BR112020026866A2 - Compostos de azole-amida pesticidamente ativos - Google Patents

Compostos de azole-amida pesticidamente ativos Download PDF

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Andrew Edmunds
Daniel EMERY
Roger Graham Hall
Ottmar Franz Hueter
Amandine Kolleth Krieger
Sebastian Rendler
Jürgen Harry Schaetzer
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Abstract

compostos de azole-amida pesticidamente ativos compostos da fórmula (i). compostos da fórmula (i), (i) em que os substituintes são como definidos na reivindicação 1, e os sais, estereoisômeros, enantiômeros, tautômeros e n-óxidos agroquimicamente aceitáveis desses compostos, podem ser usados como inseticidas.

Description

COMPOSTOS DE AZOLE-AMIDA PESTICIDAMENTE ATIVOS
[0001] A presente invenção se relaciona com compostos de azole-amida pesticidamente ativos, em particular ativos como inseticidas, com processos para a sua preparação, com composições compreendendo esses compostos e com seu uso para controle de pragas animais, incluindo artrópodes e em particular insetos ou representantes da ordem Acarina.
[0002] O documento WO2017192385 descreve determinados compostos de heteroaril-1,2,4-triazol e heteroaril-tetrazol para uso no controle de ectoparasitas em animais (tal como um animal mamífero e não mamífero). Foram agora encontrados novos compostos azole-amida pesticidamente ativos.
[0003] A presente invenção se relaciona conformemente, em um primeiro aspecto, a um composto de fórmula I,
I em que: A1 e A2 são, independentemente, CR5 ou N; R1 é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6cianoalquila, aminocarbonilC1-C6alquila, hidroxicarbonilC1-C6alquila, C1- C6nitroalquila, trimetilsilanoC1-C6alquila, C1–C6haloalquila; C2-C6alquenila, C2-C6haloalquenila, C2-C6alquinila, C2- C6haloalquinila, C3-C4cicloalquil-C1-C2alquil-, em que a C3- C4cicloalquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 átomos de halo, oxetan-3-il-CH2-, ou benzila opcionalmente substituída com halo ou C1-C3haloalquila;
Q é fenila, piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina, em que a fenila, piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina é substituída por R2 onde n é 1 ou 2 e, independente do tipo de anel, é opcionalmente substituído por RY, onde m pode ser 0, 1 ou 2; R2 é C3-C6cicloalquila, fenila ou heteroarila, cada um dos quais, independentemente uns dos outros, é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de Rx; OR6; piperidin-2-ona-1-ila opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de Rx; piridin-2- ona-1-ila opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados de Rx; azetidina-1-ila opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados independentemente de entre Rx; pirrolidin-1-ila opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados independentemente de entre Rx; C3- C6cicloalquilC1-C4alquila opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados independentemente de entre Rx; C3-C6cicloalquilC1-C3alcóxi opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados independentemente de entre Rx; C1-C5cianoalquila; C1-C5cianoalcóxi; C1- C4alquilsulfonila opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados independentemente de entre Rx; ou C1-C4alquilsulfinila opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados independentemente de entre Rx; RY é selecionado a partir de C1-C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3haloalquiltio, C1-C3alcóxi, C1-C3haloalcóxi, halo, NO2, SF5, CN, C(O)NH2, C(O)OH e C(S)NH2;
R3 é C1-C3alquila ou C1-C3haloalquila; R4 é piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina, em que a piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir de: C1- C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3alcóxi, C3-C4cicloalquila, halogênio ou hidroxila; R5 é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C3- C6cicloalquila, C1-C6alcóxi, C1-C6haloalcóxi, C1- C6alcóxicarbonila, ou di(C1-C6alcóxi)metina; R6 é fenila, benzila, heteroarila ou C3-C6 cicloalquila, cada um dos quais, independente um do outro, é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de Rx; e Rx é independentemente selecionado a partir de halogênio, C1- C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3alcóxi, C1-C3haloalcóxi, NO2, SF5, CN, CONH2, C(S)NH2, C1-C4haloalquilsulfanilal, C1- C4haloalquilsulfinila, C1-C4haloalquilsulfonila, C1- C4alquilsulfanila, C1-C4alquilsulfinila e C1- C4alquilsulfonila; ou sais, estereoisômeros, enantiômeros, tautômeros e N- óxidos agroquimicamente aceitáveis dos compostos de fórmula I.
[0004] Os compostos de fórmula I que têm pelo menos um centro básico podem formar, por exemplo, sais de adição ácida, por exemplo com ácidos inorgânicos fortes tais como ácidos minerais, por exemplo ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido nitroso, um ácido fosforoso ou um ácido halídrico, com ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tais como ácidos C1-C4alcanocarboxílicos que estão não substituídos ou substituídos, por exemplo por halogênio, por exemplo ácido acético, tais como ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico ou ácido ftálico, tais como ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo ácido ascórbico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico ou ácido cítrico, ou tais como ácido benzoico, ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tais como ácidos C1- C4alcano- ou arilsulfônicos que estão não substituídos ou substituídos, por exemplo por halogênio, por exemplo ácido metano- ou p-toluenossulfônico. Os compostos da fórmula I que têm pelo menos um grupo acídico podem formar, por exemplo, sais com bases, por exemplo, sais minerais tais como sais de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio ou magnésio, ou sais com amônia ou uma amina orgânica, tais como morfolina, piperidina, pirrolidina, uma mono, di ou tri-(alquila de cadeia curta)amina, por exemplo, etila, dietila, trietila ou dimetilpropilamina, ou uma mono, di ou tri-hidroxi-(alquila de cadeia curta)amina, por exemplo, mono, di ou trietanolamina.
[0005] Em cada caso, os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção estão em forma livre, em forma oxidada como um N-óxido, ou em forma de sal, por exemplo, uma forma de sal agronomicamente usável.
[0006] Os N-óxidos são formas oxidadas de aminas terciárias ou formas oxidadas de compostos heteroaromáticos contendo nitrogênio. São descritos por exemplo no livro
“Heterocyclic N-oxides" por A. Albini e S. Pietra, CRC Press, Boca Raton 1991.
[0007] Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção incluem também hidratos que podem ser formados durante a formação dos sais.
[0008] O termo "C1-Cnalquila", como usado aqui, se relaciona com um radical hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada ligado via qualquer um dos átomos de carbono tendo 1 até n átomos de carbono, por exemplo, qualquer um dos radicais metila, etila, n-propila, 1- metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2- dimetilpropila, 1-etilpropila, n-hexila, n-pentila, 1,1- dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2- metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1- dimetilbutila, 1,2- dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2- dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1- etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2- trimetilpropila, 1-etil-1-metilpropila, ou 1-etil-2- metilpropila.
[0009] O termo "C1-Cnhaloalquila", como usado aqui, se relaciona com um radical alquila saturado de cadeia linear ou ramificada ligado via qualquer um dos átomos de carbono tendo 1 até n átomos de carbono (como mencionado acima), em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio nestes radicais podem estar substituídos por flúor, cloro, bromo e/ou iodo, isto é, por exemplo, qualquer um de clorometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 2-fluoroetila, 2-
cloroetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2- difluoroetila, 2,2-dicloro-2,2-fluoroetila, 2,2,2- tricloroetila, pentafluoroetila, 2-fluoropropila, 3- fluoropropila, 2,2-difluoropropila, 2,3-difluoropropila, 2- cloropropila, 3-cloropropila, 2,3-dicloropropila, 2- bromopropila, 3-bromopropila, 3,3,3-trifluoropropila, 3,3,3-tricloropropila, 2,2,3,3,3- pentafluoropropila, heptafluoropropila, 1-(fluorometil)-2-fluoroetila, 1- (clorometil)-2-cloroetila, 1-(bromometil)-2-bromoetila, 4- fluorobutila, 4-clorobutila, 4-bromobutila ou nonafluorobutila. Em conformidade, um termo "C1-C2- fluoroalquila" se relaciona com um radical C1-C2-alquila que tem 1, 2, 3, 4, ou 5 átomos de flúor, por exemplo, qualquer um de difluorometila, trifluorometila, 1-fluoroetila, 2- fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,1,2,2-tetrafluoroetila ou pentafluoroetila.
