JP2013209400A - 医用画像のための短いアミノアルコール鎖および金属錯体を含む化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、Xはカルボン酸もしくはリン酸基を表し、かつRoはアルキルもしくはフェニル基を表すか、または記号Roの1つは生物学的分子との結合を形成する基である]のビシクロポリアザマクロシクロカルボン酸キレートについては、欧州特許第438206号明細書に開示されている。これらの化合物のうち、以下の化合物、本説明の残部に掲載の符号PCTAは、当業者に公知である(Inorganic Chemistry,36(14),2992−3000(1997年)、およびMagn.Reson.Chem.,36,S200−208(1998年))。
・非イオン性:これは、注入しようとする製品の重量オスモル濃度および従って、注入される製品の用量を顕著に制限することが可能であり、これは、患者の満足度(重量オスモル濃度は血漿重量オスモル濃度に近似する)を改善するため、および注入のコストを減少するための造影製品の有利な基準である。
・高い親水性:これは、製品の可能な適切な溶解度および非毒性を可能にする。
・高い緩和率(高い強度のシグナル):緩和率は高く、かつ構造の水酸基による悪影響を受けない(クエンチされない)。
・低い製造価格(特に高い数量効率):化合物、とりわけ化合物IIは、僅か約800〜1000の分子量を伴う約12mM−1s−1Gd−1の高い緩和率を達成することが可能である。
・非特異的化合物生体内分布を得ることを可能にする低い分子量:例えば、特に、血管コンパートメントへの選択的拡散に対応する血液プール薬剤型の所望されない挙動が回避される。
[式中:
R1、R2およびR3は、互いに独立して、−COOH、−P(O)(OH)2または−R6−P(O)−OH[式中、R6はH原子もしくはC1−C3アルキル基、好ましくは、COOHを表す]を表し;
X1、X2およびX3は、互いに独立して、L−Y[式中、
Lは、C1−C3アルキル基、好ましくは、(CH2)nであって、ここで、n=1〜3を表し、
Yは、−CONH2、−CO−NR7R8または−NR7−CO−R8[式中、R7はHもしくはC1−C6アルキル基もしくはC1−C6ヒドロキシアルキル基、特に、C2−C4基、有利には、−CH2−CH2OH、−CHOH−CH2OH、−CH−(CH2OH)2、−(CH2)m−(CHOH)p−CH2OHであって、ここで、m=1〜3、p=1〜4およびm+p=2〜5、もしくは−C−(CH2OH)3を表し、かつR8はC1−C6アルキルもしくはC1−C6ヒドロキシアルキル基、特に、C2−C4基、有利には、−CH2−CH2OH、−CHOH−CH2OH、−CH−(CH2OH)2、−(CH2)m−(CHOH)p−CH2OHであって、ここで、m=1〜3、p=1〜4およびm+p=2〜5、もしくは−C−(CH2OH)3を表し、但し、少なくともR7またはR8はC1−C6ヒドロキシアルキル基を表す]を表し;
DはCHまたはNを表し;
EはCHまたはNを表し;
F1はCHまたはNを表し;
ZはH、またはアリール−アルキル基、C1−C3アルキル基もしくはC1−C6ヒドロキシアルキル基、特に、CH3、CH2−アリールを表し、
K1〜K20は、それぞれ独立して、H、−(CH2)j−CH3もしくは−(CH2)i−OH[式中、j=0〜3およびi=1〜3]、有利には、Hを表すか、またはK3もしくはK4はK5もしくはK6と共に、および/またはK7もしくはK8はK9もしくはK10と共に、またはK13はK14と共に、および/またはK15はK16と共に、および/またはK17はK18と共に、および/またはK19はK20と共に3〜6個の炭素原子を有する環を形成する]の化合物(II);
あるいは、これらの異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体またはそれらの混合物に関する。
[式中:
R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、−COOH、−P(O)(OH)2または−R6−P(O)−OH[式中、R6はH原子もしくはC1−C3アルキル基、好ましくは、COOHを表す]を表し;
X1、X2、X3、X4およびX5は、互いに独立して、L−Y[式中、
Lは、C1−C3アルキル基、好ましくは、(CH2)nであって、ここで、n=1〜3を表し、
Yは、−CONH2、−CO−NR7R8または−NR7−CO−R8[式中、R7はHもしくはC1−C6アルキル基もしくはC1−C6ヒドロキシアルキル基、特に、C2−C4基、有利には、−CH2−CH2OH、−CHOH−CH2OH、−CH−(CH2OH)2、−(CH2)m−(CHOH)p−CH2OHであって、ここで、m=1〜3、p=1〜4およびm+p=2〜5、もしくは−C−(CH2OH)3を表し、かつR8はC1−C6アルキルもしくはC1−C6ヒドロキシアルキル基、特に、C2−C4基、有利には、−CH2−CH2OH、−CHOH−CH2OH、−CH−(CH2OH)2、−(CH2)m−(CHOH)p−CH2OHであって、ここで、m=1〜3、p=1〜4およびm+p=2〜5、もしくは−C−(CH2OH)3を表し、但し、少なくともR7またはR8はC1−C6ヒドロキシアルキル基を表す]を表し;
K13〜K20は、互いに独立して、H、−(CH2)j−CH3または−(CH2)i−OH[式中、j=0〜3およびi=1〜3]、有利には、Hを表すか、またはK13はK14と共に、および/またはK15はK16と共に、および/またはK17はK18と共に、および/またはK19はK20と共に、3〜6個の炭素原子を有する環を形成する]の化合物(VI);
