CN105980842B - 具有清洗口的测定装置 - Google Patents

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Abstract

一种用于测定的测试元件，包括：具有壳体的盒子和设置在所述盒子内的测定装置，其中所述盒子包括能够容纳液体流体的装填垫；在所述壳体中具有开口的清洗口；和用于直接或间接施加样品的开口；并且所述测定装置与容纳分析试剂的清洗口流体连通。

Description

具有清洗口的测定装置
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2013年12月6日提交的美国临时申请No.61/912,673 的优先权，该申请的公开内容全文以引用方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及诊断测定领域，并且具体地讲涉及待检测的分析物存在 于生物样品或非生物样品中的侧向流测定。本发明还涉及用于诊断测定的 清洗系统。
背景技术
诊断测定广泛用于多种疾病的诊断、治疗和管理并且对多种疾病的 诊断、治疗和管理十分重要。多年来已经开发出不同类型的诊断测定，以 简化对诸如血液、血清、血浆、尿液、唾液、组织活检、粪便、痰、皮肤 或咽拭子以及组织样品或处理过的组织样品之类的临床样品中的各种分析 物的检测。很多情况下期望这些测定能给出快速且可靠的结果，同时易于 使用并且制造成本低。可以理解，在一次同样的测定中很难满足所有这些 要求。在实践中，许多测定受到其速度的限制。另一个重要参数为灵敏 度。测定技术近期的进展已导致灵敏度越来越高的测试，这些测试能够检 测痕量分析物并且能够在尽可能早的时间内检测到样品中的疾病指标。
一种常见类型的一次性测定装置包括用于接收液体样品的区或区 域、也称为试剂区的缀合物区、以及也称为检测区的反应区。这些测定装 置通常称为侧向流测试条。它们采用多孔材料，如硝化纤维，从而限定能 够支持毛细流动的流体流动路径。例子包括在美国专利No.5,559,041、No. 5,714,389、No.5,120,643和No.6,228,660中示出的那些，这些专利均以引 用方式全文并入本文。
样品添加区在很多情况下由更为多孔的材料构成，这种材料能够吸 收样品，并且当需要进行血细胞分离时还能有效地捕集红血球。此类材料 的例子为纤维材料，例如纸张、羊毛状物(fleece)、凝胶或薄纸，包括如纤 维素、羊毛(wool)、玻璃纤维、石棉、合成纤维、聚合物或它们的混合物。
另一种类型的测定装置为具有突出部以引起毛细流动的无孔测定装 置。此类测定装置的例子包括如在PCT国际专利公开No.WO 2003/103835、No.WO 2005/089082、No.WO2005/118139和No.WO 2006/137785中所公开的开放侧向流装置，这些专利均以引用方式全文并入 本文。
在上述公开中所述的测定装置通常包括至少一个样品添加区、试剂 区、至少一个检测区和至少一个芯吸区(wicking zone)。这些区形成流动 路径，样品从样品添加区，通过该流动路径，流到芯吸区。检测区中还包 括诸如抗体之类的捕集元件，其能够结合到分析物，任选沉积在装置上 (例如通过涂布)；以及带标记的缀合物材料，其也能够参与将使得能测 定分析物的浓度的反应，在试剂区中沉积在装置上，其中该带标记的缀合 物材料携带用于在检测区中检测的标记。当样品流过试剂区时，缀合物材 料被溶解，从而形成溶解的带标记的缀合物材料与样品的缀合物羽流，该 羽流向下游流至检测区。当缀合物羽流流入检测区时，缀合材料将例如通 过缀合材料与分析物的复合物(如在“夹心”测定中)或直接地(如在“竞争 性”测定中)被捕集元件所捕集。未结合的溶解的缀合物材料将快速经过检 测区进入至少一个芯吸区。
仪器或阅读器诸如美国专利公开No.US 20060289787A1和No.US 20070231883A1以及美国专利No.7,416,700和No.6,139,800所公开的仪器 或阅读器，能够在检测区检测结合的缀合材料，所有这些专利公开全文均 以引用方式并入本文。常见的标记包括可由器械检测的荧光染料，该器械 激发荧光染料并且结合了能够检测荧光染料的检测器。
这种典型测定装置的样品量一般来讲大约为200μl。这样的样品量 需要医学专业人员例如抽血师从静脉抽血。因此，越来越需要那些能够用 更小的样品量发挥作用并且能够适应可从所谓的“手指棒”抽出的大约25μl 或更小量级的血量的侧向流装置。这样少量的样品是用采血针刺破指尖后 获取的一滴血的量。家用血糖仪通常使用以这种方式获取的一滴血来提供 血糖水平。这种较小的样品量将不需要由医学专业人员抽血，并且能够让提供分析样品的患者更加舒适。
对于有些测定，特别是免疫测定来说，重要的是，在仪器诸如荧光 计读取检测区之前，应该把未结合的信号产生试剂从结合的信号产生试剂 中去除。在诸如以上所述的侧向流测定中，流动样品本身经常被作为清洗 流体，用于把检测区中的未结合的信号产生试剂从结合的信号产生试剂中 去除。然而，在那些设计成使用较少样品量的系统中，在缀合溶解后选择 使用样品作为清洗液的，已经变得越来越少。在那些样品量减小的系统 中，可取的是采用清洗试剂。在这种样品量较少的侧向流测定中，加入清 洗液来从反应区中完全去除未结合的反应物是可取的功能。为了达到所需 的灵敏度或特异性，还可能有必要去除与样品本身相关联的、可提供非特 异信号的未结合材料。清洗液通常使用在使用寿命期间工作的计量系统来 分配，计量系统可以是一次性的，或者使用寿命为一天或长达3个月。根据使用率，长期闲置会导致清洗系统因探头上的液体蒸发和完全干燥，以 及探头及其周围表面上堆积固体材料而引起问题。下文将对这些问题更详 细地描述。
