BRPI0612248A2 - método e dispositivo para geração de transporte de fluido - Google Patents

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BRPI0612248A2
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Abstract

TODO E DISPOSITIVO PARA GERAçAO DE TRANSPORTE DE FLUIDO. A presente invenção se refere a uma zona de absorção para estabelecimento e/ou manutenção de transporte de fluido através ou ao longo de uma dita pelo menos uma passagem de fluido, em que a dita zona de absorção é fabricada à base de um substrato não-poroso, tendo projeções substancialmente perpendiculares à dita superfície e as ditas projeções apresentando uma altura, diâmetro e uma distância ou distâncias entre as projeções, de modo que é obtido um fluxo capilar lateral do dito fluido na dita zona.

Description

"MÉTODO E DISPOSITIVO PARA GERAÇÃO DE TRANSPORTE DE FLUIDO"
A presente invenção está correlacionada ao campode testes analíticos e diagnósticos e, em particular, a ummétodo e dispositivo para estabelecer ou manter transportede fluido em diversos dispositivos, incluindo veículos esubstratos usados em tais testes.
Antecedentes da Invenção
Diversos testes bioquímicos, anteriormenteexecutados em laboratório usando equipamentos avançados etrabalho especializado, podem, atualmente, ser executadospor um médico, enfermeiro ou mesmo pelo próprio paciente,usando pequenos dispositivos, normalmente descartáveis.Isto resulta de um melhor entendimento da bioquímica e demedicamentos, assim como, da atual miniaturização dedispositivos mecânicos e eletrônicos, que ocorre desde asrecentes últimas décadas.
Tais testes podem ser divididos em dois grupos:"teste de etapa única", onde ocorre uma reação sobre umsubstrato após a adição da amostra e o resultado édetectado como uma mudança de uma ou mais propriedades dodito substrato; e "testes de duas etapas", onde a amostra éacompanhada pela adição de um conjugado de detecção,levando a uma reação específica que resulta em um sinaldetectável.Na maioria dos ensaios, o conjugado de detecção epossíveis outros reagentes é previamente dispensado ouintegrado no dispositivo, ajustando, além disso, anecessidade de uma adição separada de reagentes pelousuário.
O tipo mais comum de dispositivo de ensaiodescartável consiste de uma zona ou área para recebimentoda amostra, uma zona de reação e, opcionalmente, uma zonade transporte ou incubação conectando as zonas derecebimento e de reação, respectivamente. Essesdispositivos de ensaio são conhecidos como dispositivos deensaio imunocromatográficos ou simplesmente referidos comotestes de tiras. Eles empregam um material poroso, talcomo, nitrocelulose, definindo uma passagem de fluido capazde suportar o fluxo capilar. A zona de recebimento, deamostra consiste, freqüentemente, de um material maisporoso, capaz de absorver a amostra e, quando a separaçãode células do sangue é desejada, é efetiva para capturar ascélulas vermelhas do sangue Exemplos de tais materiais sãoos materiais fibrosos, tais como, papel, lã, gel ou tecido,que compreendem, por exemplo, celulose, nitrocelulose, lã,fibras de vidro, asbestos, fibras sintéticas, polímeros,etc., ou misturas dos mesmos. A zona de transporte ouincubação consiste, comumente dos mesmos materiais oumateriais similares, freqüentemente, com diferenteporosidade daquela da zona de recebimento de amostra. Domesmo modo, a zona de reação, a qual pode ser integrada coma zona de incubação ou que constitui a parte mais distanteda mesma, consiste, normalmente de materiais fibrosos deabsorção similares, tais como, nitrocelulose ou quaisquerdos materiais referidos acima.
Em um dispositivo de ensaio ou teste de tiras, omaterial poroso é montado sobre um veiculo, tal como, umatira de material termoplástico, papel, papelão ou materialsimilar. Além disso, pode ser provida uma cobertura, a ditacobertura tendo pelo menos uma abertura para recebimento daamostra e uma abertura ou uma área de transporte paraleitura do resultado do ensaio.
Os materiais de nitrocelulose são,freqüentemente, também usados como a matriz que constitui azona de transporte ou reação, conectando á zona derecebimento e a zona de reação. Uma desvantagemsignificativa com a nitrocelülose é a sua alta ligação não-especifica de proteínas e outras biomoléculas. Entretanto,as atuais tiras de teste, normalmente, manipulam um excessode amostra, reduzindo a influência dessa ligação. Outradesvantagem da nitrocelulose é a sua qualidade variável,com relação às propriedades químicas e físicas. Em qualquercaso, é desejável se minimizar o volume da amostra, emlinha com a tendência de miniaturização do teste completo,incluindo a minimização das quantidades de reagentes, semcomprometimento da precisão e confiabilidade.
O documento de patente WO 01/27627 érepresentativo da técnica anterior, divulgando umdispositivo de ensaio para quantificação ou detecção dapresença ou ausência de um analisado em uma amostralíquida, compreendendo uma moldagem fixada de modopermanente ou removível a uma placa substancialmente plana,de modo que uma parte da dita moldagem forma uma câmaracapilar entre a dita placa e a dita moldagem, o dispositivocompreendendo ainda uma câmara dentro da qual uma amostrade teste e/ou reagente podem ser introduzidos ecompreendendo ainda uma câmara capaz de acomodar umaalmofada absorvente, em que a dita câmara, dentro da qualuma amostra de teste e a dita câmara, capazes de manter umaalmofada absorvente, se encontram em contato de fluxolateral com a dita câmara capilar.
O documento de patente US No. 6.436.722 descreveum dispositivo e método para diagnósticos integrados commúltiplas passagens de fluido independentes e um bloco deabsorção que proporciona suficiente capilaridade para puxaros reagentes dentro do dito bloco de absorção, e manter umasegunda passagem de fluido separada que circula numasegunda direção, a partir de uma primeira passagem defluido. De forma notável, o bloco de absorção é indicadocomo sendo capaz de acomodar um volume de líquido emexcesso com relação ao volume total de amostra e o volumetotal de todos os outros líquidos reagentes.