[0010] O termo "C1-Cnalcóxi", como usado aqui, se relaciona com um radical alquila saturado de cadeia linear ou ramificada tendo 1 até n átomos de carbono (como mencionado acima) que está ligado via um átomo de oxigênio, isto é, por exemplo, qualquer um dos radicais metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-metiletóxi, n-butóxi, 1-metilpropóxi, 2- metilpropóxi ou 1,1-dimetiletóxi. O termo "haloC1-Cnalcóxi" tal como aqui utilizado, refere-se a um radical C1-Cnalcóxi onde um ou mais átomos de hidrogênio no radical alquila é substituído pelo(s) átomo(s) halo igual ou diferente - e exemplos incluem tnfluorometóxi, 2-fiuoroetlióxi, 3- fluoropropóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi, 4-clorobutóxi.
[0011] O termo "C1-Cncianoalquila" tal como aqui utilizado, refere-se a um radical C1-Cnalquila saturado de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a n átomos de carbono (como mencionado acima), onde um dos átomos de hidrogênio nestes radicais é substituído por um grupo ciano: por exemplo, cianometila, 2-cianoetita, 2-cianopropila, 3- cianopropila, 1-(cianometil)-2-etila, 1-(metil)-2- cianoetila, 4-cianobutila, e semelhantes.
[0012] O termo "C1-Cncianoalcóxi", tal como aqui utilizado, refere-se a um radical C1-Cnalcóxi saturado de cadeia linear ou ramificada com 1 a n átomos de carbono (como mencionado acima), em que um dos átomos de hidrogênio nestes radicais é substituído por um grupo ciano: por exemplo, cianometóxi, 2-cianoetóxi, 2-cianopropóxi, 3-cianoprooxila, 1-(cianometil)-2-etiloxila, 1-(metil)-2-cianoetóxi, 4- cianobutóxi, e semelhantes.
[0013] O termo “C3-Cncicloalquila" como usado aqui, se relaciona com grupos ciclolaquila com 3 a n membros, tais como ciclopropano, ciclobutano, ciclopropano, ciclopentano e ciclo-hexano.
[0014] O termo "C3-Cncicloalquil-C1-Cnalquil-" tal como aqui utilizado, se refere a um grupo cicloalquila de 3 a n membros com um grupo alquileno de 1 a n carbono, tal como grupo metileno ou etileno, cujo grupo alquileno está conectado ao resto da molécula. No caso, o grupo C3- Cncicloalquil-C1-Cnalquil- é substituído, o(s) substituinte(s) pode(m) estar no grupo cicloalquila e/ou no grupo C1-Cnalquil-.
[0015] O termo "C3-Cncicloalquil-C1-Cnalcóxi" tal como aqui utilizado, se refere a um grupo cicloalcóxi de 3 a n membros com um grupo alcóxi de 1 a n carbono, cujo grupo alcóxi está conectado ao resto da molécula. No caso, o grupo C3-Cncicloalquil-C1-Cnalcóxi- é substituído, o(s) substituinte(s) está(ão) no grupo cicloalquila.
[0016] O termo "aminocarbonilC1-Cnalquila" conforme aqui utilizado, se refere a um radical alquila onde um dos átomos de hidrogênio no radical é substituído pelo grupo CONH2.
[0017] O termo "hidroxicarbonilC1-Cnalquila" conforme aqui utilizado, se refere a um radical alquila onde um dos átomos de hidrogênio no radical é substituído pelo grupo COOH.
[0018] O termo "C1-Cnnitroalquila" conforme aqui utilizado, se refere a um radical nitroalquila onde um dos átomos de hidrogênio no radical é substituído pelo grupo NO2.
[0019] O termo "C1-Cnhaloalquiltio" como usado aqui se refere a um radical C1-C3haloalquila ligado através de um átomo de enxofre.
[0020] O termo "trimetilsilanoC1-Cnalquila" conforme aqui utilizado, se refere a um radical alquila onde um dos átomos de hidrogênio no radical é substituído pelo grupo -Si(CH3)3.
[0021] O termo "C2-Cnalquenila" como aqui usado se refere a uma cadeia alquenila linear ou ramificada com a forma de dois a n átomos de carbono e uma ou duas ligações duplas, por exemplo, etenila, prop-l -enila, but-2-enila.
[0022] O termo “C2-Cnhaloalquenila” como aqui usado se refere a um radical C2-Cnalquenila substituído por um ou mais átomos halo que podem ser iguais ou diferentes.
[0023] O termo "C2-Cnalquinila" como aqui usado se refere a uma cadeia alquenila linear ou ramificada possuindo dois a n átomos de carbono e uma ligação tripla, por exemplo, etinila, prop-2-inila, but-3-inila.
[0024] O termo “C2-Cnhaloalquinila” como aqui usado se refere a um radical C2-Cnalquinila substituído por um ou mais átomos halo que podem ser iguais ou diferentes.
[0025] O termo "C1-Cnalquilsulfinila" como aqui usado se refere a um radical alquila saturado de cadeia linear ou ramificada, possuindo 1 a n átomos de carbono que estão ligados através de um átomo de enxofre e o enxofre está em uma forma parcialmente oxidada: –S(O)C1-Cnalquila, ou seja, por exemplo, qualquer um de metilS(O)-, etilS(O)-, n-propilS(O)-, 1-metiletilS(O)-, butilS(O)-, 1- metilpropilS(O)-, 2-metilpropilS(O)- e 1,1- dimetiletilS(O)-.
[0026] O termo "C1-Cnalquilsulfonila" como aqui usado se refere a um radical alquila saturado de cadeia linear ou ramificada, possuindo 1 a n átomos de carbono que estão ligados através de um átomo de enxofre e o enxofre está em uma forma totalmente oxidada: –S(O)2C1-Cnallquila, ou seja, por exemplo, qualquer um de metilS(O)2-, etilS(O)2-, n-propilS(O)2-, 1-metiletilS(O)2-, butilS(O)2-, 1- metilpropilS(O)2-, 2-metilpropilS(O)2- e 1,1- dimetiletilS(O)2-.
[0027] O termo "C1-Cncianoalquila" tal como aqui utilizado, refere-se a um radical C1-Cnalquila saturado de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a n átomos de carbono (como mencionado acima), onde um dos átomos de hidrogênio nestes radicais é substituído por um grupo ciano: por exemplo, cianometila, 2-cianoetita, 2-cianopropila, 3- cianopropila, 1-(cianometil)-2-etila, 1-(metil)-2- cianoetila, 4-cianobutila, e semelhantes.
[0028] Halogênio é genericamente flúor, cloro, bromo ou iodo. Isto também se aplica, correspondentemente, ao halogênio em combinação com outros significados, tais como haloalquila.
[0029] O termo "heteroarila" tal como aqui utilizado se refere a um anel aromático monocíclico de 5- ou 6 membros, que possui 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S. Os exemplos são heteroarilas J1 a J30 mostradas no Esquema A abaixo. A heteroarila preferida é piridila, pirimidila e pirazolila. Esquema A: Heteroarila J-1 a J-30:
J-1 J-2 J-3 J-4 J-5 J-6 J-7 J-8 J-9 J-10 J-11 J-12 J-13 J-14 J-15 J-16 J-17 J-18 J-19 J-20 J-21 J-22 J-23 J-24 J-25 J-26 J-27 J-28 J-29 J-30
[0030] Os grupos piridina, pirimidina, pirazina e de piridazina (não substituídos ou substituídos) para Q e R4 está ligado através de um átomo de carbono no respectivo anel ao resto do composto.
[0031] Tal como aqui usado, o termo “controlar” se refere a reduzir o número de pragas, eliminar pragas e/ou prevenir danos de pragas adicionais de modo a reduzir os danos a uma planta ou produto derivado de planta.
[0032] Tal como aqui usado, o termo “praga” se refere a insetos e moluscos que se encontram na agricultura, horticultura, silvicultura, no armazenamento de produtos de origem vegetal (tais como fruta, cereais e madeira); e as pragas associadas a danos de estruturas construídas pelo homem. O termo praga abrange todas as etapas do ciclo de vida da praga.
[0033] Tal como aqui usado, o termo “quantidade eficaz” se refere à quantidade do composto, ou um seu sal, que, após uma ou várias aplicações proporciona o efeito desejado.
[0034] Uma quantidade eficaz é prontamente determinada pelo entendido na técnica, por meio da utilização de técnicas conhecidas e pela observação dos resultados obtidos em circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade eficaz são considerados vários fatores, incluindo, mas não limitados a: o tipo de planta ou produto derivado a ser aplicado; a praga a ser controlada e o seu ciclo de vida; o composto específico aplicado; o tipo de aplicação; e outras circunstâncias relevantes.
