FR2891830A1 - Composes a chaines aminoalcools courtes et complexes metalliques pour l'imagerie medicale - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un composé de formule (II) choisie parmi (II a) et (IIb) ou de formule (VI) choisie parmi (VI a) et (VI b) de formules générales suivantes : dans lesquels :X1, X2, X3, X4 et X5 représentent indépendamment l'un de l'autre L-Y dans laquelle L représente un groupe alkyle en C1-C3, de préférence (CH2)n avec n = 1 à 3, Y représente -CONH2, -CO-NR7R8 ou -NR7-CO-R8, ou un isomère, un énantiomère, ou un diastéréoisomère de ceux-ci ou leur mélanges ou un sel pharmaceutiquement acceptable des composés de formules (VI a) et (VI b). Elle concerne également un complexe de ces composés avec un métal paramagnétique ou un radionucléide et leur utilisation dans des méthodes de diagnotisque.
Description
R5 \ R2 X2 (II a)
X4 K19\1 K2 RI R4y /pv)l ~X1 K18 r N N K13 2- N,1 K14
X3 K R3 16K1s R2 (VI a) /K20 R1 ~ ~X1 N----K13 N' K14 X3 / X2 R3 / K16 K15R2 (II b) )16 1(15 K14 X5 N N X1 R2 R3 X3 (VIb) K1à K17 'N L'invention concerne des nouveaux composés utiles pour l'imagerie médicale de diagnostique et des compositions pharmaceutiques comprenant ces composés. Ces composés sont utilisés notamment en tant qu'agents de contraste pour IRM.
L'administration de produits de contraste à des patients contribue à améliorer la résolution des images obtenues et la précision du diagnostique. L'homme du métier connaît ainsi pour l'IRM (Imagerie par Résonance Magnétique) un grand nombre de produits de contraste, dits non spécifiques, à base de chélates de Gadolinium, linéaires ou macrocycliques, par exemple les composés DTPA, DTPA BMA, DTPA BOPTA, DO3A, DOTA. Les produits de contraste, contenant des métaux paramagnétiques ou superparamagnétiques, modifient le temps de relaxation des protons, et l'augmentation de la relaxivité obtenue permet d'obtenir un signal et une résolution spatiale plus élevés. Les chélates de gadolinium, utilisés en clinique humaine, tels que Magnevist (DTPA), Dotarem (DOTA) ou Omniscan (DTPA BMA), sont de faible masse moléculaire, ont des relaxivités molaires ri par Gd de l'ordre de 3 à 4 mM-'s-1 aux champs magnétiques usuels de 0. 5 à 1,5 Tesla. Ces composés sont régulièrement appelés composés non spécifiques, c'est à dire ayant un spectre d'indications diagnostique large, même s'ils peuvent être plus ou moins adaptés pour certaines indications diagnostiques, en comparaison avec des composés conçus spécifiquement pour le ciblage d'indications bien particulières. Par exemple l'art antérieur décrit de très nombreux composés comprenant une partie de signal (telle qu'un dérivé de DOTA ou de DTPA) et une partie de ciblage (peptide par exemple) destinée à reconnaître spécifiquement une ou plusieurs molécules biologiques généralement surexprimées dans certaines pathologies telles que des cancers, des maladies inflammatoires, des maladies cardiovasculaires. Le besoin demeure de trouver de nouveaux composés, notamment des composés non spécifiques dont la synthèse n'est pas trop complexe et ayant une relaxivité significativement meilleure que celle des chélates non spécifiques déjà connus, afin d'augmenter l'efficacité en imagerie diagnostique.
Parmi les chélates connus, des chélates acides bicyclopolyazamacrocyclo carboxyliques de formule (I) ont été décrits notamment dans le document EP 438 206 . Ro Ro ~N / CH-N'w' Gd3. NùCH ~ i \
X CH X (I) dans laquelle X représente un groupement carboxylate ou phosphate et Ro un groupe alkyle ou phényle, ou l'un des Ro est un groupe formant une liaison avec une molécule biologique. Parmi ces composés, le composé suivant, désigné PCTA dans 10 le reste de la description, est connu de l'homme du métier (Inorganic Chemistry 36(14) 2992-3000 (1997) et Magn. Reson. Chem. 36 S200-208 (1998)) o PCTA Les composés connus ayant le squelette de formule (I) de type PCTA ont une 15 relaxivité de l'ordre de 4 à 6 mM-'s'Gd-1 . Il est rappelé que les composés de formule (I) sont avantageux car ils permettent les échanges de deux molécules d'eau par chélate pour compléter la sphère de coordination du Gadolinium (9 interactions possibles) présente au sein du chélate. En effet, le squelette PCTA apporte 7 interactions potentielles (4 atomes d'azote + 3 20 fonctions acides), ce qui laisse une interaction entre le Gadolinium et 2 molécules d'eau, désignée q=2 (c'est à dire 9-7). Plus précisément, le document WO 93/11800 décrit des composés de formule (I) avec des groupes Ro choisis parmi H, OH, alkyle en C1-C3. Le document US 5 403 572 décrit des composés dont les groupes Ro peuvent être des alcools ; la synthèse5 de ces composés implique la synthèse de la chaîne alcool, puis par une réaction d'alkylation, le couplage de cette chaîne avec les atomes d'azote du macrocycle. De tels composés dont les groupes Ro sont des alkyles ou des alcools sont susceptibles de présenter des relaxivités assez variables et peu élevées comme cela sera décrit plus loin. Le document US 6 450 956 décrit par ailleurs des composés avec Ro = -CH2-CH2-CO-NH-Y, dans laquelle Y représente nécessairement une lourde chaîne aminoalcool, avec des exemples de chaînes de poids moléculaire d'environ 500 à 1500. Ces composés ont une relaxivité très élevée, de l'ordre de 20 mM-'s-1Gd-', mais posent le problème d'une synthèse industriellement coûteuse, et d'une trop grande viscosité, leur concentration lors de leur administration ne pouvant être très élevée. De plus ces composés peuvent présenter des propriétés bien particulières dans le compartiment vasculaire, tel qu'un comportement d'agent à lente diffusion (LDA), qui ne sont pas forcément recherchées pour un composé non ou peu spécifique. En particulier, ces composés peuvent diffuser dans le système nerveux central.
Un problème important à résoudre est ainsi de réussir à obtenir de nouveaux composés présentant à la fois une synthèse chimique simplifiée et une relaxivité nettement améliorée par rapport aux composés non spécifiques déjà décrits ou commercialisés. Un autre problème est d'obtenir des composés dont l'efficacité en imagerie (la relaxivité) n'est pas affectée de manière gênante lors d'une utilisation à haut champ magnétique notamment au delà de 3 Tesla. En effet, le parc des machines d'imagerie médicale évolue dans le sens d'une augmentation du champ. Il est rappelé que la relaxivité de nombreux composés connus à squelette DOTA, DTPA ou DO3A diminue nettement à haut champ.
De façon surprenante, le demandeur a réussi à obtenir des produits très efficaces en greffant des branches, non plus lourdes et complexes, mais au contraire courtes, sur les chaînes en alpha des fonctions carboxyliques chélatantes. Les résultats sont particulièrement avantageux en utilisant des chaînes aminoalcool, et ce notamment dans le cas des composés présentant une valeur de q=2, (en particulier les chélates de type PCTA et DO3A) et forment ainsi des composés appelés composés (II) dans le reste de la description. Le demandeur a ainsi obtenu des composés qui, lorsqu'ils sont complexés avec un métal, ont une relaxivité (efficacité en imagerie) et une efficacité massique (prix de revient industriel) très nettement améliorées, avec des valeurs rl de l'ordre de 9 à 15 mM-'s-'Gd-1 , c'est à dire multipliées d'un facteur 2 à 3 par rapport à des dérivés notamment PCTA, DO3A, DOTA ou DTPA antérieurs. Ces composés (II) lorsqu'ils ne comprennent pas de partie de ciblage biologique présentent plusieurs caractéristiques fonctionnelles particulièrement performantes une fois combinées : non ionicité : cela permet de limiter fortement l'osmolalité du produit à injecter et donc la dose de produit injectée, ce qui est une caractéristique importante pour les produits de contraste afin d'améliorer le confort des patients et de réduire le coût de l'injection. - forte hydrophilie : cela permet une non toxicité et une solubilité appropriée du produit. - haute relaxivité (haute intensité du signal) : la relaxivité est élevée et n'est pas altérée (non quenchée) par les groupes hydroxyles de la structure. - faible prix de revient industriel (forte efficacité massique). faible masse moléculaire permettant d'obtenir une biodistribution de composé non spécifique : on évite un comportement par exemple non recherché de type Blood Pool Agent qui correspond à une diffusion sélective dans le compartiment vasculaire notamment. Il n'était pas du tout évident d'anticiper le comportement physico-chimique très satisfaisant de la fonction carboxamide vis-à-vis du gadolinium dans cette invention de combinaison, ni que le raccourcissement des chaînes aminoalcools permettrait de garder une très bonne relaxivité, contrairement aux autres chélates de l'art antérieur à courte chaîne. De plus le demandeur a constaté de manière inattendue une stabilité de la relaxivité avec le champ magnétique pour des composés (II) complexé avec un métal, ce qui est très avantageux par rapport à des composés antérieurs, notamment du document US 6 440956. un Ainsi l'invention concerne donc, selon formules (IIa) ou (II b) : K12 K1 K11~ E/ \premier aspect, des composés (II) de R3\ CH X3/ Nliv1 K1s K20 R1 X --N Nù K K18 (IV) 13
K17 /N--K14 X3 / ) ( \7X2 R3 (II b) dans laquelle : R1, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre -000H, -P(0)(OH)2 ou -R6-P(0)-OH dans laquelle R6 représente un atome H ou un groupe alkyle en C-C3, de préférence COOH ; X1, X2, et X3 représentent indépendamment l'un de l'autre LùY dans laquelle L représente un groupe alkyle en C1-C3, de préférence (CH2)n avec n = 1 à 3, Y représente -CONH2, -CO-NR7R8 ou -NR7-CO-R8, dans lesquelles R7 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe hydroxyalkyle en C1-C6, notamment en C2-C4, avantageusement -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -(CH2)n,-(CHOH)p-CH2OH avec m = 1 à 3, p =1 à 4 et m+p =2 à 5 ou -C-(CH2OH)3 et R8 représente un groupe alkyle en C1-C6 ou hydroxyalkyle en C1-C6, notamment en C2-C4, avantageusement -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, - (CH2)m (CHOH)p-CH2OH avec m = 1 à 3, p =1 à 4 et m+p =2 à 5 ou -C-(CH2OH)3, à la condition qu'au moins R7 ou R8 représente un groupe hydroxyalkyle en C1-C6 ; D représente CH ou N ; E représente CH ou N ; F l représente CH ou N ; K1 à K20 représentent chacun indépendamment H, -(CH2)i-CH3 ou -(CH2);-OH dans lesquels j= 0 à3 et i= 1 à 3, avantageusement H, ou K3 ou K4 avec K5 ou K6, et/ou K7 ou K8 avec K9 ou K10, ou K13 avec K14, et/ou K15 avec K16 et/ou K17 avec K18 et/ou K19 avec K20 forment un cycle ayant 3 à 6 atomes de carbones ; et K16 K15R2 ou un isomère, un énantiomère, ou un diastéréoisomère de ceux-ci ou leur mélanges. L'invention couvre ainsi les isomères notamment RRS, RSR, RSS des composés (II). On rappelle que par C1-Cn on entend tout groupe choisi parmi C1, C2, C3 ...Cn.