O objetivo dos presentes inventores foi dedescobrir construções alternativas, que ofereçam facilidadede produção e economia de custos, assim como, benefíciostécnicos associados com a estrutura micropilar, divulgadano documento de patente WO 03/103835, pelo mesmo presenteRequerente. Adicionais objetivos, soluções, assim como suasvantagens, se tornarão evidentes para uma pessoaespecialista na técnica, após o estudo da descriçãoseguinte e dos exemplos não-limitativos.
Resumo da Invenção
Os presentes inventores tornaram disponíveisaperfeiçoados dispositivos e métodos para- manipulação defluidos a serem analisados, em particular, pequenasquantidades de amostras, conforme freqüentemente é o casode determinações de diagnóstico e analíticas executadas emamostras biológicas. As modalidades da presente invençãosão dirigidas para dispositivos que incluem pelo menos umapassagem de fluido para transporte de fluido, tendo . umaprimeira extremidade e uma segunda extremidade; e uma zonade absorção especificamente adaptada para estabelecer,manter e/ou medir o transporte de fluido através ou aolongo da dita pelo menos uma passagem de fluido, em que adita zona de absorção compreende um substrato não-porosoque apresenta uma superfície de substrato, a dita zonaapresentando projeções substancialmente perpendiculares àdita superfície e as ditas projeções apresentando umaaltura (H), diâmetro (D) e uma distância ou distânciasentre as projeções (tl, t2), de modo que é obtido o fluxocapilar lateral do dito fluido na dita zona.
Outras modalidades se referem a métodos paramanipulação de transporte de fluido em ou ao longo de pelomenos uma passagem de fluido sobre ou em um substrato, emque o transporte de fluido na dita passagem é estabelecidoe/ou mantido e/ou medido por meio de uma zona de absorção,disposta em contato fluido com a dita passagem, a dita zonade absorção compreendendo uma zona feita de substrato não-poroso, a dita zona apresentando projeções substancialmenteperpendiculares à dita superfície e as ditas projeçõesapresentando uma altura (H), diâmetro (D) e uma distânciaou distâncias entre as projeções (t1, t2), de modo que seobtém o fluxo capilar lateral do dito fluido na dita zona.
Outras modalidades do dispositivo e método dainvenção são descritos na descrição seguinte, cujosexemplos, desenhos e reivindicações são aqui incorporadospor essas referências.
Breve Descrição dos Desenhos
A invenção será descrita em maiores detalhes eraseguida, através da descrição de modalidades da invenção,de exemplos não-limitativos e reivindicações, fazendo-sereferência aos desenhos anexos, nos quais:
- a figura 1 mostra, esquematicamente, um dispositivo compassagens de fluido paralelas, de acordo com uma modalidadeda invenção;
a figura 2 mostra, esquematicamente, uma vista emperspectiva de outro dispositivo de acordo com umamodalidade da invenção;
- a figura 3 mostra uma vista lateral de um dispositivo deacordo com uma modalidade da invenção;
- a figura 4 mostra uma vista lateral de outra modalidadeda invenção;- a figura 5 mostra uma vista lateral de ainda uma outramodalidade;
as figuras 6a e 6b mostram seções transversaisesquemáticas do dispositivo de acordo com duas diferentesmodalidades;
- a figura 7 mostra uma vista lateral de outra modalidadeda invenção;
- a figura 8 mostra uma vista em perspectiva da modalidademostrada na figura 7; e
- a figura 9 mostra um detalhe, ilustrando como a altura(H), diâmetro (D) e uma distância ou distâncias entre asprojeções (tl, t2) podem ser medidas.
Descrição da Invenção
Definições
Antes do presente dispositivo e método seremdescritos, deve ser entendido que a presente invenção não élimitada a configurações e etapas de métodos particulares,e os materiais aqui divulgados como tais configuraçõesetapas e materiais, podem variar de algum modo. Deve sertambém entendido que a terminologia aqui empregada é usadasomente para a finalidade de descrição de modalidadesparticulares, não sendo idealizada de ser limitativa, umavez que o escopo da presente invenção será apenas limitadopelas reivindicações anexas e equivalentes das mesmas.
Deve ser também observado que conforme usado nopresente relatório e nas reivindicações anexas, as formassingulares "um", "uma", "o" e "a" incluem as formasreferentes ao plural, a menos que o contexto indiqueclaramente o contrário. Assim, por exemplo, uma referênciaa uma mistura reacional contendo "um anticorpo monoclonal",inclui uma mistura de dois ou mais anticorpos.
O termo "cerca de", quando usado no contexto devalores numéricos, indica um intervalo de precisão, queseja familiar e aceitável para um especialista versado natécnica. 0 dito intervalo pode ser ± 10% ou,preferivelmente, ± 5%.
Ao descrever e reivindicar a presente invenção, aseguinte terminologia será usada em conformidade com asdefinições aqui estabelecidas.
O termo "amostra" aqui significa um volume de umliquido, solução ou suspensão, idealizado para sersubmetido à determinação qualitativa ou quantitativa dequaisquer de suas propriedades, tais como, a presença ouausência de um componente, a concentração de um componente,etc. A amostra pode ser uma amostra tomada de um organismo,tal como, um mamifero, preferivelmente, um ser humano; ouda biosfera, tal como, uma amostra de água ou de umefluente; ou de um processo técnico, químico ou biológico,tal como, um processo de fabricação, por exemplo, aprodução de medicamentos, alimentos, rações ou apurificação de água potável ou o tratamento de efluentesresiduais. A amostra pode ser submetida à determinaçãoqualitativa ou quantitativa como tal ou após adequado pré-tratamento, tal como, um pré-tratamento do tipo dehomogeneização, sonicação, filtração, sedimentação,centrifugação ou tratamento térmico, etc.
Amostras típicas no contexto da presente invençãoincluem os fluidos do corpo, tais como, sangue, plasma,soro, linfa, urina, saliva, sêmen, fluido amniótico, fluidogástrico, flegma, escarro, muco, lágrimas, etc.; fluidosambientais, tais como, água de superfície, água do subsolo,lama, etc.; e fluidos de processo, tais como, leite, sorode leite, caldos, soluções nutrientes, meio de culturacelular, etc. As modalidades da presente invenção sãoaplicáveis a todas as amostras, mas, preferivelmente, àsamostras de fluidos do corpo, mais preferivelmente, aqualguer tipo de amostra de sangue.