[0035] Como um entendido na técnica saberá apreciar, os compostos de Fórmula I contêm um centro estereogênico que é indicado com um asterisco na estrutura abaixo: I* onde R1, Q, RY, R2, R3, R4, A1, A2, m e n são como definidos no primeiro aspecto.
[0036] A presente invenção engloba racematos e enantiômeros individuais. Compostos com estereoquímica preferencial são mostrados abaixo.
[0037] Compostos particularmente preferenciais da presente invenção são compostos de fórmula I'a:
I'a onde R1, Q, RY, R2, R3, R4, A1, A2, m e n são como definidos no primeiro aspecto, e sais agroquimicamente aceitáveis, estereoisômeros, enantiômeros, tautômeros e N-óxidos dos compostos de fórmula (I'a).
[0038] O termo "opcionalmente substituído", tal como aqui utilizado, significa que o grupo referenciado é não substituído ou é substituído por um substituinte designado, por exemplo, "piridin-2-ona-1-ila opcionalmente substituída com Rx" significa piridina-2- ona-1-ila e piridin-2-ona-1- ila substituída com Rx.
[0039] As modalidades de acordo com a invenção são proporcionadas como apresentado abaixo.
[0040] Em uma modalidade de cada aspecto da presente invenção, os substituintes R2 e RY (se presentes) em Q não estão ligados ao carbono adjacente ao carbono ligado ao grupo carbonila (C=O)-
[0041] Em uma modalidade de cada aspecto da presente invenção, Q é A. fenila, piridina ou pirimidina, em que fenila, piridina ou pirimidina é substituída por um ou dois R2, e podem ser opcionalmente adicionalmente substituídas, independente do tipo de anel, com um ou dois RY; ou
B. fenila ou piridina, em que fenila ou piridina é substituída por um ou dois R2, e podem ser opcionalmente adicionalmente substituídas, independente do tipo de anel, com um ou dois RY; ou C. fenila ou piridina, em que a fenila ou piridina é substituída por um ou dois R2; ou D. fenila, em que a fenila é substituída por um ou dois R2; ou E. piridina, em que a piridina é substituída por um ou dois R2; ou F. fenila ou piridina, em que fenila ou piridina é substituída por um ou dois R2, e podem ser opcionalmente adicionalmente substituídas, independente do tipo de anel, com um ou dois RY; ou G. fenila, piridina-2-ila, piridina-4-ila, piridina- 3-ila ou pirimidin-5-ila, em que a fenila, piridina-2-ila, piridina-4-ila, piridina-3-ila ou pirimidin-5-ila é substituída por um ou dois R2, e podem ser opcionalmente adicionalmente substituídas, independente do tipo de anel, com um ou doisRY; ou H. fenila, piridina-2-ila ou piridina-4-ila, em que a fenila, piridina-2-ila ou piridina-4-ila é substituída por um ou dois R2, e podem ser opcionalmente adicionalmente substituídas, independente do tipo de anel, com um ou dois RY; ou
I. fenila, piridina-2-ila ou piridina-4-ila, em que a fenila, piridina-2-ila ou piridina-4-ila é substituída por um R2, e podem ser opcionalmente adicionalmente substituídas, independente do tipo de anel, com um RY.
[0042] Em uma modalidade de cada aspecto da presente invenção, R2 é A. C3-C4cicloalquila, fenila ou heteroarila selecionada a partir de J-1 a J-30, cada um C3- C4cicloalquila, fenila ou heteroarila, independentes um do outro, é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rx; OR6; piperidin-2-ona-1-ila; piridin-2-ona-1-ila; azetidin-1-ila opcionalmente substituída com Rx; pirrolidin-1-ila; C3-C6cicloalquilC1-C4alquila opcionalmente substituída com Rx; C3- C6cicloalquilC1-C3alcóxi opcionalmente substituído com Rx; C1-C5cianoalquila; C1-C5cianoalcóxi; C1- C4alquilsulfonila opcionalmente substituída com Rx; ou C1-C4alquilsulfinila opcionalmente substituída com Rx; ou B. C3-C4cicloalquila, fenila ou heteroarila selecionada a partir de J-1 e J-25, cada um C3- C4cicloalquila, fenila ou heteroarila, independentes um do outro, é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rx; OR6; piperidin-2-ona-1-ila; piridin-2-ona-1-ila; azetidin-1-ila opcionalmente substituída com Rx; pirrolidin-1-ila; C3-C6cicloalquilC1-C4alquila opcionalmente substituída com Rx; C3- C6cicloalquilC1-C3alcóxi opcionalmente substituído com Rx; C1-C5cianoalquila; C1-C5cianoalcóxi; C1- C4alquilsulfonila opcionalmente substituída com Rx; ou C1-C4alquilsulfinila opcionalmente substituída com Rx; ou C.
C3-C4cicloalquila, fenila ou pirazolila, cada uma, independentes uma da outra, é opcionalmente substituída com um a três substituintes Rx; OR6; piperidin-2-ona-1-ila; piridin-2-ona-1-ila; azetidin-1-ila opcionalmente substituída com Rx; pirrolidin-1-ila; C3-C6cicloalquilC1-C4alquila opcionalmente substituída com Rx; C3- C6cicloalquilC1-C3alcóxi opcionalmente substituído com Rx; C1-C5cianoalquila; C1-C5cianoalcóxi; C1- C4alquilsulfonila opcionalmente substituída com Rx; ou C1-C4alquilsulfinila opcionalmente substituída com Rx; ou D.
C3-C4cicloalquila, fenila ou pirazolila, cada uma, independentes uma da outra, é opcionalmente substituída com um a dois substituintes Rx; OR6; azetidin-1-ila opcionalmente substituída com Rx; C3-C6cicloalquilC1-C4alquila opcionalmente substituída com Rx; C3-C6cicloalquilC1-C3alcóxi opcionalmente substituído com Rx; C1- C4alquilsulfonila opcionalmente substituída com Rx; ou C1-C4alquilsulfinila opcionalmente substituída com Rx; ou
E. C3-C4cicloalquila ou C3-C4cicloalquila substituída com um a dois substituintes Rx; OR6; C3- C6cicloalquilC1-C4alquila, C3-C6cicloalquilC1- C4alquila substituída com Rx; C1- C4alquilsulfonila;; C1-C4alquilsulfonila substituída por Rx;; ou C1-C4alquilsulfonila; ou C1- C4alquilsulfonila substituída por Rx; ou F. C3-C4cicloalquila ou C3-C4cicloalquila substituída com um a dois halogênio, C1-C3alquila, C1- C3haloalquila, C3-C4cicloalquilmetila, C3- C4cicloalquilmetila substituída com um a dois halogênio, C1-C3alquila, C1-C3haloalquila; C1- C2alquilsulfonila substituída com um a três halogênio; ou G. ciclopropila, ciclopropila substituída com 1-2 halogênio, metila, trifluorometila, ciclopropilmetila substituído com um a dois halogênios, trifluometila, C1-C2alquilsulfonila substituída com um a três grupos halogénio; ou H. ciclopropila substituída com um a dois flúor, metila, trifluorometila, ciano; ciclopropilmetila substituída com um a dois flúor; trifluorometilsulfonila; e em cada modalidade A a H para R2, n é 1 ou 2, ou n é 1.
[0043] Em uma modalidade de cada aspecto da presente invenção, R6 é A. heteroarila selecionado de J-1 a J-12, fenila, benzila, C3-C4 cicloalquila, ada uma das quais,
independentemente uma a outra, é opcionalmente substituída com um substituinte Rx;; ou B. C3-C4 cicloalquila, ou C3-C4 cicloalquila substituída com um substituinte Rx;
[0044] Em uma modalidade de cada aspecto da presente invenção, RY é A. C1-C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3alcóxi, C1- C3haloalcóxi, halo, NO2, SF5, e CN; ou B. C1-C3haloalquila, C1-C3haloalcóxi e halo; ou C. C1-C3fluoroalquila, C1-C3fluoroalcóxi, cloro e flúor; e em cada modalidade A a C acima, m é 0, 1 ou 2; ou m é 0 ou 1; ou m é 1.
[0045] Em uma modalidade de cada aspecto da presente invenção, RX é A. independentemente selecionado de halogênio, C1- C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3alcóxi, C1- C3haloalcóxi, NO2, SF5, CN, CONH2, C(S)NH2; ou B. independentemente selecionado de halogênio C1- C3haloalquila, C1-C3haloalcóxi, e CN; ou C. independentemente selecionado de flúor, C1-C3 fluoroalquila, C1-C3fluoroalcóxi, e CN.
