CN103212455A - 在角附近具有均匀流的测定装置 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种测定装置，所述测定装置包括：液体样品区；含有试剂材料的试剂区，所述试剂区在所述样品区的下游并与所述样品区流体连通；与所述试剂区流体连通的检测区，具有与其结合的捕获元件；和与捕获区流体连通的芯吸区，其具有接收从所述检测区流出的液体样品的能力。所述样品接收区、所述试剂区、所述检测区和所述芯吸区限定流体流动路径，并且所述流体流动路径的至少一部分具有基质和突出物，所述突出物从所述基质基本上竖直地伸出，其中所述突出物具有限定突出物之间的间隙的高度、横截面以及彼此间距，所述间隙能够产生与基质表面平行的毛细管流。另外，所述具有突出物的流体流动路径包括角部分，所述角部分改变所述流动路径的方向。改变所述角部分中的或附近的突出物，以维持在所述角之后在流动路径中流动的样品的流锋线的构型与在所述角之前的构型基本上相同。

Description

在角附近具有均匀流的测定装置
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2012年1月20日提交的美国临时申请号61/588,745的优先权，其公开内容以引用方式全文并入本文。
技术领域
本发明涉及诊断测定领域，更具体地涉及侧向流测定，其中待测分析物存在于生物或非生物样品中。
背景技术
诊断测定对于许多疾病的诊断、治疗和控制而言是普遍的且重要的。多年来已经开发了不同类型的诊断测定，以便简化临床样品中的各种分析物的检测，所述临床样品诸如血液、血清、血浆、尿、唾液、组织活组织检查样品、粪便、痰、皮肤或咽喉拭子、以及组织样品或加工过的组织样品。在容易使用和生产低廉的同时，这些测定经常预期会产生快速的且可靠的结果。可以理解的是，难以在一个和同一个测定中满足所有这些要求。在实践中，许多测定受限于它们的速度。另一个重要的参数是灵敏度。测定技术的新近进展已经产生越来越灵敏的试验，所述试验允许检测痕量的分析物以及在尽可能早的时间检测样品中的疾病指示物。
一种常见类型的一次性测定装置包括：用于接收液体样品的区或区域、缀合区(也称作试剂区)和反应区(也称作检测区)。这些测定装置通常称作侧向流试验条。它们采用多孔材料(例如，硝酸纤维素)，所述多孔材料限定能够支持毛细管流的流体流动途径。实例包括在美国专利号5,559,041、5,714,389、5,120,643和6,228,660(这些专利均以引用方式全文并入本文)中所示的那些。
样品添加区经常由多孔材料组成，所述材料能够吸附样品，并且当需要分离血细胞时也可有效地捕集红血细胞。这样的材料的实例是纤维材料(诸如纸、羊毛状物、凝胶或组织)，其包含例如纤维素、毛料、玻璃纤维、石棉、合成纤维、聚合物或它们的混合物。
另一类测定装置是具有用于诱导毛细管流的突出物的无孔测定。这类测定装置的实例包括在WO2003/103835、WO2005/089082、WO2005/118139和WO2006/137785(这些专利均以引用方式全文并入本文)中公开的开放式侧向流装置。
一种已知的无孔测定装置显示在图1中。测定装置1具有至少一个样品添加区2、试剂区3、至少一个检测区4和至少一个芯吸区5。所述各区形成流动途径，样品通过所述流动途径从所述样品添加区流至所述芯吸区。还包括：在检测区4中的捕获元件(诸如抗体)，所述捕获元件能够结合分析物并任选地沉积在所述装置上(诸如通过包被)；和也能够参与反应的标记的缀合物材料，所述反应将实现分析物浓度的测定，所述缀合物材料沉积在所述装置上的试剂区中，其中所述标记的缀合物材料携带标记，所述标记用于在检测区中进行检测。所述缀合物材料随着样品流过试剂区而溶解，从而形成溶解的标记的缀合物材料和样品的缀合物羽流，所述缀合物羽流向下游流至检测区。随着所述缀合物羽流流入检测区中，所述缀合的材料将被捕获元件捕获，诸如通过缀合的材料和分析物的复合物(如在“夹心”测定中)或直接地捕获(如在“竞争性”测定中)。未结合的溶解的缀合物材料将被清扫经过检测区进入至少一个芯吸区5。
一种仪器，诸如在US20060289787A1、US20070231883A1、US7,416,700和US6,139,800(这些专利均以引用方式全文并入本文)中公开的仪器，能够检测所述检测区中的结合的缀合材料。常见的标记包括可以被仪器检测出的荧光染料，所述仪器会激发所述荧光染料并包含能够检测所述荧光染料的检测器。
图1所示的这种典型测定装置的样品大小通常为约200μl。这样的样品大小需要医学专业人员(诸如刺络医师)采集静脉血。存在日益增加的对侧向流装置的需求，所述侧向流装置能够与显著更小的样品大小一起工作，以适应从所谓的“手指针刺”采血可得到的血液的量，后者经常为约25μl或更小。这样的少量样品是用刺血针刺破指尖以后一滴血的血量。家用血糖仪通常使用以这种方式得到的一滴血来提供血液中的葡萄糖水平。这类更小的样品大小不需要医学专业人员来采血，并且会使提供分析样品的患者感到更舒适。
为了减小所需的样品大小，减小侧向流测定装置的尺寸以适应更小的样品大小。但是，已经发现，减小样品大小和所述装置的尺寸会在检测区中提供不足的缀合物，并因此提供更少的仪器可以读取的信号。据信检测区中不足的缀合物是由于减小的样品大小和所述装置中的样品的低效利用以及其它条件。减小尺寸的另一个缺点是，检测区的宽度也将减小，这再一次提供更少的可供仪器读取的信号。
图1所示的典型测定设计的另一个缺点是，所述检测区的长度非常短，并且仅可以测量一种分析物，不能测量其它分析物或对照物(例如，内部阳性和阴性对照)。尽管可能沿着直线增加所述检测区的长度，但是这会导致测定装置超出重点照护用途所希望的长度，使用增加的材料，以及使生产更昂贵。
为了获得在更小台面面积中的更长检测区的优点，可如下延长检测区：在一个或更多个角附近，弯曲或折叠所述检测区的流动路径或所述流动路径的其它部件，以建立可被包含在更小台面面积内的蜿蜒设计。美国专利号/公开号7,524,464、2010/0167318、2009/0130658、2009/0123336都公开了具有折叠的或蜿蜒的流动路径的流体装置。
但是，发明人发现，将转角或角放在使用微柱或突出物的测定装置的流动路径中不会提供令人满意的结果。据信，这是由于与在转角或角附近的内边缘(更短流动路径)中的流速相比，在通道的外边缘(更长流动路径)中的流速更慢。这会导致来自所述试剂区的试剂羽流不能跨越尽可能多的检测区宽度充分地扩散，这又会导致减少的信号，所述信号可以由读出信号的仪器读取。没有覆盖尽可能多的检测区的试剂羽流的问题，在具有更狭窄的检测区的更小装置中是一个特殊问题。换句话讲，重要的是，使试剂羽流跨越尽可能多的检测区宽度扩散以提供最大量的信号由仪器的读出窗读取。偏流的另一个问题是冲洗效率较低，因为在转角的外边缘附近的羽流部分需要显著更长的时间才能冲洗出，这归因于它相对于内边缘更慢的流速。