Au sens de la présente invention on entend par alkyle toute chaîne droite ou ramifiée, non substituée, d'atomes de carbone (1 à 5 de préférence). Au sens de la présente invention on entend par groupe hydroxyalkyle toute chaîne alkyle telle que définie ci-dessus comportant un ou plusieurs groupes hydroxy.
On préfère particulièrement les composés (II) pour lesquels les trois chaînes Y ont chacune un poids moléculaire inférieur à 200, avantageusement entre 50 et 100, et notamment les composés pour lesquels les chaînes Y comprennent chacune 1 à 5 groupes OH. L'invention couvre également les composés II pour lesquels m+p>5, c'est à dire issus de chacune des combinaisons possibles entre m =1, 2, 3 et p=l, 2, 3, 4. Selon des réalisations avantageuses, l'invention concerne des composés de formule (Ila) dans laquelle E représente un atome N et D et Fl représentent CH. Les données notamment de relaxivité et de solubilité sont également avantageuses pour les composés à squelette DOTA, DTPA ou d'autres chélates présentant une valeur q=1. L'invention concerne ainsi selon un autre aspect, en appliquant le concept inventif du greffage d'une chaîne aminoalcool courte, des composés (VI) de formule (VIa) ou (VIb) : Xa K19 K20 R 4 X K16 K15 K14 KÇ'311 R) (IV) x5 K18 N NK13 / / X1 K K14 /---N N N 17 'N N, 1a R5 R2 R1 R3 K16K15 (VIa) dans laquelle : R2 Xa R4 Â R3 X3 (VIb) R1, R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre -COOH, - P(0)(OH)2 ou -R6-P(0)-OH dans laquelle R6 représente un atome H ou un groupe alkyle en C1-C3, de préférence COOH ; X1, X2, X3, X4 et X5 représentent indépendamment l'un de l'autre LûY dans laquelle L représente un groupe alkyle en C1-C3, de préférence (CH2)^ avec n = 1 à 3, Y représente -CONH2, -CO-NR7R8 ou -NR7-CO-R8, dans lesquelles R7 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe hydroxyalkyle en C1-C6, notamment en C2-C4, avantageusement -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -(CH2)m (CHOH)p-CH2OH avec m = 1 à 3, p =1 à 4 et m+p =2 à 5 ou -C-(CH2OH)3 et R8 représente un groupe alkyle en C1-C6 ou hydroxyalkyle en C1-C6, notamment en C2-C4, avantageusement -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, - (CH2)m (CHOH)p-CH2OH avec m = 1 à 3, p =1 à 4 et m+p =2 à 5 ou -C-(CH2OH)3, à la condition qu'au moins R7 ou R8 représente un groupe hydroxyalkyle en C1-C6 ; K13 à K20 représentent chacun indépendamment H, -(CH2)i-CH3 ou -(CH2)i-OH dans lesquels j= 0 à3 et i= 1 à 3, avantageusement H, ou K13 avec K14, et/ou K15 avec K16 et/ou K17 avec K18 et/ou K19 avec K20 forment un cycle ayant 3 à 6 atomes de carbones ; ou un isomère, un énantiomère, ou un diastéréoisomère de ceux-ci ou leur mélanges ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
L'invention couvre ainsi les isomères notamment RRRR, RSRR, RRSS, RSRS des composés (VIa). L'invention concerne donc aussi les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (VIa) et (VIb) avec des acides ou des bases minérales ou organiques, notamment les chlorhydrates des groupes amino et les sels de sodium, de potassium et de N-méthylglucamine des groupes acides carboxyliques présents sur les chélates. Le terme "sel", est défini par exemple dans CRC Handbook of Chemistry and Physics, 65th Edition, CRC Press, Boca Raton, Fla., 1984. Le terme sel pharmaceutiquement acceptable fait référence à des dérivés des composés selon l'invention modifiés en faisant des sels acides ou basiques, par exemple des sels minéraux ou organiques, des sels acides de résidus basiques tels que des amines, des sels alcalins de résidus acides tels que des acides carboxyliques (exemples de sels : hydrochlorique, hydrobromique, sulfurique, sulfamique, acétique, propionique, succinique, stéarique, lactique, malique, tartrique, citrique, glutamique), des sels de méglumine ou de lysine notamment. On pourra aussi utiliser des sels de calcium et de zinc notamment. On préférera les composés (VI) dont chaque chaîne Y a un poids moléculaire 5 inférieur à 120, de préférence compris entre 20 et 100, et ayant une relaxivité dans l'eau d'au moins 7 mM-'s-1Gd-I. Les composés (VIa) et (VIb) constituent des perfectionnements avantageux au brevet US 5 712 389 qui couvre des dérivés DOTA et DTPA porteurs de lourdes chaînes aminoalcool, de poids moléculaire supérieur à 200. 10 De manière globale l'invention concerne notamment des composés choisis parmi : R1 X1 K 18 I 13 Kn N NyKK14 X3R3/ X2 K K R 1 / 2 6 15 (II b) K12 R3 KIl ~ E /CHNov) X3 Kio K9 (II a) X4 K19\1 K2o R1 R4y /pv~I ~X1 K18 N~ K r-N I K13 K17 -N N R2 R5 X~ R4 Xz R3 X3 X 5l6 K15 )14 R1 /--N N " X1 R2 (VI a) dans lesquelles : 15 (VIb) R1, R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre -COOH, - P(0)(OH)2 ou -R6-P(0)-OH dans laquelle R6 représente un atome H ou un groupe 20 alkyle en C1-C3, de préférence COOH ; XI, X2, X3, X4 et X5 représentent indépendamment l'un de l'autre LûY dans laquelle L représente un groupe alkyle en C1-C3, de préférence (CH2),, avec n = 1 à 3, Y représente -CONH2, -CO-NR7R8 ou -NR7-CO-R8, dans lesquelles R7 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe hydroxyalkyle en C1-C6, notamment en C2-C4, avantageusement -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -(CH2),,,-(CHOH)p-CH2OH avec m = 1 à 3, p =1 à 4 et m+p =2 à 5 ou -C-(CH2OH)3 et R8 représente un groupe alkyle en C1-C6 ou hydroxyalkyle en C1-C6, notamment en C2-C4, avantageusement -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, - (CH2),n (CHOH)p-CH2OH avec m = 1 à 3, p =1 à 4 et m+p =2 à 5 ou -C-(CH2OH)3, à la condition qu'au moins R7 ou R8 représente un groupe hydroxyalkyle en C1C6 ; D représente CH ou N E représente CH ou N F 1 représente CH ou N K1 A K20 représentent chacun indépendamment H, -(CH2) -CH3 ou -(CH2);-OH dans lesquels j= 0 à3 et i= 1 à 3, avantageusement H, ou K3 ou K4 avec K5 ou K6, et/ou K7 ou K8 avec K9 ou K10, ou K13 avec K14, et/ou K15 avec K16 et/ou K17 avec K18 et/ou K19 avec K20 forment un cycle ayant 3 à 6 atomes de carbones ; ou un isomère, un énantiomère, ou un diastéréoisomère de ceux-ci ou leur mélanges ou un sel pharmaceutiquement acceptable des composés de formules (VI a) et (VI b).
Selon des réalisations avantageuses, l'invention concerne des composés de formule (II) ou (VI) dans lesquelles Xl à X5 représentent indépendamment -(CH2)n-CONR7R8 ou -(CH2)ä-NR7-CO-R8, dans lesquelles n est compris entrel et 3, R7 représente H ou un groupe méthyle, R8 représente un groupe hydroxyalkyle en C1-C6, avantageusement en C2-C3, de préférence -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH- (CH2OH)2, -CH2-(CHOH)p-CH2OH avec p =1 à 4 ou -C-(CH2OH)3. Avantageusement, XI A X5 représentent indépendamment -(CH2)ä-CONR7R8 dans lesquelles n est compris entre 1 et 3, R7 représente H ou un groupe méthyle, R8 représente un groupe hydroxyalkyle en C1-C4, de préférence -CH2-CH2OH, -CHOHCH2OH, -CH-(CH2OH)2, -CH2-(CHOH)p-CH2OH avec p =1 ou 2 ou -C- (CH2OH)3 De façon avantageuse X 1 à X5 représentent indépendamment -(CH2)ä-CONR7R8, dans lesquelles n est compris entre 1 et 3, R7 représente H, R8 représente -CH2- CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -CH2-(CHOH)p-CH2OH avec p =1 à 4 ou -C-(CH2OH)3. De manière plus large, le demandeur s'est intéressé à des composés (II) et (VI) présentant les caractéristiques d) à f) ci-après à étudier en terme d'équivalence fonctionnelle (relaxivité, physicochimie, biodistribution) par rapport aux composés (II) et (VI) décrits ci-dessus: \F~ K12 : K~ R3\ K11--E-1 K,z vR1 NùCH K3 ~ X K9 K K5 a / K6 Ka K' CH /\ R2 X2 d) Composé de formule IIc suivante dans laquelle E est choisi parmi N, S, O, =C ; F1 est choisi parmi (ûCHR9-)n ou (=CR9- )n avec R9 ayant la signification indiquée dans le document US 5 403 572 colonne 63 ; D est choisi parmi N, O, C=O, -ND 1 avec Dl étant choisi parmi H, un alkyle en C1-C3, -CH-D2, =C-D2 -, avec D2 étant choisi parmi : H, alkyle en C1-C3 (éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy), -O-D3 (avec D3 un alkyle en C1-C3 éventuellement substitué par des hydroxy ou D3 étant -(CH2)m CO-N-D4, D4 étant choisi de manière analogue au document US 5 403 572) ; e) L est une chaîne alkyle (chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée comportant jusqu'à 6 carbones, éventuellement substituée par des groupes hydroxy ou phényle) ou L est une chaîne alkylène de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène, un ou plusieurs groupes hydroxyméthylène (CHOH), des groupes imino, une ou plusieurs doubles ou triples liaisons ; f) Y est une chaîne A-B-R2 dans laquelle A-B est un groupe fonctionnel autre qu'une fonction carboxamide CONH ou qu'une fonction carbonylamino NHCO, notamment A est un groupe fonctionnel choisi parmi : -NCS, -NH-NH2, -CHO, alkylpyrocarbonyle (-CO-O-CO-alkyle), acylazidyle (-CO-N3), iminocarbonate (-O- C(NH)-NH2), vinylsulfuryle (-S-CH=CH2), pyridyldisulfuryle (-S-S-Py), haloacétyle, maleimidyle, dichloro-triazinyle ou halogène ; X3/ CH Nm avec par exemple le groupe AB formant une liaison covalente de type -COO-, - OCO-, -NH-CS-NH-, -CH2-S-, -NH-NH-CO-, -CO-NH-NH-, -CH2-NH-, - NH-CH2-, -NH-CS-N-, -CO-CH2-S-, -NH-CO-CH2-S-, -N-CO-CH2--CH2-S-, - CH=NH-NH-, -NH-NH=CH-, -CH=N-O- ou -O-N=CH- ; Le demandeur a également étudié des composés pour lesquels Y représente un groupe carbamoyle CONR'2R'3 dans lequel R'2 et R'3 sont chacun indépendamment une chaîne autre qu'un hydroxyalkyle, et notamment un groupe choisi parmi les groupes alkyle (linéaire ou substitué), alkoxy (c'est à dire ûalkyle- 0- ), alkoxycarbonyle (c'est à dire alkoxyûC=O), cycloalkyle, alkoxyalkyle, aryle (notamment phényle, pyridyle, furanyle), aralkyle (c'est à dire un groupe aryle lié à un groupe alkyle).
