KR20130085991A - 코너 주위의 균일한 유동을 갖는 분석 장치 - Google Patents

코너 주위의 균일한 유동을 갖는 분석 장치 Download PDF

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KR20130085991A
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제임스 디. 케널레이
종 딩
필립 씨. 호지머
에드워드 알. 스칼리스
수잔 다니엘손
데이비드 에이. 토마소
티모시 씨. 워렌
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오르토-클리니칼 다이아그노스틱스, 인코포레이티드
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Abstract

분석 장치는 액체 샘플 구역; 샘플 구역의 하류측에 있고 샘플 구역과 유체 연통하며 시약 물질을 함유하는 시약 구역; 시약 구역과 유체 연통하는 검출 구역으로서, 검출 구역에 결합된 포착 요소들을 갖는, 검출 구역; 및 포착 구역과 유체 연통하며 검출 구역으로부터 유동하는 액체 샘플을 수용하는 용량을 갖는 위킹 구역을 포함한다. 샘플 수용 구역, 시약 구역, 검출 구역 및 위킹 구역은 유체 유동 경로를 한정하고, 유체 유동 경로의 적어도 일부는 기판 및 기판으로부터 실질적으로 수직방향으로 연장되는 돌출부들을 가지며, 돌출부들은 높이, 단면 및 기판 표면에 평행한 모세관 유동을 발생시킬 수 있는 돌출부들 사이의 공간을 한정하는 서로의 사이의 거리를 갖는다. 또한, 돌출부들을 갖는 유체 유동 경로는 유동 경로의 방향을 변화시키는 코너 섹션을 포함한다. 코너 섹션 내의 또는 코너 섹션 주위의 돌출부들은 유동 경로를 통해 유동하는 샘플의 코너 후의 유동 선단의 형상을 코너 전과 실질적으로 동일한 형상으로 유지하도록 변경된다.

Description

코너 주위의 균일한 유동을 갖는 분석 장치{ASSAY DEVICE HAVING UNIFORM FLOW AROUND CORNERS}
관련 출원과의 상호 참조
본 특허 출원은 그 개시내용이 전체적으로 참고로 포함된, 2012년 1월 20일자로 출원된 미국 가출원 제61/588,745호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 진단 분석의 분야에 관한 것이며, 구체적으로는 검출될 분석물(analyte)이 생물학적 또는 비생물학적 샘플 내에 존재하는 측방 유동 분석법(lateral flow assay)에 관한 것이다.
진단 분석은 널리 보급되어 있으며 많은 질환의 진단, 치료 및 관리에 중심적인 것이다. 상이한 유형의 진단 분석법이 임상 샘플, 예를 들어 혈액, 혈청, 혈장, 소변, 타액, 조직 생검체, 대변, 객담, 피부 또는 인후 스왑(swab) 및 조직 샘플 또는 프로세싱된 조직 샘플에서의 다양한 분석물의 검출을 간소화하기 위하여 수년에 걸쳐 개발되어 왔다. 빈번하게는, 이들 분석법은 사용이 용이하고 제조가 저렴하면서 빠르고 신뢰할 만한 결과를 제공할 것으로 기대된다. 당연히, 모든 이들 요건을 하나의 그리고 동일한 분석법에서 충족시키는 것은 어렵다. 실제는, 많은 분석법이 그 속도에 의해 제한된다. 다른 중요한 파라미터는 감도이다. 분석 기술에서의 최근의 발달은 가능한 가장 빠른 시점에서 샘플에서의 질환 지표의 검출뿐만 아니라 미량의 분석물의 검출도 허용하는 점점 더 민감한 검사에 이르게 되었다.
일반적인 유형의 일회용 분석 장치는 액체 샘플을 수용하는 구역 또는 영역, 시약 구역으로도 공지된 콘쥬게이트(conjugate) 구역, 및 검출 구역으로도 공지된 반응 구역을 포함한다. 이들 분석 장치는 일반적으로 측방 유동 검사 스트립으로 공지되어 있다. 상기 장치들에서는 모세관 유동을 지지할 수 있는 유체 유동 경로를 한정하는 다공성 물질, 예를 들어 니트로셀룰로오스가 이용된다. 예에는 미국 특허 제5,559,041호, 미국 특허 제5,714,389호, 미국 특허 제5,120,643호, 및 미국 특허 제6,228,660호에 도시된 것들이 포함되며, 상기 미국 특허 전부는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
빈번하게는, 샘플 부가 구역은 샘플을 흡수할 수 있는 더욱 다공성인 물질로 이루어지며, 혈액 세포의 분리가 요구될 때에는 이는 적혈구 세포의 포획에도 효과적이다. 그러한 물질의 예로는 예를 들어 셀룰로오스, 울(wool), 유리 섬유, 석면, 합성 섬유, 중합체 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 종이, 플리스(fleece), 겔 또는 티슈와 같은 섬유성 물질이 있다.
다른 유형의 분석 장치는 모세관 유동을 유도하기 위하여 돌출부들을 갖는 비다공성 분석 장치이다. 그러한 분석 장치의 예에는 국제특허 공개 WO 2003/103835호, 국제특허 공개 WO 2005/089082호, 국제특허 공개 WO 2005/118139호, 및 국제특허 공개 WO 2006/137785호에 개시된 개방형 측방 유동 장치가 포함되며, 상기 국제특허 공개 전부는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
공지된 비다공성 분석 장치가 도 1에 도시되어 있다. 분석 장치(1)는 적어도 하나의 샘플 부가 구역(2), 시약 구역(3), 적어도 하나의 검출 구역(4), 및 적어도 하나의 위킹(wicking) 구역(5)을 갖는다. 상기 구역들은 샘플이 샘플 부가 구역으로부터 위킹 구역으로 유동하는 유동 경로를 형성한다. 분석물에 결합할 수 있고 (코팅에 의한 것과 같이) 장치 상에 선택적으로 침착되는, 검출 구역(4) 내의 항체와 같은 포착 요소; 및 분석물의 농도 결정을 가능하게 할, 반응에 또한 참여할 수 있는, 시약 구역 내에서 장치 상에 침착되는 표지된 콘쥬게이트 물질이 또한 포함되며, 여기서 표지된 콘쥬게이트 물질은 검출 구역에서의 검출을 위한 표지체를 지닌다. 콘쥬게이트 물질은 샘플이 시약 구역을 통과해 유동하여, 검출 구역으로 하류측으로 유동하는 샘플과 용해된, 표지된 콘쥬게이트 물질의 콘쥬게이트 플룸(plume)을 형성할 때 용해된다. 콘쥬게이트 플룸이 검출 구역 내로 유동할 때, 콘쥬게이트된 물질은 ("샌드위치(sandwich)" 분석법에서와 같이) 콘쥬게이트된 물질과 분석물의 복합체를 통한 것과 같이 포착 요소에 의해 또는 ("경쟁" 분석법에서와 같이) 직접적으로 포착될 것이다. 미결합 용해 콘쥬게이트 물질은 검출 구역을 통과하여 적어도 하나의 위킹 구역(5) 내로 스위핑될 것이다.
전부가 전체적으로 참고로 포함된 미국 특허 공개 제20060289787A1호, 미국 특허 공개 제20070231883A1호, 미국 특허 제7,416,700호 및 미국 특허 제6,139,800호에 개시된 것과 같은 기기는 검출 구역에서 결합된, 콘쥬게이트된 물질을 검출할 수 있다. 일반적인 표지체는 형광 염료를 여기시키는 그리고 형광 염료를 검출할 수 있는 검출기가 포함된 기기에 의해 검출될 수 있는 형광 염료를 포함한다.
도 1에 도시된 바와 같이 그러한 전형적인 분석 장치의 샘플 크기는 일반적으로 대략 200 ㎕이다. 그러한 샘플 크기는 사혈 전문 의사와 같은 의료 전문가로부터의 정맥혈 채혈을 필요로 한다. 대략 25 ㎕ 이하인, 소위 "핑거스틱(fingerstick)" 채혈로부터 획득가능한 혈액의 양을 수용하기 위하여 훨씬 더 작은 샘플 크기에 의해 기능할 수 있는 측방 유동 장치에 대한 필요성이 증가하고 있다. 샘플의 그러한 적은 양은 랜싯으로 손가락 끝을 찌른 후의 혈액 드롭 중 혈액의 양이다. 가정용 혈당 측정기에서는 전형적으로 혈당 수준을 제공하는 그러한 방식으로 수득되는 혈액 드롭이 이용된다. 그러한 더욱 작은 샘플 크기는 채혈을 위하여 의료 전문가를 필요로 하지 않을 것이며, 분석용 샘플을 제공하는 환자에게 더욱 큰 편안함을 제공할 것이다.
필요한 샘플 크기를 감소시키기 위하여, 측방 유동 분석 장치의 치수는 더욱 작은 샘플 크기를 수용하도록 감소된다. 그러나, 샘플 크기 및 장치 치수의 감소는 검출 구역 내에서 부적당한 콘쥬게이트를 제공하며 따라서 기기에 의해 판독될 수 있는 신호가 더욱 적은 것을 제공함이 밝혀졌다. 검출 구역 내에서의 부적당한 콘쥬게이트는, 다른 조건들 중에서도 장치에서의 샘플의 비효율적인 사용 및 감소된 샘플 크기로 인한 것으로 여겨진다. 치수 감소에 대한 다른 결점은 검출 구역의 폭이 또한 감소되어, 기기에 의해 판독될 수 있는 획득가능한 신호가 또한 더 적어지게 할 것이라는 것이다.
도 1에 도시된 전형적인 분석 디자인에서의 다른 단점은 검출 구역의 길이가 매우 짧고 단지 하나의 분석물만을 측정할 수 있으며 추가적인 분석물 또는 대조군(예컨대, 내부 양성 및 음성 대조군)을 측정할 수 없다는 것이다. 검출 구역의 길이를 직선을 따라 증가시키는 것이 가능하지만, 이는 현장 진단 응용에 대해 요구되는 것보다 더 크고 물질 사용이 증가되며 제조하기에 더욱 고가인 분석 장치로 이어진다.
더 작은 점유 공간 내에서의 더 긴 검출 구역의 이점을 얻기 위해, 검출 구역은 더 작은 점유 공간 내에 포함될 수 있는 사형(serpentine) 디자인을 생성하도록 검출 구역의 유동 경로 또는 하나 이상의 코너 주위의 유동 경로의 다른 부분을 굽힘시키거나 절첩시킴으로써 길게 될 수 있다. 미국 특허/특허 공개 제7,524,464호, 제2010/0167318호, 제2009/0130658호, 제2009/0123336호 전부는 절첩된 또는 사형 유동 경로를 갖는 유체 장치를 개시한다.