因此，需要一种测定装置，其可以在小台面面积中提供更大的检测区，同时维持缀合的样品在所述检测区中的预期流动特征。
发明内容
本发明涉及一种测定装置，其减轻一个或更多个上面描述的前述问题。
本发明的一个方面涉及一种测定装置，其包括：液体样品区；含有试剂材料的试剂区，所述试剂区位于所述样品区的下游并与所述样品区流体连通；与所述试剂区流体连通的检测区，具有与其结合的捕获元件；和与捕获区流体连通的芯吸区，其具有接收从所述检测区流出的液体样品的能力。所述样品接收区、所述试剂区、所述检测区和所述芯吸区限定流体流动路径，并且所述流体流动路径的至少一部分具有基质和突出物，所述突出物从所述基质基本上竖直地伸出。所述突出物具有限定突出物之间的间隙的高度、横截面以及彼此间距，所述间隙能够产生与基质表面平行的毛细管流。所述具有突出物的流体流动路径包括角部分，所述角部分改变所述流动路径的方向。改变所述角部分中的或附近的突出物，以维持在所述角之后流过流动路径的样品的流锋线的构型与在所述角之前的构型基本上相同。
根据本发明的另一个方面，已经提供了一种对液体样品进行测定以检测一种或更多种目标分析物的方法，所述方法包括：提供液体样品区；提供含有试剂材料的试剂区，所述试剂区位于所述样品添加区的下游并与所述样品添加区流体连通；提供与所述试剂区流体连通的检测区；提供与所述检测区流体连通的芯吸区，其具有接收从所述检测区流出的液体样品的能力。所述样品接收区、所述试剂区、所述检测区和所述芯吸区限定流体流动路径，并且所述流体流动路径的至少一部分具有基质和突出物，所述突出物从所述基质基本上竖直地伸出。所述突出物具有限定突出物之间的间隙的高度、横截面以及彼此间距，所述间隙能够产生与基质表面平行的毛细管流。所述具有突出物的流体流动路径的至少一部分具有角部分，所述角部分改变所述流动路径的方向，其中改变所述角部分中的或附近的突出物，以维持在所述角之后流过流动路径的样品的流锋线与在所述角之前的构型基本上相同。将含有目标分析物的液体样品沉积在所述样品区上；通过毛细管作用，使所述样品移动进所述试剂区，其中所述样品溶解所述试剂材料；通过毛细管作用，使样品流动离开所述试剂区并进入所述检测区，所述试剂区具有溶解的试剂羽流，所述检测区中通过读取产生的信号来检测分析物以确定分析物的存在情况或浓度；所述样品和任何其它未结合的材料流入所述芯吸区。
根据本发明的另一个方面，已经提供了一种控制测定装置中的流体流动路径角部分附近的液体流动的方法，所述方法包括：提供液体样品区；提供含有试剂材料的试剂区，所述试剂区位于所述样品添加区的下游并与所述样品添加区流体连通；提供与所述试剂区流体连通的检测区；提供与所述检测区流体连通的芯吸区，其具有接收从所述检测区流出的液体样品的能力，其中所述样品接收区、所述试剂区、所述检测区和所述芯吸区限定流体流动路径，并且所述流体流动路径的至少一部分具有基质和突出物，所述突出物从所述基质基本上竖直地伸出，其中所述突出物具有限定突出物之间的间隙的高度、横截面以及彼此间距，所述间隙能够产生与基质表面平行的毛细管流，并且其中所述具有突出物的流体流动路径的至少一部分具有角部分，所述角部分改变所述流动路径的方向，其中改变所述角部分中的或附近的突出物，以维持在所述角之后流过流动路径的样品的流锋线与在所述角之前的构型基本上相同；添加样品至所述样品添加区；使所述样品从所述样品添加流动穿过所述试剂区进入并穿过所述检测区并进入所述芯吸区，其中所述样品在所述流动路径中的任何位置遇到至少一个角部分，并且其中对所述突出物的改变会维持所述样品在所述角之前和之后的流锋线的构型。
本领域技术人员通过考虑下面的优选实施方案，本发明的其它目的、特征和优点将显而易见。
附图说明
图1显示了一种已知的测定装置。
图2显示了根据本发明的一个实施方案在流体流动路径中具有角的测定装置的示意图。
图3显示了根据本发明的另一个实施方案在流动路径中具有角的测定装置的示意图。
图4a-c显示了流动路径中的微柱的放大示意图和所述流动路径中的样品的流体润湿特征。
图5显示了检测区中的流动路径的角的放大示意图，所述检测区没有补偿不规则润湿的任何修正。
图6显示了根据本发明的一个优选实施方案检测区中的流动路径的角的放大示意图，所述检测区具有改变的微柱间距。
图7显示了根据本发明的一个优选实施方案检测区中的流动路径的角的放大示意图，所述检测区具有波状外形角通道。
图8显示了在流动路径中具有角的测定装置与没有角的装置相对比的实验流动时间结果。
图9显示了在流动路径中具有角的测定装置与没有角的装置相对比的剂量-应答图。
图10显示了根据本发明的另一个实施方案在流动路径中具有角的测定装置的示意图。
图11的照片显示了根据本发明的一个实施方案在流体流动路径的角部分附近的双试剂羽流的流动。
图12的照片显示了根据本发明的一个实施方案在流体流动路径的角部分附近的双试剂羽流的流动。
具体实施方式
在本说明书和随附权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。
在整个说明书和权利要求书中，与数值结合使用的术语“约”是指本领域技术人员熟悉和接受的准确度的范围。所述范围优选地是±10％。
术语“样品”在本文中是指一定体积的液体、溶液或混悬液，意图定性地或定量地确定它的任一种性质，诸如组分是否存在、组分的浓度等。在本发明范围内的典型样品是人或动物体液，诸如血液、血浆、血清、淋巴液、尿、唾液、精液、羊水、胃液、痰(phlegm，sputum)、粘液、泪水、粪便等。其它类型的样品源自人或动物组织样品，其中所述组织样品已被加工成液体、溶液或混悬液，以显示特定组织组分用于检查。本发明的实施方案适用于所有身体样品，但是优选地适用于全血、尿或痰的样品。
在其它情况下，所述样品可以与食品检验、食品检验、生物威胁或生物危害检验等有关。这仅仅是可用于本发明中的样品的少量实例。
在本发明中，基于样品的侧向流和存在于样品中的组分与试剂(其存在于装置中或在操作过程中加入装置中)的相互作用以及这种相互作用的检测(定性地或定量地)的测定，可以用于任何目的，诸如诊断目的。这样的试验经常称作侧向流测定。
诊断测定的实例包括但不限于：测定不同障碍(例如慢性代谢障碍)特有的分析物(也称作标志物)，诸如血糖、血酮、尿葡萄糖(糖尿病)、血液胆固醇(动脉粥样硬化、肥胖等)；其它特定疾病(例如急性疾病)的标志物，诸如冠状动脉梗塞标志物(例如肌钙蛋白-T、NT-ProBNP)、甲状腺功能的标志物(例如测定促甲状腺激素(TSH))、病毒感染的标志物(侧向流免疫测定用于检测特定病毒抗体的用途)；等。
