. A formação dos complexos marcados é avaliada numa coluna de cromatografia de troca iônica, por exemplo Sephadex C25. a solução preparada é ajustada para o pH fisiológico.

[000125] Para utilização com agentes de contraste em raios X, a concentração de átomos pesados é tipicamente de 0,1 M a 5 M, com concentrações por administração intravenosa da ordem de 0,5 a 1,5 mmol/kg.

[000126] De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se à utilização de um complexo como descrito acima na preparação de uma composição pretendida para imagiologia óptica.

[000127] A invenção também refere-se a um método de imagiologia que compreende a síntese de um complexo, o qual compreende um metal paramagnético de acordo com a invenção, a sua administração a um paciente e a imagiologia por MRI. A invenção refere-se também a um método de imagiologia compreendendo a síntese de um complexo radiofarmacêutico de acordo com a invenção capaz de sinalizar uma region patológica, a sua administração a um paciente e a imagiologia por SPECT ou cintigrafia y planar ou tomografia por emissão de positrons (método PET).

[000128] A invenção também refere-se a composições que compreendem um complexo de acordo com a presente invenção para imagiologia por ressonância magnética, quando M representa um cátion paramagnético, ou para medicina nuclear, quando M representa um radioelemento, ou para radiologia, quando M é o cation de um átomo pesado que absorve raios X, sendo possível que as composições referidas contenham os aditivos habituais e veículos para administração pela via oral ou parentérica.

[000129] De um modo mais geral, as condições habituais para utilização em diagnóstico ou opcionalmente a utilização terapêutica (em radioterapia) que pode ser usada para os complexos de acordo com a presente invenção são apresentadas no documento WO 2005/062828, nas partes "Diagnostic and Therapeutic Uses" e "Radiotherapy".

[000130] No caso de radionuclídeos para imagiologia por PET, PET- SCAN ou métodos análogos, a síntese dos quais é possível no momento da utilização desde que não próximo do local da injeção do produto no paciente, será vantajosa a utilização de um biovetor (por exemplo a somatostatina) acoplada a um composto (II) ou (VI) ou qualquer outro composto utilizado em PET (por exemplo NOTA) que apresente um comportamento "transparente" no que refere-se ao biovetor. Mais especificamente esta transparência consiste no fato de o composto não interferir de forma significativa com o reconhecimento (a afinidade) do biovetor para o seu alvo biológico. Esta transparência é promovida pelos grupos hidrofílicos das cadeias de aminoálcoois, que são capazes de mascarar o composto, mesmo quando este se encontra na sua forma complexada. Um teste de detecção da afinidade do biovetor com várias estruturas e comprimentos de cadeias de natureza hidrofílica pode assim tornar possível a seleção de produtos satisfatórios de fórmula (VIII). Mais ainda, o efeito de dissimulação desejado pode ser estudado para outros grupos químicos diferentes dos aminoálcoois.

[000131] Este efeito protetor sobre o biovetor será altamente vantajoso em particular no caso do gálio 68Ga, para o qual um protocolo extemporâneo adequado (protocolo em particular de Maecke et al. de germânio 68Ge, tornando possível uma melhoria muito marcada da utilização do radionuclídeo) é conhecido para alguém especialista na técnica. O acoplamento do composto com o gálio (por exemplo, apresentado no documento US 6 071 490 com um conjugado DTPA-peptídeo) é realizado utilizando, por exemplo, 10-100 mCi de 68Ga. Podem também ser escolhidos grupos ligantes apropriados entre o composto e o biovetor, de forma a facilitar o efeito de dissimulação desejado que protege a afinidade. Em particular, de acordo com uma implementação, é utilizado um grupo ligante hidrofílico (derivado de PEG, por exemplo). A dimensão dos grupos ligantes será, de um modo vantajoso, suficientemente longa para mover o composto para longe da region ou regiões do biovetor que interagem com o alvo biológico.

[000132] A invenção refere-se também a métodos de imagiologia médica que consistem na administração, ao paciente, de uma composição compreendendo um complexo de um composto de fórmula (II) ou (VI) de acordo com a presente invenção e na observação da region a ser estudada obtida por ressonância magnética, por cintigrafia ou sob raios X.