免疫测定清洗系统通常由下列部件组成：1)用于长期存储清洗试剂 的储液槽，2)用于在计算机控制下抽出并分配清洗试剂的机械泵，以及3) 用于在清洗试剂分配过程中实现精确物理定位的分配探头。清洗试剂组合 物可含有盐、蛋白质、表面活性剂、置换剂和其他固体(典型的配方可能 包括磷酸盐缓冲盐水、BSA、TX-100和Proclin 950)。在长期机载储存过 程中，由于使用频率低，分配探头的再湿润和清洗机会很少，该组合物容 易出现问题，对于要求清洗试剂储存时间为3个月的即时检测装置来说， 情况可能也是如此。这些清洗系统容易出现流体蒸发，而这可造成分配探 头尖端干燥，从而导致蒸发后留下的清洗固体堆积下来，造成计量探头孔 的尖端堵塞。清洗溶液可变得在探头处浓度增加，两次清洗之间会形成显 著的浓度梯度。另一问题在于，常见的清洗剂通常被配制成必须能够用于所有测定，因而对于个别测定来说可能并不是最佳的。还有可能使用清洗 试剂外的试剂来增强信号输出或在清洗区下游形成其他免疫反应。仍存在 的另一问题在于，清洗液配方无法长时间保持稳定，由此需要将一些清洗 液组分与另一些清洗液组分分离。
发明内容
本发明涉及一种缓解一个或多个上述问题的测定装置。
本发明的一个方面涉及一种用于测定的测试元件。该测试元件包 括：具有壳体的盒子，该盒子包括能够容纳液体流体的装填垫；在所述壳 体中具有开口的清洗口；以及用于直接或间接施加样品的开口。该测试元 件还包括测定装置，该测定装置设置在该盒子内，与清洗口流体连通并容 纳分析试剂。在一个优选的实施例中，测定装置是一种侧向流测定装置。
本发明的另一方面涉及一种即时检测系统。这种即时检测系统包括 测试元件，该测试元件具有：具有壳体的盒子和设置在所述盒子内的样品 处理部分，其中该盒子包括能够容纳液体流体的装填垫；在所述壳体中具 有开口的清洗口；以及用于直接或间接施加样品的开口，并且其中该样品 处理部分与清洗口流体连通并具有容纳分析试剂的测定装置。这种即时检 测系统还包括：测量系统，该测量系统具有壳体、光能源和光能检测器， 其中该壳体具有用于插入所述测试元件的插入口，该光能检测器被构造用 于检测来自分析试剂的可检测信号；清洗探头，该清洗探头用于把液体流 体分配到清洗口上；和液体流体源。
本发明的又一方面涉及一种用于在测定中添加清洗流体的方法。该 方法包括：提供用于测定的测试元件，该测试元件包括具有壳体的盒子和 设置在该盒子内的测定装置，该盒子包括能够容纳液体流体的装填垫、在 壳体中具有开口的清洗口以及用于直接或间接施加样品开口，该测定装置 与清洗口流体连通并容纳分析试剂；提供清洗探头；提供液体流体源；将 所述清洗探头定位在该装填垫之上；分配一定量的液体流体到该装填垫 上；将所述清洗探头定位在该清洗口之上；将所选量的液体流体分配进该 清洗口中。
本发明的再一方面涉及一种对液体样品执行测定，以检测一种或多种所关注的分析物的方法。该方法包括提供一种用于测定的测试元件。该测试元件包括：具有壳体的盒子和设置在盒子内的样品处理部分，其中，该盒子包括能够容纳水的装填垫；具有能够支持毛细流动的材料的清洗口；以及用于直接或间接施加样品的开口，该样品处理部分与该清洗口流体连通并具有侧向流测定装置，该侧向流测定装置包括液体样品区、位于该样品添加区下游并与其流体连通的容纳试剂材料的试剂区、与该试剂区 流体连通的检测区，以及与该检测区流体连通并且具有接收流自该检测区 的液体样品的容量的芯吸区，其中样品接收区、试剂区、检测区和芯吸区 限定流体流动路径，并且该流体流动路径的至少一部分具有基底。该方法 还包括：将含有所关注的分析物的液体样品沉积到样品区上；通过毛细作用使样品移动到试剂区中，在试剂区中样品使试剂材料溶解；通过毛细作 用使样品流离具有已溶解的试剂羽流的试剂区，并流入检测区中，在检测 区中，通过读取产生用以确定分析物的存在性或浓度的信号来检测分析 物；使样品和任何其他未结合的材料流入到芯吸区中，其中该方法还包 括：提供清洗探头；提供液体流体源；将所述清洗探头定位在所述装填垫 之上；分配一定量的液体流体到装填垫上；将清洗探头定位在清洗口之 上；将所选量的液体流体分配到清洗口中。
从以下对优选实施例的详细考虑，本发明的另外目标、特征和优点 对本领域的技术人员将是显而易见的。
附图说明
图1示出根据本发明的一个优选实施例的测试元件的俯视图。
图2示出根据本发明的一个实施例的测试元件的剖面图。
图3示出沿图1中的线3-3的剖视图。
图4示出图3以及根据本发明的一个实施例的分配探头的视图。
图5示出图3以及根据本发明的一个实施例的分配探头的视图。
图6示出根据本发明的一个实施例的喷墨分配探头。
图7示出可在本发明中使用的测定装置的一个实施例。
图8示出根据本发明的一个实施例的测定装置的实施例。
图9A和图9B示出根据本发明的一个实施例的可在本发明中使用 的阅读器，及其测量光学器件的示意图。
具体实施方式