Selon un autre aspect l'invention concerne les multimères (avantageusement les dimères ou trimères) des composés de formule (II) et (VI) tels que définis ci-dessus. Pour réalisés de tels multimères les composés de formule (II) ou (VI) sont couplés entre eux, avantageusement par l'intermédiaire d'un groupe de liaison. En particulier ces groupes de liaison peuvent être liés au composé de formule (IIa) au niveau de D. Différents groupes de liaison peuvent être utilisés. Le demandeur a notamment étudié des composés de formule (IIa) dans laquelle D représente un groupement - CH-G avec G ayant la signification indiquée dans le document US 5 403 572. En particulier G représente au moins un second macrocycle de formule (II) relié par un groupe de liaison au premier macrocycle. Des groupes de liaison utilisables sont rappelés colonne 12 à 14 du brevet US 5 403 572. Le demandeur a notamment également étudié des composés comprenant un groupe de liaison capable d'être relié à plus de deux macrocycles et notamment à trois macrocycles (II) tel qu'un groupe de liaison comprenant le groupe : NH Selon un autre aspect l'invention concerne les composés vectorisés comprenant un composé formule (II) ou (VI) tel que défini ci-dessus couplé à au moins un biovecteur par l'intermédiaire éventuel d'un groupe de liaison, ce biovecteur pouvant être un biovecteur de ciblage d'une zone pathologique. En effet, bien qu'il ait été expliqué que les composés de formules (II) ou (VI) sont particulièrement avantageux comme composés non spécifiques, il sera également possible de les utiliser comme entité signal de composés spécifiques, par exemple en les couplant à des biovecteurs de ciblage. On combine ainsi l'avantage de la relaxivité, de la stabilité, de la solubilité du monomère, à une utilisation comme produit spécifique. Le groupe de liaison peut être lié aux composés de formule (lla) au niveau de D ou FI et le groupe de liaison éventuel ou la biomolécule, dans le cas de l'absence du groupe de liaison, peut être lié aux composés de formule (II) au niveau de Xl à X3. Dans ce cas l'un au moins des groupes X1 à X3 est une biomolécule, ou un groupe fonctionnel capable d'être lié à une biomolécule ; ou D ou F1 est un groupe fonctionnel capable d'être lié à une biomolécule. Le groupe de liaison éventuel ou la biomolécule, dans le cas de l'absence du groupe de liaison, peut être lié aux composés de formule (VI) au niveau de Xl A X5. Dans ce cas l'un au moins des groupes Xl à X5 est une biomolécule, ou un groupe fonctionnel capable d'être lié à une biomolécule. De nombreux biovecteurs utilisables sont décrits par exemple dans le document WO 2004/112839 notamment pages 60 à 82 et notamment les numéros 1 à 27, le couplage des biovecteurs avec des chélates étant exemplifié par exemple dans ce document notamment pages 135-137 incorporé par référence.
Le demandeur a ainsi étudié des composés formule (VIIla) s'écrivant : (II)r(groupe de liaison)s-(biovecteur)t et (VIIIb) : (VI)r (groupe de liaison)s-(biovecteur)t, avec typiquement r, s et t compris entre 1 et 5. D'autres nombreux biovecteurs utilisables ont été décrits, par exemple dans WO2005/049005, WO2005/049095, WO2005/042033, WO 2001/9188, des biovecteurs ciblant des récepteurs VEGF et angiopoiétine, des polypeptides ciblant la fibrine, des peptides de ciblage d'intégrines, des peptides de ciblage de métalloprotéases (MMP), des peptides ciblant par exemple le récepteur KDR/Flk-1 ou les récepteurs Tic-1 e, des ligands de ciblage de récepteurs à protéine G GPCR en particulier la cholécystokinine, des peptides RGD, des agents de ciblage de dépôts amyloïdes, des peptides clivés cathepsines, des inhibiteurs d'angiogénèse, des biovecteurs de ciblage de P-sélectine ou de E-sélectine, des inhibiteurs de tyrosine kinases, des analogues de le somatostatine, des peptides de ciblage de récepteurs GRP ou bombésine des biovecteurs rappelés dans Topics in Current Chemistry, vol.222, 260-274, fundamentals of receptor-based diagnostic metallopharmaceuticals, et notamment : - des biovecteurs de ciblage de récepteurs peptidiques surexprimés dans les tumeurs (récepteurs LHRH, bombésine/GRP, récepteurs VIP, récepteurs CCK, récepteurs tachykinine par exemple), notamment les analogues de somatostatine ou de bombésine, des peptides dérivés octréotide éventuellement glycosylés, les peptides VIP, les alpha-MSH, les peptides CCK-B - des peptides choisis parmi : des peptides cycliques RGD, fibrine-chaîne alpha, CSVTCR, tuftsine, fMLF, YIGSR (récepteur : laminine) On peut notamment utiliser des vecteurs de ciblage d'intégrines ayant une spécificité supérieure à 1000, de préférence supérieure à 10 000, 100 000 ou davantage qui ont une utilisation possible en IRM ou en scintigraphie, par exemple cités dans : J. Med. Chem. 2003, 46, 4790-4798, Bioorg. Med. Chem. Letters. 2004, 14, 4515- 4518, Bioorg. Med. Chem. Letters. 2005, 15, 1647-1650. Concernant les peptides, la préparation, la cyclisation éventuelle et le couplage avec des chélates sont décrits par exemple dans US 2004/0210041, notamment pages 15 à 20 pour un couplage de chélates avec deux peptides différents. Un grand nombre de groupes de liaisons peuvent être utilisés, dans la mesure où ils sont capables d'interagir avec au moins un groupe fonctionnel de biovecteur et au moins un groupe fonctionnel de composés de formules (II) ou (VI). On citera notamment : A) -(CH2)2-phényl-NH, -(CH2)3-NH, -NH-(CH2)2-NH, -NH-(CH2)3-NH, rien ou une simple liaison B) P1-1-P2, identiques ou différents, P1 et P2 étant choisis parmi O, S, NH, rien, - CO2, -NCS, -NCO, -SO3H, -NHCO, -CONH, -NHCONH, -NHCSNH, -SO2NH-, -NHSO2- ou squarate Avec 1 = Alkylène, alkoxyalkylène, polyalkoxyalkylène, alkylène interrompu par phénylène, alkylidène ou alcilidène C) des groupes de liaisons décrits dans le brevet US 6 264 914, capables de réagir avec les groupes fonctionnels (du biovecteur et du composé de formule II ou VI) amino, hydroxyle, sulfhydryle, carboxyle, carbonyle, carbohydrates, thioéthers, 2-aminoalcohols, 2-aminothiols, guanidinyle, imidazolyle ou phénolique. Des groupements capables de réagir avec des groupes sulfhydryle incluent les composés alpha-haloacétyle du type -Z-CH2CO- (où Z=Br, Cl ou I), qui peuvent aussi être utilisés pour agir avec des groupes imidazolyle, thioéther, phénol ou amino. Des groupements capables de réagir notamment avec des groupes amino incluent : -des composés d'alkylation : composés alpha-haloacétyle, dérivés N-maleémide, composés aryle (nitrohaloaromatiques par exemple), aldéhydes et cétones capables de formation de bases de Schiff, des dérivés époxides tels que l'épichlorohydrine, des dérivés de triazines contenant de la chlorine très réactifs vis-à-vis de nucléophiles, des aziridines, des esters de l'acide squarique ou des éthers alphahaloalkyle. -des composés d'acylation : isocyanates et isothiocyanates, des chorures de sulfonyle, des esters tels que des nitrophenylesters ou des N-hydroxysuccinimidyl esters, des anhydrides d'acide, des acylazides, des azolactones ou des imidoesters. Des groupements capables de réagir avec des groupes carboxyle incluent des composés diazo (diazoacétate esters, diazoacétamides), des composés modifiant des acides carboxyliques (carbodiimides par exemple), des dérivés isoxazolium (nitrophenylchloroformate; carbonyldiimidazoles...) ou des dérivés quinoline.
Des groupements capables de réagir avec des groupes guanidinyle incluent des composés diones tels que le phenylènediglyoxal ou des sels diazonium. D) des groupes de liaison décrits dans le brevet US 6 537 520 de formule (Cr6r7)g (W)h-(Cr6ar7a)g'-(Z)k-(W)h'-(Crgr9)g (W)h"-(Cr8ar9a)g>ä avec la signification décrite dans ce document.
E) des groupes de liaison décrits dans WO2005/009393 pages 17 à 20. Le demandeur a également étudié les composés de formules (VIIla) ou (V111b) indiqués ci-dessus comprenant une partie biovecteur de ciblage biologique telle qu'elle subisse in vivo une modification de structure modifiant la relaxivité du composé. Cette modification décrite dans l'art antérieur comme concept SMART se fait par exemple grâce à un clivage enzymatique(protéases (métalloprotéases, caspases, cathepsines ...), lipases, nucléases ...) ou des modifications physico-chimiques locales dans une zone pathologique.
L'invention concerne aussi une méthode de criblage de composés spécifiques de formules (II) ou (VI) ayant une affinité élevée, comprenant la préparation des composés comportant une partie de ciblage, la mise en contact avec une cible biologique, la mesure de la liaison (constante de dissociation notamment) avec la cible.
Dans un autre aspect particulièrement avantageux, la présente invention concerne un complexe d'un composé de formule II ou VI selon la présente invention, d'un multimère selon la présente invention ou d'un composé vectorisé selon la présente invention, avantageusement de formule (VIIIa) ou (VIIIb), avec M, M représentant un ion de métal paramagnétique de numéro atomique 21-29, 42-44 ou 58-70(par exemple scandium, titanium, vanadium, chromium, manganèse, fer, cobalt, nickel, cuivre, molybdenum, ruthénium, cérium, praseodymium, neodymium, prométhium, samarium, europium, gadolinium, terbium, dysprosium, holmium, erbium, thulium, et ytterbium ; on préfère particulièrement les éléments Gd(III), Mn(II), europium, dysprosium) ou un radionucléide choisi parmi 99Tc, 117Sn, min, 97Ru, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 177Lu, 47Sc, 105; 188Re, 60Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 90Y, 159Gd, I49Pr et 166Ho9 ou un ion de métal lourd de numéro atomique 21-31, 39-49, 50, 56-80, 82, 83, 90. Avantageusement, le complexe selon la présente invention est tel que M est un ion de métal paramagnétique choisi parmi Gd3+, Mn2+ et Fei+, avantageusement Gd3+.
De façon avantageuse le complexe selon la présente invention est choisi parmis les complexes de formules suivantes : 1 2 OH HN HO'-'--''I OH NHZ / \ HO N H NH HO / O\^ HO O O OH H N OH 3 4 5 6 HO ((NH OH
HO 7 OH 1Oa H O H O ~q(H O ~g(i Î HNyfi-~ N~ p N /.,N-1 0 p O N H O 1 OC 13 10b CH 0 O~O H/ N/ `NGdeN-IJ H H HJ~N\N."/UN/i/)rN O O 0-o ("â 11 (M 18 OH HO OH HO HO \ HO 18 19 15 17 L'invention concerne en particulier les complexes de composés (II) selon la présente invention non ioniques et présentant : - une relaxivité dans l'eau d'au moins 9 mM'1s'1Gd-1, de préférence au moins 10, 12, 14 mM-1 s-1 Gd-1 - une osmolalité comprise entre 800 et 1200 mOsm/Kg, avantageusement entre 800 et 1100 mOsm/Kg, avantageusement de l'ordre de 1000 mOsm/Kg (Tonomètre Wescor 5220 û Bioblock), pour une concentration en Gd de 400 à 600 mM, avantageusement de 400 à 500 mM, - un poids moléculaire compris entre 900 et 1300, notamment entre 950 et 1100, - une viscosité inférieure à 10 mPa.s (viscosimètre Anton Paar AMVn), avantageusement comprise entre 2 et 5 mPa.s. Le tableau suivant montre la comparaison entre un complexe avec Gd3+ selon la présente invention et les produits de l'art antérieur.