[000133] As composições de diagnóstico da invenção podem compreender, com um complexo da invenção, aditivos, tais como antioxidantes, tampões, reguladores da osmolalidade, agentes estabilizadores, sais de cálcio, magnésio ou zinco, ou pequenas proporções de outros quelatos destes catiões ou de compostos complexantes. Exemplos de formulação aparecem nos trabalhos gerais e em particular em Remington's Pharmaceutical Science, 18th Edition (1990), Mack. Pub. É possível, por exemplo, preparar soluções aquosas ou salinas estéreis compreendendo adjuvantes da formulação (lactose, metilcelulose, manitol) e/ou tensioativos (lecitinas, Tween®, e semelhantes).

[000134] Para complexos não iônicos (tais como, por exemplo, os complexos dos compostos de fórmula (II) de acordo com a invenção), podem ser utilizados excipientes, por exemplo, o manitol.

[000135] Uma dose farmaceuticamente aceitável refere-se a uma dose apropriada para uma utilização terapêutica ou de diagnóstico.

[000136] A invenção, a não ser que indicado de outra forma, abrange todas as formas quirais, diastereoisoméricas, racêmicas, em particular cis-trans, R-S, L-D, dos compostos descritos.

[000137] Em adição aos compostos (II) acima descritos, a requerente estudou quelatos de fórmula:

em que D, E e Fi são como definidos acima,

[000138] o quelato orgânico (ou a composição que compreende este quelato orgânico) possuindo um excesso enantiomérico, ou seja possuindo mais de 50% do isômero (R) ou do isômero (S), ou do quelato. Em particular, n será entre 1 e 4, especialmente n = 2, e estará presente um excesso de pelo menos 80, 85, 90 ou 95% de um dos dois isômeros. Tal excesso pode ser vantajoso na obtenção de agentes de contraste enriquecidos ou oticamente puros, possuidores de uma relaxidão melhorada.

[000139] Para (A1), o grupo

pode ser ligado a qualquer um dos três átomos de nitrogênio.

[000140] Para (A2), o grupo

pOde ser |jgado a qualquer um dos três átomos de nitrogênio.

[000141] Para (A3), o grupo

pode ser ligado a qualquer um dos três átomos de nitrogênio.

[000142] Tais compostos podem ser utilizados para a síntese de compostos acoplados a biovetores, tal como é apresentado para DOTAs nos Exemplos 4 e 5 do documento WO 2005/001415.

[000143] De um modo mais geral, a requerente estudou qualquer quelato ao qual cadeias curtas de aminoálcoois são enxertadas. Estes quelatos são, por exemplo, DOTMA, NOTA, TETA, TTHA, CYDTA, HPDO3A, PA-DOTA, MeO-DOTA, MXDTPA, DTPA, PDTA, MECAM, CMDOTA, CDTA, CDTPA ou do tipo OTTA, AAZTA (Inorganic Chemistry, vol 43, n°24, 2004, 7588-7590) e qualquer derivado dos mesmos sendo ligado a cadeias aminoálcool directamente ou por intermédio de agentes ligantes), a nomenclatura dos quais é conhecida, seja qual for o isomerismo dos quelatos.

[000144] Para além disso, a requerente estudou compostos que possuem um esqueleto de PCTA, de formula

(VII) em que:

[000145] u, v e w são independentemente 1 ou 2;

[000146] cada Rn é escolhido independentemente do grupo:

[000147] H, alquila, alcóxi, cicloalquila, arila, aralquila, alquilamina, alcanila ou alcanilóxi, sendo possível para cada um ser substituído, ou representa um grupo funcional capaz de formar um conjugado com uma biomolécula ou de formar um multímero deste composto de fórmula (VII) ou um grupo funcional formando um conjugado com uma biomolécula;

[000148] Gi, G2 e G3 representam independentemente - COOR14, -P(O)(OR14)2, -P(O)(OR14)(R14), -C(O)N(R14)2 OU -R15- P(O)-OR14 (fosfinatos nos quais cada R14 é H e cada R15 é uma alquila (C1-C4) ou uma arilalquila);

[000149] cada Ki a KI2 é independentemente escolhido de: H, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila ou um grupo funcional capaz de formar um conjugado com uma biomolécula ou de formar um multímero deste composto com fórmula (VII).