另一个重要领域是伴侣诊断领域，其中将治疗剂(诸如药物)施用至需要这样的药物的个体。然后进行一种适当的测定以确定适当的标志物的水平，从而确定所述药物是否具有它的预期效应。可替换地，本发明的测定装置可以在施用治疗剂之前使用以确定所述药剂是否将帮助有需要的个体。
另一个重要领域是药物试验领域，以用于容易地且快速地检测药物和指示药物滥用的药物代谢物；诸如测定特定药物和在尿样品中的药物代谢物(例如THC)等。
术语“分析物”用作术语“标志物”的同义词，并且意图包括定量地或定性地测量的任何化学或生物学物质，并且可包括小分子、蛋白、抗体、DNA、RNA、核酸、病毒组分或完整的病毒、细菌组分或完整的细菌、细胞组分或完整的细胞和它们的复合物和衍生物。
在本说明书、实施例和权利要求书的范围内，术语“区”、“区域”和“部位”用于定义在基质上的流体流动途径的部件，无论是在现有技术装置中，还是在根据本发明的一个实施方案的装置中。
术语“反应”用于定义这样的任何反应：其发生在样品组分和在基质表面上或内部的至少一种或多种试剂之间，或发生在存在于样品中的2种或更多种组分之间。术语“反应”特别地用于定义发生在分析物和试剂之间的反应，所述反应作为所述分析物的定性或定量测定的一部分。
术语“基质”是指这样的载体或基体：向其添加样品，在其表面上或在其内部进行测定，或在该处发生分析物和试剂之间的反应。
本发明涉及一种用于确定至少一种分析物的存在情况或量的侧向流测定装置，所述装置至少部分地解决了由狭窄的试剂羽流(在下面描述)或减小的样品大小导致的信号降低的问题。图2和3显示了根据本发明的这种装置的优选实施方案的示意图。所述测定装置10具有：至少一个样品区20、至少一个试剂区30、至少一个检测区40和至少一个芯吸区50。所述各区形成流动途径，样品通过所述流动途径从所述样品添加区流至所述芯吸区。
所述测定装置的部件(即，所述装置的物理结构，不论是否是与所述装置的其它部件分离的部件)可以由共聚物、掺合物、层压材料、镀金属箔、镀金属膜或金属制成。可替换地，装置部件可以由沉积在下述材料之一上的共聚物、掺合物、层压材料、镀金属箔、镀金属膜或金属制成：多元烯烃、聚酯、含有苯乙烯的聚合物、聚碳酸酯、丙烯酸聚合物、含氯聚合物、缩醛同聚物和共聚物、纤维质和它们的酯、硝酸纤维素、含氟聚合物、聚酰胺、聚酰亚胺、聚甲基甲基丙烯酸酯、含硫聚合物、聚氨酯、含硅聚合物、玻璃和陶瓷材料。可替换地，装置部件用塑料、弹性体、胶乳、硅片或金属制成；所述弹性体可包括聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、硅弹性体或胶乳。可替换地，装置部件可以由胶乳、聚苯乙烯胶乳或疏水聚合物制成；所述疏水聚合物可包括聚丙烯、聚乙烯或聚酯。可替换地，装置部件可包括特氟隆
Figure BDA00002770190200081
聚苯乙烯、聚丙烯酸酯或聚碳酸酯。可替换地，装置部件由能够浮雕、碾磨或注射模塑的塑料制成，或从铜、银和金膜(其上面可以吸附不同的长链烷烃硫醇)的表面制成。能够碾磨或注射模塑的塑料的结构可包括聚苯乙烯、聚碳酸酯或聚丙烯酸酯。在一个特别优选的实施方案中，所述测定装置由环烯烃聚合物(诸如在名称
Figure BDA00002770190200082
下销售的那些)注射模塑而成。优选的注射模塑技术参见美国专利号6,372,542、6,733,682、6,811,736、6,884,370和6,733,682，这些专利均以引用方式全文并入本文。
所述流动途径可包括开放式或封闭式途径、槽和毛细管。优选地，所述流动途径包括具有邻接突出物的侧向流途径，所述突出物具有使得毛细管流持续穿过流动途径的大小、形状和相互间距。在一个实施方案中，所述流动途径是在基质内的通道中，所述通道具有底表面和侧壁。在该实施方案中，所述突出物从所述通道的底表面伸出。所述侧壁可促成或不促成液体的毛细管作用。如果所述侧壁不促成液体的毛细管作用，那么可在最外侧突出物和侧壁之间提供间隙，以保持液体包含在由所述突出物限定的流动途径中。图1显示了突出物7。
在一个实施方案中，所述流动途径是至少部分地开放的。在另一个实施方案中，所述流动途径是完全开放的。“开放”是指在毛细管距离处没有盖或罩。因而，盖(如果存在的话，作为流动途径的物理保护)不会促成在流动途径中的毛细管流。开放式侧向流途径参见例如下述公开的申请：WO2003/103835、WO2005/089082、WO2005/118139、WO2006/137785和WO2007/149042，这些专利均以引用方式全文并入本文。所述突出物具有高度(H)、直径(D)和突出物之间的一个或多个距离(t1，t2)，从而在所述区中实现流体(诸如血浆，优选地人血浆)的侧向毛细管流。这些尺寸参见美国专利公开号2006/0285996，它通过引用整体并入本文。除了优化上述高度、直径和突出物之间的一个或多个距离以外，所述突出物可具有所需的化学、生物学或物理学官能团，例如通过修饰所述突出物的表面。在一个实施方案中，所述突出物具有：在约15至约150μm、优选约30至约100μm区间内的高度，约10至约160μm、优选地40至约100μm的直径，和彼此相距约3至约200μm、优选地10至约100μm或5-50μm的突出物之间的一个或多个距离。所述流动通道可以具有：约5至约500mm、优选约10至约100mm的长度，约0.3至约10mm、优选约0.3至约3mm、优选约0.5-1.5和优选约0.5-1.2mm的宽度。
尽管大部分检测将发生在所述流体流动路径的检测区部分中，但检测也可发生在所述装置的其它部分中。例如，非侵入性的、非反应性的样品完整性测量可以发生在所述样品区和所述试剂区或试剂添加区之间，优选地在过滤元件(如果存在的话)之后。其它测量可包括空白读数，双部分反应序列的一个部分用于测量血红蛋白和糖化的血红蛋白，用于测定HbAlc等。
所述液体样品区20(也称作液体样品添加区)接收来自样品分配器(诸如移液器)的样品。所述样品通常沉积在所述区的顶面上。所述样品添加区能够将液体样品从所述样品的沉积点运输至所述试剂区，其中穿过任选的过滤器和试剂添加区，优选地穿过毛细管流。毛细管流诱导结构可包括多孔材料，诸如硝酸纤维素，或优选地通过突出物，诸如微柱，如图1所示。在可以使用手指针刺体积的血液的那些装置中，所述样品可从手指直接触取，或通过毛细管移液器。
过滤材料(未显示)可沉积在所述样品添加区中，以过滤来自样品的微粒，或过滤来自血液的血细胞，使得血浆可以更远地移动穿过所述装置。
