CN111875667B - 有机金属螯合物及其制备方法与应用、探针 - Google Patents

有机金属螯合物及其制备方法与应用、探针 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种有机金属螯合物及其制备方法与应用、探针，其中，有机金属螯合物具有如下式(Ⅰ)所示结构：
Figure DDA0002587782610000011
该小分子型有机金属螯合物能发射出近红外二区荧光，能实现近红外二区荧光和PET双模态成像，能在实现无限穿透深度和高灵敏度成像的同时，保持较高的弛豫率和光稳定性；同时元素钕和元素镓螯合在有机金属螯合物中，避免了产生游离的钕原子和镓原子，提高了化合物的生物稳定性，降低了化合物对生物体细胞的毒副作用；而RGD多肽结构使该化合物能靶向神经胶质瘤，用于脑部手术时，可以有效的提高脑部神经胶质瘤的空间成像分辨率和肿瘤边界手术精度。

Description

有机金属螯合物及其制备方法与应用、探针
技术领域
本发明涉及分子/荧光双模态成像探针领域，特别涉及一种有机金属螯合物及其制备方法与应用、探针。
背景技术
近年来，分子影像技术为体外无创诊断提供了强有力的工具。常用的分子影像技术包括磁共振成像、荧光成像、正电子发射断层扫描成像(PET)、计算机断层扫描成像(CT)、光声成像和超声成像等。不同的分子影像技术有独有的优势，也各有短板；比如，PET成像可以实现无限穿透深度和高灵敏度成像，并且可以提供生物器官的代谢情况，是目前临床肿瘤诊断的标准，然而由于PET成像探针的衰变特性，其不适合实时的长时间的观察肿瘤的发展变化；荧光成像的时间分辨率高、设备简单、操作方便，借助分子探针，可以将肉眼不可见的肿瘤“精准点亮”，可以实时的应用于手术导航和肿瘤早期诊断，然而，目前的荧光成像所用的荧光探针发射的荧光多为可见光和近红外一区荧光(NIR-I，750nm-950nm)，相对于发射近红外二区荧光(NIR-II，1000nm-1400nm和1500nm-1700nm)的荧光探针，发射的荧光多为可见光和近红外一区荧光的荧光探针具有更强的生物组织吸收和散射作用、更低的穿透深度和更高的背景荧光效应，用于活体成像时，信噪比和灵敏度较低，用于在脑瘤手术导航时，极大地降低了神经胶质瘤的空间成像分辨率和边界手术精度。
目前，大多数的近红二区成像的探针是纳米型探针，其次是小分子型探针；纳米型的探针具有良好的EPR效应(即肿瘤高渗透性和长滞留效应)及药物缓释等优势，但具有易肝脾聚集(内皮网络组织富集作用)、肿瘤摄取率低，体内滞留时间长等缺陷，大多数纳米型探针的临床转化存在较难突破的瓶颈；而相对于纳米类型探针，小分子型探针具有分子量小，不易肝脾聚集，容易肾代谢，可灵活的进行功能化修饰等优势，是目前国内外研究的热点。
因此，设计合成一种弛豫率高、安全稳定的小分子探针，对提高脑瘤手术的精确度具有重大意义。
发明内容
基于此，有必要提供一种弛豫率高、量子产率高、安全稳定的有机金属螯合物及其制备方法与应用、探针。
本发明一方面提供一种有机金属螯合物，具有如下式(Ⅰ)所示结构：
Figure BDA0002587782590000021
其中，L1、L2和L3分别独立地选自单键，或碳原子数为1～20的烷基，或碳原子数为1～20的杂烷基；
L4选自单键或碳原子数为1～5的烷基；
D为含有RGD多肽结构的基团。
在其中一些实施例中，L1、L2和L3分别独立地选自碳原子数为1～20的烷基或碳原子数为1～20的含醚键的杂烷基。
在其中一些实施例中，L1和L2分别独立地选自碳原子数为1～20的含醚键的杂烷基；L3选自碳原子数为1～20的烷基。
在其中一些实施例中，上述有机金属螯合物具有如下式(Ⅰ-1)所示结构：
Figure BDA0002587782590000022
在其中一些实施例中，上述有机金属螯合物具有如下式(Ⅰ-2)所示结构：
Figure BDA0002587782590000031
其中，0≤n1≤10，0≤n2≤10，0≤n3≤20，n1、n2和n3为整数。