PRODUIT Dose d'administration du Relaxivité Osmolalité produit chez l'homme rl à 60 MHz dans l'eau mOsm/Kg DOTAREM 500 mM 3,5 mM.s-1.Gd-1 1350 MAGNEVIST 500 mM 3,5 mM.s-I.Gd-1 1950 GADOVIST (1 M) 1000 mM 3,5 à 4,5 mM.s-1.Gd-1 1400 Complexe des 500 mM 10 à 15 mM.s-1.Gd-1 1000 COMPOSES (II) avec Gd3+, La relaxivité est multipliée d'un facteur d'environ 3 en comparaison des produits commercialisés administrés selon une même dose de produit, en l'occurrence une dose voisine de 500 mM (typiquement une dose injectable de 15 ml pour DOTAREM ).
Pour une même dose de gadolinium injectée, les composés sont deux fois plus efficaces que le GADOVIST qui peut être administré à 1M (c'est à dire deux fois plus concentré que le DOTAREM), ce résultat étant obtenu par comparaison des produits (4 x 1000) pour le Gadovist et (11 x 500) pour les complexes des composés (II).
La viscosité satisfaisante des complexes des composés (II) permet de les utiliser en clinique à une concentration de 500 mM, contrairement aux composés de type PCTA qui portent des chaînes lourdes et ont une viscosité importante leur concentration ne pouvant aller au delà de 150 mM environ. Parmi les complexes des composés (II), les complexes des composés (II) dont la relaxivité rl est sensiblement stable entre 20 et 300 MHz, en particulier entre 40 MHz (1 T) et 300 MHz (7 T), encore plus particulièrement entre 20 et 120 MHz, sont particulièrement avantageux. On entend par relaxivité sensiblement stable entre 40 MHz et 300 MHz un maintien ou une baisse assez faible de relaxivité, la baisse ne dépassant pas 20%, de préférence ne dépassant pas 10 à 20%.
Cette combinaison de fourchettes préférées des paramètres ci-dessus n'exclut toutefois pas des complexes performants subissant une baisse de relaxivité rl supérieure, par exemple de 30% pour des champs élevés de l'ordre de 3 à 7 Tesla, lorsque ce paramètre est compensé par d'autres caractéristiques physico-chimiques très avantageuses pour l'utilisation clinique dudit complexe. C'est le cas du complexe 7 selon la présente invention notamment pour lequel la relaxivité est de 14,7 mM-1s'Gd-' à 20 MHz, 12,8 à 40 MHz, 10,4 à 300 MHz. Ce complexe sera ainsi très performant pour des machines IRM entre 1 et 3 T qui représentent une partie importante du parc machines. Le demandeur a en outre constaté de manière surprenante une augmentation de relaxivité des complexes des composés (II) autour de 60 MHz (1,5T) avec des valeurs rl de l'ordre de 12 à 15 mM-'s 1Gd-', ce qui les rend donc très efficaces pour les cliniciens. La hausse de relaxivité entre 20 MHz et 60 MHz est de près de 20%.
De façon surprenante, les inventeurs ont découvert que la relaxivité des complexes selon la présente invention est nettement meilleure que celle de composés à squelette PCTA greffé de chaînes alcool courtes. Le demandeur a ainsi comparé les résultats obtenus par rapport à des composés du document US 5 403 572 qui présentent des chaînes alcool courtes et non des chaînes aminoalcool courtes.
Ainsi le composé de l'exemple comparatif 8 selon l'art antérieur (branche - CH(CO2H)-CH2OH) a une relaxivité seulement de 4,7, en raison vraisemblablement d'un repliement non souhaité de la branche qui vient gêner les échanges d'eau du chélate (barrage de l'échange avec le cycle d'une des deux molécules d'eau). Le composé de l'exemple comparatif 9 selon l'art antérieur (branche - CH(CO2H)- CH2-CH2OH) a une relaxivité seulement de 6. Les résultats de cette comparaison sont rassemblés dans le tableau 2 ci-après : Produit Relaxivité rl dans l'eau exemple comparatif 8 (art antérieur) 5 exemple comparatif 9 (art antérieur) 6 Complexes des composés II : Exemples 1 10 à 15 à7et11 Les composés de l'invention sont très avantageux par rapport à des produits connus complexes, ou peu stables, ou à trop forte osmolalité, notamment : - des chélates porteurs de chaînes longues posant des problèmes de viscosité et de prix de fabrication - des chélates comprenant une partie de ciblage destinée au couplage chez le patient du produit injecté avec des macromolécules biologiques telles que l'albumine ; le couplage in vivo se traduisant par une hausse de relaxivité par effet d'immobilisation du chélate. Les complexes des composés (II) obtenus sont donc parfaitement appropriés en tant qu'agents de contraste non spécifiques (non vectorisés par une entité biovecteur de ciblage biologique). De plus ils sont stérilisables.
La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant un composé selon la présente invention ou un multimère selon la présente invention ou un composé vectorisé selon la présente invention ou un complexe selon la présente invention, un véhicule pharmaceutiquement acceptable et éventuellement des additifs de formulation.
La présente invention concerne en particulier une composition pharmaceutique lipidique comprenant un composé selon la présente invention ou un multimère selon la présente invention ou un composé vectorisé selon la présente invention ou un complexe selon la présente invention lié à une nanoparticule lipidique. Avantageusement ces compositions lipidiques sont des émulsions de type liposomes, de micelles ou particules lipidiques analogues. Dans ces compositions, de manière préférée le composé, multimère ou complexe selon la présente invention est modifié pour présenter au moins un groupe lipophile de liaison à la particule lipidique. Ces composé, multimère ou complexe sont ainsi couplés, avantageusement par couplage chimique avec un transporteur lipophile approprié, à des particules ou systèmes d'encapsulation lipidiques, choisi de préférence parmi les liposomes, les nanoparticules de fluorocarbone, les émulsions d'huile et les micelles.
Les composés de formule II ou VI peuvent être rendu lipophile au niveau des groupes Xl à X5, en choisissant au moins un des Xl à X5 parmi des groupes lipophiles tels que les groupes -(CH2)a-CONR11R12 , ou NRiiRiz , dans lesquelles a=l, 2 ou 3, R11 et R12 représentent indépendamment un atome H, une chaîne alkyle en C,-C30, substituée ou non 30 substituée, linéaire ou ramifiée, saturé ou insaturé, éventuellement interrompue par (CH2)aù NH une double liaison, O, NH, NR13 ou S, où R13 est un alkyle en C1-C3 ou R11 et R12 représente indépendamment un groupe ù(spacer)bùOP(0)2 OùCH2 ?H CH2 OCOR10 OCOR10 avec b =0, 1 ou 2 et Rlo représente un groupe saturé ou insaturé d'au moins 6 atomes de carbone éventuellement substitué, le spacer représentant un groupe -CH2CH2 ou polyalkylèneglycol, la phosphatidyl éthanolamine ou un dérivé de peptide tel que la sérine.
La présente invention concerne également les compositions de diagnostique, en particulier les agents de contraste, plus particulièrement une composition diagnostique pour l'imagerie par résonance magnétique comprenant un composé selon la présente invention ou un multimère selon la présente invention ou un composé vectorisé selon la présente invention ou un complexe selon la présente invention.
Un procédé de préparation d'un complexe métallique selon la présente invention d'un composé de formule (IIa) dans laquelle Xl A X3 représentent indépendamment -(CH2)ä-CO-NR7R8 dans laquelle n=1 à 3 et R7et R8 sont tels que définis ci-dessus comprenant les étapes : a) faire réagir sur le macrocycle condensé de formule (IV) suivante H-N N-H IV dans laquelle D, E et FI sont tels que défini ci-dessus un composé de formule R'OOC-CHQ-(CH2)ä-COOR' dans laquelle n=1 à 3, Q représente un groupe partant, avantageusement un atome d'halogène, de préférence le brome, un groupe alkyle en (C1-C3)sulfonate, tosylate ou triflate et R' représente H, un groupe alkyle en (C1-C3) ou benzyle pour obtenir l'hexaacide de formule V suivante ~D 1 R'OOC ~ E~ COOR' CHùN~~~) N NùCH R'OOC-(CHZ)nj j ~ (CH2)n-COOR' /CH R'OOC N(CH2)n-000R' V; b) éventuellement hydrolyser ou hydrogéner les fonctions esters de l'hexaacide de formule V lorsque R' est différent de H, pour obtenir l'hexaacide de formule (Va) ~ D. 'F 1 HOOC COOH CHùN(iv) NùCH HOOC-(CH2)n/ L / Ni \(CH2)n-000H /CH HOOC N(CH2)n-000H Va
dans laquelle D, E et FI sont tels que définie ci-dessus, n est compris entre 1 et 3 ;
c) faire réagir sur l'hexaacide de formule (Va) un sel ou un oxyde du métal à
complexer, pour obtenir le complexe correspondant ou l'un de ses sels avec une base ;
d) faire réagir sur le complexe, en présence d'un agent activant des fonctions acides carboxyliques, le ou les groupes aminoalcool NHR7R8 dans lesquels R7et R8 sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir le triamide de formule (IIa) dans laquelle Xl
à X3 représentent indépendamment -(CH2)ä-CO-NR7R8 dans laquelle n=1 à 3 et R7et R8 sont tels que définis ci-dessus.
Le macrocycle de formule (IV) peut être préparé par la méthode de Richman et Atkins décrite dans Inorg. Chem. 32, 5257-5265 (1993).
La substitution des atomes d'azote (étape (a)) est effectuée, par exemple, par action
d'un ester alpha-bromoglutarique, en présence d'une base minérale ou organique telle que NaOH, Na2CO3 ou N(C2H5)3 en solution dans un solvant polaire, tel qu'un alcool, ou de préférence un solvant aprotique, comme l'acétonitrile ou le tétrahydrofurane.
L'hydrolyse des fonctions esters (étape (b)) est avantageusement obtenue par action d'une base ou d'un acide en milieu aqueux ou hydroalcoolique. La complexation (étape (c)) est réalisée de façon classique, par exemple comme décrit dans US 5,554,748 ou dans Helv. Chim. Acta 69, 2067-2074, (1986).
En particulier, pour obtenir le complexe de gadolinium, on peut faire réagir GdCl3 ou Gd2O3 sur le composé de formule V en solution aqueuse à pH compris entre 5 et 6,5. On peut aussi effectuer l'échange du cation d'un complexe de formule (Va) ou (II), lorsque la stabilité relative des deux complexes le permet, notamment avec une résine échangeuse d'ions.
La réaction d'amidification (étape (d)) peut être obtenue en milieu aqueux, éventuellement en présence d'un tiers solvant tel que dioxane ou tétrahydrofurane, avec un agent activant, comme un carbodiimide soluble tel que ceux porteurs d'un groupe amine décrit dans J. Org. Chem. 21, 439-441, (1956) et 26, 2525-2528, (1961) ou US 3,135,748 ou d'un groupe ammonium quaternaire décrits dans Org.