试剂区30位于所述样品添加区和所述检测区之间。所述试剂区可包括集成在分析元件中的试剂，并且通常是在反应中有用的试剂(结合配偶体，诸如用于免疫测定的抗体或抗原、用于酶测定的基质、用于分子诊断测定的探针)，或者是辅助材料，诸如稳定化集成的试剂的材料、抑制干扰反应的材料等。一般而言，在反应中有用的试剂之一携带下面讨论的可检测信号。在有些情况下，所述试剂可以与分析物直接地或者通过一系列反应进行反应以形成可检测信号，例如但不限于使用光谱法可检测的分子，诸如有色分子或荧光分子。在维持相同试剂宽度的同时，通过沉积在所述装置中的试剂的长度可调节所述试剂区中的试剂的量。在维持长度的同时通过改变宽度也可调节所述试剂的量。通过同时改变宽度和长度可进一步调节所述试剂的量。在一个优选的实施方案中，所述试剂区包括缀合物材料。术语缀合物是指携带检测元件和结合配偶体的任何部分。
检测元件是在它的物理分布或/和发送的信号的强度方面可检测出的试剂，例如但不限于发光分子(例如荧光剂、发磷光剂、化学发光剂、生物发光剂等)、有色分子、反应后产生颜色的分子、酶、放射性同位素、表现出特异性结合的配体等。检测元件(也称作标记)优选地选自：生色团、荧光团、放射性标记和酶。从提供多种用于标记抗体、蛋白质和核酸的染料的商业供应商处可获得合适的标记。例如，存在实际上跨越整个可见光谱和红外光谱的荧光团。合适的荧光或磷光标记包括例如但不限于荧光素、Cy3、Cy5等。合适的化学发光标记是例如但不限于鲁米诺(luminol)、cyalume等。
类似地，放射性标记可商购获得，或者可合成检测元件，使其结合有放射性标记。合适的放射性标记是例如但不限于放射性的碘和磷；例如125I和32P。
合适的酶标记是例如但不限于辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶等。在下述情况下，2种标记是“可辨别的”：它们可以单独地检测，优选地同时定量，并且彼此没有显著的妨碍、干扰或淬灭。可以使用2种或更多种标记，例如，当检测多种分析物或标志物时。
结合配偶体是可以形成复合物的材料，所述复合物可以用于确定分析物的存在情况或量。例如，在“夹心”测定中，在缀合物中的结合配偶体可以形成包括分析物和缀合物的复合物，并且所述复合物可以进一步结合集成在检测区中的其它配偶体(也称作捕获元件)。在竞争性免疫测定中，分析物将会干扰缀合物中的结合配偶体与集成在检测区中的其它结合配偶体(也称作捕获元件)的结合。在缀合物中包含的实例结合配偶体包括：抗体、抗原、分析物或分析物模仿物、蛋白等。
试剂添加区任选地位于所述流体流动路径中，在所述试剂区之前或之后，并且在所述检测区之前。所述试剂添加区在图2和3中显示为35。所述试剂添加区可以允许从装置外面添加试剂。例如，可使用所述试剂添加区添加中断试剂，所述中断试剂可用于将存在于所述流体流动路径中的样品和其它未结合的组分冲洗进入所述芯吸区中。在一个优选的实施方案中，所述试剂添加区35位于所述试剂区30之后。
检测区40位于所述液体样品区和所述试剂区的下游并与所述样品添加区流体连通。所述检测区40可包括突出物，诸如上述的那些。也如上面指出的，这些突出物优选地集成地模铸(诸如注射模塑或浮雕)在基质中，所述基质由光学塑料材料诸如Zeonor制成。就常规尺寸装置而言，在所述检测区中的流动通道的宽度通常为约2mm，但是一些更小体积的装置，诸如在上面和在题目为题目为“Lower Volume Assay Device Having IncreasedSensitivity”的共同未决申请(申请号61/588758，代理人案卷号CDS5111USPSP；第一发明人：Phil Hosimer，2012年1月20日提交，通过引用以它的整体并入)中描述的那些，明显地更狭窄，例如，1.5mm或更小。
所述检测区是读取任何可检测信号的地方。在一个优选的实施方案中，捕获元件与所述检测区中的突出物相连。所述捕获元件可包括如上所述的缀合物或含有缀合物的复合物的结合配偶体。例如，如果分析物是特定蛋白，那么所述缀合物可以是抗体，所述抗体将特异性地结合联接至检测元件(诸如荧光探针)上的该蛋白。所述捕获元件则可以是也特异性地结合该蛋白的另一种抗体。在另一个实施例中，如果标志物或分析物是DNA，那么所述捕获分子可以是但不限于合成的寡核苷酸、其类似物或特定抗体。其它合适的捕获元件包括：对待测分析物特异性的抗体、抗体片段、适体和核酸序列。合适的捕获元件的一个非限制性实例是携带抗生物素蛋白官能团的分子，其可以结合含有生物素官能团的缀合物。所述检测区可包括多个检测区。所述多个检测区可用于包括一种或更多种标志物的测定。在多个检测区的情况下，所述捕获元件可包括多个捕获元件，诸如第一捕获元件和第二捕获元件。所述缀合物可以被预沉积在所述测定装置上，诸如通过包被在所述试剂区中。类似地，所述捕获元件可以被预沉积在所述测定装置上，在所述检测区上。优选地，所述检测和捕获元件都分别被预沉积在所述测定装置上、所述反应区上和检测区上。
在样品已经递送至样品区以后，它将遇到试剂区。在所述样品已经流过所述试剂区和任选的试剂添加区并与它们相互作用以后，在流体流中将含有所述样品和试剂羽流。所述试剂羽流可含有在所述检测区中已经溶解的任何试剂材料，或在所述试剂添加区中添加的那些材料。所述试剂羽流可包括具有检测元件和结合配偶体的缀合物，在这种情况下，它经常称作缀合物羽流。如到处所指出，发明人面临的一项挑战是，随着试剂羽流进入所述检测区，使其保持尽可能地宽。所述试剂区可包括多个试剂池，诸如在共同未决申请“Assay Device Having Multiple Reagent Cells”(系列号61/588738，代理人案卷号CDS5104USPSP，第一发明人：Zhong Ding，2010年1月20日提交，通过引用以它的整体并入)中描述的那些，在这种情况下，多个试剂羽流将离开所述试剂区，以在下游部分地或完全地重组。
本发明部分地基于下述令人惊奇的发现，即在装置(其中可能将流动路径设计成包括角以减少所述装置的尺寸和台面面积)中，仅仅在所述装置中简单地构建角或转角，将产生具有更少的可以被检测仪器读出的信号和更差的冲洗效率的测定装置，并因此将产生具有更低灵敏度的测定。发明人进一步研究后发现，使用突出物(诸如本文所述的那些，所述突出物具有与检测区的直线部分相同的样式(pattern))来提供角将会不利地影响随着样品沿着测定装置的流动路径向下前进所呈现的流锋线的构型。换句话讲，在所述角部分之后的流锋线的构型将不同于在所述角部分之前的流锋线的构型。在本发明中，均匀流锋线是优选的流动。均匀流锋线是流体(诸如血浆)在所述流动路径中的流动，其中流体的前边缘与流体流动方向基本上垂直。