あるいは、これらの異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体またはそれらの混合物またはこれらの薬学的に許容される塩に関する。
[式中:
R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、−COOH、−P(O)(OH)2または−R6−P(O)−OH[式中、R6はH原子もしくはC1−C3アルキル基、好ましくは、COOHを表す]を表し;
X1、X2、X3、X4およびX5は、互いに独立して、L−Y[式中、
Lは、C1−C3アルキル基、好ましくは、(CH2)nであって、ここで、n=1〜3を表し、
Yは、−CONH2、−CO−NR7R8または−NR7−CO−R8[式中、R7はHもしくはC1−C6アルキル基もしくはC1−C6ヒドロキシアルキル基、特に、C2−C4基、有利には、−CH2−CH2OH、−CHOH−CH2OH、−CH−(CH2OH)2、−(CH2)m−(CHOH)p−CH2OHであって、ここで、m=1〜3、p=1〜4およびm+p=2〜5、もしくは−C−(CH2OH)3を表し、かつR8はC1−C6アルキルもしくはC1−C6ヒドロキシアルキル基、特に、C2−C4基、有利には、−CH2−CH2OH、−CHOH−CH2OH、−CH−(CH2OH)2、−(CH2)m−(CHOH)p−CH2OHであって、ここで、m=1〜3、p=1〜4およびm+p=2〜5、もしくは−C−(CH2OH)3を表し、但し、少なくともR7またはR8はC1−C6ヒドロキシアルキル基を表す]を表し;
DはCHまたはNを表し;
EはCHまたはNを表し;
F1はCHまたはNを表し;
ZはH、またはアリール−アルキル基、C1−C3アルキル基もしくはC1−C6ヒドロキシアルキル基、特に、CH3、CH2−アリールを表し、
K1〜K20は、それぞれ独立して、H、−(CH2)j−CH3もしくは−(CH2)i−OH[式中、j=0〜3およびi=1〜3]、有利には、Hを表すか、またはK3もしくはK4はK5もしくはK6と共に、および/またはK7もしくはK8はK9もしくはK10と共に、またはK13はK14と共に、および/またはK15はK16と共に、および/またはK17はK18と共に、および/またはK19はK20と共に3〜6個の炭素原子を有する環を形成する]から選択される化合物;
あるいは、これらの異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体もしくはそれらの混合物または式(VIa)および(VIb)の化合物の薬学的に許容される塩に関する。
d)以下の式(IIc)
[式中、Eは、N、S、O、=Cから選択され;F1は、(−CHR9−)nまたは(=CR9−)nから選択され、ここで、R9は、米国特許第5403572号明細書、カラム63において意図される意味を有する;Dは、N、O、C=O、−ND1から選択され、ここで、D1は、H、C1−C3アルキル、−CH−D2、=C−D2−から選択され、ここで、D2は:H、C1−C3アルキル(任意で1つもしくはそれ以上の水酸基で置換される)、−O−D3(ここで、D3は、任意で水酸基で置換されるC1−C3アルキルであるか、またはD3は−(CH2)m−CO−N−D4であり、D4は米国特許第5403572号明細書に類似して選択される)];
e)Lは、アルキル鎖(任意でヒドロキシルもしくはフェニル基で置換される6個までの炭素を含む線状または分岐した炭化水素鎖)であるか、あるいはLは、任意で1つもしくはそれ以上の酸素原子、1つもしくはそれ以上のヒドロキシメチレン(CHOH)基、イミノ基、1つもしくはそれ以上の二重もしくは三重結合によって中断される1〜6個の炭素原子のアルキレン鎖である;
f)Yは、A−Bがカルボキサミド官能基CONHまたはカルボニルアミノ官能基NHCO以外の官能基であり;特に、Aが:−NCS、−NH−NH2、−CHO、アルキルピロカルボニル(−CO−O−CO−アルキル)、アシルアジジル(CO−N3)、イミノカルボネート(−O−C(NH)−NH2)、ビニルスルフリル(−S−CH=CH2)、ピリジルジスルフリル(−S−S−Py)、ハロアセチル、マレイミジル、ジクロロトリアジニルまたはハロゲンから選択される官能基である、A−B−R2鎖であって;
ここで、例えば、A−B基は、−COO−、−OCO−、−NH−CS−NH−、−CH2−S−、−NH−NH−CO−、−CO−NH−NH−、−CH2−NH−、−NH−CH2−、−NH−CS−N−、−CO−CH2−S−、−NH−CO−CH2−S−、−N−CO−CH2−−CH2−S−、−CH=NH−NH−、−NH−NH=CH−、−CH=N−O−または−O−N=CH−型の共有結合を形成する;
・腫瘍において過剰発現されるペプチド受容体(例えば、LHRH受容体、ボンベシン/GRP、VIP受容体、CCK受容体、タキキニン受容体)、特に、ソマトスタチンアナログまたはボンベシンアナログ、任意でグリコシル化されるオクトレオチド誘導性ペプチド、VIPペプチド、α−MSH、CCK−Bペプチドのためのターゲティングバイオベクター;
・環状RGDペプチド、フィブリンα−鎖、CSVTCR、タフトシン、fMLF、YIGSR(受容体:ラミニン)から選択されるペプチド。
A)−(CH2)2−フェニル−NH、−(CH2)3−NH、−NH−(CH2)2−NH、−NH−(CH2)3−NH、なしまたは単結合、
B)P1−l−P2(同一もしくは異なる)、P1およびP2は、O、S、NH、なし、−CO2、−NCS、−NCO、−SO3H、−NHCO、−CONH、−NHCONH、−NHCSNH、−SO2NH−、−NHSO2−またはスクアレートから選択される(ここで、l=アルキレン、アルコキシアルキレン、ポリアルコキシアルキレン、アルキレンであって、フェニレン、アルキリデンまたはアルシリデンによって中断される)、