如本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该” 包括复数含义，上下文中另有明确说明的除外。
在整个说明书和权利要求中结合数值使用的术语“约”，是指为本领 域的技术人员所熟悉和接受的精度区间。该区间优选为±10％。
术语“样品”在本文中是指旨在由样品处理装置作用的一定体积的液 体、溶液或悬浮液。在一个优选的实施例中，样品经受对其任何特性(如 组分存在与否、组分浓度等)的定性或定量的测定。在本发明上下文中， 典型样品是人或动物的体液如血液、血浆、血清、淋巴、尿液、唾液、精 液、羊水、胃液、粘痰、痰液、黏液、眼泪、粪便等。其他类型样品得自人和动物的组织样品，其中组织样品已处理成液体、溶液或悬浮液，以便 揭示要检查的特定组织组分。本发明的实施例可适用于所有身体样品，但 是优选适用于全血、尿液或痰的样品。
在其它情况中，样品可与食物测试、环境测试、生物威胁或生物危 害等有关。这仅仅是可以在本发明中使用的样品的一小部分例子。
非生物样品可以是水性或非水的，例如，用于环境测试的废水样品 和具有有机溶剂的溶液，诸如用于化学处理的醇。本发明的一个方面涉及 样品收集装置，其用于收集样品诸如血液或血基样品并将样品递送至样品 处理装置，该样品处理装置克服了已知的样品收集装置的至少一些缺点。
本发明的一个方面提供一种可为包括纯净水贮存器的液体清洗系统 的一部分的测试元件，该液体清洗系统的纯净水贮存器未添加固体，从而 能够长时间储存，而不会发生堵塞。还提供在再水化后使用的固体，作为 测试元件的一部分，从而使得清洗系统在包含在消耗性外壳(即，盒子) 内的吸收区域(即，装填垫)中进行一次性冲洗和装填，在测试完成后， 取下该测试元件丢弃即可。无需进行内部清洁。本发明的另一方面提供一 种可为包括预混清洗溶液贮存器和装填垫的液体清洗系统的一部分的测试 元件。另一方面，本发明提供一种包括清洗液的液体清洗系统，这种清洗 系统的清洗液与在接触清洗液后会发生溶解的固体组合，形成完整的清洗 液制剂。
图1示出根据一个优选实施例的具有壳体11的测试元件10的俯视 图。该测试元件包括样品添加开口20、清洗口30和装填垫40。该测试元 件的这些特征物相对于测定装置50的位置在图2中以剖视图示出。该测定 装置的另外特征部在下文描述。
图3示出沿图1的线3-3的剖视图。在该实施例中，通过样品添加 开口20可以直接把样品施加到测定装置中。如果是全血样品，可提供过滤 器来分离红细胞与血浆，然后再使用测定装置40。还可诸如通过可移除的 样品收集装置间接施加样品，如于2013年3月15日提交的标题为“DISK- SHAPED CAPILLARY SAMPLE COLLECTION DEVICE(盘状毛细样品收集装置)”的序列号为61/790961的共同待决申请和标题为“ROTATABLE FLUID SAMPLECOLLECTION DEVICE(旋转式流体样品收集装置)”的 序列号为61/791334的申请中所述的样品收集装置，这两个申请全文以引用 方式并入本文。
装填垫40能够容纳液体流体诸如水或清洗液，如上所述。装填垫 优选含有吸收液体流体的吸水材料或吸收材料，诸如硝化纤维素、棉纤 维、纸(例如，Whatman.RTM.3mm纸和Filtrona.RTM.产品)、合成聚合 物材料(例如，硝化纤维、尼龙)、塑料和塑料球(例如，Porex.RTM.塑 料珠；用于制造圆珠笔的材料)，诸如由聚丙烯、聚乙烯、聚偏二氟乙 烯、乙烯-醋酸乙烯酯、丙烯腈和聚四氟乙烯制成的那些。其他非限制性例 子包括纳米颗粒/球/管。
任何可吸收材料都可使用，只要它能够保留足以冲洗下文更详细描 述的液体流体分配探头的量的清洗液。
清洗口30是盒子壳体11中的开口，用于诸如从分配探头施加液体 流体。清洗口可仅为盒子11中的开口，或者可具有在朝向测定装置诸如所 述测定装置的方向上延伸的侧壁31，以便形成可容纳任选过滤材料的柱 体。在一个优选的实施例中，清洗口包括能够支持毛细流动32的材料，诸 如过滤材料。过滤材料可浸满各种清洗材料、试剂、表面活性剂，并且可 涂有亲水涂层，用于增强过滤器中的流动。材料例子可包括抗溶血剂诸如 氨基酸(例如，甘氨酸或组氨酸)、非溶血剂、非离子表面活性剂、缓冲 剂诸如柠檬酸盐等。清洗口过滤材料可使用喷墨或类似工艺在顶部表面上 就地(即，已在清洗口中)涂上涂层。或者，可在测试元件制造过程中成 批地为过滤器涂上涂层，之后按需要把过滤器插入到清洗口中。在另一个 实施例中，清洗口可仅仅为不具有过滤器而是在所形成的柱壁的壁上涂上涂层的结构。柱壁可具有用于支撑带涂层材料的特征物。在又一个实施例 中，部分或所有涂布材料可涂布在测定装置本身上。
如果给定的测定无需清洗，或者如果由分配探头分配的液体流体是 下文更全面地描述的预制清洗液，那么不插入过滤器并使清洗口空置。
在另一个实施例中，测试元件可具有两个或更多个清洗口。例如， 如果是测定装置，可将一个清洗口设置在试剂区与检测区之间，以便于将 未结合的试剂从检测区中移除，而另一个清洗口可设置在样品区的前面， 以便于将样品从样品区推入出并进入测定装置的其余部分中。在另一个实 施例中，另一个清洗口可设置成紧挨在样品区之后，用于在需要时阻止样 品流动。