[0046] Em uma modalidade de cada aspecto da presente invenção, R1 é A. H; C1-C6alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir de: CN, CONH2, COOH, NO2 e -Si(CH3)3; C1-C6haloalquila; C2- C6alquenila; C2-C6alquinila; C2-C6haloalquinila; C3-C4cicloalquil- C1-C2alquila - em que a C3-
C4cicloalquila- é opcionalmente substituída por 1 ou 2 átomos halo; oxetan-3-il-CH2-; ou benzila opcionalmente substituída por halo ou C1- C3haloalquila; ou B.
H; C1-C6haloalquila; C1-C6alquila opcionalmente substituída por CN ou Si(CH3)3; C3-C6alquinila; C3- C4cicloalquil-C1-C2alquila, em que C3- C4cicloalquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 átomos halo; oxetan-3-il-CH2-; ou benzila opcionalmente substituída por halo; ou C.
H, C1-C6alquila, C3-C4cicloalquilC1-C2alquil- em que C3-C4cicloalquila é é opcionalmente substituída com 1 ou 2 átomos halo, ou oxetan-3-il-CH2-; ou D.
H, C1-C6alquila, or C3-C4cicloalquilC1-C2alquila E.
H; C1-C6haloalquila; C1-C6alquila opcionalmente substituída por CN ou Si(CH3)3; C3-C6alquinila; C3- C4cicloalquil-C1-C2alquila, em que C3- C4cicloalquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 átomos halo; ou F.
H; C1-C6haloalquila; C1-C6alquila; C3-C6alquinila; C3-C4cicloalquil-C1-C2alquila, em que a C3- C4cicloalquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 átomos halo; ou G. ciclopropila-CH2-, n-propila, CH≡CCH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2,2-difluorociclopropila- CH2-, 2,2-diclorociclopropila-CH2-, H, CH3, (CH3)
3SiCH2-, CH3CH2- ou CNCH2-; ou
H. ciclopropila-CH2-, n-propila, CH≡CCH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2,2-difluorociclopropila- CH2- ou 2,2-diclorociclopropila-CH2-; ou I. ciclopropila-CH2-, n-propila, CH≡CCH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2,2-difluorociclopropila- CH2-, H, CH3, (CH3) 3SiCH2- ou CH3CH2-; ou J. ciclopropila-CH2-, n-propila, CH≡CCH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2,2-difluorociclopropila- CH2-; ou K. ciclopropila-CH2-, n-propila, CH≡CCH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2- ou FCH2CH2CH2-; ou L. ciclopropila-CH2-, CH≡CCH2-, H ou CH3; ou M. CH=C-CH2- ou ciclopropil-CH2-; ou N. ciclopropil-CH2-.
[0047] Em uma modalidade de cada aspecto da presente invenção, R3 é A. C1-C3alquila ou C1-C3haloalquila; ou B. metila.
[0048] Em uma modalidade de cada aspecto da presente invenção, A1 e A2 são A. A1 é N e A2 é CR5 onde R5 é H, C1-C3alquila, C1- C3haloalquila, C3-C4cicloalquila, C1-C3alcóxi, C3- C4alcóxiC(O)- ou (C1-C3alcóxi)2CH-; ou B. A1 é N e A2 é CR5 onde R5 é CR5 e R5 é H, C1-C3alquila, C1-C3alcóxiC(O)-, ou (C1-C3alcóxi)2CH-; ou C. A1 é N e A2 é CR5 onde R5 é H, C1-C3alquila ou (C1- C3alcóxi)2CH-; ou D. A1 é N e A2 é CR5 onde R5 é H ou metila; ou E. A1 é N e A2 é CR5 onde R5 é H.
[0049] Em uma modalidade de cada aspecto da invenção, R4 é A. 2-piridina, 2-pirimidina, 2-pirazina ou 2- piridazina, cada opcionalmente substituída com C1- C3alcóxi ou halo; B. 2-piridina ou 2-pirimidina, cada opcionalmente substituída com C1-C3alcóxi ou halo; ou C. selecionado de Y1 a Y3 Y1 Y2 Y3 D. 2-piridina (ou seja, Y3), ou 2-pirimidina (ou seja, Y1); ou E. 2-pirimidina.
[0050] Em uma modalidade de cada aspecto da invenção, R5 é A. hidrogênio, halogênio, CN, C1-C3alquila, C1- C3haloalquila, C3-C4cicloalquila, C1-C3alcóxi, ou C1-C3haloalcóxi; ou B. hidrogênio, halogênio, C1-C3alquila, C1- C3haloalquila, C3-C4cicloalquila, C1-C3alcóxi, ou C1-C3haloalcóxi; ou C. hidrogênio, C1-C3alquila, C1-C3haloalquila, C1- C3haloalcóxi, C1-C3alcóxi, ou C3-C4cicloalquila; ou D. hidrogênio, halogênio, C1-C3haloalquila, ou C1- C3alcóxi; ou E. hidrogênio, C1-C3haloalquila, ou C1-C3alcóxi; ou F. hidrogênio, metila ou (CH2CH2O)2CH-; ou
G. hidrogênio ou metila; H. hidrogênio.
[0051] Em uma modalidade, o composto de fórmula I pode ser representado como
RQ RQ IAA ou I'AA em que R1, R3, R4 e R5 são conforme definidos no primeiro aspecto, RQ corresponde ao grupo Q contendo um ou dois substituintes R2 e opcionalmente um ou dois substituintes RY conforme definido no primeiro aspecto.
[0052] Em uma modalidade de cada aspecto da invenção, RQ é selecionado de K-1 a K-8 (em que a linha escalonada representa o ponto de conexão/ligação ao resto do composto).
K-1 K-2 K-3 K-4 K-5 K-6 K-7 K-8
[0053] A presente invenção, em conformidade, disponibiliza um composto de fórmula I ou fórmula I'a possuindo os substituintes R1, Q, RY, R2, R3, R4, A1 e A2 como definido acima em todas as combinações / cada permutação.
Consequentemente, é disponibilizado, por exemplo, um composto de fórmula I com R1 sendo a modalidade F (isto é, H; C1-C6haloalquila; C1-C6alquila; C3-alquenila; C3- C4cicloalquil-C1-C2alquila em que C3-C4cicloalquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 átomos de halo), R3 sendo a modalidade B (ou seja, metila), R4 sendo o primeiro aspecto da modalidade (ou seja, piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina, em que a piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir de: C1-C3alquila, C1- C3haloalquila, C1-C3alcóxi, C3-C4cicloalquila, halogênio ou hidroxila), A1 e A2 sendo a modalidade D (ou seja A1 é N e A2 é CR5 onde R5 é H ou metila); Q sendo uma modalidade B ( ou seja, fenil, ou piridina, em que a fenila ou piridina é substituída por um ou dois R2, e pode ser opcionalmente ainda substituída, independente do tipo de anel, com um ou dois RY), R2 sendo uma modalidade D (ou seja R2 é C3-C4cicloalquila, fenila or pirazolila, cada um dos quais, independentemente um do outro, é opcionalmente substituído por um a dois substituintes Rx; OR6; azetidin-1-ila opcionalmente substituída com Rx; C3-C6cicloalquilC1-C4alquila opcionalmente substituída com Rx; C3-C6cicloalquilC1-C3alcóxi opcionalmente substituída com Rx; C1-C4alquilsulfonila opcionalmente substituída por Rx; ou C1-C4alquilsulfinila opcionalmente substituída por Rx; e n é 1 ou 2), R6 sendo uma modalidade A (ou seja heteroarila selecionada a partir de J- 1 a J-12, fenila, benzila, C3-C4 cicloalquila, cada um dos quais, independentemente um do outro, é opcionalmente substituído por um substituinte Rx), Rx sendo uma modalidade B (ou seja independentemente selecionado de halogênio, C1- C3haloalquila, C1-C3haloalcóxi, e CN), e RY sendo uma modalidade do primeiro aspecto (ou seja, C1-C3alquila, C1- C3haloalquila, C1-C3haloalquiltio, C1-C3alcóxi, C1- C3haloalcóxi, halo, NO2, SF5, CN, C(O)NH2, C(O)OH e C(S)NH2; e m é 0, 1 ou 2).