[000150] Na fórmula (VII), aplicam-se as seguintes definições: - "cicloalquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 8 átomos de carbono. Os grupos podem ser não-substituídos ou substituídos, por exemplo por: alquila, halogênio, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, amina, alquilamina, dialquilamina, alcanoilamino, tiol, alquiltiol, nitro, ciano, carboxila, carbamoíla, alcoxicarbonila, alquilsulfonila, sulfonamida e semelhantes; - "alcóxi" refere-se a -alquil(O); - "arila" refere-se a fenila, piridila, furila, tiofenila, pirrolila, imidazolil e semelhantes. Os grupos arila substituídos preferencialmente são substituídos por 1, 2 ou 3 halogênios, nitroamina, maleimida, isotiocianato, hidroxila, hidroxialquila, alquila, alcóxi, carbamoíla, carboxamida, acilamina ou carboxila; - "aralquila" refere-se a um grupo arila ligado a um grupo alquila; - "halogênio" refere-se a bromo, cloro, flúor ou iodo; - "alcanoíla" refere-se a alquila -(C=O)-; - "alcanoilóxi" refere-se a alquila-(C=O)-O-; - "alquilamina" refere-se a -NHR com R sendo uma alquila.

[000151] Em todo o texto, um grupo hidroxialquila refere-se a uma cadeia alquila linear ou ramificada compreendendo um ou mais grupos hidroxila.

[000152] A invenção será ilustrada com o auxílio dos seguintes exemplos não limitantes.

Medições de relaxidão:

[000153] Os tempos de relaxamento T1 e T2 foram determinados por procedimentos padrão utilizando um dispositivo Minispec 120 (Bruker) a 20 MHz (0,47 T) e 37 °C. O tempo de relaxamento longitudinal T1 é medido utilizando uma sequência de recuperação de inversão e o tempo de relaxamento transversal T2 é medido por uma técnica de CPMG.

[000154] As taxas de relaxamento R1 (= 1/T1) e R2 (= 1/T2) foram calculadas para diferentes concentrações totais de metal (variando de 0,1 x W’3 a 1 x 10’3 mol/l) em solução aquosa a 37 °C. A correlação entre R1 ou R2 como função da concentração é linear e o declive representa a relaxidão r1 (R1/C) ou r2 (R2/C) expressa como (1/segundo) x (1/mmol/l), i.e. mM-1.S'1.

[000155] Os compostos formam preparados em meios diferentes: água, NaCI, citrato, fosfato, carbonato, mistura de íons.

[000156] A requerente confirmou que os produtos obtidos são estáveis e em particular não sofrem transmetalação pelos protocolos apropriados. Ao contrário dos quelatos lineares em particular, na presença ZnCh, o produto é completamente estável (protocolo padrão: concentração de produto = concentração de ZnCl2 = 1,25 mM na solução estudada; temperatura 37 °C). Exemplo 1:

[000157] É preparada uma solução compreendendo 1,05 mol de amoníaco em 200 ml de água. O pH é ajustado a 6 com HCI. São adicionados à solução precedente 17,5 g de complexo de gadolínio de 3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1 ]pentadeca-1 (15), 11,13-trieno-3,6,9- tri(ácido a-glutárico), 1,96 g de HOBT, 24,92 g de EDCI e 150 ml de dioxano. O pH é ajustado a 6. Após 24 h, o meio de reação é concentrado até aproximadamente 70 ml. O meio de reação é precipitado de 700 ml de etanol + 200 ml de éter. O sólido é retirado por filtração e posteriormente purificado por cromatografia em sílica RP2 silanizada, sendo a eluição levada a cabo com água. São obtidos 5,43 g do produto 1. m/z (ES+) = 749. Exemplo 2:

[000158] É preparada uma solução compreendendo 0,763 g de 3- aminopropano-1,2-diol em 40 ml de água. O pH é ajustado para 6 com HCI. São adicionados à solução precedente 2 g de complexo de gadolínio de 3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13- trieno-3,6,9-tri(ácido oc-glutárico), 0,162 g de HOBT, 1,99 g de EDCI e 30 ml of dioxano. O pH é ajustado a 6. Após 24 h, o meio de reação é concentrado até aproximadamente 20 ml. O meio de reação é precipitado de 100 ml de etanol + 100 ml de éter. O sólido é retirado por filtração e posteriormente purificado por cromatografia em sílica RP18, sendo a eluição levada a cabo com água/ CH3CN: gradiente de 100% a 90% (v/v). São obtidos 980 mg do produto 2. m/z (ES+) = 971. Exemplo 3:

[000159] É preparada uma solução compreendendo 0,512 g de etanolamina em 40 ml de água. O pH é ajustado para 6 com HCI. São adicionados à solução precedente 2 g de complexo de gadolínio de 3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1 ]pentadeca-1 (15), 11,13-trieno- 3,6,9-tri(ácido a-glutárico), 0,162 g de HOBT, 1,99 g de EDCI e 30 ml of dioxano. O pH é ajustado a 6. Após 24 h, 0 meio de reação é concentrado até aproximadamente 20 ml. O meio de reação é precipitado de 100 ml de etanol + 100 ml de éter. O sólido é retirado por filtração e posteriormente purificado por cromatografia em sílica RP18, sendo a eluição levada a cabo com água/ /CH3CN: gradiente de 100% a 90% (v/v). São obtidos 560 mg do produto 3. m/z (ES+)= 881.