C)(バイオベクターおよび式(II)もしくは(VI)の化合物の)アミノ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、カルボニル、炭水化物、チオエーテル、2−アミノアルコール、2−アミノチオール、グアニジニル、イミダゾリルまたはフェノール官能基と反応することが可能な米国特許第6264914号明細書において開示される結合基。
・アルキル化化合物:α−ハロアセチル化合物、N−マレイミド誘導体、アリール化合物(例えば、ニトロハロ芳香族化合物)、シッフ塩基の形成が可能なアルデヒドおよびケトン、エピクロロヒドリンのようなエポキシド誘導体、求核剤、アジリジン、スクアリン酸エステルまたはα−ハロアルキルエーテルに関して高度に反応性である塩素を含むトリアジン誘導体。
・アシル化化合物:イソシアネートおよびイソチオシアネート、塩化スルホニル、ニトロフェニルエステルもしくはN−ヒドロキシスクシンイミジルエステルのようなエステル、酸無水物、アシルアジド、アゾラクトンまたはイミドエステル。
D)以下の式の米国特許第6537520号明細書において開示された結合基
(Cr6r7)g−(W)h−(Cr6ar7a)g'−(Z)k−(W)h'−(Cr8r9)g'’−(W)h'’−(Cr8ar9a)g'’’
(ここで、この書面において開示された意味を有する)。
E)国際公開公報第2005/009393、17〜20頁において開示された結合基。
・少なくとも9mM−1s−1Gd−1、好ましくは、少なくとも10、12、14mM−1s−1Gd−1の水中緩和率、
・400〜600mM、有利には、約500mMのGd濃度について、800〜1200mOsm/kgの間、有利には、約900〜1100、有利には、約1000mOsm/kg(Wescor5220トノメーター、Bioblock)の重量オスモル濃度。
・800〜1300の間、特に、950〜1100の間の分子量、
・10mPa・s(Anton Paar AMVn粘度計)未満、有利には、2〜5mPa・sの間の粘度。
・粘度および製造コストの問題を提示する長い鎖を担持するキレート、
・注入される製品とアルブミンのような生物学的高分子との患者における結合を目的とするターゲティング部を含むキレート;インビボ結合は、キレートの固定化の効果による緩和率の増加によって反映される。
基[式中、a=1、2もしくは3、R11およびR12は、独立して、H原子または任意で二重結合、O、NH、NR13またはSによって中断される飽和もしくは比飽和、線状もしくは分岐、置換もしくは非置換C7−C30アルキル鎖を表し、ここで、R13はC1−C3アルキルであり、またはR11およびR12は、独立して、
基(ここで、b=0、1もしくは2、およびR10は、任意で置換される少なくとも6個の炭素原子の飽和もしくは非飽和基であり、スペーサーは、−CH2CH2もしくはポリアルキレングリコール基、ホスファチジルエタノールアミンまたはセリンのようなペプチド誘導体を表す)を表す]のような脂質親和性基から選択することによって、基X1〜X5において親和性にすることができる。
a)以下の式(IV)
[式中、D、EおよびF1は上記で規定されるとおりである]の縮合大環状分子と、
式R'OOC−CHQ−(CH2)n−COOR'[式中、n=1〜3、Qは脱離基、有利には、ハロゲン原子、好ましくは、臭素、または(C1−C3)アルキルスルホン酸、トシル酸もしくはトリフル酸基を表し、かつR'はHまたは(C1−C3)アルキルもしくはベンジル基を表す]の化合物とを、以下の式(V)
のヘキサ酸またはエステルを得るために反応させる工程と;
b)R'がH以外である場合、式(Va)
[式中、D、EおよびF1は上記で規定されるとおりであり、かつnは1〜3の間である]のヘキサ酸を得るために、任意で式(V)のヘキサ酸のエステル官能基を加水分解もしくは水素化する工程と;
c)対応する錯体または塩基とのその塩の1つを得るために、式(Va)のヘキサ酸と、錯体形成させようとする金属の塩もしくは酸化物とを反応させる工程と;
d)式(IIa)[式中、X1〜X3は、独立して、−(CH2)n−CO−NR7R8[式中、n=1〜3ならびにR7およびR8は上記で規定されるとおりである]を表す]のトリアミドを得るために、カルボン酸官能基を活性化する薬剤の存在下で、錯体と、アミノアルコール基または基NHR7R8[式中、R7およびR8は上記で規定されるとおりである]とを反応させる工程。
[式中、D、EおよびF1は上記で規定されるとおりであり、
有機酸キレート(またはこの有機酸キレートを含む組成物)は、鏡像体過剰率を示し、即ち、キレートの50%を超える(R)異性体または(S)異性体を有する。特に、nは1〜4の間、特に、n=2であり、2つの異性体のうち一方の少なくとも80、85、90または95%の過剰が存在する。そのような過剰は、改善された緩和率を所有する富化されたまたは光学的に純粋な造影剤を得ることに有利であり得る。
[式中:
u、vおよびwは独立して1または2である;
それぞれのR13は、独立して、以下の基:
H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアミノ、アルカノイルまたはアルカノイルオキシ(それぞれ置換することが可能である)から選択されるか、あるいは生体分子とコンジュゲートを形成することもしくは式(VII)のこの化合物の多量体を形成することが可能な官能基あるいは生体分子とコンジュゲートを形成している官能基を表す;