그러나, 본 발명자들은 마이크로필라(micropillar) 또는 돌출부를 사용하는 분석 장치의 유동 경로 내에 선회부 또는 코너를 배치하는 것이 만족스러운 결과를 제공하지 못할 것이라는 것을 밝혀냈다. 이는 선회부 또는 코너 주위의 내부 에지(더 짧은 유동 경로) 내의 유동 속도보다 느린 채널의 외부 에지(더 긴 유동 경로) 내의 유동 속도로 인한 것으로 여겨진다. 이는 가능한 한 검출 구역의 폭의 많은 부분에 걸쳐 적절하게 확산되지 못한, 시약 구역으로 나오는 시약 플룸으로 이어지며, 이는 결국 신호를 판독하는 기기에 의해 판독될 수 있는 신호의 감소로 이어진다. 시약 플룸이 가능한 한 검출 구역의 많은 부분을 덮지 않는 것의 문제는 더 좁은 검출 구역을 갖는 더 작은 장치에서 특히 문제가 된다. 달리 말하면, 시약 플룸이 기기의 판독 윈도우(window)에 의해 판독될 신호의 최대량을 제공하도록 가능한 한 검출 구역의 폭의 많은 부분에 걸쳐 확산되는 것이 중요하다. 편향된 유동에 대한 다른 문제는 선회부의 외부 에지 부근의 플룸의 부분이 내부 에지에 비해 그의 더 느린 유동 속도로 인해 세척하는 데 더 오래 걸리기 때문에 세척 효율이 부족하다는 것이다.
따라서, 검출 구역을 통한 콘쥬게이트된 샘플의 원하는 유동 특성을 유지하면서 작은 점유 공간 내의 더 긴 검출 구역을 제공할 수 있는 분석 장치에 대한 필요성이 있다.
본 발명은 상기에 기재된 전술한 하나 이상의 문제점을 경감시키는 분석 장치에 관한 것이다.
본 발명의 일 태양은 액체 샘플 구역; 상기 샘플 구역의 하류측에 있고 상기 샘플 구역과 유체 연통하며 시약 물질을 함유하는 시약 구역; 상기 시약 구역과 유체 연통하는 검출 구역으로서, 상기 검출 구역에 결합된 포착 요소들을 갖는, 상기 검출 구역; 및 상기 포착 구역과 유체 연통하며 상기 검출 구역으로부터 유동하는 상기 액체 샘플을 수용하는 용량을 갖는 위킹 구역(wicking zone)을 포함하는 분석 장치에 관한 것이다. 상기 샘플 수용 구역, 상기 시약 구역, 상기 검출 구역 및 상기 위킹 구역은 유체 유동 경로를 한정하고, 상기 유체 유동 경로의 적어도 일부는 기판 및 상기 기판으로부터 실질적으로 수직방향으로 연장되는 돌출부들을 갖는다. 상기 돌출부들은 높이, 단면 및 상기 기판 표면에 평행한 모세관 유동을 발생시킬 수 있는 상기 돌출부들 사이의 공간을 한정하는 서로의 사이의 거리를 갖는다. 상기 돌출부들을 갖는 상기 유체 유동 경로는 상기 유동 경로의 방향을 변화시키는 코너 섹션(corner section)을 포함한다. 상기 코너 섹션 내의 또는 상기 코너 섹션 주위의 상기 돌출부들은 상기 유동 경로를 통해 유동하는 상기 샘플의 상기 코너 후의 유동 선단(flow front)의 형상을 상기 코너 전과 실질적으로 동일한 형상으로 유지하도록 변경된다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 하나 이상의 관심대상의 분석물의 검출을 위해 액체 샘플에 대해 분석을 수행하기 위한 방법이 제공되었다. 방법은 액체 샘플 구역을 제공하는 단계; 상기 샘플 부가 구역의 하류측에 있고 상기 샘플 부가 구역과 유체 연통하며 시약 물질을 함유하는 시약 구역을 제공하는 단계; 상기 시약 구역과 유체 연통하는 검출 구역을 제공하는 단계; 상기 검출 구역과 유체 연통하며 상기 검출 구역으로부터 유동하는 상기 액체 샘플을 수용하는 용량을 갖는 위킹 구역을 제공하는 단계를 포함한다. 상기 샘플 수용 구역, 상기 시약 구역, 상기 검출 구역 및 상기 위킹 구역은 유체 유동 경로를 한정하고, 상기 유체 유동 경로의 적어도 일부는 기판 및 상기 기판으로부터 실질적으로 수직방향으로 연장되는 돌출부들을 갖는다. 상기 돌출부들은 높이, 단면 및 상기 기판 표면에 평행한 모세관 유동을 발생시킬 수 있는 상기 돌출부들 사이의 공간을 한정하는 서로의 사이의 거리를 갖는다. 상기 돌출부들을 갖는 상기 유체 유동 경로의 상기 적어도 일부는 상기 유동 경로의 방향을 변화시키는 코너 섹션을 가지며, 상기 코너 섹션 내의 또는 상기 코너 섹션 주위의 상기 돌출부들은 상기 유동 경로를 통해 유동하는 상기 샘플의 상기 코너 후의 유동 선단을 상기 코너 전과 실질적으로 동일한 형상으로 유지하도록 변경된다. 관심대상의 상기 분석물(들)을 함유하는 액체 샘플이 상기 샘플 구역 상으로 침착되며; 상기 샘플은 모세관 작용에 의해, 상기 샘플이 시약 물질을 용해시키는 상기 시약 구역 내로 이동되고; 상기 샘플은 용해된 시약 플룸을 갖는 상기 시약 구역으로부터 멀리 그리고 모세관 작용에 의해 상기 검출 구역 내로 유동하며, 여기서 상기 분석물들은 상기 분석물(들)의 존재 또는 농도를 결정하도록 발생되는 신호를 판독함으로써 검출되고; 상기 샘플 및 임의의 다른 미결합 물질은 상기 위킹 구역 내로 유동한다.
본 발명의 또 다른 태양에 따르면, 액체 샘플 구역을 제공하는 단계; 상기 샘플 부가 구역의 하류측에 있고 상기 샘플 부가 구역과 유체 연통하며 시약 물질을 함유하는 시약 구역을 제공하는 단계; 상기 시약 구역과 유체 연통하는 검출 구역을 제공하는 단계; 상기 검출 구역과 유체 연통하며 상기 검출 구역으로부터 유동하는 상기 액체 샘플을 수용하는 용량을 갖는 위킹 구역을 제공하는 단계로서, 상기 샘플 수용 구역, 상기 시약 구역, 상기 검출 구역 및 상기 위킹 구역은 유체 유동 경로를 한정하고, 상기 유체 유동 경로의 적어도 일부는 기판 및 상기 기판으로부터 실질적으로 수직방향으로 연장되는 돌출부들을 가지며, 상기 돌출부들은 높이, 단면 및 상기 기판 표면에 평행한 모세관 유동을 발생시킬 수 있는 상기 돌출부들 사이의 공간을 한정하는 서로의 사이의 거리를 갖고, 상기 돌출부들을 갖는 상기 유체 유동 경로의 상기 적어도 일부는 상기 유동 경로의 방향을 변화시키는 코너 섹션을 가지며, 상기 코너 섹션 내의 또는 상기 코너 섹션 주위의 상기 돌출부들은 상기 유동 경로를 통해 유동하는 상기 샘플의 상기 코너 후의 유동 선단을 상기 코너 전과 실질적으로 동일한 형상으로 유지하도록 변경되는, 상기 위킹 구역을 제공하는 단계; 상기 샘플을 상기 샘플 부가 구역에 부가하는 단계; 상기 샘플을 상기 샘플 부가 구역으로부터 상기 시약 구역을 통해 상기 검출 구역 내로 그리고 상기 검출 구역을 통해 그리고 상기 위킹 구역 내로 유동시키는 단계를 포함하며, 상기 샘플은 상기 유동 경로 내의 임의의 위치에서 적어도 하나의 상기 코너 섹션과 마주치고, 상기 돌출부들에 대한 상기 변경은 상기 샘플의 상기 유동 선단의 형상을 상기 코너 전과 후에서 유지하는, 분석 장치 내의 유체 유동 경로의 코너 섹션 주위의 액체의 유동을 제어하는 방법이 제공되었다.
본 발명의 추가의 목적, 특징 및 이점이 하기의 바람직한 실시 형태들의 상세한 고찰로부터 당업자에게 명백할 것이다.
<도 1>
도 1은 공지된 분석 장치를 도시하는 도면.
<도 2>
도 2는 본 발명의 일 실시 형태에 따른 유체 유동 경로 내의 코너들을 갖는 분석 장치의 개략도.
<도 3>
도 3은 본 발명의 다른 실시 형태에 따른 유동 경로 내의 코너들을 갖는 분석 장치의 개략도.
<도 4a 내지 도 4c>
도 4a 내지 도 4c는 유동 경로 내의 마이크로필라 및 유동 경로 내의 샘플의 유체 습윤 특성의 확대된 개략도.
<도 5>
도 5는 고르지 않은 습윤을 보상하기 위한 임의의 수정이 없는 검출 구역 내의 유동 경로의 코너의 확대된 개략도.
<도 6>
도 6은 본 발명의 바람직한 실시 형태에 따른 변경된 마이크로필라 간격을 갖는 검출 구역 내의 유동 경로의 코너의 확대된 개략도.
<도 7>
도 7은 본 발명의 바람직한 실시 형태에 따른 등고선화된(contoured) 코너 채널들을 갖는 검출 구역 내의 유동 경로의 코너의 확대된 개략도.
<도 8>
도 8은 코너들이 없는 장치에 비교한, 유동 경로 내의 코너들을 갖는 분석 장치에 대한 실험적인 유동 시간 결과를 도시하는 도면.
<도 9>
도 9는 코너들이 없는 장치에 비교한, 유동 경로 내의 코너들을 갖는 분석 장치에 대한 투여량-응답 선도를 도시하는 도면.
<도 10>
도 10은 본 발명의 다른 실시 형태에 따른 유동 경로 내의 코너들을 갖는 분석 장치의 개략도.
<도 11>
도 11은 본 발명의 일 실시 형태에 따른 유체 유동 경로의 코너 섹션 주위의 2중 시약 플룸의 유동을 도시하는 사진.
<도 12>
도 12는 본 발명의 일 실시 형태에 따른 유체 유동 경로의 코너 섹션 주위의 2중 시약 플룸의 유동을 도시하는 사진.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용될 때, 단수형("a", "an" 및 "the")은 당해 문맥이 달리 명백하게 기술하지 않으면 복수형 지시 대상을 포함한다.
상세한 설명 및 특허청구범위 전체에 걸쳐 수치와 관련하여 사용되는 용어 "약"은 당업자에게 친숙한 그리고 허용가능한 정확도 구간을 나타낸다. 상기 구간은 바람직하게는 ± 10%이다.
본 명세서에서 용어 "샘플"은 소정 체적의 액체, 용액 또는 현탁액을 의미하며, 이는 성분의 존재 또는 부재, 성분의 농도 등과 같은 그의 특성들 중 임의의 것을 정성적으로 또는 정량적으로 결정하고자 하는 것이다. 본 발명의 문맥에서 전형적인 샘플은 인간 또는 동물 체액, 예를 들어 혈액, 혈장, 혈청, 림프액, 소변, 타액, 정액, 양수, 위액, 가래, 객담, 점액, 누액, 대변 등이다. 다른 유형의 샘플은 인간 또는 동물 조직 샘플로부터 유래되며, 여기서 조직 샘플은 조사를 위한 특정 조직 성분들을 보여주기 위하여 액체, 용액, 또는 현탁액으로 프로세싱되었다. 본 발명의 실시 형태들은 모든 신체 샘플에 적용가능하지만, 바람직하게는 전혈, 소변 또는 객담의 샘플에 적용가능하다.
다른 예에서, 샘플은 식품 검사, 환경 검사, 생물 위협성 또는 생물 위험성 검사 등에 관련될 수 있다. 이는 단지 본 발명에 사용될 수 있는 샘플의 적은 예이다.