更具体地，从上面观察的流动路径的润湿显示在图4a-c中。在图4a中用箭头A指示流体流动方向。尽管关于流体润湿(即，液体在装置中的初次流动)描述了流体与流动路径的相互作用，但本文所述的发明的描述和优点同样(甚至更加)适用于润湿以后在所述装置中的稳态流。柱或突出物41的行显示为附图标记42a-42c。在本发明的装置中，将突出物或柱41排列成使得随着所述样品流体从一行前进至下一行，通过首先润湿一行内的所有柱，以可重复的方式发生润湿。一旦一行中的柱被润湿且流体锋线与流动方向基本上垂直，所述流体前进至下一行的外侧边缘，诸如图4b所示，在此处所述流体沿着外侧边缘43从行42b前进至行42c，在此处所述流体将随后润湿在行42c内的突出物，如箭头B所示，然后沿着外侧边缘前进至下一行(未显示)。这会确保所述突出物被均匀地逐行润湿，并且所述流体的流锋线跨流动路径的整个宽度，并与流体流动方向基本上垂直，即均匀流锋线。跨检测区的整个宽度的均匀流是重要的，因为离开试剂区的含有可读标记或信号试剂的试剂羽流应当覆盖尽可能多的流动路径宽度，使得检测仪器的读出窗(其通常为约lmm)将会读出尽可能多的信号，在检测区的整个宽度中延伸的试剂羽流使这成为可能。如上面所指出的，在其中所述检测区的宽度可能更狭窄的更小测定装置中，与检测区宽度相比的宽试剂羽流是特别重要的。
但是，发明人已经发现，在具有特定区域(其中要求流动路径转过角)的那些装置中，不会实现跨流动路径宽度的均匀流。换句话讲，如果柱41在遍布整个通道长度中遵循相同的定向，流动可能不会遵循希望的且如图4所示的均匀填充样式。
更具体地，如果突出物的排列或样式在角附近和在后续流动路径中纵向保持相同，流体随着它在角附近流动将向角的内边缘和有关的内流动路径边缘倾斜，如图5中的箭头A-C所示。如在图5中更详细地所示，随着流体流锋线从上游流动路径向角移动，它会覆盖流动路径宽度，如宽箭头A所示。随着所述流进入角或转角，所述流开始变窄并向转角的内侧移动，如更狭窄的箭头B所示。随着所述流离开该转角，所述流沿着流动路径的内边缘开始偏移，如箭头C所示。这样的狭窄的润湿样式通常是不希望的流动路径润湿样式，因为如上所述需要试剂羽流在检测区的整个宽度内对齐。
为了维持跨检测区宽度的均匀流锋线，发明人确定，必须改变或完全替换在角附近的柱几何形状，以便维持在流动路径中在所述角部分下游的均匀流锋线。
因此，本发明的一个方面提供了改变所述角部分中的或附近的突出物的构型以维持在所述角部分下游的均匀流锋线。本文使用的“改变突出物的构型”可包括：用下文详细描述的其它构型完全替代在所述角部分中的突出物。尽管可以使用维持离开角部分的流锋线的构型与在所述角部分之前具有的构型相同(优选地均匀的)的任何改变，下述改变是特别优选的。尽管在上文和下文中通常参考检测区描述角部分和突出物改变，本发明的优点适用于使用突出物的装置中的流体流动路径的任何区或部分。
所述角部分可以使流动路径的方向改变任何所需的量。优选地，方向的改变是至少30度，并且可以是最多270度，优选地90度至180度。
根据一个优选实施方案，在所述转角之前或之后旋转突出物，以在所述转角之后维持均匀流分布图。旋转的量取决于流动方向的变化。例如，转30°的流动路径将具有旋转大约30°的突出物，而转90°的流动路径将具有旋转大约90°的突出物。图6显示了在流动方向转90°变化以后旋转的柱。在图6实施方案中，行42a、42b、42c等在它们转之前，与流动方向垂直。随着所述柱移动进转角中，它们维持该构型。如果该构型持续，所述行将于流体流动方向平行。相反，发明人已经发现，在转角之后将所述突出物重新定向在它们形成行42a’、42b’、42c’等的位置可确保流体在所述转角之后维持所述构型。
根据另一个优选的实施方案，为了确保跨通道宽度的均匀速度分布图和在所述角部分的入口和出口处相同的压力梯度，可在所述转角或角处使用没有突出物的波状外形微通道45来替代突出物，如图7所示。为了在通道入口和出口之间的相同压力梯度下得到每个通道的相同流速，通道横截面面积(A)和中间线半径(R)应当维持A2/R＝常数的关系，并且邻近通道之间的距离保持相同。如果通道高度相同，那么所述流动通道的微通道宽度(W)和中间线半径(R)应当维持关系W2/R＝常数。通过改变微通道的宽度，跨通道的流速是相同的，并且在入口和出口处的流速将是相同的，只要在每个微通道之间的距离是相同的，并且通道高度是相同的。W和R之间的关系显示在图7中。最内侧流动通道的半径显示为R，并且宽度显示为W，而最外侧流动通道的半径显示为R’，并且宽度显示为W’。为了实现在通道的入口和出口处的相同流速并因此实现在角部分之后的均匀流锋线，必须满足条件W2/R＝W’2/R’。最小的微通道宽度范围可以是5μm至30μm，优选地从10μm至30μm。
所述角部分可以使流动路径的方向改变任何所需的量。优选地，方向的改变是至少30度，并且可以是最多270度，优选地90度至180度。
芯吸区位于所述检测区的下游并与所述检测区流体连通。所述芯吸区是如下测定装置区域：其具有接收流动路径中的液体样品和任何其它材料(例如，未结合的试剂、冲洗流体等)的能力。所述芯吸区会提供毛细管力，以继续移动所述液体样品穿过所述检测区并离开。所述芯吸区可包括多孔材料诸如硝酸纤维素，或可以是无孔结构诸如本文所述的突出物。所述芯吸区还可包括非毛细管流体驱动装置，诸如使用蒸发加热或泵。用于根据本发明的测定装置中的芯吸区的其它细节可以参见专利公开US2005/0042766和US2006/0239859，它们二者通过引用以它们的整体并入本文。芯吸区也参见2012年1月20日提交的题目为“Controlling Fluid Flow Through AnAssay Device”的共同未决的专利申请(申请号61/588772，代理人案卷号CDS5112USPSP；第一发明人：James Kanaley)，它通过引用以它的整体并入。
优选地，包括所述样品添加区、所述检测区和所述芯吸区在内的整个流动路径包括突出物，所述突出物相对于基质基本上垂直，并且具有能够在所述流动路径中建立样品的侧向流的高度、直径和倒易间隔。
在任一上述实施方案中，所述装置优选地是一次性的测定装置。所述测定装置可以被包含在外壳中以便于操作和保护。如果所述测定装置被包含在这样的外壳中，所述外壳将优选地包括用于向所述测定装置添加样品的孔。
本发明的测定装置可以与用于读取在本发明的测定装置上进行的测定的结果的装置(读数器)一起使用。所述读数器包括：用于读取由检测元件发射或反射的信号的装置诸如光检测器，和用于计算所述信号和显示结果的装置诸如微处理器，所述微处理器可被包括在集成式读数器内或在单独的计算机上。合适的读数器参见例如US2007/0231883和美国专利号7,416,700，它们二者以引用方式全文并入本文。
另一个实施方案是读取在测定装置上进行的测定结果的装置，其中所述装置包括检测器，所述检测器能够读取从存在于所述测定装置的规定位置上的至少一个检测元件发射或反射的信号。在上述实施方案中的任一个中，读数优选地选自颜色、荧光、放射性或酶活性的检测和/或定量。