G1、G2およびG3は、独立して、−COOR14、−P(O)(OR14)2、−P(O)(OR14)(R14)、−C(O)N(R14)2または−R15−P(O)−OR14(それぞれのR14はHであり、かつそれぞれのR15は(C1−C4)アルキルもしくはアリールアルキルであるホスフィネート)を表す;
K1〜K12のそれぞれは、独立して、次のもの:H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは生体分子とコンジュゲートを形成するもしくは式(VII)のこの化合物の多量体を形成することが可能な官能基から選択される]。
・「シクロアルキル」は3〜8個の炭素原子の環式炭化水素基を指す。基は、例えば、次のものによって置換されていなくてもまたは置換されていてもよい:アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、スルホンアミドなど;
・「アルコキシ」は−アルキル(O)を指す;
・「アリール」はフェニル、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリルなどを指す。好適な置換アリール基は、1、2もしくは3個のハロゲン、ニトロアミノ、マレイミド、イソチオシアナト、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、カルバモイル、カルボキサミド、アシルアミノまたはカルボキシルによって置換される;
・「アラルキル」は、アルキル基に結合したアリール基を指す;
・「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す;
・「アルカノイル」はアルキル−(C=O)−を指す;
・「アルカノイルオキシ」はアルキル−(C=O)−O−を指す;
・「アルキルアミノ」は−NHRであって、ここで、Rはアルキルである、を指す。
緩和時間T1およびT2を、標準的な手順により、Minispec120デバイス(Bruker)において、20MHz(0.47T)および37℃で決定した。縦緩和時間T1は、反転回復シーケンスを使用して測定され、かつ横緩和時間T2は、CPMG技術によって測定される。
200mlの水中1.05molのアンモニアを含む溶液を調製する。pHをHClで6に調整する。3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3,6,9−トリ(α−グルタル酸)の17.5gのガドリニウム錯体、1.96gのHOBT、24.92gのEDCIおよび150mlのジオキサンを先の溶液に添加する。pHを6に調整する。24時間後、反応媒体を約70mlに濃縮する。反応媒体を、700mlのエタノール+200mlのエーテルから沈殿させる。固体をろ過して取り出し、次いで、シラン処理シリカRP2上のクロマトグラフィーによって精製し、水で溶出を行う。5.43gの生成物1が得られる。m/z(ES+)=749。
40mlの水中0.763gの3−アミノプロパン−1,2−ジオールを含む溶液を調製する。pHをHClで6に調整する。3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3,6,9−トリ(α−グルタル酸)の2gのガドリニウム錯体、0.162gのHOBT、1.99gのEDCIおよび30mlのジオキサンを先の溶液に添加する。pHを6に調整する。24時間後、反応媒体を約20mlに濃縮する。反応媒体を、100mlのエタノール+100mlのエーテルから沈殿させる。固体をろ過して取り出し、次いで、RP18シリカ上のクロマトグラフィーによって精製し、水/CH3CN:勾配100%〜90%(v/v)で溶出を行う。980mgの生成物2が得られる。m/z(ES+)=971。
40mlの水中0.512gのエタノールアミンを含む溶液を調製する。pHをHClで6に調整する。3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3,6,9−トリ(α−グルタル酸)の2gのガドリニウム錯体、0.162gのHOBT、1.99gのEDCIおよび30mlのジオキサンを先の溶液に添加する。pHを6に調整する。24時間後、反応媒体を約20mlに濃縮する。反応媒体を、100mlのエタノール+100mlのエーテルから沈殿させる。固体をろ過して取り出し、次いで、RP18シリカ上のクロマトグラフィーによって精製し、水/CH3CN:勾配100%〜90%(v/v)で溶出を行う。560mgの生成物3が得られる。m/z(ES+)=881。
移動相:A:水/B:CH3CN
110mlの水中6.1gのセリノールを含む溶液を調製する。pHをHClで6に調整する。3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3,6,9−トリ(α−グルタル酸)の11.25gのガドリニウム錯体、1.3gのHOBT、16gのEDCIおよび50mlのジオキサンを先の溶液に添加する。pHを6に調整する。24時間後、反応媒体を濃縮して乾燥する。ペーストをエタノール中で硬化させる。固体をろ過して取り出し、次いで、シラン処理シリカRP2上のクロマトグラフィーによって精製し、水で溶出を行う。5.2gの生成物4が得られる。m/z(ES+)=971。
移動相:A:水/B:CH3CN
3.66gのグルカミンを70mlの水に溶解する。pHをHClで6に調整する。3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3,6,9−トリ(α−グルタル酸)の5gのガドリニウム錯体、0.372gのHOBT、4.576gのEDCIおよび50mlのジオキサンを先の溶液に添加する。pHを6に調整する。ATで9時間、反応させた後、6gのグルカミンを反応媒体に添加し、HClでpHを6に調整する。0.372gのHOBTおよび4.576gのEDCIを反応媒体に添加する。pHを6に調整する。1晩反応させた後、反応媒体を濃縮する。26gの粗生成物を、Lichrospher RP18カラム上の調製HPLCにより精製する。4.7gの生成物5が得られる。m/z(ES+)=1241