본 발명에서, 샘플의 측방 유동, 및 샘플에 존재하는 성분들과, 장치에 존재하는 시약 또는 당해 절차 동안 장치에 부가되는 시약과의 상호작용 및 그러한 상호작용의 검출을 기반으로 한 정성적 또는 정량적 결정은 진단 목적과 같은 임의의 목적을 위한 것일 수 있다. 그러한 검사들은 흔히 측방 유동 분석법으로 칭해진다.
진단적 결정의 예에는 상이한 장애들, 예를 들어 혈중 글루코스, 혈중 케톤, 소변중 글루코스 (당뇨병), 혈중 콜레스테롤 (아테롬성 동맥 경화증, 비만 등)과 같이 만성 대사 장애에 특이적인, 마커로도 지칭되는 분석물; 다른 특정 질환의 마커, 예를 들어 급성 질환, 예컨대 관상 동맥 경색의 마커 (예를 들어, 트로포닌(troponin)-T, NT-ProBNP), 갑상선 기능의 마커 (예를 들어, 갑상선 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone; TSH)의 측정), 바이러스 감염의 마커 (특정 바이러스 항체의 검출을 위한 측방 유동 면역분석법의 이용) 등의 결정이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
또 다른 중요한 분야로는 약물과 같은 치료제가 그러한 약물을 필요로 하는 개체에게 투여되는 동반 진단제 분야가 있다. 또한, 적절한 분석은 약물이 그의 요구되는 효과를 갖고 있는지를 결정하기 위하여 적절한 마커의 수준이 측정되도록 행해진다. 대안적으로, 본 발명의 분석 장치를 치료제를 투여하기 전에 사용하여 상기 치료제가 필요로 하는 개체를 도울 것인지를 결정할 수 있다.
또 다른 중요한 분야로는 약물 남용을 나타내는 약물 및 약물 대사 산물의 용이하고 신속한 검출을 위한 약물 검사 분야; 예를 들어 소변 샘플 중 특정 약물 및 약물 대사 산물 (예를 들어, THC)의 결정 등이 있다.
용어 "분석물"은 용어 "마커"의 동의어로서 사용되며, 정성적으로 또는 정량적으로 측정되는 임의의 화학적 또는 생물학적 물질을 포함하고자 하고, 소분자, 단백질, 항체, DNA, RNA, 핵산, 바이러스 성분 또는 온전한 바이러스, 박테리아 성분 또는 온전한 박테리아, 세포 성분 또는 온전한 세포 및 이들의 복합체 및 유도체를 포함할 수 있다.
용어 "구역", "영역" 및 "부위"는 본 설명, 실시예 및 특허청구범위의 문맥에서 종래 기술의 장치에서 또는 본 발명의 실시 형태에 따른 장치에서 기판 상의 유체 유동 경로의 일부를 한정하기 위하여 사용된다.
용어 "반응"은 샘플의 성분들과 기판 상의 또는 기판 내의 적어도 하나의 시약 또는 시약들 사이에서, 또는 샘플에 존재하는 2가지 이상의 성분들 사이에서 일어나는 임의의 반응을 규정하기 위하여 사용된다. 용어 "반응"은 특히 분석물의 정성적 또는 정량적 측정의 일부로서 분석물과 시약 사이에 일어나는 반응을 규정하기 위하여 사용된다.
용어 "기판"은 캐리어 또는 매트릭스로서, 상기 캐리어 또는 매트릭스에는 샘플이 부가되고, 상기 캐리어 또는 매트릭스 상에서 또는 그 내부에서 측정이 수행되거나 또는 여기에서 분석물과 시약 사이에 반응이 일어나는, 캐리어 또는 매트릭스를 의미한다.
본 발명은 좁은 시약 플룸(이하에 기술됨) 또는 감소된 샘플 크기로 인한 저하된 신호의 문제를 적어도 부분적으로 해결하는, 적어도 하나의 분석물의 존재 또는 양을 결정하기 위한 측방 유동 분석 장치에 관한 것이다. 도 2 및 도 3에는 본 발명에 따른 그러한 장치의 바람직한 실시 형태의 개략도가 도시되어 있다. 분석 장치(10)는 적어도 하나의 샘플 구역(20), 적어도 하나의 시약 구역(30), 적어도 하나의 검출 구역(40), 및 적어도 하나의 위킹 구역(50)을 갖는다. 상기 구역들은 샘플이 샘플 구역으로부터 위킹 구역으로 유동하는 유동 경로를 형성한다.
분석 장치의 구성요소들(즉, 장치의 다른 부분과 별개인 부품이든지 아니든지 간에 장치의 물리적 구조물)은 공중합체, 블렌드, 라미네이트, 금속화 포일, 금속화 필름 또는 금속으로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 장치 구성요소들은 하기 물질들 중 하나가 침착된 공중합체, 블렌드, 라미네이트, 금속화 포일, 금속화 필름 또는 금속으로부터 제조될 수 있다: 폴리올레핀, 폴리에스테르, 스티렌 함유 중합체, 폴리카르보네이트, 아크릴 중합체, 염소 함유 중합체, 아세탈 단일중합체 및 공중합체, 셀룰로오스계 물질 및 그 에스테르, 셀룰로오스 니트레이트, 불소 함유 중합체, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리메틸메타크릴레이트, 황 함유 중합체, 폴리우레탄, 규소 함유 중합체, 유리 및 세라믹 물질. 대안적으로, 장치의 구성요소들은 플라스틱, 탄성중합체, 라텍스, 규소 칩, 또는 금속으로 제조되며; 탄성중합체는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리아크릴레이트, 규소 탄성중합체, 또는 라텍스를 포함할 수 있다. 대안적으로, 장치의 구성요소들은 라텍스, 폴리스티렌 라텍스 또는 소수성 중합체로부터 제조될 수 있으며; 소수성 중합체는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 또는 폴리에스테르를 포함할 수 있다. 대안적으로, 장치의 구성요소들은 테플론(TEFLON)(등록상표), 폴리스티렌, 폴리아크릴레이트 또는 폴리카르보네이트를 포함할 수 있다. 대안적으로, 장치 구성요소들은 엠보싱되거나, 밀링되거나 또는 사출 성형될 수 있는 플라스틱으로 또는 다양한 장쇄 알칸티올이 상부에 흡착될 수도 있는 구리, 은 및 금 필름의 표면으로부터 제조된다. 밀링되거나 또는 사출 성형될 수 있는 플라스틱 구조물은 폴리스티렌, 폴리카르보네이트 또는 폴리아크릴레이트를 포함할 수 있다. 특히 바람직한 실시 형태에서, 분석 장치는 사이클로 올레핀 중합체, 예를 들어 명칭 제오노르(Zeonor)(등록상표)로 판매되는 것으로부터 사출 성형된다. 바람직한 사출 성형 기술은 전부가 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제6,372,542호, 제6,733,682호, 제6,811,736호, 제6,884,370호, 및 제6,733,682호에 기술되어 있다.
유동 경로는 개방 또는 폐쇄 경로, 홈, 및 모세관을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 유동 경로는 모세관 유동이 유동 경로를 통하여 지속되도록 하는 상호 이격, 형상, 및 크기를 갖는 인접 돌출부들의 측방 유동 경로를 포함한다. 일 실시 형태에서, 유동 경로는 바닥 표면 및 측벽을 갖는 기판 내의 채널에 있다. 이 실시 형태에서, 돌출부는 채널의 바닥 표면으로부터 돌출된다. 측벽은 액체의 모세관 작용에 기여할 수 있거나 기여하지 않을 수 있다. 측벽이 액체의 모세관 작용에 기여하지 않는다면, 간극이 최외측 돌출부와 측벽 사이에 제공되어서 돌출부들에 의해 한정되는 유동 경로 내에 액체가 계속하여 포함되게 할 수 있다. 도 1에는 돌출부(7)가 도시되어 있다.
일 실시 형태에서, 유동 경로는 적어도 부분적으로 개방되어 있다. 다른 실시 형태에서, 유동 경로는 완전히 개방되어 있다. 개방은 소정의 모세관 거리에서 뚜껑 또는 커버가 없음을 의미한다. 따라서, 뚜껑은, 유동 경로를 위한 물리적 보호체로서 존재할 경우, 유동 경로에서의 모세관 유동에 기여하지 않는다. 개방 측방 유동 경로는 예를 들어 전부가 전체적으로 참고로 포함된 하기의 국제특허 공개에 개시되어 있다: 국제특허 공개 WO 2003/103835호, 국제특허 공개 WO 2005/089082호; 국제특허 공개 WO 2005/118139호; 국제특허 공개 WO 2006/137785호; 및 국제특허 공개 WO 2007/149042호. 돌출부는 높이(H), 직경(D) 및 돌출부(t1, t2)들 사이의 거리 또는 거리들을 가져서, 유체, 예를 들어 혈장, 바람직하게는 인간 혈장의, 당해 구역 내에서의 측방 모세관 유동이 성취되게 한다. 이들 치수는 전체적으로 참고로 포함된 미국 특허 공개 제2006/0285996호에 나타나 있다. 상기 언급된 높이, 직경 및 돌출부들 사이의 거리 또는 거리들을 최적화하는 것에 더하여, 돌출부는 예를 들어 돌출부의 표면을 개질시킴으로써 요구되는 화학적, 생물학적 또는 물리적 기능성이 주어질 수 있다. 일 실시 형태에서, 돌출부는 높이가 약 15 내지 약 150 ㎛, 바람직하게는 약 30 내지 약 100 ㎛ 사이이며, 직경이 약 10 내지 약 160 ㎛, 바람직하게는 40 내지 약 100 ㎛이고, 돌출부들 사이의 간극 또는 간극들이 서로로부터 약 3 내지 약 200 ㎛, 바람직하게는 10 내지 약 100 ㎛ 또는 5 내지 50 ㎛이다. 유동 채널은 길이가 약 5 내지 약 500 ㎜, 바람직하게는 약 10 내지 약 100 ㎜이며, 폭이 약 0.3 내지 약 10 ㎜, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 3 ㎜, 바람직하게는 약 0.5 내지 1.5 ㎜, 그리고 바람직하게는 약 0.5 내지 1.2 ㎜일 수 있다.
대부분의 검출은 유체 유동 경로의 검출 구역 부분에서 일어날 것이지만, 검출은 장치의 다른 부분에서 일어날 수도 있음이 또한 가능하다. 예를 들어, 비침습적, 비반응성 샘플 통합성 측정은 샘플 구역과 시약 구역 또는 시약 부가 구역 사이에서, 바람직하게는 존재할 경우 필터 요소 후 일어날 수 있다. 다른 측정은, HbA1c 등을 측정하기 위하여 당화 헤모글로빈 및 헤모글로빈 둘 모두를 측정하는 것에 대해서 말하자면 2부분 반응 시퀀스의 하나의 부분, 블랭크 판독을 포함할 수 있다.
액체 샘플 부가 구역으로도 지칭되는 액체 샘플 구역(20)은 피펫과 같은 샘플 분배기로부터의 샘플을 수용한다. 전형적으로 샘플은 상기 구역의 상부 상에 침착된다. 샘플 부가 구역은 선택적 필터 및 시약 부가 구역을 통하여, 바람직하게는 모세관 유동을 통하여 샘플이 시약 구역에 침착되는 지점으로부터 액체 샘플을 수송할 수 있다. 모세관 유동 유도 구조물은 다공성 물질, 예를 들어 니트로셀룰로오스를 포함할 수 있거나 또는 이는 바람직하게는 돌출부, 예를 들어 마이크로-필라를 통한 것일 수 있으며, 이는 도 1에 도시된 바와 같다. 핑거 스틱 체적의 혈액이 사용될 수 있는 장치에서, 샘플은 직접 손가락을 터치하여 나올 수 있거나 또는 모세관 피펫에 의한 것일 수 있다.