A determinação baseada no fluxo lateral de umaamostra e a interação dos componentes presentes na amostracom os reagentes presentes no dispositivo e detecção de talinteração, tanto qualitativa como quantitativamente, podeser para qualquer finalidade, como, por exemplo, paradiagnóstico, para aplicação no meio ambiente, para controlede qualidade ou para fins reguladores, fins judiciais ou depesquisa. Esses testes são normalmente referidos comoensaios cromatográficos ou ensaios de fluxo lateral, comonos exemplificados ensaios imunocromatográficos.
Exemplos de determinações diagnosticas incluem, sem que seja a isso limitado, a determinação de analisados,também chamados de marcadores, específicos para diferentesdistúrbios, por exemplo, distúrbios metabólicos crônicos,tais como, glicose no sangue, cetonas no sangue, glicose naurina (diabetes) , colesterol no sangue (arteriosclerose,obesidade, etc.); marcadores de outras doenças especificas,por exemplo, doenças agudas, tais como, marcadores deinfarto coronário (por exemplo, troponina Τ), marcadores dafunção tiróide (por exemplo, determinação do hormônio deestimulação da tiróide (TSH), marcadores de infecçõesvirais (o uso de imunoensaios de fluxo lateral para adetecção de específicos anticorpos virais); etc.
Outro importante campo de determinaçõesdiagnosticas refere-se à gravidez e fertilidade, porexemplo, testes de gravidez (determinação da gonadotropinacoriônica humana i.a. (hCG)), testes de ovulação(determinação do hormônio luteneizante i.a. (LH).), testesde fertilidade (determinação do hormônio estimulador defoliculos i.a. (FSH)), etc.
Ainda um outro importante campo é aquele detestes de drogas, para uma fácil e rápida determinação dedrogas e metabólitos de drogas que indicam o vício emdrogas, tais como, determinação de drogas específicas emetabólitos de drogas (por exemplo, THC) em amostras deurina, etc.
O termo "analisado" é usado como sinônimo dotermo "marcador" e idealizado para abranger qualquersubstância que seja medida qualitativa ouquantitativamente.
Os termos "zona", "área" e "local" são usados nocontexto da presente descrição, exemplos e reivindicaçõespara definir partes da passagem de um fluido em umsubstrato, tanto nos dispositivos citados pelo estado datécnica, como nos dispositivos de acordo com uma modalidadeda invenção.
0 termo "reação" é usado para definir qualquerreação que ocorra entre os componentes de uma amostra epelo menos um reagente ou reagentes sobre ou no ditosubstrato ou entre dois ou mais componentes presentes nadita amostra. 0 termo "reação" é usado, em particular, paradefinir a reação que ocorre entre um analisado e umreagente, como parte da determinação qualitativa ouquantitativa do dito analisado.
0 termo "substrato" aqui encontrado, significa oveiculo ou matriz ao qual a amostra é adicionada e sobre ouno qual a determinação é executada ou onde ocorre a reaçãoentre o analisado e o reagente.
O termo "funcionalidade química" compreendequalquer composto químico ou porção necessária paraconduzir ou facilitar o ensaio. Um grupo, de compostosquímicos de particular importância na presente invençãoinclui os compostos ou componentes que exibem específicaafinidade ou capacidade de ligação ou interação com um oumais componentes na amostra. Os agentes de separação decélulas vermelhas do sangue constituem um exemploilustrativo. Tais agentes podem incluir qualquer substânciacapaz de agregar ou unir células vermelhas do sangue.
O termo "funcionalidade biológica" compreendetodas as interações biológicas entre um componente em umaamostra e um reagente sobre ou no substrato, tais como,interação por catálise, por ligação, por interiorização,por ativação ou por meio de outra interação bio-especifica.Adequados reagentes incluem, sem que seja a isso limitado,anticorpos, fragmentos e derivados de anticorpos,anticorpos de única cadeia, lectinas, DNA, aptâmeros, etc.,incluindo outros polímeros ou moléculas com capacidade deligação. Esses reagentes podem ser identificados por umespecialista versado na técnica, conforme a escolha docomponente a ser separado, usando experimentação padrão,por exemplo, métodos de seleção e bibliotecas químicas.
O termo "funcionalidade física" aqui encontradocompreende as funcionalidades envolvidas nas reações einterações diferentes daquelas que são principalmentequímicas ou biológicas. Exemplos incluem diâmetro, altura,formato, seção transversal, topografia de superfície epadrões de superfície, o número de projeções por áreaunitária, o comportamento úmido da superfície das ditasprojeções ou uma combinação dos mesmos e/ou outrasfuncionalidades que influenciam o fluxo, retenção, adesãoou rejeição dos componentes da amostra.
As diferenças entre as interações químicas,biológicas e físicas não são sempre claras, sendo possívelque uma interação - como, por exemplo, uma interação entreum componente em uma amostra e um reagente sobre osubstrato - envolva zonas químicas, biológicas e físicas.
Os termos "hidrofílico" e "hidrofóbico", como noscompostos hidrofílicos e hidrofóbicos, interaçõeshidrofílicas ou hidrofóbicas, etc., possuem o significadogeralmente entendido por um especialista versado na técnicae correspondente ao usado em livros de texto geralmenteconhecidos.
Descrição de Modalidades Preferidas
Dentro do escopo das modalidades da presenteinvenção de um dispositivo para manipulação de fluidos,incluindo pelo menos uma passagem de fluido para transportede fluido, e uma zona de absorção para estabelecer e/oumanter o transporte de fluido através ou ao longo da ditapelo menos uma passagem de fluido, em que a dita zona deabsorção compreende uma zona feita de um substrato não-poroso, a dita zona tendo projeções substancialmenteperpendiculares à dita superfície e as ditas projeçõestendo uma altura (H) , diâmetro (D) e uma distância oudistâncias entre as projeções (tl, t2) tal/tais, que seobtém um fluxo capilar lateral do dito fluido na dita zona.Além de otimizar a acima mencionada altura, diâmetro edistância ou distâncias entre as projeções, as projeçõespodem ser proporcionadas de uma desejada funcionalidadequímica, biológica ou física, por exemplo, mediantemodificação da superfície das ditas projeções.