2.896gの3−メチルアミノ−1,2−プロパンジオールを、100mlの水に溶解する。pHをHClで6に調整する。3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3,6,9−トリ(α−グルタル酸)の5gのガドリニウム錯体、0.372gのHOBT、4.576gのEDCIおよび75mlのジオキサンを先の溶液に添加する。pHを6に調整する。ATで8時間反応させた後、2.896gの3−メチルアミノ−1,2−プロパンジオールを反応媒体に添加する。pHをHClで6に調整する。0.372gのHOBTおよび4.576gのEDCIを反応媒体に添加する。pHを6に調整する。1晩反応させた後、反応媒体を濃縮する。29gの粗生成物を、Lichrospher RP18カラム上の調製HPLCにより精製する。3.8gの生成物6が得られる。m/z(ES+)=1213
中間体3:
5gの化合物中間体(Int.)1、41gの2−ブロモヘキサン二酸ジエチルエステル(75%の純度)および16gのK2CO3を、400mlのアセトニトリルに溶解する。溶液を、1晩、還流する。それをろ過し、ろ液を濃縮し、次いで、水/HCl混合物において、pH=2で採取する。ろ液をエーテルで洗浄する。水相を中和し、次いで、CH2Cl2で抽出する。有機相を濃縮する。オイル中12gの中間体4が得られる。m/z=806
移動相:A:水+TFA(pH=2.8)/B:CH3CN
12gの中間体3を、60mlの5N水酸化ナトリウム溶液および60mlのメタノールに溶解する。溶液を、1晩還流し、次いで、濃縮する。続いて、それを、Amberlite IRC50樹脂に通過させることによって中和し、次いで、再度濃縮する。得られるオイルをエタノール中で硬化させる。結晶形態の9.5gの中間体4が、100%の収率で得られる。
HPLC:カラム:Symmetry,C18,250×4.6mm
移動相:A:水+TFA(pH=2.8)/B:CH3CN
9.5gの中間体4を150mlの水に溶解する。pHを6に調整する。2.73gのGd2O3を溶液に添加し、8時間、60℃に到達させる。溶液を濃縮し、次いで、残渣をエタノール中に採取する。9gの中間体5が白色結晶の形態で得られる。m/z=792.25
移動相:A:水+TFA(pH=2.8)/B:CH3CN
5gの3−アミノプロパン−1,2−ジオールを120mlの水に溶解し、かつpHを6に調整する。9gの中間体5、1.04gのHOBTおよび12.8gのEDCIを先の溶液に添加する。溶液を、pH6で18時間、撹拌する。溶液を蒸発し、得られるオイルをエタノール中に採取し、かつ形成された結晶をろ過して取り出す。得られる結晶を、シラン処理シリカRP2上のクロマトグラフィーによって精製する。2.9gの生成物7を得る。m/z=1012.19
移動相:A:水+TFA(pH=2.8)/B:CH3CN
出願人は、適切なプロトコルを作成していた。
Int.3:
3.83gの化合物Int.1および12.82gの無水K2CO3(か焼)を50mlのアセトニトリルに導入する。還流下で30分間撹拌後、15gの2−ブロモプロピオン酸エチル3−ベンジルオキシを添加する。還流下で撹拌しながら2時間15分反応させた後、懸濁液を、まだ温かい状態で焼結ガラス漏斗を介してろ過する。固体をアセトニトリルで洗浄する。ろ液を濃縮し、次いで、150mlの5N HClに採取する。水溶液を、Et2Oで3回、次いで、酢酸エチルで3回、次いで、ジクロロメタンで3回抽出する。ジクロロメタンによる抽出から得られる有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥し、次いで、濃縮する。6.4gの生成物Int.3が67%の収率で得られる。m/z(ES+)=826。
Int.3を200mlの37%HClに溶解し、次いで、撹拌しながら40℃で9日間、反応させる。反応媒体を濃縮し、次いで、シラン処理シリカRP2上のクロマトグラフィー(水による溶出)によって精製する。2.9gの生成物Int.4が80%の収率で得られる。
m/z(ES+)=468。
Int.4を120mlの水に溶解する。pHを5に調整し、次いで、1.134gのGd2O3を添加する。1N HClでpHを5.2〜5.7の間に維持する一方、撹拌しながら40℃で6時間反応させた後、反応媒体を、0.22μmフィルターを介してろ過し、濃縮し、次いで、シラン処理シリカRP2上のクロマトグラフィー(水で溶出)によって精製する。1.4gの生成物8が36%の収率で得られる。m/z(ES+)=625。
Int.3:
10gのPCTAおよび39.4gの無水K2CO3(か焼)を、100mlのアセトニトリルに、アルゴン下還流で、溶解する。26.07gのα−ブロモ−γ−ブチロラクトンを添加する。極めて激しい撹拌を伴うアルゴン下での還流で24時間反応させた後、反応媒体をろ過する。固体をアセトニトリルで洗浄する。液を濃縮する。5.8gの生成物を得、次いで、200gのシリカ上で精製し、CH2Cl2/MeOH(9/1)で溶出を行う。1.93gの生成物、Int.3が13%の収率で得られる。
m/z(ES+)=668