在一个优选实施例中，清洗口的容量可容纳所有期望分配的体积， 或者清洗系统可按一定时间间隔来分开施加流体。测定装置流动路径的典 型流量为每分钟约1.0μL。流动路径控制以此流量从清洗口获取清洗液，从 而让固体(清洗口中，例如过滤器上干燥和保存的固体)有足够的时间溶 解到清洗液中并且进入流动通道。清洗液在重力以及清洗口柱体中流体压 头压力的作用下被迫与流动路径接触。
根据本发明的另一方面，还提供了用于将液体流体分配到清洗口上 的分配探头。图4和图5中示出了一个示意性的分配探头60。用于分配流 体诸如样品或清洗液的分配探头，一般是本领域众所周知的，如美国专利 No.6,484,556、No.5,133,392、No.4,794,085、No.5,142,849和No. 5,665,601中所述。分配探头包括液体流体源61诸如贮存器室，以及泵62 诸如旋转式活塞泵。分配探头还可包括探头驱动系统63，其用于使探头在 x方向和y方向上移动，如图5所示。这使得探头可以从装填垫40移动到 清洗口30，以及任何其他所需的位置。或者，探头可以是固定不动的，而 是测试元件可移动，从而将清洗口和装填垫定位到探头下方。
如上所述，液体流体源可为水，也可以是预混的清洗液。如果液体 流体源是预混试剂，尤其有用的分配探头是可用的喷墨打印机的形式。在 该实施例中，容纳用于不同测定的不同清洗液的单独喷墨盒，可根据要执 行的测定，与通用的打印头(即，分配探头)互换使用。优选的喷墨类型 构造示出在图6中。如图6所示，可拆卸的贮存器室61可与喷墨喷嘴60一 起使用。
测试元件还包括测定装置。很多情况下期望这些测定能给出快速且 可靠的结果，同时易于使用并且制造成本低。
诊断测定的例子包括但不限于测定对于不同障碍(例如慢性代谢障 碍，如血糖、血酮、尿糖(糖尿病)、血液胆固醇(动脉硬化症、肥胖症 等))是特异性的分析物(也称为标记物)；测定其它特定疾病(例如急 性疾病)的标记物，如冠状动脉梗死标记物(例如，肌钙蛋白T、NT- ProBNP)、甲状腺功能的标记物(例如，测定促甲状腺激素(TSH))、病 毒感染的标记物(使用侧向流免疫测定来检测特异性病毒抗体)；等等。
另一重要领域是将治疗剂诸如药物施用给需要这种药物的个体的伴 随诊断领域。然后进行适当的测定来测定适当标记物的水平，从而确定药 物是否具有其所需的效果。或者，可在施用治疗剂前使用本发明的测定装 置，以确定药剂是否对需要的个体有帮助。
还有一个重要的领域为药物测试领域，用于方便而快速地检测指示 药物滥用的药物和药物代谢物；例如尿样品中特定药物和药物代谢物(例 如THC)的测定等。
术语“分析物”用作术语“标记物”的同义词，并且旨在包括可定量地 或定性地测量的任何化学或生物物质，并且可包括小分子、蛋白质、抗 体、DNA、RNA、核酸、病毒组分或完整的病毒、细菌组分或完整的细 菌、细胞组分或完整的细胞以及它们的复合物和衍生物。
术语“反应”用于定义发生在样品组分和基底上或基底中的至少一种 试剂或多种试剂之间，或发生在存在于样品中的两种或更多种组分之间的 任何反应。术语“反应”特别用于定义作为分析物定性或定量测定的一部分的 发生在分析物和试剂之间的反应。
术语“基底”是指样品添加到其中，并且测定在其上或其中进行，或 者分析物和试剂之间的反应在其中发生的载体或基质。
一种常见类型的一次性测定装置包括用于接收液体样品的区或区 域、也称为试剂区的缀合物区、以及也称为检测区的反应区。这些测定装 置通常称为侧向流测试条。它们采用多孔材料，如硝化纤维，从而限定能 够支持毛细流动的流体流动路径。例子包括在美国专利No.5,559,041、No. 5,714,389、No.5,120,643和No.6,228,660中示出的那些，这些专利均以引 用方式全文并入本文。
样品添加区在很多情况下由更为多孔的材料构成，这种材料能够吸 收样品，并且当需要进行血细胞分离时还能有效地捕集红血球。此类材料 的例子为纤维材料，例如纸张、羊毛状物(fleece)、凝胶或薄纸，包括如纤 维素、羊毛(wool)、玻璃纤维、石棉、合成纤维、聚合物或它们的混合物。
另一种类型的测定装置为具有突出部以引起毛细流动的无孔测定装 置。此类测定装置的例子包括开放侧向流装置，如在WO 2003/103835、 WO 2005/089082、WO 2005/118139和WO 2006/137785中所公开，这些专 利均以引用方式全文并入本文。
无孔测定装置50在图7中示出。测定装置1具有至少一个样品添 加区2、试剂区3、至少一个检测区4和至少一个芯吸区5。这些区形成流 动路径，样品从样品添加区，通过该流动路径，流到芯吸区。还包括的 是：检测区4中的诸如抗体之类的捕集元件，其能够结合到分析物，任选 沉积在装置上(例如通过涂布)；以及带标记的缀合物材料，其也能够参 与将使得能测定分析物的浓度的反应，在试剂区中沉积在装置上，其中带 标记的缀合物材料携带用于在检测区中检测的标记。当样品流过试剂区 时，缀合物材料被溶解，从而形成溶解的带标记的缀合物材料与样品的缀 合物羽流，该羽流向下游流至检测区。当缀合物羽流流入检测区时，缀合 材料将例如通过缀合材料与分析物的复合物(如在“夹心”测定中)或直接地 (如在“竞争性”测定中)被捕集元件所捕集。未结合的溶解的缀合物材料将 快速经过检测区进入至少一个芯吸区5。
图8示出了另一优选的侧向流测定装置50的示意图。测定装置100 具有至少一个样品区(也被称作样品添加区)200、至少一个试剂区300、 至少一个检测区400和至少一个芯吸区500。这些区形成流动路径，样品从 样品添加区，通过该流动路径，流到芯吸区。