필터 물질 (예시되지 않음)은 샘플로부터 미립자를 여과하기 위하여 또는 혈액으로부터 혈액 세포를 여과하여 혈장이 추가로 장치를 통하여 이동할 수 있도록 하기 위하여 샘플 부가 구역 내에 위치될 수 있다.
시약 구역(30)은 샘플 부가 구역과 검출 구역 사이에 위치한다. 시약 구역은 분석 요소 내에 통합되는 시약(들)을 포함할 수 있으며, 일반적으로 반응에서 유용한 시약들---결합 파트너, 예를 들어 면역분석의 경우 항체 또는 항원, 효소 분석의 경우 기질, 분자적 진단 분석의 경우 프로브이거나, 또는 보조 물질, 예를 들어 통합된 시약을 안정화시키는 물질, 간섭 반응을 억제하는 물질 등이다. 일반적으로, 반응에서 유용한 시약들 중 하나는 하기에 논의되는 바와 같이 검출가능한 신호를 보유한다. 일부의 경우, 시약은 분석물과 직접적으로 또는 반응들의 캐스케이드를 통하여 반응하여서, 착색 또는 형광 분자와 같이 분광법을 이용하여 검출가능한 분자와 같은 그러나 이로 제한되지 않는 검출가능한 신호를 형성할 수 있다. 시약 구역 내의 시약의 양은 동일한 시약 폭을 유지하면서 장치 내에 침착되는 시약의 길이에 의해 조정될 수 있다. 또한 시약의 양은 그 길이를 유지하면서 그 폭을 변화시킴으로써 조정될 수 있다. 시약의 양은 폭 및 길이 둘 모두를 동시에 변화시킴으로써 또한 조정될 수 있다. 바람직한 일 실시 형태에서, 시약 구역은 콘쥬게이트 물질을 포함한다. 용어 콘쥬게이트는 검출 요소와 결합 파트너 둘 모두를 보유하는 임의의 부분(moiety)을 의미한다.
검출 요소는, 발광 분자 (예를 들어, 형광 에이전트, 인광 에이전트, 화학발광 에이전트, 생물발광 에이전트 등), 착색된 분자, 반응 시에 색을 생성하는 분자, 효소, 방사성 동위원소, 특이적 결합을 나타내는 리간드 등과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 검출 요소의 물리적 분포 및/또는 그가 전달하는 신호의 강도에 대하여 검출가능한 에이전트이다. 표지체로도 지칭되는 검출 요소는 바람직하게는 발색단, 형광단, 방사성 표지체 및 효소로부터 선택된다. 적합한 표지체는 항체, 단백질 및 핵산의 표지를 위한 넓은 범위의 염료를 제공하는 상업적 공급처로부터 입수가능하다. 예를 들어, 전체 가시 및 적외 스펙트럼을 사실상 포괄하는 형광단이 있다. 적합한 형광 또는 인광 표지체는 예를 들어 플루오레세인, Cy3, Cy5 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적합한 화학발광 표지체로는 예를 들어 루미놀, 사이알륨 등이 있지만, 이에 한정되지 않는다.
이와 유사하게, 방사성 표지체가 구매가능하거나, 또는 검출 요소는 이것이 방사성 표지체를 포함하도록 합성될 수 있다. 적합한 방사성 표지체로는 예를 들어 방사성 요오드 및 인; 예를 들어 125I 및 32P가 있지만, 이에 한정되지 않는다.
적합한 효소 표지체로는 예를 들어 서양 고추냉이 퍼옥시다아제, 베타-갈락토시다아제, 루시페라아제, 알칼리 포스파타아제 등이 있지만, 이에 한정되지 않는다. 두 표지체는, 이들이 서로를 유의하게 방해하지 않거나, 간섭하지 않거나 또는 제지하지 않고서 개별적으로 검출되고 바람직하게는 동시에 정량화될 수 있을 때, "구별가능"하다. 2가지 이상의 표지체가, 예를 들어 다수의 분석물 또는 마커가 검출되고 있을 때 사용될 수 있다.
결합 파트너는 분석물의 존재 또는 그 양을 측정하기 위하여 사용될 수 있는 복합체를 형성할 수 있는 물질이다. 예를 들어, "샌드위치" 분석법에서, 콘쥬게이트에서의 결합 파트너는 분석물과 콘쥬게이트를 포함하는 복합체를 형성할 수 있으며, 상기 복합체는 검출 구역 내에 통합된, 포착 요소로도 지칭되는 다른 결합 파트너에 추가로 결합할 수 있다. 경쟁적 면역분석법에서, 분석물은 콘쥬게이트에서의 결합 파트너가 검출 구역 내에 통합된, 포착 요소로도 지칭되는 다른 결합 파트너에 결합하는 것을 방해할 것이다. 콘쥬게이트에 포함되는 예시적인 결합 파트너는 항체, 항원, 분석물 또는 분석물 모방체, 단백질 등을 포함한다.
선택적으로, 시약 부가 구역이 유체 유동 경로 내에, 시약 구역 전 또는 후에 그리고 검출 구역 전에 위치한다. 시약 부가 구역은 도 2 및 도 3에서 도면 부호 35로 도시되어 있다. 시약 부가 구역은 장치로부터 외부에서 시약의 부가를 허용할 수 있다. 예를 들어, 시약 부가 구역은 유체 유동 경로에 존재하는 샘플 및 다른 미결합 성분들을 위킹 구역 내로 세척하는 데 사용될 수 있는 차단(interrupting) 시약을 부가하기 위하여 사용될 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 시약 부가 구역(35)은 시약 구역(30) 후에 위치한다.
샘플 부가 구역과 유체 연통하는 검출 구역(40)은 액체 샘플 구역 및 시약 구역으로부터 하류측에 있다. 검출 구역(40)은 상기에 기재된 것과 같은 돌출부를 포함할 수 있다. 또한 상기에 나타낸 바와 같이, 바람직하게는 이들 돌출부는 사출 성형 또는 엠보싱과 같이, 제오노르와 같은 광학 플라스틱 물질로부터 기판으로 일체형으로 성형된다. 전형적으로 검출 구역 내의 유동 채널의 폭은 통상적인 크기의 장치의 경우 대략 2 ㎜이지만, 일부의 더욱 작은 체적의 장치, 예를 들어 상기에 기재된 그리고 본 출원과 공계류 중인, 2012년 1월 20일자로 출원되고 전체적으로 참고로 포함된, 발명의 명칭이 "감도가 증가된 저체적 분석 장치(Lower Volume Assay Device Having Increased Sensitivity)" (출원 번호 제61/588758호, 대리인 문서 번호 CDS5111USPSP, 첫 번째로 기재된 발명자: 필 호시머(Phil Hosimer))인 출원에 기재된 것은 상당히 더 좁으며, 예를 들어 1.5 ㎜ 이하이다.
검출 구역은 임의의 검출가능한 신호가 판독되는 곳이다. 바람직한 실시 형태에서, 포착 요소는 검출 구역 내의 돌출부에 부착된다. 포착 요소는 상기에 기재된 바와 같이 콘쥬게이트 또는 콘쥬게이트를 함유하는 복합체에 있어서의 결합 파트너를 포함할 수 있다. 예를 들어, 분석물이 특이적 단백질이면, 콘쥬게이트는 형광 프로브와 같은 검출 요소에 커플링된 상기 단백질에 특이적으로 결합될 항체일 수 있다. 또한, 포착 요소는 상기 단백질에 또한 특이적으로 결합되는 다른 항체일 수 있다. 다른 실시예에서, 마커 또는 분석물이 DNA이면, 포착 분자는 합성 올리고뉴클레오티드, 이의 유사체 또는 특이적 항체일 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 다른 적합한 포착 요소에는, 검출될 분석물에 특이적인 항체, 항체 단편, 압타머(aptamer) 및 핵산 서열이 포함된다. 적합한 포착 요소의 비제한적인 예는 바이오틴 작용체를 함유하는 콘쥬게이트에 결합될 아비딘 작용체를 보유하는 분자이다. 검출 구역은 다수의 검출 구역을 포함할 수 있다. 다수의 검출 구역은 하나 이상의 마커를 포함하는 분석법에 이용될 수 있다. 다수의 검출 구역의 경우, 포착 요소는 제1 및 제2 포착 요소와 같은 다수의 포착 요소를 포함할 수 있다. 콘쥬게이트는, 시약 구역 내에서의 코팅에 의한 것과 같이, 분석 장치 상에 사전 침착될 수 있다. 이와 유사하게, 포착 요소는 검출 구역에서 분석 장치 상에 사전 침착될 수 있다. 바람직하게는, 검출 및 포착 요소 둘 모두는 각각 반응 구역 및 검출 구역에서 분석 장치 상에 사전 침착된다.
샘플이 샘플 구역으로 전달된 후, 이는 시약 구역과 마주칠 것이다. 샘플이 시약 구역 및 선택적으로 시약 부가 구역을 통해 유동하여 이들과 상호작용한 후, 샘플 및 시약 플룸은 유체 유동 내에 포함될 것이다. 시약 플룸은 반응 구역 내에서 용해된 시약 물질 또는 시약 부가 구역을 통해 부가된 시약 물질 중 임의의 것을 함유할 수 있다. 시약 플룸은 검출 요소 및 결합 파트너 둘 모두를 갖는 콘쥬게이트를 포함할 수 있으며, 이 경우 이는 흔히 콘쥬게이트 플룸으로 지칭된다. 전반적으로 언급되는 바와 같이, 발명자들이 직면하는 하나의 과제는 시약 플룸이 검출 구역으로 들어감에 따라 시약 플룸을 가능한 한 넓게 유지하는 것이었다. 시약 구역은 본 출원과 공계류 중인, 2010년 1월 20일자로 출원되고 전체적으로 참고로 포함된, "다수의 시약 셀을 갖는 분석 장치(Assay Device Having Multiple Reagent Cells)" (출원 번호 제61/588738호, 대리인 문서 번호 CDS5104USPSP, 첫 번째로 기재된 발명자 종 딩(Zhong Ding))인 출원에 기재된 것과 같은 다수의 시약 셀을 포함할 수 있으며, 이 경우 다수의 시약 플룸이 하류측에서 부분적으로 또는 완전하게 재조합되도록 시약 구역을 빠져나갈 것이다.
본 발명은, 장치의 크기 및 점유 공간을 감소시키기 위해 코너를 포함하도록 유동 경로를 설계하는 것이 가능할 수 있는 장치에서, 장치 내에 단순히 코너 또는 선회부를 제조하는 것은, 더 추가된 것 없이는, 검출 기기에 의해 판독될 수 있는 더 적은 신호 및 더 부족한 세척 효율을 가져서 더 낮은 감도를 갖는 분석을 생성하게 될 분석 장치로 이어질 것이라는 놀라운 발견에 부분적으로 기초한다. 발명자들에 의한 추가의 조사 후, 검출 구역의 직선 섹션과 동일한 패턴을 갖는, 본 명세서에 기술된 것과 같은 돌출부를 사용하는 돌아가는 코너는 샘플이 분석 장치의 유동 경로 하방으로 진행함에 따라 존재하는 유동 선단의 형상에 불리한 영향을 줄 것이라는 것을 발견하였다. 달리 말하면, 코너 섹션 후의 유동 선단의 형상은 코너 섹션 전의 유동 선단의 형상과 상이할 것이다. 본 발명에서, 균일한 유동 선단이 바람직한 유동이다. 균일한 유동 선단은, 유체의 선단 에지가 유체 유동의 방향에 실질적으로 수직한, 유동 경로 내의, 혈장과 같은 유체의 유동이다.