Int.3を50mlの水に溶解する。pHを5に調整し、かつ温度を60℃にする。0.762gのGd2O3を反応媒体に添加する。80℃で5時間の反応の間、pHを5〜5.5の間で維持する。反応媒体を0.22μmフィルターに介してろ過し、次いで、濃縮する。2.71gの生成物を得、次いで、シラン処理シリカ上のクロマトグラフィーによって精製する。1.38gの生成物9が50%の収率で得られる。
実施例2による1gの化合物
をトルエンで乾燥し、次いで、アルゴンブランケット下で20mlの無水DMSOに懸濁する。次いで、篩(1.7eq)上で乾燥させた0.4mlのEt3Nおよび720mgのスクアリン酸ジエチル(Aldrich、2.5eq.)を添加する。混合物を、周囲温度、アルゴンブランケット下で1時間、撹拌する。媒体を、120mlのエーテルから沈殿させる。帯黄色のオイルをエチルエーテルで洗浄する。得られる固体をろ過して取り出し、次いで、ジクロロメタンで洗浄する。
段階1において得られる化合物(155.5mg、1.35×10−4mol)を、15mlの水性Na2CO3溶液、pH9.4に溶解する。Na2CO3の添加によりpHを9.4に維持しながら、保護されたペプチド1、2または3(1.6×10−4mol)を導入する。ペプチドが水に不溶である場合、溶解が完了するまで、数滴のDMFを添加する。周囲温度で48時間反応させた後、媒体をエタノール/エチルエーテル混合物から沈殿させる。沈殿物をろ過して取り出し、次いで、乾燥する。
段階2において得られる化合物を、90/5/5の割合で、10cm3のTFA/TIS/H2Oの混合物に溶解する。媒体を周囲温度で5時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発する。残渣をエチルエーテルに採取し、かつ沈殿物をろ過して取り出し、次いで、乾燥する。続いて、生成物を、Symmetry(登録商標)カラム上の調製HPLCにより精製し、水/TFA pH3/CH3CNからなる溶出を伴う。
環の窒素原子との選択的結合により、PCTA環のN−官能基化PCTA位におけるアミノアルコール分岐にバイオベクターをグラフト化することもまた可能である。
60mlの水中2.6gの3−アミノプロパン−1,2−ジオールを含む溶液を調製する。pHをHClで6に調整する。2−[4,7−ビス(1,4−ジカルボキシブチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデシ−1−イル]ヘキサン酸の6gのガドリニウム錯体を先の溶液に添加する。0.71gのスルホ−NHSおよび0.62gのEDCIを添加する前に、pHを再度調整する。pHをモニターし、かつ2N NaOHで6に調整する。1晩ATの後、反応媒体を約20mlまで濃縮し、次いで、100mlのエタノールから沈殿させる。固体をろ過して取り出し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、次いで、水のみによる溶出を伴うシラン処理シリカRP2上で精製する。2.2gの生成物11が得られる。m/z(ES+)=979
HPLC:カラム:Lichrospher RP18、5μm、100Å、250×4.6mm、流速:1ml/分、201nmにおけるUV検出。移動相:A:水(TFA pH=2.8)/CH3CN
本出願人は、類似の合成に従って、特に、以下の化合物を調製した。
とりわけ、神経膠腫の検出に対し、極めて有利な結果が得られている。化合物II(実施例2)を、ラット(n=6/生成物)におけるC6神経膠腫の検出について、Dotarem(登録商標)およびMultiHance(登録商標)と比較した。それぞれの動物に、無作為の順番で、同じ用量(0.1mmol/kg)の3つのすべての生成物を投与した。前の注入から残存する造影を回避するために、注射間において最小で4時間の延期を守った。2.35Tシステム(BioSpec24/40,Bruker、独国)上のT1w−Spin Echo配列(TR/TE=498/14.2ms、FOV=4×4cm2、スライス厚2mm、スライス間距離3mm、192×192マトリックス、2累積)により、30分間、増強を追跡した。病変の増強を、定量的(ROI)かつ定性的(blinded cotation)に評価した。すべての病巣が、すべての造影剤によって示された。しかし、3つの造影剤のうち、化合物IIは、病巣と健康な脳との間で2倍を超える顕著なコントラストを誘導した。盲検観察者は、化合物IIを注入したすべてのラットについて、腫瘍と健康な脳との間のコントラストは、特徴的に高いと判断した。
Claims (18)
- 以下の一般式:
[式中:
R1、R2、R3、R4およびR5が、互いに独立して、−COOH、−P(O)(OH)2または−R6−P(O)−OH[式中、R6がH原子もしくはC1−C3アルキル基、好ましくは、COOHを表す]を表し;
X1、X2、X3、X4およびX5が、互いに独立して、L−Y[式中、
Lが、C1−C3アルキル基、好ましくは、(CH2)nであって、ここで、n=1〜3を表し、
Yが、−CONH2、−CO−NR7R8または−NR7−CO−R8[式中、R7がHもしくはC1−C6アルキル基もしくはC1−C6ヒドロキシアルキル基、特に、C2−C4基、有利には、−CH2−CH2OH、−CHOH−CH2OH、−CH−(CH2OH)2、−(CH2)m−(CHOH)p−CH2OHであって、ここで、m=1〜3、p=1〜4およびm+p=2〜5、もしくは−C−(CH2OH)3を表し、かつR8がC1−C6アルキルもしくはC1−C6ヒドロキシアルキル基、特に、C2−C4基、有利には、−CH2−CH2OH、−CHOH−CH2OH、−CH−(CH2OH)2、−(CH2)m−(CHOH)p−CH2OHであって、ここで、m=1〜3、p=1〜4およびm+p=2〜5、もしくは−C−(CH2OH)3を表し、但し、少なくともR7またはR8がC1−C6ヒドロキシアルキル基を表す]を表し;