Synth. V, 555-558, qui concerne le 1-éthyl3-(3-diméthylamino)carbodiimide (EDCI) et le 1-cyclohexyl 3-(2-morpholinoéthyl)carbodiimide métho p-tolyl sulfonate. Elle peut aussi être effectuée avec le N-hydroxy-sulfosuccinimide comme décrit dans Bioconjugate Chem. 5, 565-576 (1994), ou le 2-succinimido 1,1,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate et analogues, décrits dans Tetrahedron Letters 30, 1927-1930 (1989). Un autre procédé selon l'étape (d) consiste à former un ester activé intermédiaire en faisant réagir par exemple le N-hydroxysulfosuccinimide (NHS) ou l'hydroxybenzotriazole (HOBT) en présence de carbodiimide, tel que l'EDCI, sur le complexe (Va) qui peut être solubilisé par salification avec un cation minéral, par exemple un ammonium ou sodium. Avec la 2-éthoxy 1-éthoxycarbonyl 1,2-dihydroquinoléine (EEDQ), on peut effectuer la réaction en milieu hydroalcoolique. Les amines NHR7R8 sont des composés connus disponibles commercialement ou peuvent être préparées par des procédés bien connus de l'homme du métier.
L'invention concerne selon un autre aspect une méthode de diagnostique et une méthode de traitement radiopharmaceutique utilisant un complexe tel que décrit précédemment.
L'invention concerne selon un autre aspect l'utilisation d'un composé ou complexe tel que décrit précédemment pour la préparation d'une composition diagnostique ou radiopharmaceutique. Pour un diagnostique en IRM, l'administration intraveineuse par injection habituellement en solution, se fait typiquement à une dose de 1 à 500 mol Gd/kg. Les doses unitaires seront fonction de la nature du produit de contraste, de la voie d'administration, ainsi que du patient et notamment de la nature du trouble à étudier. Pour une injection intraveineuse et une observation par résonance magnétique, la concentration de la solution sera comprise typiquement entre 0,001 et 1 mole/litre, et on administrera selon le cas de 0,001 à 0,3 millimole/kilo au patient. Les produits de contraste comprenant les complexes selon la présente invention sont destinés notamment à l'imagerie du cerveau, des organes tels que le coeur, le foie ou les reins, tout ou partie du système vasculaire (coronarographie, angiographie...), et pour étudier la perfusion des ces zones et caractériser les anomalies de perméabilité, tumorale, inflammatoire ou ischémique. Pour un diagnostique radiopharmaceutique, l'administration intraveineuse par injection habituellement en solution saline, se fait typiquement à une dose de 1 à 100 mCi pour 70 kg de poids corporel, de préférence de 5 à 50 mCi. Le choix du radionucléide est notamment fonction de sa demi-vie (en général de 0,5 à 8 jours), de l'énergie d'émission du radionucléide (en particulier des radionucléides béta émetteurs). L'incorporation du radioisotope est réalisée par des méthodes appropriées connues. Pour 99mTc un protocole général est rappelé dans WO 2005/009393 pages 25-26 dans le cas d'un peptide : le conjugué non métallique peptide-groupe de liaison-chélate est mis en solution, lorsqu'il y a un groupe SH dans le peptide on utilise un groupe protégeant le groupe thiol de l'oxydation, le marquage utilise du pertechnetate de sodium et un agent réducteur pour réduire le Technétium, le conjugué marqué obtenu est séparé. Un protocole avec transchélatation est rappelé page 26. Il est rappelé que l'on peut aussi marquer le chélate avant couplage avec le biovecteur. Par exemple pour "In et 'Lu, on prépare une solution comprenant 30- 150 g de conjugué non métallique biovecteur (peptide)-groupe de liaison-chélate et 20mCi de 1"LuCl3. Le pH est ajusté par exemple à 6. La solution est incubée à température ambiante pendant 60 minutes. Le 'Lu non complexé est chélaté en ajoutant une solution de Na2EDTA. La formation des complexes marqués est évaluée sur colonne de chromatographie par échange d'ions par exemple SephadexC25. La solution préparée est ajustée au pH physiologique. Pour une utilisation comme agents de contraste aux rayons X, la concentration en atome lourd est typiquement de 0,1 M à 5 M, avec des concentrations par administration intraveineuse de l'ordre de 0,5 à 1.5 mmol/kg. L'invention concerne selon un autre aspect l'utilisation d'un complexe tel que décrit précédemment pour la préparation d'une composition destinée à de l'imagerie optique.
L'invention concerne aussi une méthode d'imagerie comprenant la synthèse d'un complexe comprenant un métal paramagnétique selon l'invention, son administration à un patient et l'imagerie par IRM. L'invention concerne aussi une méthode d'imagerie comprenant la synthèse d'un complexe radiopharmaceutique selon l'invention, capable de cibler une zone pathologique, son administration à un patient et l'imagerie par scintigraphie gamma SPECT ou planaire, ou tomographie par émission de positons (méthode PET). L'invention concerne aussi les compositions contenant un complexe selon la présente invention pour l'imagerie par résonance magnétique lorsque M représente un cation paramagnétique, ou pour la médecine nucléaire lorsque M représente un radioélément ou pour la radiologie lorsque M est le cation d'un atome lourd absorbant les rayons X, les dites compositions pouvant contenir les additifs et véhicules habituels pour une administration par voie orale ou parentérale. De manière plus large, les conditions habituelles d'utilisation diagnostique ou éventuellement thérapeutique (en radiothérapie) utilisables pour les complexes selon la présente invention sont rappelées dans WO 2005/062828 dans les parties Diagnostic and Therapeutic uses et Radiotherapy . Dans le cas de radionucléides pour l'imagerie PET, PET-SCAN ou méthode analogue, dont la synthèse est possible extemporanément autrement qu'à proximité du lieu d'injection du produit au patient, il sera avantageux d'utiliser un biovecteur (somatostatine par exemple) couplé à un composé (II) ou (VI) ou tout autre composé utilisé en PET (NOTA par exemple) présentant un comportement transparent par rapport au biovecteur. Plus précisément, cette transparence consiste en ce que le composé n'interfère pas significativement sur la reconnaissance (l'affinité) du biovecteur pour sa cible biologique. Cette transparence est favorisée par les groupements hydrophiles des chaînes aminoalcool qui sont capables de masquer le composé, même lorsqu'il est sous forme de complexe. Un test de screening de l'affinité du biovecteur avec différentes structures et longueurs de chaînes hydrophiles peut ainsi permettre de sélectionner des produits de formule (VIII) satisfaisants. L'effet de masquage recherché peut d'ailleurs être étudié pour d'autres groupes chimiques que les aminoalcools. Cet effet protecteur du biovecteur sera notamment très avantageux dans le cas du gallium 68Ga, pour lequel un protocole de préparation extemporanée approprié (protocole notamment de M5ke et coll. à partir du germanium 68Ge, permettant d'améliorer très nettement l'utilisation du radionucléide) est connu de l'homme du métier. Le couplage du composé avec le gallium (par exemple décrit dans US 6 071 490 avec un conjugué DTPA peptide) est réalisé en utilisant par exemple 10100 mCi de 68Ga. On pourra aussi choisir des groupes de liaison entre le composé et le biovecteur appropriés pour faciliter l'effet de masquage souhaité protecteur de l'affinité. En particulier selon une réalisation on utilise un groupe de liaison hydrophile (dérivé PEG par exemple). La taille des groupes de liaison sera avantageusement suffisamment longue pour éloigner le composé de la ou des zones du biovecteur qui interagit avec la cible biologique.
L'invention concerne aussi les méthodes d'imagerie médicale qui consistent à administrer au patient une composition contenant un complexe d'un composé de formule (II) ou (VI) selon la présente invention et à observer la région à étudier obtenue par résonance magnétique, par scintigraphie ou sous rayons X.
Les compositions de diagnostic de l'invention peuvent contenir avec un complexe de l'invention, des additifs tels que antioxydants, tampons, régulateurs de l'osmolalité, stabilisants, sels de calcium, magnésium ou zinc, ou de faibles proportions d'autres chélates de ces cations ou de composés complexants. Des exemples de formulation figurent dans les ouvrages généraux et notamment dans Remington's for Pharmaceutical Science 18e Edition (1990), Mack. Pub. On peut par exemple préparer des solutions aqueuses ou saline stériles comprenant des adjuvants galéniques (lactose, méthylcellulose, mannitol), et/ou des surfactants (lécithines, Tween
.)...DTD: Pour les complexes non ioniques (tels que par exemples les complexes des composés de formule (II) selon l'invention) on pourra utiliser des excipients par exemple le mannitol. Une dose pharmaceutiquement acceptable fait référence à une dose appropriée pour 5 une utilisation thérapeutique ou diagnostique. L'invention couvre sauf mention contraire, toutes les formes chirales, diastéréoisomères, racémiques, notamment cis-trans, R-S, L-D des composés décrits.
10 En plus des composés (II) décrits précédemment, le demandeur a étudié des chélates de formule : 7DF ~E COO-tBu tBu-O-COùN(N) N N \ (CH2)n-COO-Bn COO-tBu (Al)D ~ F ~ É ÇOO-tBu ~CHZ N(~~ NùCH tBu-O CO \ N (CH2)n-COON CH I 2 COO-tBu (A2) et E /COOH HOOC-CH,N' ' N NùCH (CH2)n- COOH CH2-COOH 15 (A3) dans lesquelles D, E et FI sont tels que définis ci-dessus, le chélate organique (ou la composition contenant ce chélate organique) présentant un excès énantiomérique, c'est à dire ayant plus de 50% de l'isomère (R) ou de l'isomère (S), du chélate. On aura notamment n compris entre 1 et 4, en particulier 20 n=2, et un excès d'au moins 80, 85, 90 ou 95% d'un des deux isomères. Un tel excès peut être avantageux pour obtenir des agents de contraste enrichis ou optiquement purs à relaxivité améliorée.
COO-tBu CH Pour (Al), le groupe \(CH2)n COOBn atomes d'azote. COO-tBu CH Pour (A2), le groupe \(CH2)n COOH peut être relié à n'importe lequel des trois atomes d'azote. COOH / CH Pour (A3), le groupe \(CH2)n COOH peut être relié à n'importe lequel des trois atomes d'azote.
De tels composés peuvent être utilisés pour la synthèse de composés couplés à des biovecteurs, comme cela est décrit pour des DOTA dans les exemples 4 et 5 du document W02005/001415.
De manière plus large, le demandeur a étudié tout chélate sur lequel sont greffés des chaînes aminoalcool courtes. Ces chélates sont par exemple de type DOTMA, NOTA, TETA, TTHA, CYDTA, HPDO3A, PA-DOTA, MeO-DOTA, MXDTPA, DTPA, PDTA, MECAM, CMDOTA, CDTA, CDTPA, OTTA dont la nomenclature est connue, quelque soit l'isomérie des chélates.