0 dito dispositivo, preferivelmente, é umdispositivo de ensaio descartável ou uma parte de taldispositivo, tal como, um dispositivo de diagnóstico oudispositivo de ensaio analítico. A dita pelo menos umapassagem de fluido pode ser qualquer passagem de fluidocapaz de estabelecer conexão fluida entre o local onde aamostra é adicionada, através de uma zona de reação e umaopcional zona de incubação, e uma zona de absorção.
Nas modalidades de acordo com a invenção, aamostra pode circular ao longo de uma passagem de fluido ouser dividida em duas ou mais passagens de fluido paralelas.Alternativamente, diversas amostras são adicionadas a duasou mais passagens de fluido paralelas. De modo similar, asditas passagens de fluido podem ser continuas ouintermitentes, estas últimas significando que a passagem defluido é interrompida por válvulas, portas ou travasreguladas por tempo, que regulam a velocidade de fluxo,volume ou distribuição do mesmo.
Em uma modalidade, a dita pelo menos uma passagemde fluido é uma passagem que suporta um fluxo capilar.Exemplos de passagens que suportam fluxo capilar incluem ascapilaridades abertas ou fechadas, fendas, canais, mechas,membranas, filtros, géis ou similares. A passagem de fluidopreferivelmente incorpora ou consiste parcial ouinteiramente de uma passagem de fluido lateral aberta,suportada por projeções substancialmente perpendiculares,tais como, os micropilares divulgados no documento depatente WO 03/103835, do presente Requerente. As ditasprojeções ou micropilares são preferivelmente feitas de umsubstrato não-poroso e formam projeções substancialmenteperpendiculares à dita superfície, as ditas projeçõesapresentando uma altura (H), diâmetro (D) e uma distânciaou distâncias entre as projeções (tl, t2) tal/tais, que seobtém um fluxo capilar lateral do dito fluido na dita zona.Além de otimizar a acima mencionada altura, diâmetro edistância ou distâncias entre as projeções, as projeçõespodem ser proporcionadas de uma desejada funcionalidadequímica, biológica ou física, por exemplo, mediantemodificação da superfície das ditas projeções.
De acordo com uma modalidade, um material deabsorção é depositado sobre ou na dita zona. 0 ditomaterial de absorção é escolhido entre materiais contendocelulose, sais higroscópicos, estruturas de polímeroshidrofílicos, partículas sólidas higroscópicas, partículasporosas de redes reticuladas de cadeias de polímerosflexíveis, tais como, partículas porosas de dextrano ouagarose reticulados, superabsorventes, espumas absorventes,como espumas de poliuretana, etc. Isso é esquematicamenteilustrado nas Figuras 3, 4 e 5. Na Figura 3, é mostrado umdispositivo (1) apresentando uma passagem de fluido (27),mostrada como consistindo de projeções substancialmenteperpendiculares, levando e obtendo uma comunicação fluidacom uma almofada absorvente (29), colocada em contatofluido com a passagem de fluido.
Na Figura 4, o substrato (1) é portador de umapassagem de fluido (27), mostrada como consistindo deprojeções substancialmente perpendiculares, na porção maisdistante em que as partículas de absorção (31) sãodispostas entre as projeções perpendiculares. Essamodalidade apresenta a vantagem de garantir umasatisfatória aderência das partículas de absorção aodispositivo e um satisfatório contato entre o liquido e aspartículas.
Na Figura 5 é mostrada uma particular modalidade,onde sobre um substrato (1) é provida uma passagem defluido (33), na forma de fenda ou canal na superfície dodito substrato, onde na parte mais distante do dito canal éprovida uma área de projeções (35), as ditas projeçõesformando uma transição entre o dito canal e uma zona deabsorção (37), que se encontra em comunicação fluida com odito canal através das ditas projeções. A presentemodalidade apresenta a vantagem de garantir um satisfatóriocontato entre o fluido no canal ou fenda e a zona deabsorção provida nas projeções.
Polímeros superabsorventes ou de superabsorção(SAPs), tais como, cristais e géis de poliacrilato, são bemconhecidos para um especialista versado na técnica ecomercialmente disponíveis (por exemplo, DRYTECH®, The DowChemical Company, USA).
Essa modalidade é ilustrada na Figura 2 mostrandouma vista em perspectiva de um dispositivo (1) queapresenta três passagens de fluido (11, 13, 15) , cada qualem comunicação fluida com uma zona de absorção separada(17, 19, 21) . Nessa modalidade, a terceira passagem defluido (15) é mostrada como uma fenda na superfície dosubstrato (1), a qual leva à correspondente terceira zonade absorção (25). Dessa forma, a terceira passagem defluido, como tal, não suporta o fluxo capilar.Na Figura 2, a primeira zona de absorção (17)compreende uma almofada de absorção (23) fixada na zona(17) e em comunicação fluida com a mesma. A segunda zona deabsorção (17) compreende um material de absorção depositadoentre as projeções substancialmente perpendiculares da ditazona. A terceira zona de absorção (21) compreende espuma,depositada sobre e entre as projeções substancialmenteperpendiculares da dita zona.
A Figura 6a mostra uma seção transversal de umamodalidade, onde a passagem de fluido compreendendoprojeções substancialmente perpendiculares (39) é situadaem um canal em um substrato, de modo que a base ou "piso"do canal é mais baixo que a superfície geral (43) dosubstrato. É preferido que o topo das projeções sejanivelado com a dita superfície (43), a fim de simplificar aprodução e proporcionar proteção para as projeçõesperpendiculares.