DがCHまたはNを表し;
EがCHまたはNを表し;
F1がCHまたはNを表し;
ZがH、またはアリール−アルキル基、C1−C3アルキル基もしくはC1−C6ヒドロキシアルキル基、特に、CH3、CH2−アリールを表し、
K1〜K20が、それぞれ独立して、H、−(CH2)j−CH3もしくは−(CH2)i−OH[式中、j=0〜3およびi=1〜3]、有利には、Hを表すか、またはK3もしくはK4がK5もしくはK6と共に、および/またはK7もしくはK8がK9もしくはK10と共に、またはK13がK14と共に、および/またはK15がK16と共に、および/またはK17がK18と共に、および/またはK19がK20と共に、および/またはK18もしくはK19が、3〜6個の炭素原子を有する環を形成する]の(IIa)および(IIb)から選択される式(II)または(VIa)および(VIb)から選択される式(VI)の化合物;
あるいは、これらの異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体もしくはそれらの混合物または式(VIa)および(VIb)の化合物の薬学的に許容される塩。 - 以下の式(IIa)または(IIb)
[式中:
R1、R2およびR3が、互いに独立して、−COOH、−P(O)(OH)2または−R6−P(O)−OH[式中、R6がH原子もしくはC1−C3アルキル基、好ましくは、COOHを表す]を表し;
X1、X2およびX3が、互いに独立して、L−Y[式中、
Lが、C1−C3アルキル基、好ましくは、(CH2)nであって、ここで、n=1〜3を表し、
Yが、−CONH2、−CO−NR7R8または−NR7−CO−R8[式中、R7がHもしくはC1−C6アルキル基もしくはC1−C6ヒドロキシアルキル基、特に、C2−C4基、有利には、−CH2−CH2OH、−CHOH−CH2OH、−CH−(CH2OH)2、−(CH2)m−(CHOH)p−CH2OHであって、ここで、m=1〜3、p=1〜4およびm+p=2〜5、もしくは−C−(CH2OH)3を表し、かつR8がC1−C6アルキルもしくはC1−C6ヒドロキシアルキル基、特に、C2−C4基、有利には、−CH2−CH2OH、−CHOH−CH2OH、−CH−(CH2OH)2、−(CH2)m−(CHOH)p−CH2OHであって、ここで、m=1〜3、p=1〜4およびm+p=2〜5、もしくは−C−(CH2OH)3を表し、但し、少なくともR7またはR8がC1−C6ヒドロキシアルキル基を表す]を表し;
DがCHまたはNを表し;
EがCHまたはNを表し;
F1がCHまたはNを表し;
ZがH、またはアリール−アルキル基、C1−C3アルキル基もしくはC1−C6ヒドロキシアルキル基、特に、CH3、CH2−アリールを表し、
K1〜K20が、それぞれ独立して、H、−(CH2)j−CH3もしくは−(CH2)i−OH[式中、j=0〜3およびi=1〜3]、有利には、Hを表すか、またはK3もしくはK4がK5もしくはK6と共に、および/またはK7もしくはK8がK9もしくはK10と共に、またはK13がK14と共に、および/またはK15がK16と共に、および/またはK17がK18と共に、および/またはK19がK20と共に、および/またはK18もしくはK19が、3〜6個の炭素原子を有する環を形成する]によって表されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物;
あるいは、これらの異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体またはそれらの混合物。 - (VIa)または(VIb)からなる以下の式(VI):
[式中:
R1、R2、R3、R4およびR5が、互いに独立して、−COOH、−P(O)(OH)2または−R6−P(O)−OH[式中、R6がH原子もしくはC1−C3アルキル基、好ましくは、COOHを表す]を表し;
X1、X2、X3、X4およびX5が、互いに独立して、L−Y[式中、
Lが、C1−C3アルキル基、好ましくは、(CH2)nであって、ここで、n=1〜3を表し、
Yが、−CONH2、−CO−NR7R8または−NR7−CO−R8[式中、R7がHもしくはC1−C6アルキル基もしくはC1−C6ヒドロキシアルキル基、特に、C2−C4基、有利には、−CH2−CH2OH、−CHOH−CH2OH、−CH−(CH2OH)2、−(CH2)m−(CHOH)p−CH2OHであって、ここで、m=1〜3、p=1〜4およびm+p=2〜5、もしくは−C−(CH2OH)3を表し、かつR8がC1−C6アルキルもしくはC1−C6ヒドロキシアルキル基、特に、C2−C4基、有利には、−CH2−CH2OH、−CHOH−CH2OH、−CH−(CH2OH)2、−(CH2)m−(CHOH)p−CH2OHであって、ここで、m=1〜3、p=1〜4およびm+p=2〜5、もしくは−C−(CH2OH)3を表し、但し、少なくともR7またはR8がC1−C6ヒドロキシアルキル基を表す]を表し;
K13〜K20が、互いに独立して、H、−(CH2)j−CH3または−(CH2)i−OH[式中、j=0〜3およびi=1〜3]、有利には、Hを表すか、またはK13がK14と共に、および/またはK15がK16と共に、および/またはK17がK18と共に、および/またはK19がK20と共に、3〜6個の炭素原子を有する環を形成する]によって表されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物;
あるいは、これらの異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体またはそれらの混合物またはそれらの薬学的に許容される塩。 - EがN原子を表し、DおよびF1がCHを表すことを特徴とする、式(IIa)の請求項1および2のいずれか一方に記載の化合物。