더욱 구체적으로, 위로부터 관찰한 때의 유동 경로의 습윤이 도 4a 내지 도 4c에 도시되어 있다. 유체 유동의 방향은 도 4a에서 화살표 A로 도시되어 있다. 유동 경로와의 유체 상호작용의 설명이 유체 습윤(즉, 장치를 통한 액체의 초기 유동)과 관련하여 기술되지만, 본 명세서에 기술된 발명의 설명 및 이점은 습윤 후의 장치를 통한 정상 상태 유동에 더 많이는 아니더라도 동등하게 적용가능하다. 필라들 또는 돌출부들(41)의 열들이 도면 부호 42a 내지 42c로서 도시되어 있다. 본 발명의 장치에서, 돌출부들 또는 필라들(41)은 샘플 유체가 하나의 열로부터 다음 열로 전진함에 따라 습윤이 하나의 열 내의 모든 필라들을 먼저 습윤시킴으로써 반복가능한 패턴으로 일어나도록 패턴화된다. 하나의 열 내의 필라들이 습윤되고 유체의 선단이 유동 방향에 실질적으로 수직하면, 도 4b에 도시된 바와 같이, 유체는 다음 열의 외측 에지로 전진하고, 여기서 유체는 외측 에지(43)를 따라 열(42b)로부터 열(42c)로 전진하며, 여기서 유체는 이어서 외측 에지를 따라 (도시되지 않은) 다음 열로 전진하기 전에 화살표 B에 의해 도시된 바와 같이 열(42c) 내의 돌출부들을 습윤시킬 것이다. 이는 돌출부들이 열별로 균일하게 습윤되고 유체의 유동 선단이 유동 경로의 전체 폭에 걸쳐 있으며 유체 유동의 방향에 실질적으로 수직한, 즉 균일한 유동 선단인 것을 보장한다. 검출 구역의 전체 폭에 걸친 균일한 유동은, 시약 구역을 빠져나오는 신호 시약 또는 판독가능한 표지체를 포함하는 시약 플룸이 가능한 한 유동 경로의 폭의 많은 부분을 덮을 것이어서, 전형적으로 대략 1 ㎜인 검출 기기의 판독 윈도우가 검출 구역의 전체 폭으로 연장되는 시약 플룸에 의해 가능하게 되는 가능한 한 많은 신호를 판독할 것이기 때문에 중요하다. 위에서 언급된 바와 같이, 검출 구역 폭에 대해 넓은 시약 플룸은 검출 구역의 폭이 더 좁을 수 있는 더 작은 분석 장치에서 특히 중요하다.
그러나, 발명자들은 유동 경로가 코너를 선호하는 것을 필요로 하는 영역을 갖는 그러한 장치에서 유동 경로의 폭을 걸친 균일한 유동이 달성되지 못한다는 것을 밝혀냈다. 달리 말하면, 필라들(41)이 전체 채널 길이 전반에 걸쳐 동일한 배향으로 따르는 경우, 유동은 요구되는 그리고 도 4a 내지 도 4c에 도시된 균일한 충전 패턴을 따르지 않을 수 있다.
더욱 구체적으로, 돌출부들의 정렬 또는 패턴이 후속 유동 경로의 길이방향 및 코너 주위에서 동일하게 유지되는 경우, 유체는 코너 주위로 유동함에 따라 도 5에서 화살표 A 내지 C에 의해 도시된 바와 같이 코너의 내부 에지 및 관련된 내부 유동 경로 에지를 향해 비스듬해질 것이다. 도 5에 더욱 상세히 도시된 바와 같이, 유체 유동 선단이 상류측 유동 경로로부터 코너를 향해 이동함에 따라, 이는 넓은 화살표 A에 의해 도시된 바와 같이 유동 경로의 폭을 덮는다. 유동이 코너 또는 선회부로 진입함에 따라, 유동은 좁아지기 시작하고 더 좁은 화살표 B에 의해 도시된 바와 같이 선회부의 내측을 향해 이동한다. 유동이 선회부로부터 나옴에 따라, 유동은 초기에 화살표 C에 의해 도시된 바와 같이 유동 경로의 내측 에지를 따라 편향된다. 그러한 좁은 습윤 패턴은 일반적으로, 시약 플룸이 전술된 바와 같이 검출 구역의 전체 폭에 걸쳐 정렬되어야 할 필요성으로 인해, 유동 경로에 대한 바람직하지 않은 습윤 패턴이다.
검출 구역의 폭에 걸쳐 균일한 유동 선단을 유지하기 위해, 발명자들은 코너 주위의 필라의 기하학적 형상이 코너 섹션의 하류측의 유동 경로 내의 균일한 유동 선단을 유지하기 위해 전적으로 대체되거나 변경되어야 할 것으로 결정하였다.
따라서, 본 발명의 일 태양은 코너 섹션의 하류측에서 균일한 유동 선단을 유지하기 위해 코너 섹션 내의 또는 그 주위의 돌출부들의 형상을 변경하는 것을 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 돌출부들의 형상을 변경하는 것은 코너 섹션 내의 돌출부들을 이하에서 상세히 기술되는 바와 같은 다른 형상으로 전적으로 대체하는 것을 포함할 수 있다. 유동 선단의 형상을 그것이 코너 섹션을 빠져나간 후에 그것이 (바람직하게는 균일한) 코너 섹션 전에 가졌던 것과 같이 유지하는 임의의 변경이 사용될 수 있지만, 하기의 변경이 특히 바람직하다. 위에서 그리고 아래에서의 설명에서 코너 섹션 및 돌출부 변경의 설명이 일반적으로 검출 구역과 관련하여 이루어지지만, 본 발명의 이점은 돌출부를 사용하는 장치 내의 유체 유동 경로의 임의의 구역 또는 부분에 적용된다.
코너 섹션은 임의의 원하는 양만큼 유동 경로의 방향을 변화시킬 수 있다. 바람직하게는, 방향의 변화는 30도 이상이며, 최대 270도, 바람직하게는 90도 내지 180도일 수 있다.
바람직한 일 실시 형태에 따르면, 돌출부들은 선회부 후의 균일한 유동 프로파일을 유지하기 위해 선회부 전 또는 후에서 회전된다. 회전되는 양은 유동 방향의 변화에 좌우될 것이다. 예를 들어, 30° 선회하는 유동 경로는 대략 30° 회전된 돌출부들을 가질 것이며, 90° 선회하는 유동 경로는 대략 90° 회전된 돌출부를 가질 것이다. 도 6은 유동 방향의 90° 변화에 대한 선회부 후의 회전된 필라들을 도시한다. 도 6의 실시 형태에서, 열(42a, 42b, 42c 등)은 이들이 선회하기 전에는 유동의 방향에 수직하다. 필라들이 선회부 내로 이동할 때, 이들은 이러한 형상을 유지한다. 이러한 형상이 계속된다면, 열들은 유체 유동의 방향에 평행할 것이다. 대신에, 발명자들은 돌출부들이 선회부 후에 열(42a', 42b', 42c' 등)을 형성하도록 돌출부들을 재배향시키는 것이 유체가 선회부 후에 형상을 유지하는 것을 보장한다는 것을 밝혀냈다.
다른 바람직한 실시 형태에 따르면, 채널의 폭에 걸쳐 균일한 속도 프로파일 및 코너 섹션의 입구 및 출구에서의 동일한 압력 구배를 보장하기 위해, 도 7에 도시된 바와 같이 돌출부 없이 등고선화된 마이크로채널(45)이 돌출부 대신에 선회부 또는 코너에서 사용될 수 있다. 채널 입구와 출구 사이에서 동일한 압력 구배에서 각각의 채널에 대한 동일한 유동 속도를 얻기 위해, 채널 단면적(A) 및 중간선 반경(R)은 A2/R = 일정의 관계를 유지할 것이고 이웃한 채널들 사이의 거리는 동일하게 유지된다. 채널 높이가 동일하다면, 유동 채널의 마이크로채널 폭(W) 및 중간선 반경(R)은 W2/R = 일정의 관계를 유지할 것이다. 마이크로채널의 폭을 변경함으로써, 채널에 걸친 유동 속도는 동일하며, 각각의 마이크로채널 사이의 거리가 동일하고 채널 높이가 동일한 한 입구 및 출구에서의 유동 속도는 동일할 것이다. W와 R 사이의 관계가 도 7에 도시되어 있다. 최내측 유동 채널의 반경이 R로서 그리고 폭이 W로서 도시되어 있고, 최외측 채널의 반경이 R'로서 그리고 폭이 W'로서 도시되어 있다. 채널의 입구 및 출구에서의 동일한 유동 속도 및 그에 따른 코너 섹션 후의 균일한 유동 선단을 달성하기 위해, W2/R = W'2/R'의 조건이 만족되어야 한다. 최소 마이크로채널 폭은 5 ㎛ 내지 30 ㎛, 바람직하게는 10 ㎛ 내지 30 ㎛의 범위일 수 있다.
코너 섹션은 임의의 원하는 양만큼 유동 경로의 방향을 변화시킬 수 있다. 바람직하게는, 방향의 변화는 30도 이상이며, 최대 270도, 바람직하게는 90도 내지 180도일 수 있다.
검출 구역으로부터 하류측에, 검출 구역과 유체 연통하는 위킹 구역이 있다. 위킹 구역은 유동 경로 내에 액체 샘플 및 임의의 다른 물질, 예컨대 미결합 시약, 세척 유체 등을 수용하는 능력을 가진 분석 장치의 영역이다. 위킹 구역은 액체 샘플을 검출 구역을 통해 그리고 검출 구역으로부터 계속 이동시키기 위한 모세관 힘을 제공한다. 위킹 구역은 니트로셀룰로오스와 같은 다공성 물질을 포함할 수 있거나, 본 명세서에 기술된 돌출부와 같은 비-다공성 구조물일 수 있다. 위킹 구역은 또한 증발 가열 또는 펌프를 사용하는 것과 같은 비-모세관 유체 추진 수단을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 분석 장치에 사용되는 것과 같은 위킹 구역의 추가의 상세는, 둘 모두 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 공개 제2005/0042766호 및 제2006/0239859호에서 확인될 수 있다. 위킹 구역은 또한 본 출원과 공계류 중인, 2012년 1월 20일자로 출원되고 전체적으로 참고로 포함된, "분석 장치를 통한 유체 유동 제어(Controlling Fluid Flow Through An Assay Device)" (출원 번호 제61/588772호, 대리인 문서 번호 CDS5112USPSP, 첫 번째로 기재된 발명자: 제임스 카넬리(James Kanaley))인 특허 출원에 기재되어 있다.
바람직하게는, 샘플 부가 구역, 검출 구역 및 위킹 구역을 포함하는 전체 유동 경로는, 기판에 관하여 실질적으로 수직이고 높이, 직경 및 유동 경로 내의 샘플의 측방 유동을 생성할 수 있는 상호 간격을 갖는 돌출부를 포함한다.