A Figura 6b mostra uma modalidade correlacionadaonde uma cobertura ou folha (45) se encontra localizada notopo das projeções perpendiculares. Isto serve, entreoutras coisas, para limitar precisamente o volume definidopelas projeções. Tal cobertura ou folha pode também serusada para modificar, preferivelmente, aumentar acapacidade de absorção ou taxa de absorção da zona deabsorção, por exemplo, influenciando as propriedadeshidrofóbicas da zona. Na Figura 9, uma vista em detalhesmostra como os acima mencionados componentes de altura (H),diâmetro (D) e uma distância ou distâncias entre asprojeções (tl, t2) são medidas.
Em uma modalidade, os micropilares ou projeçõesapresentam uma altura no intervalo de cerca de 15 a cercade 150 μπι, preferivelmente, cerca de 30 a cerca de 100 μπι,um diâmetro de cerca de 10 a cerca de 160 μπι,preferivelmente, cerca de 20 a cerca de 80 μπι e umadistância ou distâncias entre as projeções de cerca de 5 acerca de 200 μιη, preferivelmente, cerca de 10 a cerca de100 μιτι entre si. O canal de fluxo pode apresentar umaextensão de cerca de 5 a cerca de 500 nm, preferivelmente,cerca de 10 a cerca de 100 nm e uma largura de cerca de 1 acerca de 30 nm, preferivelmente, cerca de 2 a cerca de 10nm. No presente contexto deve ser observado que umdispositivo de acordo com uma modalidade da invenção nãonecessariamente tem de ter uma área uniforme demicropilares, pelo que as dimensões, formato e distância oudistâncias entre as projeções dos micropilares pode variarno dispositivo. Do mesmo modo, o formato e as dimensões dapassagem de fluido podem variar.
Em outra modalidade, a dita pelo menos umapassagem de fluido é uma passagem, que como tal, nãosuporta um fluxo capilar. Os principais exemplos de taispassagens são passagens abertas ou fechadas, de um diâmetrotão grande que a ação da capilaridade não ocorre. Umapassagem desse tipo é cheia de liquido, apenas quando umexcesso de liquido é adicionado, pela ação da gravidade,centrifugação, bombeamento ou alguma outra influênciaexterna. De acordo com a invenção, tal tipo de passagem quenão é capaz de suportar um fluxo capilar, pode serconectada a uma zona de absorção, em cujo caso a zona deabsorção irá estabelecer um fluxo na passagem. De acordocom uma modalidade preferida, a dita zona é projetada demodo a que o volume extraido pela zona e obrigado a passarpor opcionais zonas de incubação e uma zona de reação, sejadeterminado pelo volume da dita zona, e não pela quantidadede amostra adicionada ao dispositivo.
De acordo com outra modalidade preferida, umdispositivo de acordo com a invenção compreende duas oumais passagens paralelas que levam à mesma zona de absorçãoou às seções da mesma zona. Um dispositivo de acordo comessa modalidade, é particularmente adequado para ensaiosonde múltiplos analisados devem ser determinados em umaamostra. Cada passagem de fluido é provida com seu próprioconjunto de reagentes e uma fração da amostra entra em cadapassagem e reage com os reagentes específicos depositadosou de outro modo presentes nesta passagem.
A Figura 1 mostra esquematicamente uma modalidadeque compreende um substrato (1) apresentando três passagensde fluido (3, 5, 7), cada qual em comunicação fluida comuma zona de absorção (9), aqui ilustrada como uma áreatendo projeções substancialmente perpendiculares a suasuperfície. No presente caso, todas as três passagens defluido compreendem projeções capazes de criar ou suportarum fluxo capilar. Quando usada em um aplicação de ensaio, aamostra é adicionada na extremidade mais próxima daspassagens (3, 5, 7) ou próximo desta, conforme mostrado nasFiguras 1 e 2 ou na extremidade esquerda da passagem (27),mostrada nas Figuras 3, 4 ou 5.
De acordo com esta modalidade e modalidadessimilares, um fluxo simultâneo ou seqüencial de um fluidonas ditas passagens paralelas é obtido mediante adaptaçãoda extensão, largura, profundidade ou outras propriedadesda dita passagem. Por exemplo, uma passagem longa, tortuosa(por exemplo, conforme mostrado nas Figuras 1 e 3,referências numéricas 3 e 11) é usada quando longos temposde incubação são desejados. Uma passagem ramificada é usadaquando diversos reagentes são adicionados ou quando a mesmaamostra é submetida a diversas análises. Um exemplo de umaaplicação onde uma amostra é submetida a diversas análisesé o campo de análises múltiplas ou multiplex, em que apresença e/ou atividade de diversas proteínas ésimultaneamente analisada em uma amostra. Outras aplicaçõesincluem detecção múltipla ou multiplex da presença e/ouatividade de elementos do grupos específicos de proteínasem uma única amostra; a detecção simultânea de diferentesmodificações de proteínas, por exemplo, fosforilação eubiquitinação; e a detecção simultânea de proteínas queligam proteínas específicas de captura e proteínas queligam seqüências específicas de ácido nucléico em umaamostra. A análise multiplex baseada em pérolas é bemconhecida para os especialistas versados na técnica eadequadas pérolas com reagentes imobilizados e conjugadosde detecção são comercialmente disponíveis. A tecnologia depérolas pode ser adaptada ao dispositivo de acordo com apresente invenção ou os reagentes e conjugados imobilizadosao substrato usados no dispositivo inventivo.
De acordo com uma modalidade da presenteinvenção, a capacidade do fluido da zona de absorção é pelomenos igual e, preferivelmente, pelo menos duas vezes ovolume, do fluido a ser transportado.
De acordo com umamodalidade preferida, a capacidade da zona de absorçãodetermina a quantidade de amostra extraída dentro da zonade reação, tornando o dispositivo independente de aferiçãoda amostra.
As projeções substancialmente perpendiculares deacordo com as modalidades da invenção são, preferivelmente,propriedades químicas, biológicas ou fisiológicasfornecidas, incluindo as propriedades hidrofílicas,adequadas para o ensaio em questão e adequadas para adesejada velocidade e capacidade de fluxo. Um exemplo é orevestimento das projeções com dextrano.