[000160] HPLC: Coluna Lichrospher RP18, 250 x 4,6 mm, caudal: 1 ml/min, detecção por UV a 201 nm.

[000161] Fase móvel: A: água/B: CH3CN

[000162] Tempo de retenção (t.r.) = 10 a 11 min (vários picos) Exemplo 4:

[000163] É preparada uma solução compreendendo 6,1 g de serinol em 110 ml de água. O pH é ajustado para 6, com HCI. São adicionados à solução precedente 11,25 g de complexo de gadolínio de 3,6,9,15-tetra-azabiciclo [9.3.1 ]pentadeca-1 (15), 11,13-trieno-3,6,9- tri(ácido a-glutárico), 1,3 g de HOBT, 16 g de EDCI e 50 ml of dioxano. O pH é ajustado a 6. Após 24 h, 0 meio de reação é concentrado até à desidratação. A pasta é endurecida em etanol. O sólido é removido por filtração e posteriormente purificado por cromatografia em sílica RP2 silanizada, sendo a eluição levada a cabo com água. São obtidos 5,2 g do produto 4. m/z (ES+) = 971.

[000164] HPLC: Coluna Lichrospher RP18, 250 x 4.6 mm, caudal: 1 ml/min, detecção por UV a 201 nm.

[000165] Fase móvel: A: água/B: CH3CN

[000166] t.r. = 10 a 12 min (vários picos) Exemplo 5:

[000167] São dissolvidos 3,66 g de glucamina em 70 ml de água. O pH é ajustado para 6 com HCI. São adicionados à solução precedente 5 g de complexo de gadolínio de 3,6,9,15-tetra- azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15), 11,13-trieno-3,6,9-tri(ácido a- glutárico), 0,372 g de HOBT, 4.576 g de EDCI e 50 ml of dioxano. O pH é ajustado para 6. Após reação a TA durante 9 h, são adicionados 6 g de glucamina ao meio de reação e o pH é ajustado para 6 com HCI. São adicionados 0,372 g de HOBT e 4.576 g de EDCI ao meio de reação. O pH é ajustado para 6. Após reação de um dia para o outro, o meio de reação é concentrado. Os 26 g de produto em bruto são purificados por HPLC preparativo numa coluna Lichrospher RP18. São obtidos 4,7 g do produto 5. m/z (ES+) = 1241 Exemplo 6:

[000168] São dissolvidos 2,896 g de 3-metilamina-1,2-propanodiol em 100 ml de água. O pH é ajustado para 6 com HCI. São adicionados à solução precedente 5 g de complexo de gadolínio de 3,6,9,15-tetra-azabiciclo [9.3.1 ]pentadeca-1 (15), 11,13-trieno-3,6,9- tri(ácido oc-glutárico), 0,372 g de HOBT, 4,576 g de EDCI e 75 ml of dioxano. O pH é ajustado para 6. Após reação a TA durante 8 h, são adicionados 2,896 g de 3-metilamina-1,2-propanodiol ao meio de reação e o pH é ajustado para 6 com HCI. São adicionados 0,372 g de HOBT e 4,576 g de EDCI ao meio de reação. O pH é ajustado para 6. Após reação de um dia para o outro, o meio de reação é concentrado. Os 29 g de produto em bruto são purificados por HPLC preparativo em uma coluna Lichrospher RP18. São obtidos 3,8 g do produto 6. m/z (ES+) = 1213

Intermediário 3:

[000169] São dissolvidos 5 g do composto lnt.1,41 g de dietiléster do ácido 2-bromo-hexanodióico (pureza de 75%) e 16 g de K2CO3 em 400 ml de acetonitrila. A solução é sujeita a refluxo de um dia para 0 outro. É filtrada e 0 filtrado é concentrado e posteriormente recolhido numa mistura de água/HCI a pH = 2. O filtrado é lavado com éter. A fase aquosa é neutralizada e posteriormente extraída com CH2CI2. A fase orgânica é concentrada. São obtidos 12 g do intermediário 4 na forma de óleo, m/z = 806

[000170] HPLC: Coluna: Symmetry, C18, 250 x 4,6 mm;

[000171] Fase móvel: A: água + TFA (pH=2.8 )/B: CH3CN

[000172] t.r. = 34,5 min

Intermediário 4:

[000173] São dissolvidos 12 g de intermediário 3 em 60 ml de solução de hidróxido de sódio 5N e 60 ml de metanol. A solução é colocada em refluxo de um dia para o outro e posteriormente concentrada. É subseqüentemente neutralizada por passagem através de uma resina Amberlite IRC50 e novamente concentrada. O óleo obtido é espessado em etanol. São obtidos 9,5 g de intermediário 4 na forma de cristais com um rendimento de 100%.