在其中一些实施例中，1≤n1≤5，1≤n2≤5，1≤n3≤10，n1、n2和n3为整数。
在其中一些实施例中，上述有机金属螯合物具有如式(Ⅰ-3)所示结构：
Figure BDA0002587782590000032
在其中一些实施例中，上述的有机金属螯合物中的Ga为68Ga。
本发明又一方面提供了上述的有机金属螯合物的制备方法，包括如下步骤：
将化合物1与钕盐进行配位反应，得到化合物3；
将化合物2与镓盐进行配位反应，得到化合物4；
将上述化合物3、上述化合物4和RGD多肽化合物进行偶联反应，得到有机金属螯合物；
其中，化合物1～4的结构式如下：
Figure BDA0002587782590000041
上述RGD多肽化合物至少含有一个羧基。
本发明还提供了上述任一种有机金属螯合物或上述任一种制备方法制得的有机金属螯合物在PET成像和/或荧光成像中的应用，其中Ga为68Ga。
本发明还提供了上述任一种有机金属螯合物或上述任一种制备方法制得的有机金属螯合物在制备探针中的应用，其中Ga为68Ga。
进一步地，本发明还提供了一种探针，该探针包含上述任一种有机金属螯合物或上述任一种制备方法制得的有机金属螯合物，其中Ga为68Ga。
有益效果
1、本发明提供一种如结构通式(Ⅰ)所示的有机金属螯合物，该有机金属螯合物中元素钕与含1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸结构配位得到配合物，元素68Ga与1,4,7-三氮杂环壬烷-三羧酸得到配合物，并修饰有神经胶质瘤靶向RGD多肽结构。
该小分子型有机金属螯合物能发射出近红外二区荧光，能实现近红外二区荧光成像，进一步，当其中Ga为68Ga时，能实现近红外二区荧光和PET双模态成像，能在实现无限穿透深度和高灵敏度成像的同时，保持较高的弛豫率和光稳定性；同时元素钕和元素镓螯合在小分子型有机金属螯合物中，避免了产生游离的钕原子和镓原子，提高了化合物的生物稳定性，降低了化合物对生物体细胞的毒副作用；而RGD多肽结构使该化合物能靶向神经胶质瘤，用于脑部手术时，可以有效的提高脑部神经胶质瘤的空间成像分辨率和肿瘤边界手术精度。
2、本发明提供的上述有机金属螯合物的制备方法中，通过将钕盐和镓盐化分别与含1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸结构的化合物和1,4,7-三氮杂环壬烷-三羧酸进行配位反应得到化合物3和化合物4，最后将化合物3、化合物4和RGD多肽化合物进行偶联反应，得到有机金属螯合物。
3、本发明提供一种探针，该探针包括如上任一种有机金属螯合物或上述任一种制备方法制得的有机金属螯合物，其中Ga为68Ga。该探针能发射出近红外二区荧光，能实现近红外二区荧光和PET双模态成像化合物；该探针能在实现无限穿透深度和高灵敏度成像的同时保持较高的弛豫率；且由于人体的生物组织对近红外二区荧光的衰减作用较弱、自发荧光干扰弱，从而提高了探针用于手术导航的灵敏度和信噪比。该探针用于脑瘤手术时，能进一步提高了脑部神经胶质瘤的空间成像分辨率和肿瘤边界手术精度。
附图说明
图1为本发明实施例1的探针的荧光发射光谱图；
图2为本发明实施例1的探针在连续激光照射前后的荧光对比图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的有机金属螯合物及其制备方法与应用、探针作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
术语“烷基”包括直链型烷基和支链型烷基。即包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，碳原子数为1～20的烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
术语“杂烷基”是指在上述烷基的链上还含有杂原子的基团，包括杂烷基直链型杂烷基和支链型杂烷基；杂原子选自但不限于：氧原子、氮原子和六原子等。