- X1〜X5が、独立して、−(CH2)n−CO−NR7R8または−(CH2)n−NR7−CO−R8[式中、nが1〜3の間であり、R7がHもしくはメチル基を表し、かつR8がC1−C6、有利には、C2−C3、ヒドロキシアルキル基、好ましくは、−CH2−CH2OH、−CHOH−CH2OH、−CH−(CH2OH)2、−CH2−(CHOH)p−CH2OHであって、ここで、p=1〜4、もしくは−C−(CH2OH)3を表す]を表すことを特徴とする、式(II)または(VI)の請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- X1〜X3が、独立して、−(CH2)n−CONR7R8[式中、nが1〜3の間であり、R7がHを表し、かつR8が−CH2−CH2OH、−CHOH−CH2OH、−CH−(CH2OH)2、−CH2−(CHOH)p−CH2OHであって、ここで、p=1〜4、もしくは−C−(CH2OH)3を表す]を表すことを特徴とする、請求項6に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の多量体、好ましくは、二量体または三量体。
- 結合基の任意の仲介物を介してバイオベクターに結合される請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を含むベクトル化された(vectorized)化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物または請求項8に記載の多量体または請求項9に記載のベクトル化された化合物とMとの錯体であって、Mが、原子番号21〜29、42〜44もしくは58〜70の常磁性金属のイオンまたは99Tc、117Sn、111In、97Ru、67Ga、68Ga、89Zr、177Lu、47Sc、105Rh、188Re、60Cu、62Cu、64Cu、67Cu、90Y、159Gd、149Prおよび166Hoから選択される放射性核種を表す、錯体。
- 常磁性金属のイオンが、Gd3+、Mn2+およびFe3+から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の錯体。
- ・少なくとも10mM−1s−1Gd−1、好ましくは、少なくとも12mM−1s−1Gd−1の水中緩和率、
・400〜600mMのGd濃度に対し、800〜1200mOsm/kgの間、好ましくは、約1000mOsm/kgの重量オスモル濃度、ならびに
・20〜300MHzの間、好ましくは、20および120MHzの間で実質的に安定な緩和率、または20MHzを超える、特に、約60MHzでの緩和率の増加、
を示すことを特徴とする、請求項10および11のいずれか一項に記載の錯体。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物または請求項8に記載の多量体または請求項9に記載のベクトル化された化合物または請求項10〜15のいずれか一項に記載の錯体、薬学的に許容されるビヒクルおよび任意で処方添加物を含む、薬学的組成物。
- 脂質ナノ粒子に結合された請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物または請求項8に記載の多量体または請求項9に記載のベクトル化された化合物または請求項10〜14のいずれか一項に記載の錯体を含む、脂質薬学的組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物または請求項8に記載の多量体または請求項9に記載のベクトル化された化合物または請求項10〜14のいずれか一項に記載の錯体を含む、磁気共鳴画像のための診断用組成物。
- 式(IIa)[式中、X1〜X3が、独立して、−(CH2)n−CO−NR7R8[式中、n=1〜3ならびにR7およびR8が、請求項1において規定されるとおりである]を表す]の化合物の請求項10〜14のいずれか一項に記載の金属錯体の調製方法であって、以下の工程:
a)以下の式(IV)
[式中、D、EおよびF1が請求項1において規定されるとおりである]の縮合大環状分子と、
式R'OOC−CHQ−(CH2)n−COOR'[式中、n=1〜3、Qが脱離基、有利には、ハロゲン原子、好ましくは、臭素、または(C1−C3)アルキルスルホン酸、トシル酸もしくはトリフル酸基を表し、かつR'がHまたは(C1−C3)アルキルもしくはベンジル基を表す]の化合物とを、以下の式(V)
のヘキサ酸またはエステルを得るために反応させる工程と;
b)R'がH以外である場合、式(Va)
[式中、D、EおよびF1が上記で規定されるとおりであり、かつnが1〜3の間である]のヘキサ酸を得るために、任意で、式(V)のヘキサ酸のエステル官能基を加水分解もしくは水素化する工程と;
c)対応する錯体または塩基とのその塩の1つを得るために、式(Va)のヘキサ酸と、錯体形成させようとする金属の塩もしくは酸化物とを反応させる工程と;
d)式(IIa)[式中、X1〜X3が、独立して、−(CH2)n−CO−NR7R8[式中、n=1〜3ならびにR7およびR8が請求項1において規定されるとおりである]を表す]のトリアミドを得るために、カルボン酸官能基を活性化する薬剤の存在下で、錯体と、アミノアルコール基または基NHR7R8[式中、R7およびR8が請求項1において規定されるとおりである]とを反応させる工程と;
を含む、方法。
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