상기 실시 형태들 중 임의의 실시 형태에서, 장치는 바람직하게는 일회용 분석 장치이다. 분석 장치는 취급 및 보호의 용이함을 위해 하우징 내에 수용될 수 있다. 분석 장치가 그러한 하우징 내에 수용되는 경우, 하우징은 바람직하게는 분석 장치에 샘플을 부가하기 위한 포트를 포함할 것이다.
본 발명의 분석 장치는 본 발명의 분석에서 수행된 분석 장치의 결과를 판독하기 위한 장치(판독기)와 함께 사용될 수 있다. 판독기는 통합형 판독기 내에 또는 별도의 컴퓨터 상에 포함될 수 있는, 광검출기와 같은, 검출 요소에 의해 방출된 또는 검출 요소로부터 반사된 신호를 판독하기 위한 수단, 및 마이크로프로세서와 같은, 신호를 계산하고 결과를 디스플레이하기 위한 수단을 포함한다. 적합한 판독기는 예를 들어, 둘 모두 전체적으로 참고로 포함된 미국 특허 공개 제2007/0231883호 및 미국 특허 제7,416,700호에 기술되어 있다.
다른 실시 형태는 분석 장치에서 수행된 분석의 결과를 판독하기 위한 장치이며, 여기서 장치는 분석 장치의 한정된 위치 내에 존재하는 적어도 하나의 검출 요소로부터 방출된 또는 검출 요소로부터 반사된 신호를 판독할 수 있는 검출기를 포함한다. 상기 실시 형태들 중 어느 하나에서, 판독은 바람직하게는 색상, 형광성, 방사능 또는 효소 활성의 검출 및/또는 정량화로부터 선택된다.
본 발명의 다른 태양은 하나 이상의 관심대상의 분석물의 검출을 위해 액체 샘플에 대해 분석을 수행하는 방법에 관한 것이다. 관심대상의 분석물(들)을 함유하는 액체 샘플이, 예를 들어 분석 장치의 하우징의 포트를 통해, 또는 핑거스틱 채혈의 경우에는 샘플 부가 구역 상에 직접 손가락을 터치함으로써, 상기 분석 장치의 샘플 부가 구역 상에 침착된다. 샘플은 유체 유동 경로 내의 모세관 작용에 의해 선택적인 필터를 통해, 그리고 샘플이 하나 이상의 시약을 용해시키는 시약 구역 내로 이동한다. 샘플은 시약 구역 및 선택적으로 용해된 시약 플룸을 갖는 시약 부가 구역으로부터 멀리 그리고 검출 구역 내로 유동한다. 유동 경로 내의 일부 지점에서, 유동은 코너 섹션과 마주칠 것이며, 균일한 샘플의 유동 선단 및 그에 따른 시약 플룸의 폭이 본 발명에 따른 코너 섹션 전의, 그 내의, 또는 그 후의 돌출부들의 변경에 의해 유지된다.
다음에, 샘플은 모세관 작용에 의해 검출 구역 내로 이동한다. 검출 구역에서, 분석물 또는 대조군을 나타내는 신호가 생성된다. 바람직한 실시 형태에서, 샘플, 또는 검출 요소를 갖는 하나 이상의 시약이, 예를 들어 검출 구역의 표면 상의 항체에 의해 검출 구역에서 포착되고, 분석물(들) 또는 대조군(들)의 존재 또는 농도를 나타내는 신호가 발생된다. 이어서, 전술된 바와 같은 판독기 또는 검출 기기가 사용되어 검출 구역에서 생성된 신호를 판독하여 분석물(들) 또는 대조군(들)의 존재 또는 농도를 결정한다. 샘플은 검출 구역으로부터 위킹 구역 내로 이동한다. 판독기는 샘플이 검출 구역을 통해 이동한 직후에 또는 그 후 단시간에 신호를 판독할 수 있다. 또한, 하나 이상의 세척물이 장치를 통해 샘플의 뒤를 따르게 되어 검출 요소와 같은 임의의 미결합 시약을 검출 구역으로부터 세척 제거할 수 있다.
본 발명의 다른 태양은 분석 장치의 유체 유동 경로의 코너 섹션 주위의 액체의 유동을 제어하는 방법이며, 이는 본 명세서에 기술된 바와 같은 분석 장치를 제공하는 것을 포함한다. 샘플 구역, 시약 구역, 검출 구역 및 위킹 구역이 유체 유동 경로를 한정하며, 유체 유동 경로의 적어도 일부는 기판 및 기판으로부터 실질적으로 수직방향으로 연장되는 돌출부들을 갖는다. 돌출부들은 높이, 단면 및 기판 표면에 평행한 모세관 유동을 발생시킬 수 있는 돌출부들 사이의 공간을 한정하는 서로의 사이의 거리를 갖는다. 돌출부들을 갖는 유체 유동 경로의 적어도 일부는 또한 유동 경로의 방향을 변화시키는 코너 섹션을 갖는다. 코너 섹션 내의 또는 그 주위의 돌출부들은 유동 경로를 통해 유동하는 샘플의 코너 후의 유동 선단을 코너 전과 실질적으로 동일한 형상으로 유지하도록 변경된다.
전혈과 같은 샘플이 샘플 부가 구역에 부가된다. 샘플은 샘플 부가 구역으로부터 시약 구역을 통해 검출 구역 내로 그리고 검출 구역을 통해 그리고 위킹 구역 내로 유동한다. 샘플은 돌출부들에 대한 변경에 의해 샘플의 유동 선단의 형상이 코너 전과 후에서 유지되는 코너 섹션과 마주친다.
본 발명의 실시 형태에 따른 방법, 분석 장치, 및 판독기는 분석의 증가된 감도 및 면역화학적 반응의 개선된 반응 속도론(reaction kinetics)과 주로 관련된 많은 이점을 갖는다.
본 발명이 본 명세서에 나타낸 특정 실시 형태로 제한되지 않음이 이해될 것이다. 본 발명의 범주는 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가물에 의해서만 제한되므로, 하기 실시예는 예시적인 목적을 위해 제공되며 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
쉬프 염기 커플링을 통한 단백질의 공유적 고정화를 위해 표면 상에 산화된 덱스트란을 갖는, 제오노르(제온, 일본)로 제조된 플라스틱 기판 칩을 이용하였다. 형광 표지된 항-NT-proBNP 단클론 항체를 침착 및 건조시켜 시약 구역을 생성하였다. 항-NT-proBNP 단클론 항체를 침착 및 건조시켜 검출 구역을 생성하였다. 소량의 트리톤 X-45를 장치 상에 침착시켜 더 나은 모세관 유동을 위해 샘플의 습윤성을 증가시켰다. 샘플을 장치의 샘플 구역에 부가하였고, 마이크로필라 어레이의 모세관 작용은 유동 채널을 통해 위킹 구역 내로 샘플을 분포시켰다. 전형적인 분석 시간은 약 10분이었다. 검출 구역 내의 형광 표지된 복합체로부터의 신호 강도를 프로토타입 라인 조명 형광 스캐너(prototype line-illuminating fluorescence scanner)에 기록하였다. 전술된 실험으로부터의 결과가 도 8 및 도 9에 도시되어 있다. 도 8 및 도 9에 도시된 실험 데이터는 변화하는 수준의 NT-proBNP가 스파이킹된 혈청 샘플을 사용하여 수집하였다. 도 8 및 도 9에서, R3.13 및 R3.14로 나타낸 장치는 도 6에 도시된 본 발명의 바람직한 실시 형태를 사용하는 유동 경로 내의 코너를 갖는다. R3.15 및 R3.16으로 나타낸 장치는 도 7에 도시된 본 발명의 바람직한 실시 형태를 사용하는 유동 경로 내의 코너를 갖는다. 도 8은 선형 유동 경로를 가진 장치 R2.09에 비교한, 코너를 갖는 장치에 대한 총 유동 시간의 가변성이 동등하거나 더 우수하다는 것을 보여준다. 도 9는 양호한 투여량-응답 곡선이 유동 경로 코너를 갖는 디자인에 의해 얻어진다는 것을 보여준다.
도 10은 시약 구역(30) 내에 2개의 시약 셀(31a, 31b)을 갖는 분석 장치의 다른 실시 형태를 도시한다. 시약 플룸이 이들 셀 각각으로부터 유동하여 후속 검출 구역(40)의 적어도 일부분에 대해 별개의 플룸이 될 것이다.
도 11은 돌출부들이 선회부 후에 회전된, 본 발명의 일 실시 형태에 따른 코너 주위의 유동을 보여주는 사진을 도시한다. 도 11에서, 유동의 방향은 화살표 B 및 B'에 의해 도시되어 있다. A 및 A'로서 도시된 밝은 색상의 음영은 단일의 넓은 플룸을 형성하도록 조합되기 전의, 시약 셀(31a, 31b)로부터 나오는 별개의 시약 플룸이다. 도 11에 도시된 바와 같이, 플룸은 이들이 코너를 돌아감에 따라 유동 채널의 내부 에지를 향해 편향된다. 그러나, 도면에 도시된 바와 같이, 플룸은 선회부를 완전히 통과한 후에 실질적으로 동일한 대칭 상태로 복귀한다.
도 12는 등고선화된 마이크로채널(45)이 돌출부 대신에 코너에 사용되는, 본 발명의 일 실시 형태에 따른 코너 주위의 유동을 보여주는 사진을 도시한다. 도 12에서, 유동의 방향은 화살표 B 및 B'에 의해 도시되어 있다. A 및 A'로서 도시된 밝은 색상의 음영은 단일의 넓은 플룸을 형성하도록 조합되기 전의, 시약 셀(31a, 31b)로부터 나오는 별개의 시약 플룸이다. 도 12에 도시된 바와 같이, 플룸은 선회부 전에, 그 중에, 그리고 그 후에 실질적으로 동일한 대칭 상태를 유지한다.
본 명세서에 설명된 본 발명 및 그의 실시 형태는 구체적으로 설명된 것 이외의 변형 및 변경이 가능하다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 본 발명은 모든 그러한 변형 및 변경을 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 단계들 및 특징들 모두를, 개별적으로 또는 집합적으로, 그리고 단계들 또는 특징들 중 임의의 둘 이상의 임의의 그리고 모든 조합을 포함한다.
추가 실시 형태
1. 분석 장치로서, 액체 샘플 구역; 상기 샘플 구역의 하류측에 있고 상기 샘플 구역과 유체 연통하며 시약 물질을 함유하는 시약 구역; 상기 시약 구역과 유체 연통하는 검출 구역으로서, 상기 검출 구역에 결합된 포착 요소들을 갖는, 상기 검출 구역; 및 상기 포착 구역과 유체 연통하며 상기 검출 구역으로부터 유동하는 상기 액체 샘플을 수용하는 용량을 갖는 위킹 구역을 포함하며, 상기 샘플 수용 구역, 상기 시약 구역, 상기 검출 구역 및 상기 위킹 구역은 유체 유동 경로를 한정하고, 상기 유체 유동 경로의 적어도 일부는 기판 및 상기 기판으로부터 실질적으로 수직방향으로 연장되는 돌출부들을 가지며, 상기 돌출부들은 높이, 단면 및 상기 기판 표면에 평행한 모세관 유동을 발생시킬 수 있는 상기 돌출부들 사이의 공간을 한정하는 서로의 사이의 거리를 갖고, 상기 돌출부들을 갖는 상기 유체 유동 경로는 상기 유동 경로의 방향을 변화시키는 코너 섹션을 포함하며, 상기 코너 섹션 내의 또는 상기 코너 섹션 주위의 상기 돌출부들은 상기 유동 경로를 통해 유동하는 상기 샘플의 상기 코너 후의 유동 선단의 형상을 상기 코너 전과 실질적으로 동일한 형상으로 유지하도록 변경되는, 분석 장치.