[000174] m/z = 638

[000175] HPLC: Coluna: Symmetry, C18, 250 x 4,6 mm

[000176] Fase móvel: A: água + TFA (pH = 2,8)/B: CFhCN

[000177] t.r.= 1 8 min (2 picos)

Intermediário 5:

[000178] São dissolvidos 9,5 g de intermediário 4 em 150 ml de água. O pH é ajustado para 6. São adicionados 2,73 g de Gd2Ü3 à solução, que é colocada a 60 °C durante 8 h. A solução é concentrada e posteriormente o resíduo é recolhido em etanol. São obtidos 9 g de intermediário 5 na forma de cristais brancos, m/z = 792,25

[000179] HPLC: Coluna: Symmetry, C18, 250 x 4,6 mm

[000180] Fase móvel: A: água + TFA (pH = 2,8)/B: CH3CN

000181] t.r. = 18,3 a 21 min (4 picos)

Produto 7:

[000182] São dissolvidos 5 g de 3-aminopropano-1,2-diol em 120 ml de água e o pH é ajustado para 6. São adicionados à solução precedente 9 g de intermediário 5, 1,04 g de HOBT e 12,8 g de EDCI. A solução é agitada a pH 6 durante 18 h. A solução é evaporada, o óleo obtido é recolhido em etanol e os cristais que se formaram são removidos por filtração. Os cristais obtidos são purificados por cromatografia em sílica silanizada RP2. São obtidos 2,9 g de produto 7. m/z =1012.19

[000183] HPLC: Coluna: Symmetry, C18, 250 x 4,6 mm

[000184] Fase móvel: A: água+TFA (pH = 2,8)/B: CH3CN

[OO0185] t.r. = 13 min (3 picos)

[000186] Exemplos Comparativos 8 e 9: produtos do estado da técnica (US 5 403 572)

[000187] A requerente teve que preparar protocolos apropriados. Exemplo Comparativo 8:

[000188] São introduzidos em 50 ml de acetonitrila 3,83 g de composto Int. 1 e 12,82 g de K2CO3 calcinado anidro. Após 0 início da agitação em refluxo durante 30 min, são adicionados 15 g de 3-benzilóxi-2-bromopropanoato de etila. Após a reação em refluxo com agitação durante 2 h e 15 min, a suspensão, ainda quente, é filtrada através de um funil de vidro sinterizado. O sólido é lavado com acetonitrila. Os filtrados são concentrados e posteriormente recolhidos em 150 ml de HCI 5N. A solução aquosa é extraída três vezes com Et2θ, e posteriormente três vezes com acetato de etila e posteriormente três vezes com diclorometano. As fases orgânicas resultantes das extrações com diclorometano são combinadas, secas sobre MgSO4 e então concentradas. São obtidos 6,4 g de produto Int. 3 com um rendimento de 67%. m/z (ES+) = 826. Int. 4:

[000189] É dissolvido o Int. 3 em 200 ml de HCI a 37% e deixado a reagir com agitação a 40°C durante 9 dias. O meio de reação é concentrado e posteriormente purificado por cromatografia em sílica silanizada RP2 (eluição com água). São obtidos 2,9 g de produto Int. 4 com um rendimento de 80%.

[000190] m/z (ES+) = 468.

Produto 8:

[000191] É dissolvido o Int. 4 em 120 ml de água. O pH é ajustado para 5 e posteriormente são adicionados 1,134 g de Gd2θ3. Após reação com agitação a 40°C durante 6 h mantendo o pH entre 5,2 e 5,7 com HCI 1N, o meio de reação é filtrado através de um filtro de 0,22 pm, concentrado e posteriormente purificado por cromatografia em sílica silanizada RP2 (eluição com água). É obtido 1,4 g de produto 8 com um rendimento de 36%. m/z (ES+) = 625.