可理解地，术语“碳原子数为1～20的含醚键的杂烷基”指的是在碳原子数为1～20烷基中含有醚键，醚键的位置与数量没有特别的限制。包括碳原子数为1～20的含醚键的直链型和支链型杂烷基。
术语“单键”指的两部分连接基团直接相连成键。
术语“68Ga”为镓的放射性同位素，也称正电子放射性核素68Ga，由68Ge/68Ga发生器生产。
本发明一实施方式提供一种有机金属螯合物，具有如下式(Ⅰ)所示结构：
Figure BDA0002587782590000071
其中，L1、L2和L3分别独立地选自单键，或碳原子数为1～20的烷基，或碳原子数为1～20的杂烷基；
L4选自单键或碳原子数为1～5的烷基；
D为含有RGD多肽结构的基团。
具有式(Ⅰ)所示结构的有机金属螯合物中，元素钕与含1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸结构配位得到配合物，元素68Ga与1,4,7-三氮杂环壬烷-三羧酸得到配合物，并修饰有神经胶质瘤靶向RGD多肽结构。
该小分子型有机金属螯合物能发射出近红外二区荧光，能实现近红外二区荧光和PET双模态成像，能在实现无限穿透深度和高灵敏度成像的同时，保持较高的弛豫率；同时元素钕和元素镓螯合在小分子型有机金属螯合物中，避免了产生游离的钕原子和镓原子，提高了化合物的生物稳定性，降低了化合物对生物体细胞的毒副作用；而RGD多肽结构使该化合物能靶向神经胶质瘤，用于脑部手术时，可以有效的提高脑部神经胶质瘤的空间成像分辨率和肿瘤边界手术精度。
在其中一些实施例中，L1、L2和L3分别独立地选自碳原子数为1～20的烷基或碳原子数为1～20的含醚键的杂烷基。
在其中一些实施例中，L1和L2分别独立地选自碳原子数为1～20的含醚键的直链杂烷基；L3选自碳原子数为1～20的烷基。
进一步地，L1和L2分别独立地选自碳原子数为1～10的含醚键的直链杂烷基。
在其中一些实施例中，L1和L2相同。进一步地，L1和L2均选自碳原子数为1～10的含醚键的直链杂烷基。
在其中一些实施例中，L3选自碳原子数为1～10的烷基。包括碳原子数为1～10的直链烷基和碳原子为3～10的支链烷基。
在其中一些实施例中，L4选自单键或碳原子数为1～2的直链烷基。
在其中一个实施例中，L4为单键。
在其中一些实施例中，上述有机金属螯合物具有如下式(Ⅰ-1)所示结构：
Figure BDA0002587782590000081
在其中一些实施例中，上述有机金属螯合物具有如下式(Ⅰ-2)所示结构：
Figure BDA0002587782590000082
其中，0≤n1≤10，0≤n2≤10，0≤n3≤20，n1、n2和n3为整数。
在其中一些实施例中，1≤n1≤5，1≤n2≤5，1≤n3≤10，n1、n2和n3为整数。
在其中一些实施例中，1≤n1≤3，1≤n2≤3，1≤n3≤5，n1、n2和n3为整数。
在其中一些实施例中，上述n1和n2相同，进一步地，n1和n2均为2。
在其中一些实施例中，上述n3为3。
在其中一些实施例中，上述有机金属螯合物具有如式(Ⅰ-3)所示结构：
Figure BDA0002587782590000091
本发明一实施方式提供了上述任一种有机金属螯合物的制备方法，包括如下步骤S100～S300。
S100，将化合物1与钕盐进行配位反应，得到化合物3；
其中，化合物1和化合物3的结构式如下：
Figure BDA0002587782590000092
在其中一些实施例中，步骤100的配位反应在pH值为5.5～9.5的环境下进行，进一步地，通过添加pH值调节剂调节反应体系的pH值。
在其中一些实施例中，上述pH值调节剂选自无机碱，包括但不限于：氢氧化钠和氢氧化钾等。
在其中一些实施例中，步骤S100的配位反应在pH值为6.5的反应体系中进行；进一步地，通过添加氢氧化钠将反应体系的pH值调节至6.5。
步骤S100中，钕盐中的钕离子与化合物1发生配位反应，其中钕盐选自能电离出钕离子的盐，包括但不限于：氯盐、硫酸盐、硝酸盐等。