本发明的另一个方面涉及一种为了检测一种或更多种目标分析物而对液体样品进行测定的方法。含有所述目标分析物的液体样品被沉积在所述测定装置的样品添加区上，诸如穿过所述装置的外壳中的孔，或就手指针刺采血而言，通过使手指直接触到所述样品添加区上再离开。所述样品通过毛细管作用移动进入所述流体流动路径穿过任选的过滤器并进入试剂区，在这里它溶解一种或更多种试剂。所述具有溶解的试剂羽流的样品流动离开所述试剂区和任选的试剂添加区并进入检测区。在所述流动路径中的某些点处，所述流将遇到角部分；通过根据本发明在所述角部分之前、内部或之后改变突出物，来维持所述样品的均匀流锋线并因此维持试剂羽流宽度。
接着，所述样品通过毛细管作用移动进入所述检测区中。在所述检测区中，产生代表分析物或对照的信号。在一个优选的实施方案中，在所述检测区中捕获所述样品或一种或多种具有检测元件的试剂，诸如通过在所述检测区的表面上的抗体，并生成代表分析物或对照的存在情况或浓度的信号。然后使用如上所述的读数器或检测仪器读取在所述检测区中生成的信号以确定分析物或对照物的存在情况或浓度。所述样品从所述检测区移动进入芯吸区。所述读数器可以在所述样品已经移动穿过所述检测区之后立即地或在短时间内读取所述信号。并且，在样品穿过装置以后，可进行一次或更多次冲洗以将任何未结合的试剂(诸如检测元件)冲离所述检测区。
本发明的另一个方面是，一种控制在测定装置的流体流动路径的角部分附近的液体流动的方法，所述方法包括：提供如本文所述的测定装置。所述样品区、所述试剂区、所述检测区和所述芯吸区限定流体流动路径，并且所述流体流动路径的至少一部分具有基质和突出物，所述突出物从所述基质基本上竖直地伸出。所述突出物具有限定突出物之间的间隙的高度、横截面以及彼此间距，所述间隙能够产生与基质表面平行的毛细管流。所述具有突出物的流体流动路径的至少一部分也具有用于改变流动路径的方向的角部分。改变所述角部分中的或附近的突出物，以维持在所述角之后在流动路径中流动的样品的流锋线与在所述角之前的构型基本上相同。
将样品(诸如全血)加入所述样品添加区。所述样品从所述样品添加区流动穿过所述试剂区进入并穿过所述检测区并进入所述芯吸区。所述样品遇到角部分，在此处，对突出物的改变会维持所述样品在所述角之前和之后的流锋线的构型。
根据本发明的一个实施方案的方法、测定装置和读数器具有许多优点，大部分与提高的免疫化学反应的反应动力学和增加的测定灵敏度有关。
应当理解，本发明不限于本文所示的具体实施方案。提供下面的实施例用于例证目的，并且无意限制本发明的范围，因为本发明的范围仅受随附权利要求及其等同方案限制。
实施例
使用由Zeonor(Zeon，日本)制成的塑料基质芯片，其具有在表面上的氧化葡聚糖，所述氧化葡聚糖用于通过希夫碱偶联而共价地固定化蛋白。沉积荧光地标记的抗-NT-proBNP单克隆抗体，并干燥，以建立试剂区。沉积抗-NT-proBNP单克隆抗体，并干燥，以建立检测区。将少量Triton X-45沉积在所述装置上以增加样品的润湿性，以实现更好的毛细管流。将样品加入所述装置的样品区，微柱阵列的毛细管作用分配所述样品穿过流动通道进入芯吸区。典型的测定时间是约10分钟。在原型线照射的荧光扫描仪中记录所述检测区中的荧光标记的复合物的信号强度。实验结果显示在上面已经描述的图8和9。使用掺入不同水平的NT-proBNP的血清样品，收集在图8和9中所示的实验数据。在图8和9中，命名为R3.13和R3.14的装置在流动路径中具有角，其中使用图6所示的本发明的优选实施方案。命名为R3.15和R3.16的装置在流动路径中具有角，其中使用图7所示的本发明的优选实施方案。图8表明，与具有直线流动路径的装置R2.09相比，具有角的装置的总流动时间的变异性是相当的或更好。图9表明，使用具有流动路径角的设计会得到良好的剂量-响应曲线。
图10显示了在试剂区30中具有2个试剂池31a和31b的测定装置的另一个实施方案。试剂羽流将从这些池中的每一个流出，并且对于后续检测区40的至少一部分而言是独特的羽流。
图11所示的照片显示了根据本发明的一个实施方案在角附近的流动，其中在所述转角之后旋转突出物。在图11中，用箭头B和B’指示流动方向。显示为A和A’的浅色阴影是来自试剂池31a和31b的独特试剂羽流，此时它们尚未合并形成单个宽羽流。如图11所示，随着所述羽流转过所述角，它们向流动通道的内边缘偏移。但是，如该图所示，在完全转过之后，所述羽流恢复基本上相同的对称性。
图12所示的照片显示了根据本发明的一个实施方案在角附近的流动，其中在角处使用波状外形微通道45替代突出物。在图12中，用箭头B和B’指示流动方向。显示为A和A’的浅色阴影是来自试剂池31a和31b的独特试剂羽流，此时它们尚未合并形成单个宽羽流。如图12所示，在所述转角之前、过程中和之后，所述羽流保持基本上相同的对称性。
本领域技术人员会明白，除明确描述的变化和修改以外，本文描述的本发明及其实施方案可以变化和修改。应当理解，本发明包括所有这类变化和修改。本发明还包括在本说明书中单独地或共同地提及的所有步骤和特征，以及任何两个或更多个所述步骤或特征的任何组合和全部组合。
其它实施方案
1.一种测定装置，其包括：液体样品区；含有试剂材料的试剂区，所述试剂区在所述样品区的下游并与所述样品区流体连通；与所述试剂区流体连通的检测区，具有与其结合的捕获元件；和与捕获区流体连通的芯吸区，其具有接收从所述检测区流出的液体样品的能力，其中所述样品接收区、所述试剂区、所述检测区和所述芯吸区限定流体流动路径，并且所述流体流动路径的至少一部分具有基质和突出物，所述突出物从所述基质基本上竖直地伸出，其中所述突出物具有限定突出物之间的间隙的高度、横截面以及彼此间距，所述间隙能够产生与基质表面平行的毛细管流，其中所述具有突出物的流体流动路径包括角部分，所述角部分改变所述流动路径的方向，并且其中改变所述角部分中的或附近的突出物，以维持在所述角之后在流动路径中流动的样品的流锋线的构型与在所述角之前的构型基本上相同。
2.如在实施方案1中所述的测定装置，其中所述试剂区包括标记的缀合物材料。
3.如在实施方案1中所述的测定装置，其中所述检测区包括与其结合的区捕获元件。
4.如在实施方案1中所述的测定装置，所述测定装置还包括：在所述样品区之后的过滤器，和位于所述试剂区之前或之后的反应物添加区。
5.如在实施方案1中所述的测定装置，其中所述流动路径的方向改变了至少30°。
6.如在实施方案1中所述的测定装置，其中所述流动路径的方向改变了多达270°。
7.如在实施方案1中所述的测定装置，其中所述突出物的改变包括：用多个微通道替代在所述角部分中的突出物。
8.如在实施方案7中所述的测定装置，其中所述微通道中的每一个具有半径R和横截面面积A，并且所述微通道满足关系A2/R＝常数。