Exemplo Comparativo 9:

[000192] São dissolvidos 10 g de PCTA e 39,4 g de K2CO3 calcinado anidro em 100 ml de acetonitrila em refluxo sob um fluxo de argônio. São adicionados 26,07 g de α-bromo-y-butirolactona. Após reação em refluxo com agitação muito vigorosa e sob um fluxo de argônio durante 24 h, 0 meio de reação é filtrado. O sólido é lavado com acetonitrila. A solução residual é concentrada. São obtidos 5,8 g de produto e posteriormente purificados em 200 g de sílica, sendo a eluição levada em condensação com CF^Ch/MeOH (9/1). São obtidos 1,93 g de produto, 0 Int. 3, com um rendimento de 13%.

[000193] m/z (ES+) = 668

Produto 9:

[000194] O Int. 3 é dissolvido em 50 ml de água. O pH é ajustado para 5 e a temperatura a 60°C. São adicionados 0,762 g de Gd2Ü3 ao meio de reação. O pH é mantido entre 5 e 5,5 durante às 5 horas de reação a 80°C. O meio de reação é filtrado através de um filtro de 0,22 pm e posteriormente concentrado. É obtido 2,71 g de produto e posteriormente purificados por cromatografia em sílica silanizada. É obtido 1,38 g de produto 9 com um rendimento de 50%.

Exemplo 10:

[000195] O complexo de acordo com o Exemplo 2

é acoplado a um biovetor que compreende um grupo funcional de ácido carboxílico ou utilizando indiretamente um grupo ligante.

[000196] Por exemplo, um biovetor peptídico, cujas características estão apresentadas na Tabela 3 abaixo, é acoplado usando um grupo ligante esquarato.

Etapa 1: Formação do composto

1 g de composto de acordo com o Exemplo 2

[000197] é seco com tolueno e posteriormente suspenso em 20 ml de DMSO anidro sob um fluxo de argônio. São então adicionados 0,4 ml de Et3N secos sobre filtro (1,7 eq) e 720 mg de dietilesquarato (Aldrich, 2,5 eq.). A mistura é agitada à temperatura ambiente sob um fluxo de argônio durante 1 hora. O meio é precipitado de 120 ml de éter. O óleo de cor amarela é lavado com éter de etila. O sólido obtido é removido por filtração e posteriormente lavado com diclorometano.

[000198] Após filtração, são obtidos 700 mg de um sólido branco.

Etapa 2: Acoplamento dos peptídeos N°. 1, 2 ou 3 com o derivado de esquarato

[000199] O composto obtido na etapa 1 (155,5 mg, 1,35 x 10 4 mol) é dissolvido em 15 ml de solução aquosa de Na2CO3, pH 9,4. O peptídeo protegido 1, 2 ou 3 (1,6 x 10-4 mol) é introduzido mantendo o pH a 9,4 por adição de Na2CO3. Se o peptídeo não for solúvel em água, são adicionadas algumas gotas de DMF até que a dissolução esteja completa. Após reação à temperatura ambiente durante 48 h, o meio é precipitado numa mistura etanol/éter de etila. O precipitado é removido por filtração e seco.

Etapa 3: Desproteção

[000200] O composto obtido na etapa 2 é dissolvido numa mistura de 10 cm3 de TFA/TIS/H2O na proporção 90/5/5. O meio é agitado à temperatura ambiente durante 5 h e posteriormente o solvente é evaporado à pressão reduzida. O resíduo é recolhido em éter de etila e 0 precipitado é removido por filtração e seco. O produto é subseqüentemente purificado por HPLC preparativo em uma coluna Symmetry® com um eluente composto de água/TFA pH 3/CH3CN.

[000201] São obtidos os compostos acoplados específicos, por exemplo os compostos 10a, 10b e 10c, que se seguem, funcionalizados na posição C.

[000202] É também possível enxertar biovetores nos ramos aminoálcool na posição N funcional de PCTA do anel PCTA efetuando acoplamentos seletivos com um átomo de nitrogênio do anel. Exemplo 11: compostos que pussuem uma estrutura DO3A

[000203] É preparada uma solução compreendendo 2,6 g de 3- aminopropano-1,2-diol em 60 ml de água. O pH é ajustado para 6 com HCI. São adicionados à solução precedente 6 g de complexo de gadolínio de ácido 2-[4,7-bis(1,4-dicarboxibutil)-1,4,7,10-tetra- azaciclododec-1-il]hexanóico. O pH é novamente ajustado antes de adicionar 0,71 g de sulfo-NHS e 0,62 g de EDCI. O pH é monitorizado e ajustado para 6 com NaOH 2N. Após uma noite à temperatura ambiente, o meio de reação é concentrado até aproximadamente 20 ml e posteriormente precipitado de 100 ml de etanol. O sólido é removido por filtração, lavado com etanol e éter de dietila e então purificado em sílica silanizada RP2 com eluição somente com água. São obtidos 2,2 g de produto 11. m/z (ES+) = 979