在其中一些实施例中，钕盐为氯化钕。进一步地，在步骤S200的配位反应中，氯化钕以氯化钕水溶液的形式加入反应体系中。
在其中一些实施例中，钕盐中的钕离子与化合物1的摩尔比为1：(2～10)；反应条件为：室温下反应12h～24h。
在其中一些实施例中，钕盐中的钕离子与化合物1的摩尔比为1：10；反应条件为：室温下反应24h。
在其中一些实施例中，步骤S100还包括后处理步骤：反应完毕后浓缩反应产物，然后乙醚沉淀，得到纯的化合物3。
通过配位反应将元素钕螯合在螯合物中，避免了产生游离的有毒的钕原子，形成的化合物3能实现近红外二区荧光成像。
进一步地，在步骤S100中，反应体系中游离的钕离子可以进一步与化合物3中的钕进行配位，通过调节步骤S100中钕离子的量可以调节化合物3中钕元素的含量，从而可以调控螯合物(Ⅰ)中钕元素的含量，进而调节可以螯合物物(Ⅰ)的荧光发射的强度，进而可以调控有机金属螯合物物(Ⅰ)用于成像时的弛豫率。当钕:镓为1:1时，在808nm的激光的激发下，0.3W/cm2照射下，在1064nm的发射强度光子数为43416，在1345nm的发射强度光子数为11066；当钕:镓为2:1时，808nm激光激发下，0.3W/cm2照射下，在1064nm的发射强度光子数为55872，在1345nm的发射强度光子数为24561。
S200、将化合物2与镓盐进行配位反应，得到化合物4；
其中，化合物2和化合物4的结构式如下所示：
Figure BDA0002587782590000101
在其中一些实施例中，步骤200的配位反应在pH值为5.5～9.5的环境下进行，进一步地，通过添加pH值调节剂调节反应体系的pH值。
在其中一些实施例中，上述pH值调节剂选自无机碱，包括但不限于：氢氧化钠和氢氧化钾等。
在其中一些实施例中，步骤S200的配位反应在pH值为6.5的反应体系中进行；进一步地，通过添加氢氧化钠将反应体系的pH值调节至6.5。
步骤S200中，镓盐中的镓离子与化合物2发生配位反应，其中镓盐选自能电离出镓离子的盐，包括但不限于：氯盐、硫酸盐、硝酸盐等。
在其中一些实施例中，镓盐为氯化镓。进一步地，在步骤200的配位反应中，氯化镓以氯化镓水溶液的形式加入反应体系中。
在其中一些实施例中，镓盐中的镓离子与化合物2的摩尔比为1：(2～10)；反应条件为：室温下反应12h～24h。
在其中一些实施例中，镓盐中的镓离子与化合物2的摩尔比为1：10；反应条件为：室温下反应24h。
在其中一些实施例中，镓盐中的镓为68Ga；
在其中一些实施例中，步骤S200还包括后处理步骤：反应完毕后低压浓缩反应产物，然后经乙醚沉淀，得到纯的化合物4。
在其中一些实施例中，上述化合物1如式(1-a)所示；化合物2如式(2-a)所示：
Figure BDA0002587782590000111
L1～L3的含义如上所述。
在其中一些实施例中，上述化合物1如式(1-b)所示；化合物2如式(2-b)所示：
Figure BDA0002587782590000121
其中，n1、n2和n3如上所述。
可理解，步骤S100和步骤S200没有特定的先后顺序。可先后进行，也可同时进行。
S300、将步骤S100制得的化合物3、步骤S200制得的化合物4和RGD多肽化合物进行偶联反应，得到螯合物；其中，RGD多肽化合物至少含有一个羧基。
将化合物3、化合物和RGD多肽化合物进行偶联反应，得到能发出近红外二区荧光的有机金属螯合物，该有机金属螯合物能实现近红外二区荧光和PET双模态成像，能在实现无限穿透深度和高灵敏度成像的同时，保持较高的弛豫率和光稳定性。而RGD多肽结构使该化合物能靶向神经胶质瘤，用于脑部手术时，可以有效的提高脑部神经胶质瘤的空间成像分辨率和肿瘤边界手术精度。
在其中一些实施例中，RGD多肽化合物可以是天然的RGD多肽分子，也可以是经过官能团修饰后的RGD多肽分子。
在其中一些实施例中，步骤S300的偶联反应在EDC/NHS的作用下进行。