2. 실시 형태 1에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 시약 구역은 표지된 콘쥬게이트(labeled conjugate) 물질을 포함하는, 분석 장치.
3. 실시 형태 1에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 검출 구역은 상기 검출 구역에 결합된 구역 포획 요소들을 포함하는, 분석 장치.
4. 실시 형태 1에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 샘플 구역 후의 필터, 및 상기 시약 구역 전 또는 후에 위치되는 반응 부가 구역을 추가로 포함하는, 분석 장치.
5. 실시 형태 1에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 유동 경로의 상기 방향은 30° 이상 변화되는, 분석 장치.
6. 실시 형태 1에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 유동 경로의 상기 방향은 270°만큼 변화되는, 분석 장치.
7. 실시 형태 1에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 돌출부들의 상기 변경은 상기 코너 섹션 내의 상기 돌출부들을 복수의 마이크로채널로 대체하는 것을 포함하는, 분석 장치.
8. 실시 형태 7에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 마이크로채널들 각각은 R의 반경 및 A의 단면적을 갖고, 상기 마이크로채널들은 A2/R = 일정의 관계를 만족시키는, 분석 장치.
9. 실시 형태 8에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 채널 높이는 일정하고, W2/R = 일정이며, 여기서 W는 상기 마이크로채널의 폭인, 분석 장치.
10. 실시 형태 1에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 돌출부들의 상기 변경은 상기 코너 섹션 내의 또는 상기 코너 섹션 주위의 상기 돌출부들 중 적어도 일부의 배열을 바꾸는 것을 포함하는, 분석 장치.
11. 실시 형태 10에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 돌출부들 중 상기 적어도 일부의 패턴은 상기 유동 경로의 방향의 상기 변화에 따라 약 30 내지 270°의 범위 내에서 회전되는, 분석 장치.
12. 실시 형태 11에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 패턴은 상기 코너 직전 또는 직후에 회전되는, 분석 장치.
13. 실시 형태 1에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 분석 장치의 총 면적은 900 ㎟ 이하인, 분석 장치.
14. 실시 형태 13에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 분석 장치의 총 면적은 700 ㎟ 이하인, 분석 장치.
15. 실시 형태 1에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 분석 장치는 직사각형이고 각 변의 치수들은 30 ㎜ 이하인, 분석 장치.
16. 실시 형태 15에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 분석 장치는 직사각형이고 상기 치수들은 대략 24 x 28 ㎜ 이하인, 분석 장치.
17. 실시 형태 1에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 분석 장치는 50 ㎕ 이하의 샘플 크기를 사용할 수 있는, 분석 장치.
18. 실시 형태 17에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 분석 장치는 40 ㎕ 이하의 샘플 크기를 사용할 수 있는, 분석 장치.
19. 실시 형태 18에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 분석 장치는 35 ㎕ 이하의 샘플 크기를 사용할 수 있는, 분석 장치.
20. 실시 형태 19에 기재된 분석 장치에 있어서, 상기 분석 장치는 25 ㎕ 이하의 샘플 크기를 사용할 수 있는, 분석 장치.
21. 분석 장치 내의 유체 유동 경로의 코너 섹션 주위의 액체의 유동을 제어하는 방법으로서, 액체 샘플 구역을 제공하는 단계; 상기 샘플 부가 구역의 하류측에 있고 상기 샘플 부가 구역과 유체 연통하며 시약 물질을 함유하는 시약 구역을 제공하는 단계; 상기 시약 구역과 유체 연통하는 검출 구역을 제공하는 단계; 상기 검출 구역과 유체 연통하며 상기 검출 구역으로부터 유동하는 상기 액체 샘플을 수용하는 용량을 갖는 위킹 구역을 제공하는 단계로서, 상기 샘플 수용 구역, 상기 시약 구역, 상기 검출 구역 및 상기 위킹 구역은 유체 유동 경로를 한정하고, 상기 유체 유동 경로의 적어도 일부는 기판 및 상기 기판으로부터 실질적으로 수직방향으로 연장되는 돌출부들을 가지며, 상기 돌출부들은 높이, 단면 및 상기 기판 표면에 평행한 모세관 유동을 발생시킬 수 있는 상기 돌출부들 사이의 공간을 한정하는 서로의 사이의 거리를 갖고, 상기 돌출부들을 갖는 상기 유체 유동 경로의 상기 적어도 일부는 상기 유동 경로의 방향을 변화시키는 코너 섹션을 가지며, 상기 코너 섹션 내의 또는 상기 코너 섹션 주위의 상기 돌출부들은 상기 유동 경로를 통해 유동하는 상기 샘플의 상기 코너 후의 유동 선단을 상기 코너 전과 실질적으로 동일한 형상으로 유지하도록 변경되는, 상기 위킹 구역을 제공하는 단계; 상기 샘플을 상기 샘플 부가 구역에 부가하는 단계; 상기 샘플을 상기 샘플 부가 구역으로부터 상기 시약 구역을 통해 상기 검출 구역 내로 그리고 상기 검출 구역을 통해 그리고 상기 위킹 구역 내로 유동시키는 단계를 포함하며, 상기 샘플은 상기 유동 경로 내의 임의의 위치에서 적어도 하나의 상기 코너 섹션과 마주치고, 상기 돌출부들에 대한 상기 변경은 상기 샘플의 상기 유동 선단의 형상을 상기 코너 전과 후에서 유지하는, 방법.
22. 실시 형태 21에 기재된 방법에 있어서, 상기 유동 경로의 상기 방향은 30° 이상 변화되는, 방법.
23. 실시 형태 21에 기재된 방법에 있어서, 상기 유동 경로의 상기 방향은 270°만큼 변화되는, 방법.
24. 실시 형태 21에 기재된 방법에 있어서, 상기 돌출부들의 상기 변경은 상기 코너 섹션 내의 상기 돌출부들을 복수의 마이크로채널로 대체하는 것을 포함하는, 방법.
25. 실시 형태 14에 기재된 방법에 있어서, 상기 마이크로채널들 각각은 R의 반경 및 A의 단면적을 갖고, 상기 마이크로채널들은 A2/R = 일정의 관계를 만족시키는, 방법.
26. 실시 형태 21에 기재된 방법에 있어서, 상기 돌출부들의 상기 변경은 상기 코너 섹션 내의 또는 상기 코너 섹션 주위의 상기 돌출부들 중 적어도 일부의 배열을 바꾸는 것을 포함하는, 방법.
27. 실시 형태 26에 기재된 방법에 있어서, 상기 돌출부들 중 상기 적어도 일부의 패턴은 상기 유동 경로의 방향의 상기 변화에 따라 약 30 내지 270°의 범위 내에서 회전되는, 방법.
28. 실시 형태 27에 기재된 방법에 있어서, 상기 패턴은 상기 코너 직전 또는 직후에 회전되는, 방법.
29. 실시 형태 21에 기재된 방법에 있어서, 상기 코너 섹션은 상기 검출 구역 내에 있는, 방법.
30. 하나 이상의 관심대상의 분석물의 검출을 위해 액체 샘플에 대해 분석을 수행하는 방법으로서, 액체 샘플 구역을 제공하는 단계; 상기 샘플 부가 구역의 하류측에 있고 상기 샘플 부가 구역과 유체 연통하며 시약 물질을 함유하는 시약 구역을 제공하는 단계; 상기 시약 구역과 유체 연통하는 검출 구역을 제공하는 단계; 상기 검출 구역과 유체 연통하며 상기 검출 구역으로부터 유동하는 상기 액체 샘플을 수용하는 용량을 갖는 위킹 구역을 제공하는 단계로서, 상기 샘플 수용 구역, 상기 시약 구역, 상기 검출 구역 및 상기 위킹 구역은 유체 유동 경로를 한정하고, 상기 유체 유동 경로의 적어도 일부는 기판 및 상기 기판으로부터 실질적으로 수직방향으로 연장되는 돌출부들을 가지며, 상기 돌출부들은 높이, 단면 및 상기 기판 표면에 평행한 모세관 유동을 발생시킬 수 있는 상기 돌출부들 사이의 공간을 한정하는 서로의 사이의 거리를 갖고, 상기 돌출부들을 갖는 상기 유체 유동 경로의 상기 적어도 일부는 상기 유동 경로의 방향을 변화시키는 코너 섹션을 가지며, 상기 코너 섹션 내의 또는 상기 코너 섹션 주위의 상기 돌출부들은 상기 유동 경로를 통해 유동하는 상기 샘플의 상기 코너 후의 유동 선단을 상기 코너 전과 실질적으로 동일한 형상으로 유지하도록 변경되는, 상기 위킹 구역을 제공하는 단계; 관심대상의 상기 분석물(들)을 함유하는 액체 샘플을 상기 샘플 구역 상으로 침착시키는 단계; 상기 샘플을 모세관 작용에 의해, 상기 샘플이 시약 물질을 용해시키는 상기 시약 구역 내로 이동시키는 단계; 상기 샘플을 용해된 시약 플룸을 갖는 상기 시약 구역으로부터 멀리 그리고 모세관 작용에 의해 상기 검출 구역 내로 유동시키는 단계로서, 상기 분석물들은 상기 분석물(들)의 존재 또는 농도를 결정하도록 발생되는 신호를 판독함으로써 검출되는, 상기 샘플을 유동시키는 단계; 및 상기 샘플 및 임의의 다른 미결합 물질을 상기 위킹 구역 내로 유동시키는 단계를 포함하는, 방법.
31. 실시 형태 30에 기재된 방법에 있어서, 상기 샘플은 상기 검출 구역으로부터 그리고 상기 위킹 구역 내로 이동하고, 상기 신호는 상기 샘플이 상기 검출 구역을 통해 이동한 직후에 또는 그 후 단시간에 판독될 수 있는, 방법.
32. 실시 형태 30에 기재된 방법에 있어서, 하나 이상의 세척물이 상기 분석 장치를 통해 상기 샘플의 뒤를 따르게 되어 임의의 미결합 검출 요소를 상기 검출 구역으로부터 세척 제거할 수 있는, 방법.
33. 실시 형태 30에 기재된 방법에 있어서, 상기 시약 물질은 검출 요소와 콘쥬게이트되는 콘쥬게이트된 물질이고, 상기 시약 플룸은 콘쥬게이트 플룸인, 방법.
34. 실시 형태 30에 기재된 방법에 있어서, 상기 검출 구역은 상기 검출 요소를 포획하기 위한 포획 요소들을 포함하는, 방법.
35. 실시 형태 34에 기재된 방법에 있어서, 상기 신호는 상기 검출 요소에 의해 발생되는, 방법.
36. 실시 형태 30에 기재된 방법에 있어서, 상기 분석 장치의 총 면적은 900 ㎟ 이하인, 방법.
37. 실시 형태 36에 기재된 방법에 있어서, 상기 분석 장치의 총 면적은 700 ㎟ 이하인, 방법.
38. 실시 형태 30에 기재된 방법에 있어서, 상기 분석 장치는 직사각형이고 각 변의 치수들은 30 ㎜ 이하인, 방법.
39. 실시 형태 38에 기재된 방법에 있어서, 상기 분석 장치는 직사각형이고 상기 치수들은 대략 24 x 28 ㎜ 이하인, 방법.