A presente invenção também torna disponível ummétodo para manipulação de transporte de fluido em ou aolongo de pelo menos uma passagem de fluido sobre umsubstrato, em que o transporte de fluido na dita passagem éestabelecido e/ou mantido por meio de uma zona de absorção,disposta em comunicação fluida com a dita passagem, a ditazona de absorção sendo uma zona feita de um substrato não-poroso, a dita zona apresentando projeções substancialmenteperpendiculares à dita superfície e as ditas projeçõestendo uma altura (H), diâmetro (D) e uma distância oudistâncias entre as projeções (tl, t2), de modo que sejaobtido um fluxo capilar lateral do dito fluido na ditazona.
No dito método, o dito substrato forma,preferivelmente, pelo menos uma parte ou seção de umdispositivo de ensaio descartável.
De acordo com uma modalidade preferida, omaterial de absorção é depositado na dita zona de absorção.
O dito material de absorção é preferivelmente escolhidodentre materiais contendo celulose, incluindo materiaiscontendo celulose reforçada, tais como, fibras de vidropossivelmente contendo celulose, nitrocelulose, saishigroscópicos, estruturas de polímeros hidrofilicos,partículas sólidas hidrofílicas, partículas porosas , deredes reticuladas de cadeias de polímeros flexíveis, taiscomo, partículas porosas de dextrano ou agarose reticuladosou poliacrilamida reticulada, materiais superabsorventes,espumas de poliuretana, etc.
Em um método de acordo com a invenção, a amostrapode ser dividida entre duas ou mais passagens de fluido,em que pelo menos uma passagem de fluido é uma passagem quesuporta um fluxo capilar. Alternativamente, a dita pelomenos uma passagem de fluido é uma passagem que como tal,não suporta fluxo capilar.
É óbvio que os desenhos apenas ilustrammodalidades da invenção em um modelo não-limitativo e queas características são permutáveis entre as ditasmodalidades. Por exemplo, a fenda ou canal (33) na figura 5é igualmente adequada, ao invés de uma ou mais daspassagens de fluido (3, 5, 7) na figura 1 ou passagens defluido (11, 13, 15) na figura 2, respectivamente. Do mesmomodo, os diferentes formatos das passagens de fluido, aquimostrados como uma passagem tortuosa (3, 11), uma passagemno formato de ampulheta (5, 13) e uma passagem ou fendasubstancialmente reta (7, 15, 33) são apenas ilustrativos.Uma passagem de fluido em um dispositivo e método de acordocom a invenção, pode também ser no formato de labirinto,formato ramificado, interligado ou de outras configurações,que são conhecidas para um especialista versado na técnicadentro do campo relevante.
De acordo com uma modalidade da invenção, aamostra ou frações da mesma é/são levada(s) através depassagens paralelas, que levam à mesma zona de absorção ouseções da mesma zona.
De acordo com outra modalidade da invenção, ofluxo simultâneo ou seqüencial de um fluido nas ditaspassagens paralelas é obtido através da adaptação daextensão, largura, profundidade ou outra propriedade dadita passagem.
Além disso, em um método de acordo com a presenteinvenção, a capacidade do fluido da zona de absorção é pelomenos igual e, preferivelmente, pelo menos duas vezes ovolume do fluido a ser transportado. De acordo com umamodalidade preferida da invenção, a capacidade de absorçãoda zona de absorção determina a quantidade de amostra e/oude reagente(s) extraído(s) através da passagem de fluido,incluindo as zonas de reação e detecção e opcionais zonasde incubação. Conseqüentemente, o método inclui a mediçãoprecisa da amostra ou reagentes e se torna independente daquantidade de amostra ou reagentes adicionada.
A invenção inclui qualquer dispositivo de testeanalítico ou de diagnóstico, compreendendo um dispositivoconforme definido pela invenção e suas modalidades, assimcomo, qualquer método compreendendo o uso de taisdispositivos ou uma etapa conforme aqui definido.
Vantagens da Invenção
As modalidades da invenção possibilitamsubstituir a almofada de absorção convencional por umaconstrução mais compacta, onde as projeções perpendicularessubjacentes garantem a uniformidade e confiabilidade dazona de absorção. As projeções perpendiculares garantem umatransição suave de uma passagem de fluido para a zona deabsorção, assim como, uma distribuição uniforme do fluidoda amostra dentro da dita zona de absorção.
As modalidades possibilitam a medição precisa eregulam a quantidade de amostra e/ou de reagente extraídoatravés da passagem de fluido, incluindo a zona de detecçãoe opcionais zonas de incubação.
As modalidades também simplificam o ajuste dasensibilidade dos testes existentes e são igualmenteaplicáveis a pequenos ou grandes volumes de amostra.
O uso de uma folha para cobrir a zona de absorçãonão apenas ajuda a precisamente definir o volume, comotambém abre a possibilidade de modificação da velocidade defluxo. Com uma estrutura idêntica e idêntico volume, avelocidade de fluxo pode ser ajustada mediante aplicação dediferentes folhas à estrutura.
As modalidades são particularmente adequadas paraprodução em massa de dispositivos descartáveis queapresentam idênticos canais de fluxo e característicasaltamente repetitivas com relação à capacidade, fluxo etempos de reação. As modalidades são adequadas para seremfabricadas a partir de materiais poliméricos bemcaracterizados, substituindo inteiramente ou parcialmenteos bem definidos materiais fibrosos.
As modalidades possibilitam ainda ajustar deforma precisa a capacidade de absorção dentro de um amplointervalo, tornando possível a produção sob medida dedispositivos de análise descartáveis para diversasaplicações.
Outras vantagens se tornarão evidentes para umespecialista versado na técnica, após o estudo da presentedescrição, figuras e exemplos não-limitativos.
Exemplos
Materiais e Métodos
Estruturas do tipo micropilares, conformedescritas no documento de patente WO 03/103835, foramproduzidas por Amic AB, Uppsala, Suécia e usadas paraformar um canal de fluxo capilar e a transição e suportepara uma zona de absorção. Uma matriz positiva incluindo asestruturas a serem testadas, foi feita mediante gravaçãodas estruturas em silica e um molde negativo foi feito emníquel, usando a dita matriz de silica. Estruturas de testemúltiplas foram fabricadas por meio de extrusãotermoplástica contra o molde negativo, produzindo asestruturas sobre um disco de polipropileno, de 1 mm deespessura, o qual foi cortado em tiras, cada qual tendo umapassagem de fluido ou um canal de fluxo aberto consistindode projeções perpendiculares ou micropilares. As tirastinham as mesmas dimensões de uma típica lâmina demicroscópio, isto é, 20 χ 76 mm, por razões práticas.