EDC为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，NHS为N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，能活化羧基，加快反应速率避免反应停留在中间过程产生副产物，从而提高偶联反应的效率。
具体地，步骤S300中，先加化合物3、化合物4和RGD多肽化合物，然后加入EDC活化羧基，最后加入NHS，避免产生副产物，提高产率。
进一步地，步骤S300在水溶液中进行。
在其中一些实施例中，步骤S300还包括后处理步骤：反应完毕后将反应产物经5000道尔顿的透析膜透析48小时后，浓缩得到最终产物化合物(Ⅰ)。
本发明一实施方式还提供了上述任一种有机金属螯合物或上述任一种制备方法制得的有机金属螯合物在PET成像和/或荧光成像中的应用，其中Ga为68Ga。
该有机金属螯合物能发射出近红外二区荧光，能实现近红外二区荧光和PET双模态成像，能在实现无限穿透深度和高灵敏度成像的同时，保持较高的弛豫率和光稳定性；可以集术前PET成像的无限穿透深度和高灵敏度成像，并且可以提供生物器官的代谢情况，临床精确诊断肿瘤的优势和近红外二区荧光在手术进行过程中实时成像的优势于一身，避免了各自单一检测时的缺陷，显示出良好的临床应用前景。同时，该螯合物具有良好的生物稳定性和光稳定性；而且RGD多肽结构使该螯合物能靶向神经胶质瘤，用于脑部手术时，可以有效的提高脑部神经胶质瘤的空间成像分辨率和肿瘤边界手术精度，进而提高治愈率。
本发明一实施方式还提供了上述任一种有机金属螯合物或上述任一种制备方法制得的有机金属螯合物在制备探针中的应用，其中Ga为68Ga。
进一步地，本发明一实施方式提供一种探针，该探针包含上述任一种有机金属螯合物或上述任一种制备方法制得的有机金属螯合物，其中Ga为68Ga。
该探针包括上述任一种有机金属螯合物或上述任一种制备方法制得的有机金属螯合物，能发射出近红外二区荧光，能实现近红外二区荧光和PET双模态成像，能在实现无限穿透深度和高灵敏度成像的同时，保持较高的弛豫率和光稳定性；而人体的生物组织对近红外二区荧光的衰减作用较弱、自发荧光干扰弱，从而提高了探针用于手术导航的灵敏度和信噪比，进一步提高了脑部神经胶质瘤的空间成像分辨率和肿瘤边界手术精度。
上述探针为小分子探针，不易肝脾聚集，容易通过肾代谢排除生物体外。
下面将结合具体的实施例对本发明进行了说明，但本发明并不局限于下述实施例，应当理解，所附权利要求概括了本发明的范围，在本发明构思的引导下本领域的技术人员应意识到，对本发明的各实施例所进行的一定的改变，都将被本发明的权利要求书的精神和范围所覆盖。
以下为具体实施例。
这里按照本发明的有机金属螯合物及其制备方法与应用、探针举例，但本发明并不局限于下述实施例。
实施例1
1)取0.1mol/L的氯化钕水溶液1mL，与4mL的0.5mol/L的化合物A1的水溶液混合，并用0.4mol/L的NaOH溶液调节体系pH值为6.5，室温搅拌24小时后，将反应物浓缩，用乙醚沉淀，得到化合物A3。化合物A1和化合物A3的结构如下所示。
Figure BDA0002587782590000141
2)取0.1mol/L的氯化镓溶液1mL(镓为68Ga)，与4mL的0.5mol/L的化合物2A的水溶液混合，并用0.4mol/L的NaOH溶液调节体系pH值为6.5，室温搅拌24小时后，将反应物浓缩，用乙醚沉淀，得到化合物4A。化合物2A和化合物4A的结构如下所示。
Figure BDA0002587782590000142
3)称取0.5mg RGD、1mg化合物4A和1mg化合物3A，将以上化合物溶解于5ml水中，称取2mg1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1.25mg N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)加入到上述水溶液中，混合室温搅拌6小时后，经5000道尔顿的透析膜透析48小时后，浓缩得到最终产物有机金属螯合物5，结构如下所示：