[000204] HPLC: Coluna: Lichrospher RP18, 5 pm, 100 A, 250 x 4,6 mm, caudal: 1 ml/min, Detecção UV a 201 nm. Fase móvel: A: água (TFA pH 2,8)/CH3CN

[000205] t.r. = 7,8 min (2 picos)

Exemplos 12 a 19:

[000206] A requerente, de acordo com sínteses análogas, preparou em particular os seguintes compostos:

Exemplo 20: Estudos de visualização in vivo

[000207] Foram obtidos resultados bastante vantajosos de um modo notável para a detecção do glioma. Os compostos II (exemplo 2) foram comparados com o Dotarem® e MultiHance® para a detecção do glioma C6 em rato (n=6Z produto). Cada animal recebeu todos os três produtos com a mesma dose (0,1 mmol/kg) de um modo aleatório. Foi respeitado um atraso mínimo de 4 horas entre as injeções de modo a evitar vestígios do contraste provenientes da última injeção.

[000208] Foi seguida a evolução durante 30 minutos com uma sequência T1w Spin Echo (TR/TE=498/14,2 ms, FOV=4x4cm2, espessura do corte de 2 mm, distância inter-cortes de 3 mm, matriz 192x192, acumulação 2) num sistema 2,35 T (BioSpec 24/40, Bruker, Alemanha).

[000209] A melhoria das lesões foi quantitativamente (ROIs) e qualitativamente avaliada. Todas as lesões foram representadas com todos os agentes de contraste. No entanto, entre os três agentes de contraste, o composto II induziu um contraste 2 vezes mais pronunciado entre o cérebro lesionado e o cérebro saudável. O leitor leigo na matéria avaliou o contraste entre o cérebro com tumor e o cérebro saudável como sendo significativamente superior para todos os ratos injetados com o composto II.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a formula (Ha) das seguintes fórmulas gerais:

em que: R1, R2 e R3 representam, de um modo independente - COOH, -P(O)(OH)2 OU -R6-P(O)-OH em que R6 representa um átomo H ou um átomo de H ou um grupo alquila Ci-Cs, preferencialmente, COOH; Xi, X2 e X3 representam, independentemente, L-Y em que: L representa um grupo alquila C1-C3, preferencialmente (CH2)n com n = 1 a 3, Y representa -CO-NR7R8 ou -NR7-CO-R8, em que R7 representa H ou um grupo alquila C-i-Ce ou um grupo hidroxialquila Ci- CΘ, em particular um grupo C2-C4, de um modo vantajoso -CH2- CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH, com m = 1 a 3, p = 1 a 4 e m+p = 2 a 5, ou -C-(CH2θH)3, e R8 representa um grupo alquila Ci-Cs ou um grupo hidroxialquila Ci-Ce, em particular um grupo C2-C4, de um modo vantajoso, -CH2-CH2OH, - CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -(CH2)m-(CHOH)P-CH2OH, com m = 1 a 3, p = 1 a 4 e m+p = 2 a 5, ou -C-(CH2OH)3, desde que pelo menos R7 ou R8 represente um grupo hidroxialquila Ci-Ce; D representa CH ou N; E representa CH ou N; Fi representa CH ou N; Ki a Ki2 representam, independentemente, H, -(CH2)j-CH3 ou -(CH2)i-OH, em que j = 0 a 3 e i = 1 a 3, de um modo vantajoso, H, ou K3 ou K4 com Kδ ou Ke, e/ou K7 ou Ks com Kg ou Kio, formam urn anel contendo 3 a 6 átomos de carbono.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que E representa um átomo de N e D e Fi representarem CH.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X1 a X3 representarem independentemente - (CH2)n-CO-NR7R8 ou -(CH2)n-NR7-CO-R8, em que n está entre 1 e 3, R7 representa H ou um grupo metila e R8 representa um grupo hidroxalquila CI-CΘ, de modo vantajoso C2-C3, preferencialmente CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -CH2-(CHOH)P-CH2OH, com p = 1 a 4, ou -C-(CH2OH)3.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Ha)

fórmula (Ha) em que X1 a X3 representarem independentemente - (CH2)n-CONR7R8 ou -(CH2)n-NR7-CO-R8, em que n está entre 1 e 3, R7 representa H ou um grupo metila e R8 representa um grupo hidroxialquila C1-C4, preferencialmente -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, - CH-(CH2OH)2, -CH2-(CHOH)P-CH2OH com p = 1 ou 2, ou -C- (CH2OH)3.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que X1 a X3 representarem independentemente -(CH2)n-CONR7R8, em que n está entre 1 e 3, R7 representa H e R8 representa -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -CH2- (CHOH)p-CH2OH, com p = 1 a 4, ou -C-(CH2OH)3.