[0054] Em uma modalidade adicional, o composto de fórmula I ou fórmula I'a tem R1 como hidrogênio, C1-C6alquila, C2- C6alquinila, C3-C4cicloalquil-C1-C2alquila-; R3 como C1- C3alquila; R4 como fenila, piridina, ou pirimidina, em que a fenila, piridina, ou pirimidina é opcionalmente substituída, independente do anel, com C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C3- C6cicloalquila, e halo; Q como fenila ou piridina, em que a fenila ou piridina é substituída, independente do tipo de anel, por um ou dois R2, e pode ser ainda opcionalmente substituída, independente do tipo de anel, por um ou dois RY; R2 cpmo C3-C4cicloalquila, fenila ou heteroarila selecionada a partir de J-1 a J-30, cada uma de C3- C4cicloalquila, fenila ou heteroarila, independentes uma da outra, são opcionalmente substituídas com um a três substituintes Rx; OR6; piperidin-2-ona-1-ila; piridin-2-ona- 1-ila; azetidin-1-ila opcionalmente substituída com Rx; pirrolidin-1-ila; C3-C6cicloalquilC1-C4alquila opcionalmente substituída com Rx; C3-C6cicloalquilC1-C3alcóxi opcionalmente substituída com Rx; C1-C5cianoalquila; C1-C5cianoalcóxi; C1- C4alquilsulfonila opcionalmente substituída por Rx; ou C1- C4alquilasulfinila opcionalmente substituída por Rx; R6 como heteroarila selecionada a partir de J-1 to J-12, fenila,
benzila, C3-C4 cicloalquila, cada uma das quais, independente uma da outra, é opcionalmente substituída com um substituinte Rx; Rx como independentemente selecionado de halogênio, C1- C3haloalquila, C1-C3haloalcóxi, e CN; RY como C1- C3haloalquila, e halo; A1 como N; A2 como CR5 (com R5 é H).
[0055] Em uma outra modalidade, o composto de fórmula I ou fórmula I'a tem R1 como hidrogênio, C1-C3alquila, C2- C3alquinila, C3-C4cicloalquila-C1-C2alquila-; R3 como C1- C3alquila; R4 como fenila, piridina, ou pirimidina; Q como fenila ou piridina, em que a fenila ou piridina é substituída, independente do tipo de anel, por um ou dois R2, e, pode ser ainda opcionalmente substituída, independente do tipo de anel, por um ou dois, selecionado independentemente de halogênio e ttrifluorometila; R2 como C3-C4cicloalquila, fenila ou heteroarila selecionada a partir de J-1 a J-30, cada uma de C3-C4cicloalquila, fenila ou heteroarila, independentes uma da outra, são opcionalmente substituídas com um a três substituintes, independentemente selecionados a partir de halogênio, trifluorometila, diflurometóxi e CN; OR6; piperidin-2-ona-1-ila; piridin-2- ona-1-ila; azetidin-1-ila opcionalmente substituída com halogênio e trifluorometila; C1-C5cianoalquila; C3- C6cicloalquilC1-C4alquila opcionalmente substituída com halogênio, trifluorometila, diflurometóxi e CN; C3- C6cicloalquilC1-C3alcóxi opcionalmente substituída com halogênio, trifluorometila, diflurometóxi e CN; C1- C5cianoalquila; C1-C5cianoalcóxi; C1-C4alquilsulfonila opcionalmente substituída por halogênio, e trifluorometila; ou C1-C4alquilsulfinila opcionalmente substituída por halogênio, e trifluorometila; R6 como heteroarila selecionada a partir de J-1 a J-12, fenila, benzila, C3-C4 cicloalquila, cada uma das quais, independente uma da outra, é opcionalmente substituída com um substituinte halogênio e trifluorometila; A1 como N; e A2 como CR5 (com R5 é H).
[0056] Em uma outra modalidade, o composto de fórmula I ou fórmula I'a tem R1 como hidrogênio, C1-C3alquila, C2- C3alquinila, C3-C4cicloalquil-C1-C2alquila-; R3 como C1- C3alquila; R4 como fenila, piridina, ou pirimidina; Q como fenila ou piridina, em que a fenila ou piridina é substituída, independente do tipo de anel, por um ou dois R2, e, independente do tipo de anel, por um ou dois, selecionado independentemente de halogênio e trifluorometila; R2 como C3-C4cicloalquila, fenila ou heteroarila selecionada a partir de J-1 e J-25, cada um de C3-C4cicloalquila, fenila ou heteroarila, independentes uma da outra, são opcionalmente substituídas com um a três substituintes Rx; OR6; piperidin-2-ona-1-ila; piridin-2-ona- 1-ila; azetidin-1-ila opcionalmente substituída com Rx; pirrolidin-1-ila; C3-C6cicloalquilC1-C4alquila opcionalmente substituída com Rx; C3-C6cicloalquilC1-C3alcóxi opcionalmente substituída com Rx; C1-C5cianoalquila; C1-C5cianoalcóxi; C1- C4alquilsulfonila opcionalmente substituída por Rx; ou C1- C4alquilsulfinila opcionalmente substituída por Rx; R6 como heteroarila selecionada a partir de J-1 a J-12, fenila, benzila, C3-C4 cicloalquila, cada uma dos quais, independente uma da outra, é opcionalmente substituída com um substituinte Rx; Rx como independentemente selecionado de halogênio, C1-
C3haloalquila, C1-C3haloalcóxi, e CN; A1 como N; e A2 como CR5 (com R5 é H).
[0057] Em uma outra modalidade, o composto de fórmula I ou fórmula I'a tem R1 como hidrogênio, C1-C3alquila, C2- C3alquinila, C3-C4cicloalquil-C1-C2alquila-; R3 como C1- C3alquila; R4 como fenila, piridina, ou pirimidina; Q como fenila ou piridina, em que a fenila ou piridina é substituída por um R2, e, independente do tipo de anel, por um de halogênio ou trifluorometila; R2 como C3-C4cicloalquila, ou fenila, cada um de C3-C4cicloalquila, ou fenila, independentes um do outro, são opcionalmente substituídos com um a três substituintes Rx; OR6; C3-C6cicloalquilC1- C4alquila opcionalmente substituída com Rx; C3- C6cicloalquilC1-C3alcóxi opcionalmente substituído com Rx; C1-C5cianoalquila; C1-C5cianoalcóxi; C1-C4alquilasulfonila opcionalmente substituída por Rx; ou C1-C4alquilsulfinila opcionalmente substituída por Rx; R6 como heteroarila selecionada a partir de J-1 a J-12, fenila, benzila, C3-C4 cicloalquila, cada uma das quais, independente uma da outra, é opcionalmente substituída com um substituinte Rx; Rx como independentemente selecionado de halogênio, C1- C3haloalquila, C1-C3haloalcóxi, e CN; A1 como N; e A2 como CR5 (com R5 é H).
[0058] Em uma outra modalidade, o composto de fórmula I ou fórmula I'a tem R1 como hidrogênio, C1-C3alquila, C2- C3alquinila, C3-C4cicloalquil-C1-C2alquila-; R3 como C1- C3alquila; R4 como fenila, piridina, ou pirimidina; Q como fenila ou piridina, em que a fenila ou piridina é substituída por um R2, e por um grupo trifluorometila; R2 como C3-
C4cicloalquila, opcionalmente substituída com um a três substituintes Rx;; C3-C6cicloalquilC1-C4alquila opcionalmente substituída com Rx; C1-C5cianoalquila; C1-C4alquilsulfonila opcionalmente substituída por Rx; ou C1-C4alquilsulfinila opcionalmente substituída por Rx; Rx como independentemente selecionado de halogênio, C1-C3haloalquila, C1-C3haloalcóxi, e CN; A1 como N; e A2 como CR5 (com R5 é H).
[0059] Em outra modalidade, o composto de fórmula IAA ou I'AA tem R1 como hidrogênio, C1-C3alquila, C2-C3alquinila, C3- C4cicloalquil-C1-C2alquila-; R3 como C1-C3alquila; R4 como fenila, piridina, ou pirimidina; A1 como N; A2 como CR5 (com R5 é H); e RQ como selecionada a partir de K-1 a K-8.
[0060] Em um segundo aspecto, a presente invenção disponibiliza uma composição que compreende um composto conforme definido no primeiro aspecto, um ou mais auxiliares e diluentes e, opcionalmente, mais um outro ingrediente ativo.
[0061] Em um terceiro aspecto, a presente invenção disponibiliza um método de combate e controle de insetos, acarinos, nematoides ou moluscos que compreende a aplicação a uma praga, a um local de uma praga ou a uma planta suscetível a ataque por uma praga, uma quantidade eficaz de moluscicida, nematicida, acaricida e inseticida de um composto conforme definido no primeiro aspecto ou uma composição conforme definido no segundo aspecto. Em uma modalidade, o método exclui um método para o tratamento do corpo humano ou animal por cirurgia ou terapia e métodos de diagnóstico praticados no corpo humano ou animal.