Figure BDA0002587782590000151
其中，RGD的氨基酸序列是：Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys；
4)将有螯合物5作为探针，在808nm激光激发下进行荧光测试，具体结果请参阅附图1，图种横坐标表示发生波长(记为Wavelength)，纵坐标为荧光发射强度(Emissionintensity)，由图1可知：探针在808nm激光激发下，发射波长分别在1064纳米左右和1345纳米左右，该化合物的荧光为近红外二区荧光，且具有高荧光发射强度。
6))将有螯合物5作为探针，通过连续激光照射，探究所合成的探针的光学稳定性。具体过程如下：
在808nm的激光激发下，用0.3W/cm2激光照射下，分别在照射时间为6h和24小时的时候，测定探针荧光的发射强度，并拍下探针发出的近红外二区荧光的照片，结果如附图2所示。
附图2中，横坐标为光照时间，纵坐标为荧光发射强度(Emission intensity)。a为探针在照射时间为6h后测得的探针的发光强度，a1为探针在照射时间为6h后拍下探针发出的近红外二区荧光的照片；b为探针在照射时间为6h后测得的探针的发光强度，b1为探针在照射时间为6h后拍下探针发出的近红外二区荧光的照片；图2所示的结果表明，在分别连续照射6h和24小时后，探针的发射出的近红外二区荧光强度基本不变，表明探针具有良好的光稳定性。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (11)

1.一种有机金属螯合物，其特征在于，具有如下式(Ⅰ)所示结构：
Figure FDA0003232791780000011
其中，L1、L2和L3分别独立地选自单键，或碳原子数为1～20的烷基，或碳原子数为1～20的杂烷基；
L4选自单键或碳原子数为1～5的烷基；
D为含有RGD多肽结构的基团。
2.如权利要求1所述的有机金属螯合物，其特征在于，L1、L2和L3分别独立地选自碳原子数为1～20的烷基或碳原子数为1～20的含醚键的杂烷基。
3.如权利要求1所述的有机金属螯合物，其特征在于，L1和L2分别独立地选自碳原子数为1～20的含醚键的直链杂烷基；L3选自碳原子数为1～20的烷基。
4.如权利要求1～3任一项所述的有机金属螯合物，其特征在于，所述有机金属螯合物具有如下式(Ⅰ-1)所示结构：
Figure FDA0003232791780000012
5.如权利要求4所述的有机金属螯合物，其特征在于，所述有机金属螯合物具有如下式(Ⅰ-2)所示结构：
Figure FDA0003232791780000021
其中，0≤n1≤10，0≤n2≤10，0≤n3≤20，n1、n2和n3为整数。
6.如权利要求5所述的有机金属螯合物，其特征在于，1≤n1≤5，1≤n2≤5，1≤n3≤10，n1、n2和n3为整数。
7.如权利要求1所述的有机金属螯合物，其特征在于，所述有机金属螯合物具有如式(Ⅰ-3)所示结构：
Figure FDA0003232791780000022
8.如权利要求1所述的有机金属螯合物，其特征在于，其中Ga为68Ga。
9.如权利要求1～8任一项所述的有机金属螯合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将化合物1与钕盐进行配位反应，得到化合物3；
将化合物2与镓盐进行配位反应，得到化合物4；
将所述化合物3、所述化合物4和RGD多肽化合物进行偶联反应，得到有机金属螯合物；
其中，化合物1～4的结构式如下：
Figure FDA0003232791780000031
所述RGD多肽化合物至少含有一个羧基。
10.如权利要求1～8任一项所述的有机金属螯合物在制备探针中的应用，其中Ga为68Ga。
11.一种探针，其特征在于，所述探针包含如权利要求1～8任一项所述的螯合物，其中Ga为68Ga。
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