测定装置的部件和工作元件的任何其它部分(即，装置的物理结 构，而不论是否为来自装置的其它部分的分立物件)可由共聚物、共混 物、层合物、金属化箔、金属化薄膜或金属制备。在尤其优选的实施例 中，测定装置是用环烯烃聚合物如以商品名销售的那些环烯烃聚合 物注射成型。优选注射成型技术描述于美国专利No.6,372,542、No.6,733,682、No.6,811,736、No.6,884,370和No.6,733,682中，所有以上专 利全文均以引用方式并入本文。
流动路径可包括开放和闭合的路径、沟槽和毛细管。优选地，流动 路径包括相邻突出部的侧向流动路径，其尺寸、形状和相互间距使得毛细 流动持续通过流动路径。在一个实施例中，流动路径在具有底表面和侧壁 的基底内的通道之中。在该实施例中，突出部从通道的底表面突起。侧壁 可有助于液体的毛细作用，也可没有帮助。如果侧壁不会有助于液体的毛 细作用，那么可在最外侧突出部和侧壁间提供间隙，使液体留在由突出部 限定的流动路径中。图7示出突出部7。
在一个实施例中，流动路径至少部分开放。在另一个实施例中，流 动路径完全开放。开放是指在毛细距离处无封盖或覆盖件。因此，覆盖件 如果作为流动路径的物理保护存在，则不会有助于流动路径中的毛细流 动。开放的侧向流动路径在例如以下公布的专利申请中有所描述：WO 2003/103835、WO 2005/089082、WO 2005/118139、WO 2006/137785和WO 2007/149042，这些申请均以引用方式全文并入。突出部具有高度(H)、 直径(D)和突出部(t1,t2)之间的一个或多个距离，使得该区中流体(诸如血 浆，优选人血浆)的侧向毛细流动得以实现。这些尺寸在US 2006/0285996 中示出，该专利以引用方式全文并入。除了优化上述高度、直径，以及突 出部彼此之间的一个或多个距离之外，例如通过对突出部的表面进行改 性，可以为突出部赋予期望的化学功能、生物功能或物理功能。在一个实 施例中，突出部的高度在约15μm至约150μm的区间内，优选在约30μm 至约100μm的区间内的高度；直径为约10μm至约160μm，优选为40μm 至约100μm；彼此之间的间隙为约3μm至约200μm，优选为5μm至约 50μm或10μm至约50μm。流动通道可具有约5mm至约500mm、优选约 10mm至约100mm的长度，以及约0.3mm至约10mm、优选约0.3mm至约 3mm、优选约0.5mm至1.5mm和优选约0.5mm至1.2mm的宽度。
虽然大部分检测将发生在流体流动路径的检测区部分中，但检测也 可发生在装置的其它部分中。例如，非侵入性、非反应性样品完整性测量 可发生在样品区和试剂区或试剂添加区之间，优选在过滤元件(当存在 时)之后。其它测量可包括空白读数，双部分反应序列的一个部分用于测 量血红蛋白和糖化的血红蛋白，用于测定HbAlc等。
液体样品区200，也称为液体样品添加区，直接或间接地接收样 品。样品添加区能够将液体样品从样品沉积到试剂区的点运输穿过任选的 过滤器和试剂添加区，优选穿过毛细管流。引发毛细流动的结构可包括多 孔材料，诸如硝化纤维，或优选通过突出部，诸如微柱，如在图7中所 示。在可使用手指针刺体积的血液的那些装置中，样品可以从手指直接触 取，或通过毛细管移液管获得。
位于样品添加区和检测区之间的是试剂区300。试剂区可包括集成 在分析元件中的试剂材料，并且通常是在反应中有用的试剂(结合配偶 体，例如用于免疫测定的抗体或抗原、用于酶测定的底物、用于分子诊断 测定的探头)，或者是辅助材料，例如使集成的试剂稳定的材料、抑制干 扰反应的材料等。通常，在反应中有用的试剂之一携带下面论述的可检测 信号。在一些情况下，试剂可以与分析物直接地或者通过反应级联进行反 应以形成可检测信号，例如但不限于使用光谱法可检测的分子，例如有色 分子或荧光分子。在一个优选实施例中，试剂区包括缀合物材料。术语“缀 合物”是指携带检测元件和结合配偶体二者的任何部分。
检测元件为可关于其物理分布或/和其传送的信号强度被检测到的 试剂，例如但不限于发光分子(如荧光剂、磷光剂、化学发光剂、生物发 光剂等)、有色分子、反应时显色的分子、酶、放射性同位素、表现出特 异性结合的配体等。检测元件(也被称作标记)优选选自生色团、荧光 团、放射性标记和酶。合适的标记可得自商业供应商，提供宽范围的用于标记抗体、蛋白质和核酸的染料。例如，存在几乎跨整个可见和红外光谱 的荧光团。合适的荧光或磷光的标记包括例如但不限于荧光素、Cy3、Cy5 等。合适的化学发光标记为例如但不限于鲁米诺、cyalume等。
相似地，放射性标记为可商购获得的，或可合成检测元件以使得它 们结合放射性标记。合适的放射性标记为例如但不限于放射性碘和磷；例 如125I和32P。
合适的酶标记为例如但不限于辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧 光素酶、碱性磷酸酶等。当两种标记可以单独地被检测并且优选同时定量 时，两种标记为“可分辨的”而不会彼此显著干扰、妨碍或压制。两种或更多 种标记可用于例如当多种分析物或标记物正在被检测的时候。