[0062] Um quarto aspecto, a presente invenção disponibiliza um método para a proteção de material de propagação vegetal do ataque por insetos, ácaros, nematódeos ou moluscos, que compreende tratamento do material de propagação ou do local onde o material de propagação é plantado, com uma quantidade de um composto conforme definido no primeiro aspecto ou uma composição conforme definido no segundo aspecto.
[0063] Em um quinto aspecto, a presente invenção disponibiliza um material de propagação de planta, tal como uma semente, compreendendo, ou tratada com ou aderida a ela, um composto conforme definido no primeiro aspecto ou uma composição conforme definido no segundo aspecto.
[0064] A presente invenção, em um aspecto adicional, fornece um método de controle de parasitas em ou sobre um animal em necessidade, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto do primeiro aspecto. A presente invenção fornece ainda um método de controle de ectoparasitas em ou sobre um animal em necessidade, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto do primeiro aspecto. A presente invenção fornece ainda um método para prevenir e/ou tratar doenças transmitidas por ectoparasitas, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto do primeiro aspecto, a um animal que dele necessite.
[0065] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto conforme definido no primeiro aspecto ou uma composição conforme definido no segundo aspecto
● para uso no controle de parasitas em ou sobre um animal que dele necessite; ou ● para uso no controle de ectoparasitas em um animal com necessidade; ou ● para prevenir e/ou tratar doenças transmitidas por ectoparasitas.
[0066] Os compostos de fórmula I podem ser preparados pelos peritos na técnica seguindo métodos conhecidos. Mais especificamente, os compostos de fórmulas I e I'a, e intermediários, portanto, podem ser preparados como descrito abaixo nos Esquemas e exemplos. Certos centros estereogênicos não foram especificados para a clareza e não têm a intenção de limitar o ensino dos Esquemas de nenhuma forma.
[0067] Os processos para preparar compostos de fórmula I podem ser realizados por métodos conhecidos dos peritos na técnica. Compostos da fórmula (I), O R3 R4 (R2)n
N
Q N A1 (RY)m R1 N A2 I podem ser preparados por reação de uma amina de fórmula II
II em que R1, R3, R4, A1, e A2 são conforme definidos para o composto de fórmula I, com um derivado de ácido carboxílico de fórmula III
III em que Q, R2, RY, m e n são conforme definidos para o composto de fórmula I.
A química é descrita em mais detalhes no Esquema 1. Esquema 1:
[0068] No Esquema 1, os compostos de fórmula III em que R2, RY, m e n são definidos na fórmula I, são ativados para compostos de fórmula IIIa por métodos conhecidos dos peritos na técnica e descritos, por exemplo, em Tetrahedron, 61 (46), 10827-10852, 2005. Por exemplo, os compostos em que X0 é halogênio são formados por tratamento de compostos de fórmula III com, por exemplo, cloreto de oxalila ou cloreto de tionila na presença de quantidades catalíticas de DMF em solventes inertes, tal como dicloreto de metileno ou THF a temperaturas entre 20 °C a 100 °C, de preferência 25 °C.
O tratamento de IIIa com compostos de fórmula II em que R1, R3, R4, A1, e A2 são definidos como acima, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina ou piridina leva a compostos de fórmula I.
Alternativamente, compostos de fórmula I podem ser preparados por tratamento de compostos de fórmula III com diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), 1-Etil- 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) ou 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio (HATU) para dar a espécie ativada IIIa, em que X0 é X01, X02 e X03, respectivamente, em um solvente inerte, por exemplo piridina, DMF, acetonitrila, CH2Cl2 ou THF opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, a temperaturas entre 50-180 °C.
Finalmente, um ácido da fórmula III também pode ser ativado por reação com um reagente de acoplamento, tal como anidrido de ácido propanofosfônico (T3P®) para fornecer compostos de fórmula IIIa em que X0 é X04 conforme descrito por exemplo em Synthesis 2013, 45, 1569. A reação adicional com uma amina da fórmula II fornece compostos da fórmula I.
[0069] Os processos para a preparação de compostos de fórmula IIa, em que R1, R3 e R4 são definidos na fórmula I, são geralmente conhecidos ou podem ser facilmente preparados pelos peritos na técnica. Um exemplo típico de tal síntese é mostrado no Esquema 2. Esquema 2.
[0070] Por exemplo, os compostos de fórmula IIa podem ser preparados por reação entre compostos de fórmula VI, em que R3 e R4 são conforme definidos na fórmula I, e compostos de fórmula VIII, em que R1 é definido na fórmula I, em solventes adequados que podem incluir, por exemplo, acetonitrila ou dioxano, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de sódio, potássio ou césio (ou hidrogenocarbonato de sódio ou potássio), geralmente mediante aquecimento a temperaturas entre a temperatura ambiente e 200 °C, de preferência entre 40 a ponto de ebulição da mistura de reação, opcionalmente sob condições de aquecimento por micro-ondas.
[0071] Os compostos da fórmula VI em que R3 e R4 são conforme definidos na fórmula I, podem ser preparados por reação entre os compostos da fórmula V, em que R4 é conforme definido na fórmula I, e os compostos da fórmula VII, em que R4 é definido na fórmula I, em solventes adequados que podem incluir, por exemplo, mistura de ácido acético e 1,4-dioxano, geralmente após aquecimento a temperaturas entre a temperatura ambiente e 200 °C, de preferência entre 40 e o ponto de ebulição da mistura de reação, opcionalmente sob condições de aquecimento de micro-ondas. Tais processos foram descritos anteriormente, por exemplo, em Tetrahedron 2017, 73, 750.
[0072] Os compostos de fórmula V em que R3 é definido como acima podem ser preparados por reação entre compostos de fórmula IV, em que R3 é como definido na fórmula I, e acetal de dimetila de N,N-dimetilformamida (DMF-DMA), em solventes adequados que podem incluem, por exemplo, diclorometano, normalmente após aquecimento a temperaturas entre a temperatura ambiente e 200 °C, de preferência entre 40 e o ponto de ebulição da mistura de reação. Tais processos foram descritos anteriormente, por exemplo, em Tetrahedron 2017, 73, 750.
[0073] Os processos para a preparação de compostos de fórmula Ia, em que Q, R1, R2, R3, R4, RY, m e n são como definidos na fórmula I, são geralmente conhecidos ou podem ser facilmente preparados pelos peritos na técnica. Um exemplo típico de tal síntese é mostrado no Esquema 3. Esquema 3.
[0074] Por exemplo, os compostos de fórmula Ia, em que Q, R1, R2, R3, R4, RY, m e n são definidos como para a fórmula I, podem ser preparados por reação entre compostos de fórmula XI, em que Q, R1, R2, R3, RY, m e n são definidos para a fórmula I, e os compostos da fórmula VII, em que R4 é definido na fórmula I, em solventes adequados que podem incluir, por exemplo, mistura de ácido acético e 1,4-dioxano, geralmente após aquecimento a temperaturas entre a temperatura ambiente e 200 °C, de preferência entre 40 ºC e o ponto de ebulição da mistura de reação, opcionalmente sob condições de aquecimento de micro-ondas. Tais processos foram descritos anteriormente, por exemplo, em Tetrahedron 2017, 73, 750.
[0075] Os compostos de fórmula XI, em que Q, R1, R2, R3, RY, m e n são definidos como para a fórmula I, podem ser preparados por reação entre compostos de fórmula X, em que Q, R1, R2, R3, RY, m e n são definidos como para a fórmula I, e acetal de dimetila de N,N-dimetilformamida (DMF-DMA), em solventes adequados que podem incluem, por exemplo, diclorometano, normalmente após aquecimento a temperaturas entre a temperatura ambiente e 200 °C, de preferência entre 40 ºC e o ponto de ebulição da mistura de reação. Tais processos foram descritos anteriormente, por exemplo, em Tetrahedron 2017, 73, 750 e US2016296501, preparação 7, página 29.
[0076] Os compostos de fórmula X, em que Q, R1, R2, R3, RY, m e n são definidos como para a fórmula I, podem ser preparados por reação entre os compostos de fórmula IX, em que R1 e R3 são definidos como para a fórmula I, e os compostos de fórmula IIIa, em que R2, RY e Xo são definidos como no Esquema 1, em solventes inertes adequados que podem incluir, por exemplo, piridina, DMF, acetonitrila, CH2Cl2 ou THF, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina ou piridina, geralmente após aquecimento a temperaturas entre a temperatura ambiente e 200 °C.