Le demandeur a par ailleurs étudié des composés à squelette PCTA, de formule G3-(CR13R13)u (CR13R13)w-G2 (VII) dans laquelle: u, v et w sont indépendamment 1 ou 2; chaque R13 est indépendamment choisi dans le groupe : H, alkyle, alkoxy, cycloalkyle, aryle, aralkyle, alkyamino, 29 peut être relié à n'importe lequel des trois K2 Nù(CR13R1)v-G1 K3 KK Ks s a alkanoyle ou alkanoyloxy, chacun pouvant être substitué, ou représente un groupe fonctionnel capable de former un conjugué avec une biomolécule ou de former un multimère de ce composé de formule (VII), ou un groupe fonctionnel formant un conjugué avec une biomolécule G1, G2 et G3 représentent indépendamment -COOR14, -P(0)(OR14)2, - P(0)(OR14)(R14) ou -C(0)N(R14)2, -R15-P(0)-OR14 (phosphinates dans lesquelles chaque R14 est H, et chaque R15 est un alkyle (C1-C4) ou un arylalkyle; chaque K1 A K12 est indépendamment choisi parmi : H, alkyle, hydroxyalkyle, alkoxyalkyle, ou un groupe fonctionnel capable de former un conjugué avec une biomolécule ou de former un multimère de ce composé de formule(VII); Dans la formule (VII) les définitions suivantes s'appliquent: - "cycloalkyle" fait référence à un groupe cyclique hydrocarboné de 3 à 8 atomes de carbone. Les groupes peuvent être non substitués ou substitués, par exemple par : alkyle, halogène, hydroxy, hydroxyalkyle, alkoxy, alkanoyle, alkanoyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, thiol, alkylthiol, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, alkoxycarbonyl, alkylesulfonyle, sulfonamido et analogues - "alkoxy" fait référence à -alkyle(0) - "aryle" fait référence à phényle, pyridyle, furanyle, thiophényle, pyrrolyle, imidazolyle et analogues. Des groupes aryle substitués préféré le sont par 1, 2 ou 3 halogènes, nitroamino, maleimido, isothiocyanato, hydroxy, hydroxyalkyle, alkyle, alkoxy, carbamoyle, carboxamide, acylamino ou carboxy. - "aralkyle" fait référence à un groupe aryle lié à un groupe alkyle - "halogène" fait référence à bromo, chloro, fluoro or iodo. - "alkanoyle" fait référence à alkyle-(C=O)-. - alkanoyloxy" fait référence à alkyle-(C=O)-O-. - "alkylamino" fait référence à -NHR avec R un alkyle Dans tout le texte, un groupe hydroxyalkyle fait référence à une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comportant un ou plusieurs groupes hydroxy.
L'invention sera illustrée à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent. 5 Mesures de relaxivité : Les temps de relaxation Ti et T2 ont été déterminés par des procédures standards sur un appareil Minispec 120 (Bruker) à 20 Mhz (0,47T) et 37 C. Le temps de relaxation longitudinal Tl est mesuré en utilisant une séquence d'Inversion Récupération et le temps de relaxation transverse T2 est mesuré par une technique CPMG. Les vitesses de relaxation R1 (=1/T1) et R2 (=1/T2) ont été calculées pour différentes concentrations en métal total ( variant de 0,1 x 10.3 à 1 x 103 mole/L) en solution aqueuse à 37 C. La corrélation entre R1 ou R2 en fonction de la concentration est linéaire, et la pente représente la relaxivité rl (R1/C) ou r2 (R2/C) exprimées en (1 / seconde) x (1/ mMole/L) soit ( mM-1.s"i). Les composés ont été préparés dans différents milieux : eau, NaCl, citrate, phosphate, carbonate, cocktail d'ions. Le demandeur a vérifié que les produits obtenus sont stables, et en particulier ne subissent pas de transmétallation par les protocoles appropriés. Contrairement à des chélates linéaires en particulier, en présence de ZnC12, le produit est totalement stable (protocole standard : concentration en produit = concentration en ZnC12 = 1,25mM dans la solution étudiée ; température 37 C). Exemple 1 : HO-~ O\ J~~i O O ~IY \ HO O \/O OH NH2 NH4OH 1 On prépare une solution contenant 1,05mol d'ammoniac dans 200mL d'eau. On ajuste le pH à 6 avec HCI. On ajoute à la solution précédente 17,5g de complexe de gadolinium de l'acide 3,6,9,15-tetraazabicyclo[9,3,1]pentadeca-1(15),11,13-triene-3,6,9-tri (a-glutarique), 1,96g d'HOBT, 24,92g d'EDCI et 150mL de dioxane. On ajustele pH à 6. Après 24h, on concentre le milieu réactionnel à environ 70mL. On précipite le milieu réactionnel dans 700mL d'éthanol + 200mL d'éther. Le solide est filtré puis purifié par chromatographie sur silice silanisée RP2 en éluant à l'eau. On obtient 5,43g de produit 1.M/Z (ES+) = 749 32 Exemple 2 : OH HZN~~OH HO HN22891830 OH HO HO') OH 2 5 On prépare une solution contenant 0,763g de 3-amino-propane-1,2-diol dans 40mL d'eau. On ajuste le pH à 6 avec HC1. On ajoute à la solution précédente 2g de complexe de gadolinium de l'acide 3,6,9,15-tetraazabicyclo[9,3,1]pentadeca-1(15),11,13-triene-3,6,9-tri (a-glutarique), 0.162g d'HOBT, 1,99g d'EDCI et 30mL de dioxane. On ajuste le pH à 6. Après 24h, on concentre le milieu réactionnel à 10 environ 20mL. On précipite le milieu réactionnel dans 100mL d'éthanol + 100mL d'éther. Le solide est filtré puis purifié par chromatographie sur silice RP18 en éluant avec eau/CH3CN : gradient de 100% à 90% (V/V). On obtient 980mg de produit 2. M/Z (ES+) = 971
15 Exemple 3 : OH N H 3 On prépare une solution contenant 0,512g d'éthanolamine dans 40mL d'eau. On 20 ajuste le pH à 6 avec HC1. On ajoute à la solution précédente 2g de complexe de gadolinium de l'acide 3,6,9,15-tetraazabicyclo[9,3,1]pentadeca-1(15),11,13-triene-3,6,9-tri (a-glutarique), 0,162g d'HOBT, 1,99g d'EDCI et 30mL de dioxane. On ajuste le pH à 6. Après 24h, on concentre le milieu réactionnel à environ 20mL. On précipite le milieu réactionnel dans 100mL d'éthanol + 100mL d'éther. Le solide est filtré puis purifié par chromatographie sur silice RP18 en éluant avec eau/CH3CN : gradient de 100% à 90% (V/V). On obtient 560mg de produit 3. M/Z (ES+) = 881 HPLC : Colonne Lichrospher RP18, (250*4,6) mm, débit : 1mL/min, détection UV à 201nm. Phase Mobile : A : Eau / B : CH3CN Temps % A % B (min) 0 98 2 20 70 30 30 50 50 Tr= 10 à 11 min (plusieurs pics) Exemple 4 : O H HO OH HO O OH OH ( OH 4 On prépare une solution contenant 6,1g de sérinol dans 110mL d'eau. On ajuste le pH à 6 avec HC1. On ajoute à la solution précédente 11,25g de complexe de gadolinium de l'acide 3,6,9,15-tetraazabicyclo[9,3,1]pentadeca-1(15),11,13-triene-3,6,9-tri (a-glutarique), 1,3g d'HOBT, 16g d'EDCI et 50mL de dioxane. On ajuste le pH à 6. Après 24h, on concentre le milieu réactionnel à sec. On durcit la pâte dans l'éthanol. Le solide est filtré puis purifié par chromatographie sur silice silanisée RP2 en éluant à l'eau. On obtient 5,2g de produit 4. M/Z (ES+) = 971 HPLC : Colonne Lichrospher RP18, (250*4,6) mm, débit : 1mL/min, détection UV à 201nm.
Phase Mobile : A : Eau / B : CH3CN Temps % A % B (min) 0 98 2 20 70 30 30 50 50 Tr= 10 à 12 min (plusieurs pics) Exemple 5 : OH OH OH OH OH 5 3,66g de glucamine sont mis en solution dans 70mL d'eau. Le pH est ajusté à 6 avec HC1. 5g de complexe de gadolinium de l'acide 3,6,9,15-tetraazabicyclo[9,3,1 ]pentadeca-1(15),11,13-triene-3,6,9-tri(a-glutarique), 0.372g 15 d'HOBT, 4.576g d'EDCI et 50mL de dioxane sont ajoutés à la solution précédente. Le pH est ajusté à 6. Après 9h de réaction à TA, 6g de glucamine sont ajoutés au milieu réactionnel, le pH est ajusté à 6 avec HC1. 0,372g d'HOBT et 4,576g d'EDCI sont ajoutés au milieu réactionnel. Le pH est ajusté à 6. Après une nuit de réaction, le milieu réactionnel est concentré. Les 26g de brut sont purifiés par HPLC 20 préparative sur colonne lichrospher RP18. 4,7g de produit 5 sont obtenus. M/Z (ES+) = 1241 35 Exemple 6 : cH 6 2,896g de 3-Methylamino-1,2-propanediol sont mis en solution dans 100mL d'eau. Le pH est ajusté à 6 avec HC1. 5g de complexe de gadolinium de l'acide 3,6,9,15-tetraazabicyclo[9,3,1 ]pentadeca-1(15),11,13-triene-3,6,9-tri(a-glutarique), 0,372g d'HOBT, 4,576g d'EDCI et 75mL de dioxane sont ajoutés à la solution précédente.
Le pH est ajusté à 6. Après 8h de réaction à TA, 2,896g de 3-Methylamino-1,2-propanediol sont ajoutés au milieu réactionnel. Le pH est ajusté à 6 avec HC1. 0,372g d'HOBT et 4,576g d'EDCI sont ajoutés au milieu réactionnel. Le pH est ajusté à 6. Après une nuit de réaction, le milieu réactionnel est concentré. Les 29g de brut sont purifiés par HPLC préparative sur colonne lichrospher RP18. 3,8g de produit 6 sont obtenus. M/Z (ES+) = 1213
Exemple 7 Br O 0 0
r o ---\O Int 2 /ùO O N N O 0 0 IO I Int 3 Int 1 Gd203 OH Int 5 Int 4 a min opropanediol Int 6 HO HO 7 Intermédiaire 3 : 5g de composé (Int.l), 41g de 2-Bromo-hexanedioic acid diethyl ester (pur à 75%) et 16g de K2CO3 sont mis en solution dans 400mL d'acétonitrile. La solution est portée au reflux pendant une nuit. Elle est filtrée, le filtrat est concentré puis repris dans un mélange eau/HC1 à pH=2. Le filtrat est lavé par de l'éther. La phase aqueuse est neutralisée puis extraite par CH2C12. La phase organique est concentrée. Obtention de 12g d'huile d'intermédiaire 4.M/Z=806 HPLC : Colonne : Symmetry, C18, (250*4,6) mm ; Phase Mobile : A : Eau+TFA (pH=2,8 ) / B : CH3CN Temps Débit % A % B 0 1 98 2 5 1 90 10 8 1 90 10 13 1 85 15 25 1 60 40 30 1 40 60 45 1 20 80 Tr = 34,5 min Intermédiaire 4 : 12g d'intermédiaire 3 sont mis en solution dans 60mL de soude 5N et 60mL de méthanol. La solution est portée au reflux pendant une nuit puis elle est concentrée.