结合配偶体是可形成一种可用于确定分析物的存在或量的复合物的 物质。例如，在“夹心”测定中，缀合物中的结合配偶体可形成包括分析物和 缀合物的复合物，并且该复合物可进一步结合集成在检测区中的其它结合 配偶体(也被称作捕集元件)。在竞争性免疫测定中，分析物将会干扰缀 合物中的结合配偶体与集成在检测区中的其它结合配偶体(也被称作捕集 元件)的结合。缀合物中包括的结合配偶体例子包括：抗体、抗原、分析 物或分析物模拟物、蛋白质等。
任选位于流体流动路径中，在试剂区之前或之后，并且在检测区之 前的是试剂添加区。试剂添加区在图8中示出为350。试剂添加区可允许从 装置外面添加试剂。例如，试剂添加区可用于添加中断试剂，中断试剂可 用于将存在于流体流动路径中的样品和其它未结合的组分洗涤进芯吸区 中。在一个优选的实施例中，试剂添加区350位于试剂区300之后。
在液体样品区和试剂区下游是检测区400，其与样品添加区流体连 通。检测区400可包括诸如上文所述那些的突出部。也如上所指出的，这 些突出部优选由诸如Zeonor之类的光学塑料材料集成地模铸在基底中，例 如通过注射模塑或压花。检测区中流动通道的宽度对于常规尺寸的装置来 说通常为大约2mm，然而，一些更小体积的装置，诸如上面所述的那些， 明显更狭窄，例如，为1.5mm或更小，优选为0.5mm至1.2mm。
检测区是任何可检测信号被读取的地方。在一个优选的实施例中， 被附接到检测区中的突出部的是捕集元件。捕集元件可包括缀合物或含有 缀合物的复合物的结合配偶体，如上所述。例如，如果分析物是特异性蛋 白质，缀合物可为偶联至诸如荧光探头之类的检测元件的将特异性地结合 至该蛋白质的抗体。捕集元件则可为也特异性地结合该蛋白质的另一种抗 体。又如，如果标记物或分析物是DNA，捕集分子可为但不限于合成的寡 核苷酸、其类似物或特异性的抗体。其它合适的捕集元件包括特异于待检 测分析物的抗体、抗体片段、适配体和核酸序列。合适的捕集元件的一个 非限制性例子是携带抗生物素蛋白官能团的分子，所述抗生物素蛋白官能 团结合含有生物素官能团的缀合物。检测区可包括多个检测区。多个检测 区可用于包括一种或多种标记物的测定。在存在多个检测区的情况下，捕 集元件可包括多个捕集元件，例如第一捕集元件和第二捕集元件。可诸如 通过涂在试剂区中将缀合物预沉积在测定装置上。类似地，可将捕集元件 预沉积在测定装置的检测区上。优选地，将检测元件和捕集元件分别预先 沉积在测定装置的检测区和捕集区上。
在样品传送至样品区以后，样品将遇到试剂区。在样品已经流过试 剂区和任选的试剂添加区并与其相互作用以后，样品和试剂羽流将被包含 在流体流中。试剂羽流可含有已经溶解在检测区中的试剂材料或通过试剂 添加区添加的那些试剂材料中的任一种。从试剂区流出但在试剂添加区之 前的样品中的试剂，被视作试剂羽流。试剂羽流可包括具有检测元件和结 合配偶体二者的缀合物，在这种情况下，它经常被称作缀合物羽流。正是 在检测区处通常需要执行清洗流程。
检测区下游是与检测区500流体连通的芯吸区。芯吸区是测定装置 中具有接收流动路径中的液体样品和任何其它物质(例如未结合的试剂、 洗涤流体等)的能力的区域。芯吸区提供毛细力，以继续移动液体样品穿 过并离开检测区。芯吸区可包括多孔材料例如硝化纤维，或者可为无孔结 构，例如本文所述的突出部。芯吸区还可包括非毛细管流体驱动装置，例 如使用蒸发加热或泵。有关在根据本发明的测定装置中所用的芯吸区的更 多详细信息，可见于专利公布US 2005/0042766和US 2006/0239859，它们 全文以引用方式并入本文中。芯吸区也在2013年1月18日提交的标题为 “Controlling Fluid Flow Through AnAssay Device(控制流体流过测定装 置)”的共同待决的专利申请No.13/744,641中有所描述，该申请以引用方 式全文并入。
优选地，包括样品添加区、检测区和芯吸区在内的整个流动路径包 括突出部，该突出部相对于基底基本上垂直，并且具有能够在流动路径中 形成样品的侧向流的高度、直径和相互间距。
本发明的测定装置可与用于读出进行本发明的测定的测定装置的结 果的装置(读出器或测量装置)一起使用。该阅读器包括用于读出由检测 元件(例如光电检测器)发出或由其反映的信号的装置，以及用于计算信 号和显示结果的装置，例如可包括在一体化阅读器中或位于单独的计算机 上的微处理器。合适的阅读器在例如US 2007/0231883和美国专利No. 7,416,700中有所描述，这两者均以引用方式全文并入本文。
另一个实施例为用于读出在测定装置上进行的测定结果的装置，其 中该装置包括能够读出由存在于测定装置的限定位置中的至少一个检测元 件发出或由其反反映的信号的检测器。在任一个上述实施例中，读数优选 选自对颜色、荧光、放射性或酶活性的检测和/或定量。
本发明的另一方面包括用于执行诊断测定的即时检测(POC)系统。 POC系统是一种包括桌面尺寸或更小的阅读器的系统，通常在医院的医生 办公室或急救室中使用。POC系统包括上述测试元件，上述测试元件含有 盒子和设置在该盒子内的测定装置，其中盒子具有装填垫、清洗口和用于 施加样品的开口。
此外，POC系统包括测量系统。如在图9A中示意性地示出的那 样，这种测量系统或阅读器600包括壳体，壳体上有插入口610，该插入口 用于在添加样品之前或之后接收测试元件。提供了光能源620诸如激光二 极管或发光二极管，其能够将能量诸如可见光引导至测试元件上的分析试 剂，如图9B中示意性地示出的那样。测量系统也包括检测器630，该检测 器被构造用于检测来自测定装置100的可检测信号。