As estruturas tipo micropilares tinham asseguintes dimensões: 69 μιτι de altura, 49 μιτι de diâmetro eforam colocadas em distância ou distâncias entre si deaproximadamente 2 9 μπι. O canal de fluxo tinha uma extensãode 25 mm e uma largura de 5 mm. Os últimos 5 mm foramusados como suporte para os materiais de absorção,definindo uma zona de absorção de cerca de 5 χ 5 mm.
O fluxo em estado uniforme foi medido medianteaplicação de 10 μΐ; de um tampão, composto de 0,25% deTriton X-100, 0,5% de BSA, NaCl 0,3 M, Tris 0,1M, pH 7,0,sucessivamente, por 5 vezes. 0 tempo para desaparecimentodo tampão foi marcado. Os últimos cinco foram usados paracálculo do estado uniforme.
Exemplo 1 - Fluxo Capilar usando Micro-pérolas Porosas comoMeio de Absorção25 mg do meio Sephadex G25 seco (AmershamBiosciences, Uppsala, Suécia), foram colocadas naextremidade distante do canal de fluxo, dispersas entre asprojeções perpendiculares. 0 fluxo foi medido através deadições de tampões, conforme descrito acima. Os resultadossão mostrados na Tabela 1.
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Experimentos preliminares usando outras fraçõesdas mesmas micro-pérolas, Sephadex G25 (partículassuperfinas, Amersham Biosciences, Uppsala, Suécia)indicaram que o tamanho de partícula influencia de formasignificativa o fluxo.
Exemplo 2 - Fluxo Capilar usando Filtros de Fibra deVidro/Celulose como Meio de Absorção
Um filtro de absorção de 25 mm de comprimento e 5mm de largura, CF6 (Whatman, Maidstone, Inglaterra) foicolocado na extremidade mais distante do canal de fluxo, seapoiando nas projeções perpendiculares. 0 fluxo foi medidomediante adições de tampões, conforme descrito acima. Osresultados são mostrados na Tabela 2.<table>table see original document page 29</column></row><table>
Os resultados indicaram que uma interface de bomfuncionamento foi formada entre a passagem de fluido, asprojeções e o material de filtro absorvente e que foiobtida uma significante aferição de fluxo.
Exemplo 3 - Fluxo Capilar usando Material de Espuma comoMeio de Absorção
Espuma de poliuretana foi curada in situ nodispositivo, na extremidade mais distante do canal defluxo, numa área consistindo de projeções perpendiculares.A espuma preencheu o espaço entre as projeções,proporcionando satisfatória comunicação fluida com o canalde fluxo restante. 0 tempo para 100 uL serem absorvidospela espuma foi medido três vezes para diferentes amostras.Os resultados (Tabela 3) mostraram que uma espuma podeservir como a zona de absorção e que um relevante fluxo foiobtido. Pode ser antecipado que a otimização da espuma comrelação à porosidade, cura e outras propriedades, iráresultar em velocidades de fluxo mais uniformes.
Tabela 3 - Resultados Obtidos para Disposição de Mechas. Oeixo "y" se refere ao Tempo para Absorver 100 μΛ de água<table>table see original document page 30</column></row><table>
Exemplo 4 - Fluxo Dependente de Folha ou Lâmina
Foram produzidas tiras de teste apresentando umapassagem de fluido consistindo de ou levando para uma áreade estrutura de micropilares tendo as seguintes dimensões:69 μm de altura, 4 6 μπι de diâmetro e foram colocadas emdistância ou distâncias entre si de aproximadamente 29 μπι.O canal de fluxo tinha uma extensão de 25 mm e uma largurade 4 mm. A extremidade mais distante - relativa à adição deamostra - se apresentou coberta com uma folha de materialadesivo. Foram testadas diferentes folhas apresentandopropriedades adesivas hidrofilicas e hidrofóbicas (amostrasprovidas pela Adhesives Research Inc., USA).
O fluxo foi testado usando uma solução salina detampão de fosfato com uma adição de 0,015% de Tween-20. Osresultados são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4 - Efeitos da Folha ou Lâmina sobre a Velocidade deFluxo em uma Estrutura do tipo Micropilar
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Os resultados mostram que cobrindo a extremidademais distante da passagem de fluido mais larga (4 mm) comuma folha hidrofílica, foi aumentada de forma significativaa velocidade de fluxo. É provável que a menor melhoriaobtida na passagem de fluido mais estreita (2 mm) sejaatribuída a diferenças estruturais. Numa passagem de fluidoestreita, o efeito dos lados expostos se torna maior. Écontemplado que ao se ajustar as propriedades do adesivo,por exemplo, escolhendo diferentes graus de comportamentoúmido ou de propriedade hidrofilica, a velocidade de fluxopode ser precisamente ajustada para diversos fluidos deamostra.
Em geral, todos os resultados experimentaismostram que o conceito da invenção funciona na prática eque a provisão de uma zona absorvente aumentou de formasignificativa a capacidade de absorção e velocidade defluxo em um dispositivo de acordo com a invenção. Osexperimentos usando uma folha ou lâmina, intimamentedispostos nas projeções ou na estrutura do tipo micropilar,mostram que isso não apenas define o volume de modobastante preciso, como, também, influencia a velocidade defluxo.
Conquanto que a invenção tenha sido descrita comrelação às suas modalidades preferidas, o que constitui omelhor modo presentemente conhecido para os inventores,deverá ser entendido que diversas mudanças e modificações,que seriam óbvias para um especialista versado na técnica,poderão ser feitas sem que seja afastado o escopo dainvenção, conforme estabelecido nas reivindicações anexas.