6. Multímero, caracterizado pelo fato de que é preferencialmente dímero ou trímero de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

7. Composto vetorizado, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 acoplado a um biovetor por intermédio de um intermediário opcional de um grupo ligante.

8. Complexo de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou de um multímero como definido na reivindicação 6 ou um composto vetorizado como definido na reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que tem M, sendo que M representa um íon de um metal paramagnético de número atómico 21- 29, 42-44 ou 58-70 ou um radionuclídeo escolhido de "Tc, 117Sn,111 In, 97Ru, 67Ga, 68Ga, "Zr, 177Lu, 47Sc, 105Rh, 188Re, 60Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 90Yj 159QC) 149pr e 166|_|O

9. Complexo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que 0 íon de um metal paramagnético é escolhido de Gd3+, Mn2+ e Fe3+.

10. Complexo, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que exibe: - uma relaxidão em água de pelo menos 10 mM’1S’1Gd’1, preferencialmente de pelo menos 12 mM’1S’1Gd’1, - uma osmolalidade de entre 800 e 1200 mOsm/kg, preferencialmente da ordem de 1000 mOsm/kg, para uma concentração de Gd de 400 a 600 mM, e - uma relaxidão substancialmente estável entre 20 e 300 MHz, preferencialmente entre 20 e 120 MHz, ou um aumento da - relaxidão para além dos 20 MHz e em particular cerca de 60 MHz.

11. Complexo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que é escolhido a partir dos complexos com as seguintes fórmulas:

12. Complexo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que é escolhido a partir dos complexos com as seguintes fórmulas:

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um multímero como definido na reivindicação 6 ou um composto vetorizado como definido na reivindicação 7, ou um complexo como definido em qualquer uma das reivindicações 8 a 12, um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente aditivos de formulação.

14. Composição farmacêutica lipídica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um multímero como definido na reivindicação 6 ou um composto vetorizado como definido na reivindicação 7, ou um complexo como definido em qualquer uma das reivindicações 8 a 12 ligado a uma nanopartícula.

15. Composição de diagnóstico para imagiologia por ressonância magnética, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um multímero como definido na reivindicação 6 ou um composto vetorizado como definido na reivindicação 7 ou um complexo como definido em qualquer uma das reivindicações 8 a 12.

16. Processo para a preparação de um complexo metálico como definido em qualquer uma das reivindicações 8 a 12, de um composto de fórmula (lia) em que X1 a X3 representam independentemente -(CH2)n-CO-NR7R8, em que n = 1 a 3 e R7 e R8 são como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas: a) reagir o macrociclo condensado da seguinte fórmula (IV)

em que D, E e Fi são como definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula R'OOC-CHQ-(CH2)n-COOR', em que n = 1 a 3, Q representa um grupo de saída, de modo vantajoso um átomo de um halogênio, preferencialmente bromo, ou um grupo (C1-C3) alquilsulfonato, tosilato ou triflato, e R' representa H ou um grupo alquila ou benzila (C1-C3), de forma a obter 0 hexaácido ou éster da seguinte fórmula (V)

b) opcionalmente hidrolisando ou hidrogenando os grupos funcionais éster do hexaácido de fórmula (V) quando R' é outro que não H, de forma a obter 0 hexaácido de fórmula (Va)

em que D, E e Fi são como definido acima e n está entre 1 e3; c) fazendo reagir 0 hexaácido de fórmula (Va) com um sal ou um óxido do metal a ser complexado, de forma a obter o correspondente complexo ou um dos seus sais com uma base; d) fazendo reagir o complexo, na presença de um agente que ative os grupos funcionais ácido carboxílico, com o grupo aminoálcool ou grupos NHR7R8, em que R7 e R8 são como definidos na reivindicação 1, de forma a obter a triamida de fórmula (Ila), em que X1 a X3 representam independentemente -(CH2)n-CO-NR7R8 em que n = 1 a 3 e R7 e R8 são como definidos na reivindicação 1.