[0077] Os compostos da fórmula IX, em que R1 e R3 são definidos como para a fórmula I, podem ser preparados por reação entre os compostos da fórmula IV, em que R3 é conforme definido na fórmula I, e compostos de fórmula VIII, em que R1 é definido na fórmula I, em solventes adequados que podem incluir, por exemplo, acetonitrila ou dioxano, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de sódio, potássio ou césio (ou hidrogenocarbonato de sódio ou potássio), geralmente mediante aquecimento a temperaturas entre a temperatura ambiente e 200 °C, de preferência entre 40 a ponto de ebulição da mistura de reação, opcionalmente sob condições de aquecimento por micro-ondas.
[0078] O enantiômero desejado de fórmula I'a, em que Q, R1, R2, R3, R4, RY, m e n são definidos como para a fórmula I, pode ser preparado pela mesma sequência representada no Esquema 3 envolvendo compostos enantiopuros IV‘ ou IX’ que estão disponíveis comercialmente (ver esquema 3').
[0079] Alternativamente, o enantiômero desejado de fórmula I'a, em que Q, R1, R2, R3, R4, RY, m e n são definidos como para a fórmula I, pode ser obtido por cromatografia quiral do composto Ia. Esquema 3’.
[0080] Os compostos de fórmula Ib, em que Q, R1, R2, R3, R4, R5, RY, m e n são definidos como para a fórmula I, são geralmente conhecidos ou podem ser facilmente preparados por aqueles peritos na técnica. Um exemplo típico de tal síntese é mostrado no Esquema 4. Esquema 4.
[0081] Os compostos de fórmula Ib, em que Q, R1, R2, R3, R4, R5, RY, m e n são definidos como para a fórmula I, podem ser preparados por reação entre compostos de fórmula XIV, em que Q, R1, R2, R3, R5, RY, m e n são definidos para a fórmula I, e os compostos da fórmula VII, em que R4 é definido na fórmula I, em solventes adequados que podem incluir, por exemplo, ácido acético, geralmente após aquecimento a temperaturas entre a temperatura ambiente e 200 °C, de preferência entre 40 ºC e o ponto de ebulição da mistura de reação, opcionalmente sob condições de aquecimento de micro- ondas. Tais processos foram descritos previamente, por exemplo, em J. Org. Chem. 2011, 76, 1177.
[0082] Os compostos de fórmula XIV, em que Q, R1, R2, R3, R5, RY, m e n são definidos como para a fórmula I, podem ser preparados por reação entre compostos de fórmula XII, em que Q, R1, R2, R3, RY, m e n são definidos como para a fórmula I e compostos da fórmula XIII, em que R5 é definido como acima, na presença de um agente de acoplamento, que pode incluir, por exemplo, HATU, em solventes adequados que podem incluir, por exemplo, DMF, geralmente após aquecimento a temperaturas entre a temperatura ambiente e 200 °C, de preferência entre 20 °C até o ponto de ebulição da mistura de reação, opcionalmente sob condições de aquecimento por micro-ondas. Tais processos foram descritos previamente, por exemplo, em J. Org. Chem. 2011, 76, 1177.
[0083] Alternativamente, o enantiômero desejado de fórmula I'b, em que Q, R1, R2, R3, R4, RY, m e n são definidos como para a fórmula I, pode ser obtido por cromatografia quiral do composto Ib.
[0084] Os compostos de fórmula Ic, em que R1, R2, R3, Rx, RY, A1 e A2 são como definidos acima, são geralmente conhecidos ou podem ser facilmente preparados por aqueles peritos na técnica. Um exemplo típico de tal síntese é mostrado no Esquema 5. Esquema 5.
[0085] Por exemplo, os compostos de fórmula Ic, em que R1, R3, R4, Rx, RY, A1, e A2 são definidos como acima, podem ser preparados por reação entre compostos de fórmula XV em que, R1, R3, R4, RY, A1 e A2 são definidos como acima, e compostos de fórmula XVI, em que Rx é como definido acima, e em que Hal é um halogênio, como, por exemplo, bromo ou iodo, na presença de um catalisador de paládio, por exemplo, Pd(PPh3)4, em solventes adequados que podem incluir, por exemplo, tolueno/água, 1,4-dioxano/água, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de sódio, potássio ou césio ou fosfato tripotássico geralmente após aquecimento a temperaturas entre ambiente temperatura e 200 °C, de preferência entre 20 °C até o ponto de ebulição da mistura de reação, opcionalmente sob condições de aquecimento por micro-ondas.
Tais processos foram descritos anteriormente, por exemplo, em Tetrahedron Letters 2002, 43, 6987–6990.
[0086] Os compostos de fórmula Ic, em que R1, R3, R4, Rx, RY, A1, e A2 são definidos como acima, também podem ser preparados por reação entre compostos de fórmula XVII em que, R1, R3, R4, RY, A1 e A2 são definidos como acima, e compostos de fórmula XVIII, em que Rx é como definido acima, e em que Hal é um halogênio, como, por exemplo, bromo ou iodo, na presença de um catalisador de paládio, por exemplo, PdCl2(dppf), em solventes adequados que podem incluir, por exemplo, tolueno/água, 1,4-dioxano/água, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de sódio, potássio ou césio ou fosfato tripotássico geralmente após aquecimento a temperaturas entre ambiente temperatura e 200 °C, de preferência entre 20 °C até o ponto de ebulição da mistura de reação, opcionalmente sob condições de aquecimento por micro-ondas. Tais processos foram descritos previamente, por exemplo, em WO12139775 (ver página 73).
[0087] Os compostos de fórmula XVII, em que R1, R3, R4, RY, A1, e A2 são definidos como acima, podem ser preparados pela reação de compostos de fórmula XV em que, R1, R3, R4, RY, A1, e A2 são definidos como acima e em que Hal é um halogênio, como, por exemplo, bromo ou iodo, com Bis(pinacolato)diboro(B2pin2), na presença de um catalisador de paládio, por exemplo, PdCl2(dppf), em solventes adequados que podem incluir, por exemplo, tolueno/água, 1,4- dioxano/água, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de sódio, potássio ou césio ou acetato de potássio, geralmente após aquecimento a temperaturas entre a temperatura ambiente e 200 °C, de preferência entre 20 °C até o ponto de ebulição da mistura de reação, opcionalmente sob condições de aquecimento por micro-ondas. Esses processos foram descritos anteriormente, por exemplo, emBioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 1730 e WO12139775 (ver exemplo preparativo 42, etapa 2, página 67).
[0088] Os compostos de fórmula Id, em que R1, R3, R4, A1, e A2 são definidos como acima são geralmente conhecidos ou podem ser facilmente preparados por aqueles peritos na técnica. Um exemplo típico de tal síntese é mostrado no Esquema 6. Esquema 6.
[0089] Os compostos de fórmula Id, em que R1, R3, R4, A1, e A2 são definidos como acima, podem ser preparados, conforme descrito no Esquema 1, por reação entre compostos de fórmula
XXII, em que X0 é definido como no Esquema 1, e compostos de fórmula II, em que R1, R3, R4, A1, e A2 são definidos na fórmula I.
[0090] Os compostos de fórmula XXII, em que X0 é definido como no Esquema 1, podem ser preparados a partir do composto de fórmula XXI, como descrito no Esquema 1 para a preparação de IIIa.
[0091] O composto de fórmula XXI pode ser preparado a partir do composto de fórmula XX, por tratamento com LiOH aquoso, em solventes adequados que podem incluir, por exemplo, mistura de THF/MeOH, geralmente após aquecimento a temperaturas entre a temperatura ambiente e 200 °C, de preferência entre 20 °C até o ponto de ebulição da mistura de reação, opcionalmente sob condições de aquecimento por micro-ondas.
[0092] O composto de fórmula XX pode ser preparado a partir do composto de fórmula XIX, que está disponível comercialmente, por reação, por exemplo, com 1,2- dibromoetano, em solventes adequados que podem incluir, por exemplo, acetonitrila, na presença de uma base adequado, tal como carbonato de sódio, potássio ou césio, geralmente após aquecimento a temperaturas entre a temperatura ambiente e 200 °C, de preferência entre 20 °C até o ponto de ebulição da mistura de reação, opcionalmente sob condições de aquecimento por micro-ondas.