9.如在实施方案8中所述的测定装置，其中所述通道高度是常数，并且W2/R＝常数，其中W是所述微通道的宽度。
10.如在实施方案1中所述的测定装置，其中所述突出物的改变包括：改变所述角部分中的或附近的至少一些突出物的布置。
11.如在实施方案10中所述的测定装置，其中在约30-270°范围内旋转至少一些突出物的样式，这取决于流动路径方向的变化。
12.如在实施方案11中所述的测定装置，其中在所述角之前或之后立即旋转所述样式。
13.如在实施方案1中所述的测定装置，其中所述测定装置的总面积为＜900mm2。
14.如在实施方案13中所述的测定装置，其中所述测定装置的总面积为≤700mm2。
15.如在实施方案1中所述的测定装置，其中所述测定装置是矩形，并且每侧的尺寸为≤30mm。
16.如在实施方案15中所述的测定装置，其中所述测定装置是矩形，并且尺寸大约为≤24×28mm。
17.如在实施方案1中所述的测定装置，其中所述测定装置能够使用≤50μl的样品大小。
18.如在实施方案17中所述的测定装置，其中所述测定装置能够使用≤40μl的样品大小。
19.如在实施方案18中所述的测定装置，其中所述测定装置能够使用≤35μl的样品大小。
20.如在实施方案19中所述的测定装置，其中所述测定装置能够使用≤25μl的样品大小。
21.一种控制测定装置中的流体流动路径角部分附近的液体流动的方法，所述方法包括：提供液体样品区；
提供含有试剂材料的试剂区，所述试剂区在所述样品添加区的下游且与所述样品添加区流体连通；提供与所述试剂区流体连通的检测区；提供与所述检测区流体连通的芯吸区，其具有接收从所述检测区流出的液体样品的能力，其中所述样品接收区、所述试剂区、所述检测区和所述芯吸区限定流体流动路径，并且所述流体流动路径的至少一部分具有基质和突出物，所述突出物从所述基质基本上竖直地伸出，其中所述突出物具有限定突出物之间的间隙的高度、横截面以及彼此间距，所述间隙能够产生与基质表面平行的毛细管流，并且其中所述具有突出物的流体流动路径的至少一部分具有角部分，所述角部分改变所述流动路径的方向，其中改变所述角部分中的或附近的突出物，以维持在所述角之后在流动路径中流动的样品的流锋线与在所述角之前的构型基本上相同；添加样品至所述样品添加区；使所述样品从所述样品添加流动穿过所述试剂区进入并穿过所述检测区并进入所述芯吸区，其中所述样品在所述流动路径中的任何地方遇到至少一个角部分，并且其中对所述突出物的改变会维持所述样品在所述角之前和之后的流锋线的构型。
22.如在实施方案21中所述的方法，其中所述流动路径的方向改变了至少30°。
23.如在实施方案21中所述的方法，其中所述流动路径的方向改变了多达270°。
24.如在实施方案21中所述的方法，其中所述突出物的改变包括用多个微通道替代在所述角部分中的突出物。
25.如在实施方案14中所述的方法，其中所述微通道中的每一个具有半径R和横截面面积A，并且所述微通道满足关系A2/R＝常数。
26.如在实施方案21中所述的方法，其中所述突出物的改变包括改变所述角部分中的或附近的至少一些突出物的布置。
27.如在实施方案26中所述的方法，其中在约30至270°范围内旋转至少一些突出物的样式，这取决于流动路径方向的变化。
28.如在实施方案27中所述的方法，其中在所述角之前或之后立即旋转所述样式。
29.如在实施方案21中所述的方法，其中所述角部分是在所述检测区中。
30.一种为了检测一种或更多种目标分析物而对液体样品进行测定的方法，所述方法包括：提供液体样品区；提供含有试剂材料的试剂区，所述试剂区位于所述样品添加区的下游并与所述样品添加区流体连通；提供与所述试剂区流体连通的检测区；提供与所述检测区流体连通的芯吸区，其具有接收从所述检测区流出的液体样品的能力，其中所述样品接收区、所述试剂区、所述检测区和所述芯吸区限定流体流动路径，并且所述流体流动路径的至少一部分具有基质和突出物，所述突出物从所述基质基本上竖直地伸出，其中所述突出物具有限定突出物之间的间隙的高度、横截面以及彼此间距，所述间隙能够产生与基质表面平行的毛细管流，并且其中所述具有突出物的流体流动路径的至少一部分具有角部分，所述角部分改变所述流动路径的方向，其中改变所述角部分中的或附近的突出物，以维持在所述角之后在流动路径中流动的样品的流锋线与在所述角之前的构型基本上相同；将含有目标分析物的液体样品沉积在所述样品区上；通过毛细管作用，使所述样品移动进所述试剂区，其中所述样品溶解所述试剂材料；通过毛细管作用，使具有溶解的试剂羽流的样品流动离开所述试剂区并进入所述检测区，所述检测区中通过读取产生的信号来检测分析物，以确定分析物的存在情况或浓度；和使所述样品和任何其它未结合的材料流入所述芯吸区。
31.如在实施方案30中所述的方法，其中所述样品从所述检测区移动并进入所述芯吸区，并且可以在所述样品已经移动穿过所述检测区之后立即地或在短时间内读取所述信号。
32.如在实施方案30中所述的方法，其中在样品穿过装置以后，可以进行一次或更多次冲洗，以冲洗任何未结合的检测元件离开所述检测区。
33.如在实施方案30中所述的方法，其中所述试剂材料是用检测元件缀合的缀合材料，并且所述试剂羽流是缀合物羽流。
34.如在实施方案30中所述的方法，其中所述检测区含有捕获元件，以捕获所述检测元件。
35.如在实施方案34中所述的方法，其中所述信号由所述检测元件产生。
36.如在实施方案30中所述的方法，其中所述测定装置的总面积为≤900mm2。
37.如在实施方案36中所述的方法，其中所述测定装置的总面积为≤700mm2。
38.如在实施方案30中所述的方法，其中所述测定装置是矩形，并且每侧的尺寸为≤30mm。
39.如在实施方案38中所述的方法，其中所述测定装置是矩形，并且尺寸大约为≤24×28mm。
40.如在实施方案1中所述的方法，其中所述样品大小为≤50μl。
41.如在实施方案40中所述的方法，其中所述样品大小为≤40μl。
42.如在实施方案41中所述的方法，其中所述样品大小为≤35μl。
43.如在实施方案42中所述的方法，其中所述样品大小为≤25μl。