Elle est ensuite neutralisée par un passage sur résine amberlite IRC50 puis concentrée à nouveau. L'huile obtenue est durcie dans l'éthanol. 9,5g de cristaux d'intermédiaire 4 sont obtenus avec un rendement de 100%. M/Z= 638 HPLC : Colonne : Symmetry, C18, (250*4,6) mm20 Phase Mobile : A : Eau+TFA ( pH=2,8 ) / B : CH3CN Temps Débit % A % B 0 1 98 2 1 90 10 8 1 90 10 13 1 85 15 25 1 60 40 30 1 40 60 45 1 20 80 Tr = 18 min (2pics) Intermédiaire 5 : 9,5g d'intermédiaire 4 sont dissous dans 150mL d'eau. Le pH est ajusté à 6. 2,73g 5 de Gd2O3 sont ajoutés à la solution qui est portée à 60 C pendant 8h. La solution est concentrée puis le résidu est repris dans l'éthanol. 9g de cristaux blanc d'intermédiaire 5 sont obtenus. M/Z =792,25 HPLC : Colonne : Symmetry, C18, (250*4,6) mm Phase Mobile : A : Eau+TFA (pH=2,8 ) / B : CH3CN Temps Débit % A % B 0 1 98 2 5 1 90 10 8 1 90 10 13 1 85 15 25 1 60 40 30 1 40 60 45 1 20 80 Tr = 18.3 à 21 min (4 pics) Produit 7 : 5g de 3-amino-propan-1,2-diol sont dissous dans 120mL d'eau, le pH est ajusté à 6. 9g d'intermédiaire 5, 1,04g d'HOBT et 12,8g d'EDCI sont ajoutés à la solution précédente. La solution est agitée 18h à pH 6. La solution est évaporée, l'huile obtenue est reprise dans l'éthanol et les cristaux qui se sont formés sont filtrés. Les cristaux obtenus sont purifiés par chromatographie sur silice silanisée RP2. 2,9g de produit 7 sont obtenus. M/Z =1012,19 HPLC : Colonne : Symmetry, C18, (250*4,6) mm Phase Mobile : A : Eau+TFA (pH=2,8 ) / B : CH3CN Temps Débit % A % B 0 1 98 2 1 90 10 8 1 90 10 13 1 85 15 25 1 60 40 30 1 40 60 45 1 20 80 5 Tr = 13 min (3pics) Exemples comparatifs 8 et 9 : produits de l'art antérieur (US 5 403 572) Le demandeur a dû préparer des protocoles appropriés. 40 Exemple comparatif 8 : + Int. 1 Int. 2 O ai Int.4 o a-~ 8 Int. 3 : 3,83g de composé (Int. 1) et 12,82g de K2CO3 calciné anhydre sont introduits dans 50mL d'acétonitrile. Après 30min sous agitation au reflux, 15g de 3-Benzyloxy-2-bromo-propanoate d'éthyle sont ajoutés. Après 2h15 de réaction au reflux sous agitation, la suspension encore chaude est filtrée sur fritté. Le solide est lavé avec de l'acétonitrile. Les filtrats sont concentrés puis repris dans 150 mL d'HCI 5N. La solution aqueuse est extraite trois fois avec Et2O, puis trois fois à l'acétate d'éthyle, puis trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques issues des extractions au dichlorométhane sont réunies, séchées sur MgSO4 puis concentrées. 6,4g de produit Int. 3 sont obtenus avec un rendement de 67%.M/Z (ES+) = 826 Int. 4 : Int 3 est mis en solution dans 200mL d'HCl 37% puis laissé en réaction sous agitation à 40 C pendant 9 jours. Le milieu réactionnel est concentré puis purifié par chromatographie sur silice silanisée RP2 (élution à l'eau).2,9g de produit Int. 4 sont obtenus avec un rendement de 80%. M/Z (ES+) = 468 Produit 8 : Int 4 est mis en solution dans 120mL d'eau. Le pH est ajusté à 5 puis 1,134g de Gd203 sont ajoutés. Après 6h de réaction sous agitation à 40 C en maintenant le pH entre 5,2 et 5,7 avec HC1 1N, le milieu réactionnel est filtré sur 0,221.tm, concentré puis purifié par chromatographie sur silice silanisée RP2 (élution à l'eau).1,4g de produit 8 sont obtenus avec un rendement de 36%.M/Z (ES+) = 625
Exemple comparatif 9 : !nt 3 + !nt 1 !nt 2 Gd203 HO o- 9 Int. 3: 10g de PCTA et 39,4g de K2CO3 calciné anhydre sont mis en solution dans 100mL d'acétonitrile au reflux sous argon. 26,07g d'a-bromo-y-butyrolactone sont ajoutés. Après 24h de réaction au reflux sous très forte agitation et sous argon, le milieu réactionnel est filtré. Le solide est lavé avec de l'acétonitrile. Les jus sont concentrés. 5,8g de produit sont obtenus puis purifiés sur 200g de silice en éluant avec CH2C12/MeOH (9/1). 1,93g de produit Int. 3 sont obtenus avec un rendement de 13%. M/Z (ES+) = 668 Produit 9: L'int. 3 est mis en solution dans 50mL d'eau. Le pH est ajusté à 5 et la température à 60 C. 0,762g de Gd203 sont ajoutés au milieu réactionnel. Le pH est maintenu entre 5 et 5,5 pendant les 5h de réaction à 80 C. Le milieu réactionnel est filtré sur O,22 puis concentré. 2,71 g de produit sont obtenus puis purifiés par chromatographie sur silice silanisée. 1,38g de produit 9 sont obtenus avec un rendement de 50%.
Exemple 10 : On couple le complexe selon l'exemple 2 CH2)3NH2 CH2OH-CHOH-CHZNHOC(CH2)2-CH ù COO- à. un biovecteur comprenant une fonction acide carboxylique ou indirectement à l'aide d'un groupe de liaison. Par exemple on couple un peptide biovecteur dont les caractéristiques sont 20 rassemblées dans le tableau 3 ci-après à l'aide d'un groupe de liaison squarate. N Séquence P M men mg 1 Asp(tBu)-Ala-His(trt)-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)OH 1073,31 172 2 Leu-Ile-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Pro-Phe-OH 945,22 151 3 Pro-Gly-Asp-(tBu)-Leu-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-OH 1008,25 161 ~ N N Gd3+ NùÇH-(CH2)2CONH-CHZCHOH-CH2OH COO- N 1 ÇH-(CH2)2CONH-CHZCHOH-CH2OH COO- 43 Etape 1 : formation du composé NH OH 1 g de composé selon l'exemple 2 CH2)3NH2 CH2OH-CHOH-CH2-NHOC(CH2)2-CH ù COO- sont séchés au toluène, puis mis en suspension dans 20ml de DMSO anhydre sous couverture d'argon.0,4 ml de Et3N séchée sur tamis (1,7 éq) et 720 mg de diéthylsquarate (Aldrich, 2.5 éq.) sont alors ajoutés. Le mélange est agité à température ambiante sous couverture d'argon pendant 1 heure. Le milieu est précipité dans 120 ml d'éther. L'huile jaunâtre est lavée à l'éther éthylique. Le solide obtenu est filtré puis lavé au dichlorométhane. On obtient après filtration 700mg d'un solide blanc. Etape 2 : Couplage des peptides N 1, 2 ou 3 sur le dérivé squarate Le composé obtenu à l'étape 1 (155,5mg, 1, 35 10-4 mole) est dissous dans 15ml de solution aqueuse de Na2CO3 pH 9,4. Le peptide protégé (1,6 10-4 mole) 1, 2 ou 3 est introduit en maintenant le pH à 9,4 par ajout de Na2CO3 . Si le peptide n'est pas soluble dans l'eau, quelques gouttes de DMF sont ajoutées jusqu'à dissolution N Gd3+ NùÇH-(CH2)2CONH-CH2CHOH-CH2OH N. J COO- i H-(CH2)2CONH-CH2-CHOH-CH2OH COO-complète. Après 48h de réaction à température ambiante, le milieu est précipité dans un mélange éthanol/éther éthylique. Le précipité est filtré puis Séché. Etape 3 : déprotection Le composé obtenu à l'étape 2 est dissous dans un mélange de 10 cm3 de TFA/TIS/H20 dans les proportions 90/5/5. Le milieu est agité 5h à température ambiante puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'éther éthylique et le précipité est filtré puis séché. Le produit est ensuite purifié par HPLC préparative sur une colonne Symmetry avec un éluant constitué d'eau/TFA PH 3/ CH3CN On obtient les composés spécifiques couplés, par exemple les composés (10a, 10b et 10c) suivants en position C fonctionnalisé NH ~OH OH 10a 10b 10c On peut aussi greffer des biovecteurs sur les branches aminoalcool en position PCTA N fonctionnalisé du cycle PCTA, par un couplage sélectif avec un atome d'azote du cycle.
Exemple 11 : composé à squelette DO3A OH HZN OH OH NH CGd j Ü
O o oo 11 On prépare une solution contenant 2,6g de 3-amino-propane-1,2-diol dans 60mL
d'eau. On ajuste le pH à 6 avec HC1. On ajoute à la solution précédente 6g de
complexe de gadolinium de l'acide 2-[4,7-Bis(1,4-dicarboxy-butyl]-1,4,7,10tetraaza-cyclododec-l-yl] -hexanoïque. On ajuste à nouveau le pH avant d'ajouter 0,71g de sulfo-NHS et 0,62g d'EDCI. Le pH est contrôlé et ajusté à 6 avec NaOH 2N. Après une nuit à TA, le milieu réactionnel est concentré à environ 20m1 puis précipité dans 100ml d'éthanol. Le solide est filtré, lavé à l'éthanol et l'éther
diéthylique puis purifié sur silice silanisée RP2 avec une élution à l'eau uniquement. On obtient 2,2g de produit 11. M/Z (ES+) = 979
HPLC : Colonne : Lichrospher RP18, 5 m, 100A, 250x4.6 mm, débit : lml/min, détection UV à 201 nm. Phase Mobile : A : eau (TFA pH 2,8)/CH3CN Temps % A % B (min) 0 98 2 70 30 22 98 2 30 98 2 20 Tr = 7,8min (2pics) Exemples 12 à 19 Selon des synthèses analogues, le demandeur a préparé notamment les composés suivants. 0 _IOIII HO ~\^ CNGdJ ~Hlo HO~ LJ /\/OH O `~~ O'O (:)\ 0- O EDCI / NHS O~~N ~N~ HO p I HOOH Gd3+ N N ~ ~ O "v) Npv> p N Gd 12 ~N~ O O N OH ~ et dérivés aminoalcool HO H O 13 HO N O ~N 1 ~p HOù\_H C),/0 .ùN O N OH HO H Gd3 N HO ~- OH N N 3+ HO O O \Nê H O ~ J N~ivJ ~/ 15 O 14 I 0- O~/~ N O HO N O~ HO O N OH H I O HO OH N Gd N HO OH OH p `N~~ N ~ p C Gd3+ O HO N O ~ HO~H~ O Niv> N N ~ ~ 0- p 17 16 OH ~\ OH O ~ , O HO OH ,N OH HO N(I v ~ OH OH H ~ O HO O~ ~N O I ( ~ùN OH N ~ 0 Hù N N Gd3. Nt'v) HO N~ O O O ~N~O O 0 yO \OH O H HO OH 0 N/ HO-7" FùoH OHOH HO OH HO 18 19
Claims (17)
1. Composé de formule (II) choisie parmi (II a) et (II b) ou de formule (VI) choisie parmi (VI a) et (VI b) de formules générales suivantes : /D~ K12 I ~ ' K~ R3 K11E K2 R1 CH (1v) NùCH X 3 / Kio N\ ^ K3 \X~ K9 Ke I ~ K5 Ka K, \ R2/ X2 (II a) X4 K19 K20 R1 R4 \1 X yN(Iv)N~ 1 K18 l K13 K.n 'N N K1a X3 ~ K K(R2 R3 16 15 (VI a) 10 dans lesquelles : R1, R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre -COOH, - P(0)(OH)2 ou -R6-P(0)-OH dans laquelle R6 représente un atome H ou un groupe alkyle en C1-C3, de préférence COOH ; 15 X1, X2, X3, X4 et X5 représentent indépendamment l'un de l'autre LùY dans laquelle L représente un groupe alkyle en C1-C3, de préférence (CH2),, avec n = 1 à 3, Y représente -CONH2, -CO-NR7R8 ou -NR7-CO-R8, dans lesquelles R7 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe hydroxyalkyle en C1-C6, notamment en C2-C4, avantageusement -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, 20 -(CH2)m (CHOH)p-CH2OH avec m = 1 à 3, p =1 à 4 et m+p =2 à 5 ou -C-(CH2OH)3 et R8 représente un groupe alkyle en C1-C6 ou hydroxyalkyle en C1-C6, notamment en C2-C4, avantageusement -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, - K20 R1 X1 K18 r---N N- --1 13 K17 ~N N~ K14 XR3/ }} l ~X2 K1 K15 R2 6 (II b) K1s (VIb) K16 K15 K1a K X 13/JR1 5 J ~N X ~ ) a R4 X2 R3 R5 /ùN R2 X1(CH2)m (CHOH)p-CH2OH avec m = 1 à 3, p =1 à 4 et m+p =2 à 5 ou -C-(CH2OH)3, à la condition qu'au moins R7 ou R8 représente un groupe hydroxyalkyle en C1-C6 ; D représente CH ou N E représente CH ou N F l représente CH ou N K1 à K20 représentent chacun indépendamment H, -(CH2)j-CH3 ou -(CH2)i-OH dans lesquels j= 0 à3 et i= 1 à 3, avantageusement H, ou K3 ou 1(4 avec K5 ou K6, et/ou K7 ou K8 avec K9 ou K10, ou K13 avec K14, et/ou K15 avec K16 et/ou K17 avec K18 et/ou K19 avec K20 forment un cycle ayant 3 à 6 atomes de carbones ; ou un isomère, un énantiomère, ou un diastéréoisomère de ceux-ci ou leur mélanges ou un sel pharmaceutiquement acceptable des composés de formules (VI a) et (VI b).