Claims (30)

1. Dispositivo para manipulação de um fluido aser testado, o dito dispositivo sendo caracterizado pelofato de compreender:um substrato não-poroso tendo uma superfície desubstrato;pelo menos uma passagem de fluido apresentando umaprimeira extremidade e uma segunda extremidade oposta àdita primeira extremidade; e- pelo menos uma zona de absorção em comunicação fluida coma dita segunda extremidade da dita pelo menos uma primeirapassagem, a dita pelo menos uma - zona de absorçãocompreendendo: - projeções substancialmente perpendiculares à ditasuperfície de substrato, as ditas projeções tendo umaaltura, diâmetro e uma distância ou distâncias entre asprojeções, capazes de gerar um fluxo capilar lateral emrelação à dita superfície de substrato, a partir de umfluido colocado em contato com a dita zona de absorção dadita segunda extremidade da dita pelo menos uma passagem defluido.
2. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o dito dispositivo é umdispositivo de ensaio descartável ou uma parte de taldispositivo.
3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que uma folha ou lâmina écolocada sobre as projeções perpendiculares da zona deabsorção.
4. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que a folha apresentapropriedades hidrofilicas que influenciam a velocidade defluxo na dita pelo menos uma passagem de fluido.
5. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o material de absorção édepositado sobre ou dentro da dita zona de absorção.
6. Dispositivo, de acordo com a.reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que -o- dito : material de absorçãoé escolhido dentre materiais contendo· celulose, saishigroscópicos, estruturas de. . .polímèro. , hidrofilicas,partículas sólidas hidrofóbicaspartículas. porosas deredes, reticuladas de cadeias de polímeros ; flexíveis,materiais superabsorventes e materiais . de espumatermoplástica.
7. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que c dito material de absorçãocompreende partículas de dextrano ou agarose reticulada.
8. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que o dito material de absorçãoé uma espuma de poliuretana.
9. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que o dito.material de absorçãoé um material superabsorvente.
10. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a dita pelo menos umapassagem de fluido é uma passagem gue suporta um fluxocapilar.
11. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de gue a dita pelo menos umapassagem de fluido é uma passagem que como tal, não suportaum fluxo capilar.
12. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o dito dispositivocompreende passagens paralelas gue levam à mesma zona deabsorção ou às seções da mesma zona.
13. Dispositivo, de acordo com a.reivindicação 1,caracterizado pelo fato de gue o dito dispositivocompreende passagens paralelas que levam a duas ou maiszonas de absorção, mostrando a mesma ou diferentecapacidade de absorção.
14. Dispositivo, de acordo com a reivindicação13, caracterizado pelo fato de que uma ou mais zonas deabsorção são cobertas por uma folha ou lâmina, as zonasmostrando, a mesma ou diferente capacidade de absorção defluido.
15. Dispositivo, de acordo com guaisguer dasreivindicações 1-14, caracterizado pelo fato de que acapacidade de fluido da zona de absorção é pelo menos iguale, preferivelmente, pelo menos duas vezes o volume dofluido a ser transportado.
16. Dispositivo, de acordo com quaisguer dasreivindicações 1-14, caracterizado pelo fato de gue ovolume da amostra liberado ao longo da passagem de fluido édeterminado pela capacidade de absorção da zona de absorçãoe não pela quantidade de amostra adicionada ao dispositivo.
17. Método para manipulação de transporte defluido em pelo menos uma passagem de fluido sobre umsubstrato não-poroso tendo uma superfície de substrato;pelo menos uma passagem de fluido tendo uma primeiraextremidade e uma segunda extremidade oposta à ditaprimeira extremidade; e pelo menos uma zona de absorção emcomunicação fluida com a dita segunda extremidade da ditapelo menos uma primeira passagem, caracterizado pelo fatode que o transporte de fluidona dita passagem éestabelecido e/ou mantido por meio de uma zona de absorção,a dita- pelo menos uma zona de absorção compreendendoprojeções substancialmente perpendiculares à ditasuperfície de substrato, as ditas projeções apresentandouma altura, diâmetro e uma distância ou distâncias entre asprojeções, capazes de gerar um fluxo capilar lateral, emrelação à dita superfície de substrato, de um fluidocolocado em contato com a dita zona de absorção da ditasegunda extremidade da dita pelo menos uma passagem defluido.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que o dito substrato é uma partede um dispositivo de teste descartável.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que uma folha ou lâmina écolocada sobre as projeções perpendiculares da zona deabsorção.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que a velocidade de fluxo nodispositivo é influenciada pela seleção das propriedadeshidrofilicas da folha.
21. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que o material de absorção édepositado sobre ou dentro da dita zona de absorção.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que o dito material de absorçãoé escolhido dentre materiais contendo celulose, saishigroscópicos, estruturas de polímero hidrofilicas,partículas sólidas hidrofóbicas, partículas porosas deredes reticuladas de cadeias de polímeros flexíveis,partículas sólidas higroscópicas, materiaissuperabsorventês e materiais de espuma termoplástica.
23. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a dita pelo menos umapassagem de fluido é uma passagem que suporta um fluxocapilar.
24. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a dita pelo menos umapassagem de fluido é uma passagem que como tal, não suportaum fluxo capilar.
25. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que o dito dispositivocompreende passagens paralelas que levam à mesma zona deabsorção ou às seções da mesma zona que mostram a mesma oudiferente capacidade de absorção.
26. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que uma ou mais zonas deabsorção são cobertas por uma folha ou lâmina, as zonasmostrando a mesma ou diferente capacidade de absorção.
27. Método, de acordo com quaisquer dasreivindicações 17-2 6, caracterizado pelo fato de que acapacidade da zona de absorção é pelo menos igual ao volumedo fluido a ser transportado.
28. Método, de acordo com quaisquer dasreivindicações 17-26, caracterizado pelo fato de que ovolume da amostra liberado ao longo da passagem de fluido édeterminado pela capacidade de absorção da zona de absorçãoe não pela quantidade de amostra adicionada ao dispositivo.
29. Dispositivo de teste analítico ou dediagnóstico, caracterizado . pelo fato de. compreender umdispositivo de acordo com quaisquer das reivindicações 1-16.
30. Método, caracterizado pelo fato decompreender uma etapa de acordo com quaisquer dasreivindicações 17-28.
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