40. 실시 형태 1에 기재된 방법에 있어서, 상기 샘플 크기는 50 ㎕ 이하인, 방법.
41. 실시 형태 40에 기재된 방법에 있어서, 상기 샘플 크기는 40 ㎕ 이하인, 방법.
42. 실시 형태 41에 기재된 방법에 있어서, 상기 샘플 크기는 35 ㎕ 이하인, 방법.
43. 실시 형태 42에 기재된 방법에 있어서, 상기 샘플 크기는 25 ㎕ 이하인, 방법.
공계류 중인 출원들 : 발명의 명칭이 "증가된 감도를 갖는 저체적 분석 장치(Low Volume Assay Device Having Increased Sensitivity)" (출원 번호 제61/588758호, 대리인 문서 번호 CDS 5111USPSP, 첫 번째로 기재된 발명자: 필 호시머(Phil Hosimer)), "멀티플렉싱을 갖는 분석 장치(Assay Device Having Multiplexing)" (출원 번호 제61/588779호, 대리인 문서 번호 CDS 5113USPSP, 첫 번째로 기재된 발명자: 수 다니엘슨(Sue Danielson)), "다수의 시약 셀을 갖는 분석 장치(Assay Device Having Multiple Reagent Cells)" (출원 번호 제61/588738호, 대리인 문서 번호 CDS5104USPSP, 첫 번째로 기재된 발명자 종 딩(Zhong Ding)), "분석 장치를 통한 유체 유동 제어(Controlling Fluid Flow Through An Assay Device)" (출원 번호 제61/588772호, 대리인 문서 번호 CDS5112USPSP, 첫 번째로 기재된 발명자 제임스 카넬리(James Kanaley)), 및 "제어가능한 샘플 크기를 갖는 분석 장치(Assay Device Having Controllable Sample Size)" (출원 번호 제61/588899호, 대리인 문서 번호 CDS5114USPSP, 첫 번째로 기재된 발명자, 에드 스칼리스(Ed Scalice)), 이들 모두 2012년 1월 20일자로 출원되고 이들 모두 전체적으로 참고로 포함됨.

Claims (22)

  1. 분석 장치(assay device)로서,
    액체 샘플 구역;
    상기 샘플 구역의 하류측에 있고 상기 샘플 구역과 유체 연통하며 시약 물질을 함유하는 시약 구역;
    상기 시약 구역과 유체 연통하는 검출 구역으로서, 상기 검출 구역에 결합된 포착 요소들을 갖는, 상기 검출 구역; 및
    상기 포착 구역과 유체 연통하며 상기 검출 구역으로부터 유동하는 상기 액체 샘플을 수용하는 용량을 갖는 위킹 구역(wicking zone)을 포함하며,
    상기 샘플 수용 구역, 상기 시약 구역, 상기 검출 구역 및 상기 위킹 구역은 유체 유동 경로를 한정하고, 상기 유체 유동 경로의 적어도 일부는 기판 및 상기 기판으로부터 실질적으로 수직방향으로 연장되는 돌출부들을 가지며, 상기 돌출부들은 높이, 단면 및 상기 기판 표면에 평행한 모세관 유동을 발생시킬 수 있는 상기 돌출부들 사이의 공간을 한정하는 서로의 사이의 거리를 갖고,
    상기 돌출부들을 갖는 상기 유체 유동 경로는 상기 유동 경로의 방향을 변화시키는 코너 섹션(corner section)을 포함하며, 상기 코너 섹션 내의 또는 상기 코너 섹션 주위의 상기 돌출부들은 상기 유동 경로를 통해 유동하는 상기 샘플의 상기 코너 후의 유동 선단(flow front)의 형상을 상기 코너 전과 실질적으로 동일한 형상으로 유지하도록 변경되는, 분석 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 시약 구역은 표지된 콘쥬게이트(labeled conjugate) 물질을 포함하는, 분석 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 검출 구역은 상기 검출 구역에 결합된 구역 포획 요소들을 포함하는, 분석 장치.
  4. 제1항에 있어서, 상기 유동 경로의 상기 방향은 30° 이상 변화되는, 분석 장치.
  5. 제1항에 있어서, 상기 돌출부들의 상기 변경은 상기 코너 섹션 내의 상기 돌출부들을 복수의 마이크로채널(microchannel)로 대체하는 것을 포함하는, 분석 장치.
  6. 제5항에 있어서, 상기 마이크로채널들 각각은 R의 반경 및 A의 단면적을 갖고, 상기 마이크로채널들은 A2/R = 일정의 관계를 만족시키는, 분석 장치.
  7. 제6항에 있어서, 상기 채널 높이는 일정하고, W2/R = 일정이며, 여기서 W는 상기 마이크로채널의 폭인, 분석 장치.
  8. 제1항에 있어서, 상기 돌출부들의 상기 변경은 상기 코너 섹션 내의 또는 상기 코너 섹션 주위의 상기 돌출부들 중 적어도 일부의 배열을 바꾸는 것을 포함하는, 분석 장치.
  9. 제8항에 있어서, 상기 돌출부들 중 상기 적어도 일부의 패턴은 상기 유동 경로의 방향의 상기 변화에 따라 약 30 내지 270°의 범위 내에서 회전되는, 분석 장치.
  10. 제9항에 있어서, 상기 패턴은 상기 코너 직전 또는 직후에 회전되는, 분석 장치.
  11. 제1항에 있어서, 상기 분석 장치는 50 ㎕ 이하의 샘플 크기를 사용할 수 있는, 분석 장치.
  12. 분석 장치 내의 유체 유동 경로의 코너 섹션 주위의 액체의 유동을 제어하는 방법으로서,
    액체 샘플 구역을 제공하는 단계;
    상기 샘플 부가 구역의 하류측에 있고 상기 샘플 부가 구역과 유체 연통하며 시약 물질을 함유하는 시약 구역을 제공하는 단계;
    상기 시약 구역과 유체 연통하는 검출 구역을 제공하는 단계;
    상기 검출 구역과 유체 연통하며 상기 검출 구역으로부터 유동하는 상기 액체 샘플을 수용하는 용량을 갖는 위킹 구역을 제공하는 단계로서, 상기 샘플 수용 구역, 상기 시약 구역, 상기 검출 구역 및 상기 위킹 구역은 유체 유동 경로를 한정하고, 상기 유체 유동 경로의 적어도 일부는 기판 및 상기 기판으로부터 실질적으로 수직방향으로 연장되는 돌출부들을 가지며, 상기 돌출부들은 높이, 단면 및 상기 기판 표면에 평행한 모세관 유동을 발생시킬 수 있는 상기 돌출부들 사이의 공간을 한정하는 서로의 사이의 거리를 갖고, 상기 돌출부들을 갖는 상기 유체 유동 경로의 상기 적어도 일부는 상기 유동 경로의 방향을 변화시키는 코너 섹션을 가지며, 상기 코너 섹션 내의 또는 상기 코너 섹션 주위의 상기 돌출부들은 상기 유동 경로를 통해 유동하는 상기 샘플의 상기 코너 후의 유동 선단을 상기 코너 전과 실질적으로 동일한 형상으로 유지하도록 변경되는, 상기 위킹 구역을 제공하는 단계;
    상기 샘플을 상기 샘플 부가 구역에 부가하는 단계;
    상기 샘플을 상기 샘플 부가 구역으로부터 상기 시약 구역을 통해 상기 검출 구역 내로 그리고 상기 검출 구역을 통해 그리고 상기 위킹 구역 내로 유동시키는 단계를 포함하며, 상기 샘플은 상기 유동 경로 내의 임의의 위치에서 적어도 하나의 상기 코너 섹션과 마주치고,
    상기 돌출부들에 대한 상기 변경은 상기 샘플의 상기 유동 선단의 형상을 상기 코너 전과 후에서 유지하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 유동 경로의 상기 방향은 30° 이상 변화되는, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 유동 경로의 상기 방향은 270°만큼 변화되는, 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 돌출부들의 상기 변경은 상기 코너 섹션 내의 상기 돌출부들을 복수의 마이크로채널로 대체하는 것을 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 마이크로채널들 각각은 R의 반경 및 A의 단면적을 갖고, 상기 마이크로채널들은 A2/R = 일정의 관계를 만족시키는, 방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 돌출부들의 상기 변경은 상기 코너 섹션 내의 또는 상기 코너 섹션 주위의 상기 돌출부들 중 적어도 일부의 배열을 바꾸는 것을 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 돌출부들 중 상기 적어도 일부의 패턴은 상기 유동 경로의 방향의 상기 변화에 따라 약 30 내지 270°의 범위 내에서 회전되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 패턴은 상기 코너 직전 또는 직후에 회전되는, 방법.
  20. 제12항에 있어서, 상기 코너 섹션은 상기 검출 구역 내에 있는, 방법.
  21. 하나 이상의 관심대상의 분석물(analyte)의 검출을 위해 액체 샘플에 대해 분석을 수행하는 방법으로서,
    액체 샘플 구역을 제공하는 단계;
    상기 샘플 부가 구역의 하류측에 있고 상기 샘플 부가 구역과 유체 연통하며 시약 물질을 함유하는 시약 구역을 제공하는 단계;
    상기 시약 구역과 유체 연통하는 검출 구역을 제공하는 단계;
    상기 검출 구역과 유체 연통하며 상기 검출 구역으로부터 유동하는 상기 액체 샘플을 수용하는 용량을 갖는 위킹 구역을 제공하는 단계로서, 상기 샘플 수용 구역, 상기 시약 구역, 상기 검출 구역 및 상기 위킹 구역은 유체 유동 경로를 한정하고, 상기 유체 유동 경로의 적어도 일부는 기판 및 상기 기판으로부터 실질적으로 수직방향으로 연장되는 돌출부들을 가지며, 상기 돌출부들은 높이, 단면 및 상기 기판 표면에 평행한 모세관 유동을 발생시킬 수 있는 상기 돌출부들 사이의 공간을 한정하는 서로의 사이의 거리를 갖고, 상기 돌출부들을 갖는 상기 유체 유동 경로의 상기 적어도 일부는 상기 유동 경로의 방향을 변화시키는 코너 섹션을 가지며, 상기 코너 섹션 내의 또는 상기 코너 섹션 주위의 상기 돌출부들은 상기 유동 경로를 통해 유동하는 상기 샘플의 상기 코너 후의 유동 선단을 상기 코너 전과 실질적으로 동일한 형상으로 유지하도록 변경되는, 상기 위킹 구역을 제공하는 단계;
    관심대상의 상기 분석물(들)을 함유하는 액체 샘플을 상기 샘플 구역 상으로 침착시키는 단계;
    상기 샘플을 모세관 작용에 의해, 상기 샘플이 시약 물질을 용해시키는 상기 시약 구역 내로 이동시키는 단계;
    상기 샘플을 용해된 시약 플룸(reagent plume)을 갖는 상기 시약 구역으로부터 멀리 그리고 모세관 작용에 의해 상기 검출 구역 내로 유동시키는 단계로서, 상기 분석물들은 상기 분석물(들)의 존재 또는 농도를 결정하도록 발생되는 신호를 판독함으로써 검출되는, 상기 샘플을 유동시키는 단계; 및
    상기 샘플 및 임의의 다른 미결합 물질을 상기 위킹 구역 내로 유동시키는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 샘플 크기는 50 ㎕ 이하인, 방법.
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