POC系统的另一部分是如结合图3至图5所示的液体流体分配探头 和液体流体源。优选地，分配探头是测量系统整体的一部分，由控制在本 领域中众所周知的系统其它方面的微处理器控制。
本发明的另一方面涉及一种清洗包括提供上述的测试元件和探头系 统的测定装置的方法。分配探头定位在装填垫上方。之后，探头以足以充 分装填探头的量将足够量的液体流体分配至装填垫上。先分配至探头中有 两个好处。首先，探头上可能会存在变干的残留物，原因是在两次使用之 间探头至少会部分地变干，如果两次分配之间的时间足够长时更是如此。 通过先装填探头，干燥的残留物将被溶解并被分配至装填垫中，这样便不 会影响到测定结果。第二，部分干燥的探头可能导致分配的体积不正确。 例如，如果探头的内部容积为10ul并且探头已完全变干，从而没有留下流 体，并且如果分配用于清洗的体积是10ul，则当泵尝试分配10ul时，没有 什么将被分配至清洗口中，因为全部的10ul均用于再填充探头。通过装填 探头，探头就被“重置”了，这样可将预期的分配体积递送至测定装置。
装填垫(优选含有上述吸收性材料)能够容纳分配的液体流体，即 使将测试元件从测量系统中移除并接着丢弃时，也可以保持液体而不会让 流体飞溅出去。在装填后，探头接着移动到清洗口上方就位，此时预选量 的液体流体被分配至清洗口中并且传送到测定装置上。
本发明也包括一种用于对液体样品执行测定以检测所关注的一种或 多种分析物的方法。将含有所关注的分析物的液体样品施加到测试元件上 来开始测试处理。然后，将测试元件插入到具有上述检测元件和清洗系统 的测量系统中。或者，也可以先将测试元件插入到测量系统中，再将样品 施加到测试元件中。将样品分配到测定装置的样品区上。如果样品是全 血，则可先通过样品过滤器对全血进行过滤而将血红细胞从血浆中分离出来，从而向测定装置提供血浆源。然而，在一些实施例中，在测定中使用 全血是可行的，避免了对独立过滤器的需要。
样品通过毛细作用移动至试剂区，在试剂区中接触试剂材料，例如 带标记的缀合物。样品流过试剂材料，从而将试剂材料溶解，形成试剂羽 流。
接下来，样品和试剂羽流通过毛细作用移入检测区中。在那里产生 代表(多种)分析物或对照物的存在性或浓度的信号。在一个优选的实施 例中，具有检测元件的样品或一种或多种试剂在检测区中例如通过在检测 区的表面上的抗体被捕集，并且产生代表(多种)分析物或(多种)对照 物的存在性或浓度的信号。
然后使用上述的阅读器读取检测元件产生的信号，确定一种或多种 分析物的存在性或浓度。样品从检测区移出并进入芯吸区中。阅读器可在 样品移动穿过检测区后立即或在短时间内读出信号。
另外，可在样品穿过装置后进行一次或多次清洗，以便从检测区中 洗掉任何未结合的检测元件。在这种情况下，样品在清洗口下方流动，优 选不与在以上所述的清洗口中的过滤材料接触。利用针对特定测定的测定 程序确定缀合物溶解的完成情况并准备好清洗系统，以便向清洗口中添加 液体流体。测试元件配有装填垫，该装填垫使清洗系统可在启动清洗之前 装填其自己。装填垫可容纳足以在每次使用之前冲洗探头并建立基线测量的一定体积的液体。装填垫能够在测试持续时间内一直容纳在装填过程中 分配的流体，在测试后，装填垫与用过的测试元件会从分析器中排出来。 一旦冲洗完成，就能确定是否有需要进行清洗。测试元件和/或探头定位在 清洗口处，在这里，清洗系统经由分配探头将去离子水或预先混合的清洗 流体分配至清洗口中。流体的体积由各特定测定清洗程序确定，可在1.0μL 至10.0μL的范围内。清洗口的容量可容纳所有期望分配的体积，或者清洗 系统可如上所述按一定时间间隔来分开施加流体。
本领域的技术人员将会知道本文所述的本发明及其实施例易受除特 别描述的变型形式和修改形式之外的变型形式和修改形式影响。应当理 解，本发明包括所有这些变型形式和修改形式。本发明还包括在本说明书 中单独地或全体地提到的所有步骤和结构，以及任何两个或更多个步骤或 结构的任意和所有组合。

Claims (20)

1.一种用于测定的测试元件，包括：
具有壳体的盒子，所述盒子包括
能够容纳液体流体的装填垫；
在所述壳体中具有开口的清洗口；
用于直接或间接施加样品的开口；以及
设置在所述盒子内的测定装置，所述测定装置与所述清洗口流体连通并容纳分析试剂，
其中所述装填垫分开地位于所述测试元件上从而不与所述清洗口、所述用于施加样品的开口和所述测定装置流体连通，使得所述装填垫能够保留所述液体流体以至于所述液体流体不会影响施加在所述盒子的开口的样品的测定结果。
2.根据权利要求1所述的测试元件，其中所述测定装置是侧向流测定装置。
3.根据权利要求1所述的测试元件，其中所述装填垫包括能够吸收液体流体的吸水材料。
4.根据权利要求1所述的测试元件，其中所述清洗口包括能够支持毛细流动的材料。
5.根据权利要求4所述的测试元件，所述测试元件还包括在所述能够支持毛细流动的材料上的干燥试剂。
6.根据权利要求4所述的测试元件，其中所述能够支持毛细流动的材料是吸水材料。
7.根据权利要求1所述的测试元件，其中所述清洗口包括两个或更多个清洗口。
8.根据权利要求2所述的测试元件，其中所述侧向流测定装置包括：
液体样品添加区；
在所述液体样品添加区的下游并与所述液体样品添加区流体连通的试剂区，所述试剂区含有试剂材料；