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est représenté par les 15 formules IIa ou IIb suivantes F1 ~\K1z~\ K1 R3\ K11E K2 R1 X/C K INcivl N\ NùCH 3 10 I ~ K3 X1 Ky KK6 K K5 K4 7 ~ R2/X2 (II a) dans lesquelles : 20 R1, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre -000H, -P(0)(OH)2 ou -R6-P(0)-OH dans laquelle R6 représente un atome H ou un groupe alkyle en C1-C3, de préférence COOH ; X1, X2 et X3 représentent indépendamment l'un de l'autre LûY dans laquelle L représente un groupe alkyle en C1-C3, de préférence (CH2)r, avec n = 1 à 3, 25 Y représente -CONH2, -CO-NR7R8 ou -NR7-CO-R8, dans lesquelles R7 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe hydroxyalkyle en C1-C6, notamment en C2-C4, avantageusement -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, K19 K20 R1 ~N N K ~ 18 K13 K17ù~N N~ X3 / ( X2 R3 K16 K15R2 (II b) et K14-(CH2)m (CHOH)p-CH2OH avec m = 1 à 3, p =1 à 4 et m+p =2 à 5 ou -C-(CH2OH)3 et R8 représente un groupe alkyle en C1-C6 ou hydroxyalkyle en C1-C6, notamment en C2-C4, avantageusement -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, - (CH2)m (CHOH)p-CH2OH avec m = 1 à 3, p =1 à 4 et m+p =2 à 5 ou -C-(CH2OH)3, à la condition qu'au moins R7 ou R8 représente un groupe hydroxyalkyle en C1-C6 ; D représente CH ou N ; E représente CH ou N ; F 1 représente CH ou N ; K1 à K20 représentent chacun indépendamment H, -(CH2)i-CH3 ou -(CH2)i-OH dans lesquels j= 0 à3 et i= 1 à 3, avantageusement H, ou K3 ou K4 avec K5 ou K6, et/ou K7 ou K8 avec K9 ou Klo, ou K13 avec K14, et/ou K15 avec K16 et/ou K17 avec K18 et/ou K19 avec K20 forment un cycle ayant 3 à 6 atomes de carbones ; ou un isomère, un énantiomère, ou un diastéréoisomère de ceux-ci ou leur mélanges.
3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est représenté par les formules (VIa) ou (VIb) suivantes: X4 K19 K20 RI R4* / ( /X1 X K16 K15 K14 K13 R1 K ,Nov)N K 5 18 13 / \ % X1 K17 ~N NK14 R5"\% N )ùR2 X3 Î K 6K R2 X4 R4 / \ X2 R3 1 15 X, R3 2 (VIa) dans lesquelles : R1, R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre -COOH, - P(0)(OH)2 ou -R6-P(0)-OH dans laquelle R6 représente un atome H ou un groupe alkyle en C1-C3, de préférence COOH ; X1, X2, X3, X4 et X5 représentent indépendamment l'un de l'autre LûY dans laquelle L représente un groupe alkyle en C1-C3, de préférence (CH2)ä avec n = 1 à 3, Y représente -CONH2, -CO-NR7R8 ou -NR7-CO-R8, dans lesquelles R7 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe hydroxyalkyle en C1-C6, notamment en C2-C4, avantageusement -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -(CH2)m (CHOH)p-CH2OH avec m = 1 à 3, p =1 à 4 et m+p =2 à 5 ou -C-(CH2OH)3 (Vlb)et R8 représente un groupe alkyle en C1-C6 ou hydroxyalkyle en Ci-C6, notamment en C2-C4, avantageusement -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, - (CH2),n (CHOH)p-CH2OH avec m = 1 à 3, p =1 à 4 et m+p =2 à 5 ou -C-(CH2OH)3, à la condition qu'au moins R7 ou R8 représente un groupe hydroxyalkyle en C1-C6 ; Ki3 à K2o représentent chacun indépendamment H, -(CH2)-CH3 ou -(CH2);-OH dans lesquels j= 0 à3 et i= 1 à 3, avantageusement H, ou K13 avec K14, et/ou K15 avec K16 et/ou K17 avec K18 et/ou K19 avec 1(20 forment un cycle ayant 3 à 6 atomes de carbones ; ou un isomère, un énantiomère, ou un diastéréoisomère de ceux-ci ou leur mélanges 10 ou leur sel pharmaceutiquement acceptable.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 de formule IIa, caractérisé en ce que E représente un atome N et D et F1 représentent CH. 15
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 de formule II ou VI caractérisé en ce que X1 à X5 représentent indépendamment -(CH2)n-CO-NR7R8 ou -(CH2),-NR7-CO-R8, dans lesquelles n est compris entrel et 3, R7 représente H ou un groupe méthyle, R8 représente un groupe hydroxyalkyle en C1-C6, avantageusement en C2-C3, de préférence -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH- 20 (CH2OH)2, -CH2-(CHOH)p-CH2OH avec p =1 à 4 ou -C-(CH2OH)3.
6. Composé selon la revendication 5 caractérisé en ce que X1 A X5 représentent indépendamment -(CH2),-CONR7R8 dans lesquelles n est compris entre 1 et 3, R7 représente H ou un groupe méthyle, R8 représente un groupe hydroxyalkyle en C1- 25 C4, de préférence -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -CH2-(CHOH)p-CH2OH avec p =1 ou 2 ou -C-(CH2OH)3
7. Composé selon la revendication 6 caractérisé en ce que Xl à X5 représentent indépendamment -(CH2),-CONR7R8, dans lesquelles n est compris entre 1 et 3, R7 30 représente H, R8 représente -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -CH2-(CHOH)p-CH2OH avec p =1 à 4 ou -C-(CH2OH)3.
8. Multimère, de préférence dimère ou trimère, d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
9. Composé vectorisé comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 couplé à un biovecteur par l'intermédiaire éventuel d'un groupe de liaison.
10. Complexe d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou d'un multimère selon la revendication 8 ou d'un composé vectorisé selon la revendication 9 avec M, M représentant un ion de métal paramagnétique de numéro atomique 21-29, 42-44 ou 58-70 ou un radionucléide choisi parmi 99Tc, 117Sn, 111 In, 97Ru 67Ga 68Ga s9Zr 177Lu 47Sc 1o5Rh. 1a8Re 60Cu 62Cu 64Cu 67Cu soi, 159Gd 149Pr et 166Ho.
11. Complexe selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'ion de métal paramagnétique est choisi parmi Gd3+, Mn2+ et Fei+
12. Complexe selon l'une quelconque des revendications 10 ou 11 caractérisé en ce qu'il présente - une relaxivité dans l'eau d'au moins 10 mM-1s 1Gd-1, de préférence d'au moins 12 mM-~ s"1 Gd-1, - une osmolalité comprise entre 800 et 1200 mOsm/Kg, de préférence de 1000 mOsm/Kg, pour une concentration en Gd de 400 à 600 mM et - une relaxivité sensiblement stable entre 20 et 300 MHz, de préférence entre 20 et 25 120 MHz, ou une augmentation de relaxivité entre 20 MHz et 60 MHz.
13. Complexe selon l'une quelconque des revendications 10 à 12 caractérisé en ce qu'il est choisi parmis les complexes de formules suivantes :1 2 OH O H H0~ -OH O O OH HO 3 4 \ N HO 6N :3+ N O O NH OH HO O - NH ((OH OH HO 7 1Oa 10b lOc H O O H 13 CH N)/j\ OO~Or~1 HNI 1N~cnn H H sae ~{ N~/ / ~--~ II N HJ~ II O O 0ù 'O OTO 11OH 18 19 15 17
14. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un multimère selon la revendication 8 ou un composé vectorisé selon la revendication 9 ou un complexe selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, un véhicule pharmaceutiquement acceptable et éventuellement des additifs de formulation.
15. Composition pharmaceutique lipidique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un multimère selon la revendication 8 ou un composé vectorisé selon la revendication 9 ou un complexe selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 lié à une nanoparticule lipidique.
16. Composition diagnostique pour l'imagerie par résonance magnétique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un multimère selon la revendication 8 ou un composé vectorisé selon la revendication 9 ou un complexe selon l'une quelconque des revendications 10 à 13. HO OH HO 54 20
17. Procédé de préparation d'un complexe métallique selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 d'un composé de formule (IIa) dans laquelle Xl à X3 représentent indépendamment -(CH2)n-CO-NR7R8 dans laquelle n=1 à 3 et R7et R8 sont tels que définis dans la revendication 1 comprenant les étapes : a) faire réagir sur le macrocycle condensé de formule (IV) suivante H-N N-H N-.H IV dans laquelle D, E et FI sont tels que défini dans la revendication 1 un composé de formule R'OOC-CHQ-(CH2)n-COOR' dans laquelle n=1 à 3, Q représente un groupe partant, avantageusement un atome d'halogène, de préférence le brome, un groupe alkyle en (C1-C3)sulfonate, tosylate ou triflate et R' représente H, un groupe alkyle en (C1-C3) ou benzyle pour obtenir l'hexaacide de formule V suivante ' ÇOOR' R OOCCHùN~~~~ E NùCH R'OOC-(CH2)nV /N \(CHZ)n-COOR' /CH R'OOC X(CH2)n-000R' V; b) éventuellement hydrolyser ou hydrogéner les fonctions esters de l'hexaacide de formule V lorsque R' est différent de H, pour obtenir l'hexaacide de formule (Va) COOH HOOC /CHùN~~~~ N NùCH HOOC-(CH2)n (CH2)n-COOH /CH HOOC N(CH2)n-COOH Va 20 dans laquelle D, E et FI sont tels que définie ci-dessus, n est compris entre 1 et 3 ;15c) faire réagir sur l'hexaacide de formule (Va) un sel ou un oxyde du métal à complexer, pour obtenir le complexe correspondant ou l'un de ses sels avec une base ; d) faire réagir sur le complexe, en présence d'un agent activant des fonctions acides carboxyliques, le ou les groupes aminoalcool NHR7R8 dans lesquels R7et R8 sont tels que définis dans la revendication 1, pour obtenir le triamide de formule (IIa) dans laquelle Xl à X3 représentent indépendamment -(CH2)ä-CO-NR7R8 dans laquelle n=1 à 3 et R7et R8 sont tels que définis dans la revendication 1.10
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