题目为“Low Volume Assay Device Having Increased Sensitivity”的共同未决申请(申请号61/588758，代理人案卷号CDS5111USPSP；第一发明人：Phil Hosimer)，题目为“Assay Device Having Multiplexing”的共同未决申请(申请号61/588779，代理人案卷号CDS5113USPSP；第一发明人：Sue Danielson)，题目为“Assay Device Having Multiple Reagent Cells”的共同未决申请(系列号61/588738，代理人案卷号CDS5104USPSP，第一发明人：Zhong Ding)，题目为“Controlling Fluid Flow Through An AssayDevice”的共同未决申请(申请号61/588772，代理人案卷号CDS5112USPSP，第一发明人：James Kanaley)，和题目为“Assay DeviceHaving Controllable Sample Size”的共同未决申请(申请号61/588899，代理人案卷号CDS5114USPSP，第一发明人：Ed Scalice)，都于2012年1月20日提交，并且都以引用方式全文并入文本中。

Claims (22)

1. 一种测定装置，包括：
液体样品区；
含有试剂材料的试剂区，所述试剂区位于所述样品区的下游并与所述样品区流体连通；
与所述试剂区流体连通的检测区，具有与其结合的捕获元件；和
与捕获区流体连通的芯吸区，其具有接收从所述检测区流出的液体样品的能力，
其中所述样品接收区、所述试剂区、所述检测区和所述芯吸区限定流体流动路径，并且所述流体流动路径的至少一部分具有基质和突出物，所述突出物从所述基质基本上竖直地伸出，其中所述突出物具有限定突出物之间的间隙的高度、横截面以及彼此间距，所述间隙能够产生与基质表面平行的毛细管流，
其中具有突出物的流体流动路径包括角部分，所述角部分改变所述流动路径的方向，并且其中改变在所述角部分中的或附近的突出物，以维持在所述角之后流过流动路径的样品的流锋线的构型与在所述角之前流过流动路径的样品的流锋线的构型基本上相同。
2. 根据权利要求1所述的测定装置，其中所述试剂区包括标记的缀合物材料。
3. 根据权利要求1所述的测定装置，其中所述检测区包括与其结合的区捕获元件。
4. 根据权利要求1所述的测定装置，其中所述流动路径的方向改变了至少30°。
5. 根据权利要求1所述的测定装置，其中所述突出物的改变包括用多个微通道替代在所述角部分中的突出物。
6. 根据权利要求5所述的测定装置，其中所述微通道中的每一个具有半径R和横截面面积A，并且所述微通道满足关系A2/R =常数。
7. 根据权利要求6所述的测定装置，其中所述通道高度是常数，并且W2/R =常数，其中W是所述微通道的宽度。
8. 根据权利要求1所述的测定装置，其中所述突出物的改变包括改变在所述角部分中的或附近的至少一些突出物的布置。
9. 根据权利要求8所述的测定装置，其中取决于所述流动路径方向的变化，在约30至270°范围内旋转所述至少一些突出物的样式。
10. 根据权利要求9所述的测定装置，其中在所述角之前或之后立即旋转所述样式。
11. 根据权利要求1所述的测定装置，其中所述测定装置能够使用≤50μl的样品大小。
12. 一种控制测定装置中的流体流动路径角部分附近的液体流动的方法，包括：
提供液体样品区；
提供含有试剂材料的试剂区，所述试剂区位于所述样品添加区的下游并与所述样品添加区流体连通；
提供与所述试剂区流体连通的检测区；
提供与所述检测区流体连通的芯吸区，其具有接收从所述检测区流出的液体样品的能力，其中所述样品接收区、所述试剂区、所述检测区和所述芯吸区限定流体流动路径，并且所述流体流动路径的至少一部分具有基质和突出物，所述突出物从所述基质基本上竖直地伸出，其中所述突出物具有限定突出物之间的间隙的高度、横截面以及彼此间距，所述间隙能够产生与所述基质表面平行的毛细管流，并且其中所述具有突出物的流体流动路径的至少一部分具有角部分以改变所述流动路径的方向，其中改变所述角部分中的或附近的突出物，以维持在所述角之后流过流动路径的样品的流锋线与在所述角之前的构型基本上相同；
添加样品至所述样品添加区；
使所述样品从所述样品添加区流动穿过所述试剂区进入并穿过所述检测区并进入所述芯吸区，其中所述样品在所述流动路径中的任何位置遇到至少一个角部分，并且
其中对所述突出物的改变会维持所述样品在所述角之前和之后的流锋线的构型。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中所述流动路径的方向改变了至少30°。
14. 根据权利要求12所述的方法，其中所述流动路径的方向改变了多达270°。
15. 根据权利要求11所述的方法，其中所述突出物的改变包括用多个微通道替代所述角部分中的突出物。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述微通道中的每一个具有半径R和横截面面积A，并且所述微通道满足关系A2/R =常数。
17. 根据权利要求12所述的方法，其中所述突出物的改变包括改变所述角部分中的或附近的至少一些突出物的布置。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中取决于所述流动路径方向的变化，在约30至270°范围内旋转至少一些突出物的样式。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中在所述角之前或之后立即旋转所述样式。
20. 根据权利要求12所述的方法，其中所述角部分在所述检测区中。
21. 一种为了检测一种或更多种目标分析物而对液体样品进行测定的方法，包括：
提供液体样品区；
提供含有试剂材料的试剂区，所述试剂区位于所述样品添加区的下游并与所述样品添加区流体连通；
提供与所述试剂区流体连通的检测区；
提供与所述检测区流体连通的芯吸区，其具有接收从所述检测区流出的液体样品的能力，其中所述样品接收区、所述试剂区、所述检测区和所述芯吸区限定流体流动路径，并且所述流体流动路径的至少一部分具有基质和突出物，所述突出物从所述基质基本上竖直地伸出，其中所述突出物具有限定突出物之间的间隙的高度、横截面以及彼此间距，所述间隙能够产生与所述基质表面平行的毛细管流，并且其中具有突出物的流体流动路径的至少一部分具有角部分以改变所述流动路径的方向，其中改变所述角部分中的或附近的突出物，以维持在所述角之后流过流动路径的样品的流锋线与在所述角之前的构型基本上相同；
将含有目标分析物的液体样品沉积在所述样品区上；
通过毛细管作用，移动所述样品进入所述试剂区，在所述试剂区中，所述样品溶解所述试剂材料；
通过毛细管作用，使样品流动离开所述试剂区并进入所述检测区，所述试剂区具有溶解的试剂羽流，所述检测区中通过读取产生的信号来检测分析物以确定分析物的存在情况或浓度；和
使所述样品和任何其它未结合的材料流入所述芯吸区中。
22. 根据权利要求21所述的方法，其中所述样品大小为≤50μl。
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