与所述试剂区流体连通的检测区，所述检测区具有与其结合的捕集元件；以及
与所述检测区流体连通的芯吸区，所述芯吸区具有接收从所述检测区流出的液体样品的能力，
其中所述液体样品添加区、所述试剂区、所述检测区和所述芯吸区限定流体流动路径，并且
还包括试剂添加区，所述试剂添加区沿着在所述液体样品添加区的下游并在所述检测区的上游的所述流体流动路径并与其流体连通。
9.根据权利要求8所述的测试元件，其中至少一部分所述流体流动路径具有基底表面和突出部，所述突出部从所述基底表面基本上垂直地延伸，其中所述突出部具有一定高度、横截面以及彼此之间的距离，其限定所述突出部之间的空间，所述空间能够生成平行于所述基底表面的毛细流。
10.根据权利要求8所述的测试元件，其中至少一部分所述流体流动路径具有基底表面和多孔介质，所述多孔介质能够形成平行于所述基底表面的毛细流。
11.一种用于诊断测定的清洗系统，包括：
根据权利要求1所述的测试元件；以及
用于将液体流体分配至所述清洗口上的分配探头。
12.根据权利要求11所述的清洗系统，其中所述液体流体选自水和清洗流体。
13.根据权利要求11所述的清洗系统，其中所述分配探头是喷墨打印头。
14.一种即时检测系统，包括：
测试元件，包括：
具有壳体的盒子，所述盒子包括
能够容纳液体流体的装填垫；
在所述壳体中具有开口的清洗口；和
用于直接或间接施加样品的开口；以及
设置在所述盒子内的样品处理部分，所述样品处理部分与所述清洗口流体连通并具有含有分析试剂的测定装置，
其中所述装填垫分开地位于所述测试元件上从而不与所述清洗口、所述用于施加样品的开口和所述测定装置流体连通，使得所述装填垫能够保留所述液体流体以至于所述液体流体不会影响施加在所述盒子的开口的样品的测定结果；以及
测试系统，包括：
壳体，所述壳体具有插入口，所述测试元件插入至所述插入口中；
光能源；
光能检测器，所述光能检测器被构造用于检测来自所述分析试剂的可检测信号；
清洗探头，所述清洗探头用于将液体流体分配至所述清洗口上；和
液体流体源。
15.根据权利要求14所述的即时检测系统，其中所述液体流体选自水和清洗流体。
16.根据权利要求14所述的即时检测系统，其中所述清洗探头是喷墨打印头。
17.一种用于为测定添加清洗流体的方法，包括：
为测定提供测试元件，所述测试元件包括：
具有壳体的盒子，所述盒子包括
能够容纳液体流体的装填垫；
在所述壳体中具有开口的清洗口；和
用于直接或间接施加样品的开口；以及
设置在所述盒子内的测定装置，所述测定装置与所述清洗口流体连通并容纳分析试剂，
其中所述装填垫分开地位于所述测试元件上从而不与所述清洗口、所述用于施加样品的开口和所述测定装置流体连通，使得所述装填垫能够保留所述液体流体以至于所述液体流体不会影响施加在所述盒子的开口的样品的测定结果；
提供清洗探头；
提供液体流体源；
将所述清洗探头定位在所述装填垫上方；
将一定量的液体流体分配至所述装填垫上；
将所述清洗探头定位在所述清洗口上方；以及
将所选量的液体流体分配进所述清洗口中。
18.一种用于对液体样品执行测定来检测一种或多种所关注的分析物的方法，包括：
为测定提供测试元件，所述测试元件包括：
具有壳体的盒子，所述盒子包括
能够容纳液体流体的装填垫；
具有能够支持毛细流的材料的清洗口；和
用于直接或间接施加样品的开口，
其中所述装填垫分开地位于所述测试元件上从而不与所述清洗口、所述用于施加样品的开口和侧向流测定装置流体连通，使得所述装填垫能够保留所述液体流体以至于所述液体流体不会影响施加在所述盒子的开口的样品的测定结果；以及
设置在所述盒子内的样品处理部分，所述样品处理部分与所述清洗口流体连通并具有所述侧向流测定装置，所述侧向流测定装置包括：
液体样品添加区；
在所述液体样品添加区的下游并与所述液体样品添加区流体连通的试剂区，所述试剂区含有试剂材料；
与所述试剂区流体连通的检测区；
与所述检测区流体连通的芯吸区，所述芯吸区具有接收从所述检测区流出的液体样品的能力，其中所述液体样品添加区、所述试剂区、所述检测区和所述芯吸区限定流体流动路径，并且至少一部分的所述流体流动路径具有基底；
将含有所关注的分析物的液体样品放置至所述液体样品添加区上；
通过毛细作用将所述样品移动至所述试剂区，在所述试剂区中，所述样品溶解所述试剂材料；
通过毛细作用使所述样品从具有溶解的试剂羽流的所述试剂区流出并流动至所述检测区中，在所述检测区中通过读取产生用于确定所述分析物的存在性或浓度的信号来检测所述分析物；
使所述样品和任何其它未结合的材料流动至所述芯吸区中，其中所述方法还包括
提供清洗探头；
提供液体流体源；
将所述清洗探头定位在所述装填垫上方；
将一定量的所述液体流体分配至所述装填垫上；
将所述清洗探头定位在所述清洗口上方；以及
将所选量的液体流体分配至所述清洗口中。
19.根据权利要求18所述的方法，其中至少一部分的所述流体流动路径包括突出部，所述突出部从所述基底基本垂直地延伸，其中所述突出部具有一定高度、横截面和彼此之间的距离，其限定所述突出部之间的空间，所述空间能够生成平行于所述基底表面的毛细流。
20.根据权利要求18所述的方法，其中至少一部分的所述流体流动路径具有基底表面和多孔介质，所述多孔介质能够生成平行于所述基底表面的毛细流。
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