[0093] Os compostos de fórmula Ie, em que R1, R3, R4, A1, e A2 são definidos como acima são geralmente conhecidos ou podem ser facilmente preparados por aqueles peritos na técnica. Um exemplo típico de tal síntese é mostrado no Esquema 7. Esquema 7.
[0094] Os compostos de fórmula Ie, em que R1, R3, R4, A1, e A2 são definidos como acima, podem ser preparados, conforme descrito no Esquema 1, por reação entre compostos de fórmula XXVI, em que X0 é definido como no Esquema 1, e compostos de fórmula II, em que R1, R3, R4, A1, e A2 são definidos na fórmula I.
[0095] Os compostos de fórmula XXVI, em que X0 é definido como no Esquema 1, podem ser preparados a partir do composto de fórmula XXV, como descrito no Esquema 1 para a preparação de IIIa.
[0096] O composto de fórmula XXV pode ser preparado a partir do composto de fórmula XXIV, por tratamento com, por exemplo, LiOH, NaOH ou KOH aquoso, em solventes adequados que podem incluir, por exemplo, mistura de THF/MeOH, geralmente após aquecimento a temperaturas entre a temperatura ambiente e 200 °C, de preferência entre 20 °C até o ponto de ebulição da mistura de reação, opcionalmente sob condições de aquecimento por micro-ondas.
[0097] O composto de fórmula XXIV pode ser preparado a partir do composto de fórmula XXIII, que está disponível comercialmente, por reação, por exemplo, com fluorossulfonildifluoroacetato de trimetilsilila (TFDA), em solventes adequados que podem incluir, por exemplo, tolueno, na presença de uma base adequado, tal como fluoreto de sódio, potássio ou césio, geralmente após aquecimento a temperaturas entre a temperatura ambiente e 200 °C, de preferência entre 20 °C até o ponto de ebulição da mistura de reação, opcionalmente sob condições de aquecimento por micro-ondas. Tais processos foram descritos previamente, por exemplo, em J. Org. Chem. 2004, 69, 4210.
[0098] Os compostos de fórmula If, em que R1, R3, R4, RY, RX, A1, e A2 são definidos como acima, podem ser preparados como descrito no Esquema 1, por exemplo, por reação de compostos de fórmula XXX, em que X0 é definido como no Esquema 1, e compostos de fórmula II, em que R1, R3, R4, A1, e A2 são definidos na fórmula I (Esquema 8).
[0099] Os compostos de fórmula XXX, em que X0 é definido como no Esquema 1, podem ser preparados a partir do composto de fórmula XXIX, como já descrito no Esquema 1 para a preparação de IIIa.
[0100] O composto de fórmula XXIX pode ser preparado a partir do composto de fórmula XXVIII análogo, conforme descrito no Esquema 7, por tratamento com, por exemplo, LiOH, NaOH ou KOH aquoso, em solventes adequados que podem incluir, por exemplo, mistura de THF/MeOH, geralmente após aquecimento a temperaturas entre a temperatura ambiente e 100°C, de preferência entre 20 °C até o ponto de ebulição da mistura de reação (Esquema 8).
[0101] Finalmente, os compostos de fórmula XXVIII em que RY é definido como acima, podem ser preparados por tratamento de compostos de fórmula XXVII, que estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos dos peritos na técnica (ver, por exemplo, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1132 e Pure Appl. Chem. 1985, 57, 1771) com triflato de (trifluoroetil)-difenil-sulfônio (Ph2S+CH2CF3 – OTf) na presença de um catalisador Fe e uma base, de preferência CsF a temperaturas entre 0 a 50 °, de preferência 20 °C em DMA como solvente (análogo a Org. Lett. 2016, 18, 2471) (Esquema 8). Esquema 8.
[0102] Compostos de fórmula Ig, em que R1, R3, R4, RY, A1, e A2 são definidos como acima e Z é H, halogênio, ciano, C1- C3alquila e C1-C3haloalquila, e podem ser preparados de uma maneira muito semelhante conforme mostrado no Esquema 9. Esquema 9.
[0103] Assim, os compostos de fórmula XXXII, em que RY e Z é H, halogênio, ciano, C1-C3alquila e C1-C3haloalquila, são definidos como acima, são preparados por reação de compostos de fórmula XXXI (análogo sintetizado a ACS Med.
Chem.
Lett. 2013, 4, 514 or Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4083) com (bromodifluorometil)-trimetilsilano na presença de NH4+Br- em um solvente adequado, de preferência em THF ou tolueno a temperaturas entre 70 a 110 °C.
A saponificação subsequente do éster metílico, ativação do ácido carboxílico e acoplamento de amida final dá compostos de fórmula Ig como ilustrado no Esquema 9. Esquema 10.
[0104] Ácidos carboxílicos de fórmula XXXIX em que Z é H, halogênio, ciano, C1-C3alquila e C1-C3haloalquila e Ry é definido como acima podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 10. Assim, os compostos de fórmula XXXV em que RY é definido como acima são tratados com complexo iPrMgCl/LiCl; reação subsequente com CuCN e extinção com cloretos de ciclopropano carbonil de fórmula XXXVI em que Rx é definido como na fórmula I fornece compostos de fórmula XXXVII (análogo a WO2006/067445, página 148). Após fluoração com 2,2-difluoro-1,3-dimetilimidazolina em um solvente, por exemplo, em 1,2-dimetoxi-etano ou em puro (ver Chem. Commun. 2002, (15), 1618)) proporciona o composto de fórmula XXXVIII. A hidrólise com LiOH, como já descrito, dá ácidos carboxílicos de fórmula XXXIX. A ativação subsequente do ácido carboxílico de fórmula XXXIX e o acoplamento de amida final com aminas de fórmula II fornecem compostos de fórmula Ih como ilustrado no Esquema 10.
[0105] Dependendo do procedimento ou das condições de reação, os reagentes podem reagir na presença de uma base. Exemplos de bases adequadas são hidróxidos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, hidretos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, amidas de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, alcóxidos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, acetatos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, carbonatos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, dialquilamidas de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos ou alquilsililamidas de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, alquilaminas, alquilenodiaminas, cicloalquilaminas saturadas ou insaturadas livres ou N- alquiladas, heterociclos básicos, hidróxidos de amônio e aminas carbocíclicas. Exemplos que podem ser mencionados são hidróxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio, metóxido de sódio, acetato de sódio, carbonato de sódio, terc-butóxido de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidreto de potássio, di-isopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, hidreto de cálcio, trietilamina, di-isopropiletilamina, trietilenodiamina, ciclo-hexilamina, N-ciclo-hexil-N,N- dimetilamina, N,N-dietilanilina, piridina, 4-(N,N- dimetilamino)piridina, quinuclidina, N-metilmorfolina, hidróxido de benziltrimetilamônio e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
[0106] Os reagentes podem ser reagidos entre si como tal, ou seja, sem adição de um solvente ou diluente. Na maioria dos casos, no entanto, é vantajoso adicionar um solvente ou diluente inerte ou uma mistura destes. Se a reação for realizada na presença de uma base, bases que são aplicadas em excesso, tais como trietilamina, piridina, N- metilmorfolina ou N,N-dietilanilina, podem também atuar como solventes ou diluentes.
[0107] As reações são vantajosamente conduzidas em uma gama de temperaturas desde aproximadamente -80 °C até aproximadamente +140 °C, preferencialmente desde aproximadamente -30 °C até aproximadamente +100 °C, em muitos casos na gama entre a temperatura ambiente e aproximadamente +80 °C.
[0108] Dependendo da escolha das condições de reação e materiais de partida que são adequados em cada caso é possível, por exemplo, em uma etapa da reação substituir somente um substituinte por outro substituinte de acordo com a invenção, ou uma pluralidade de substituintes pode ser substituída por outros substituintes de acordo com a invenção na mesma etapa da reação.
[0109] Os sais de compostos de fórmula I podem ser preparados de um modo conhecido per se. Assim, por exemplo, sais de adição de ácidos dos compostos da fórmula I são obtidos por tratamento com um ácido adequado ou um reagente de troca de íons adequado e sais com bases são obtidos por tratamento com uma base adequada ou com um reagente de troca de íons adequado.
[0110] Os sais dos compostos da fórmula I podem ser convertidos da maneira habitual nos compostos I livres, sais de adição de ácidos, por exemplo, por tratamento com um composto básico adequado ou com um reagente de troca de íons adequado e sais com bases, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado ou com um reagente de troca de íons adequado.
[0111] Os sais de compostos da fórmula I podem ser convertidos de uma maneira conhecida per se em outros sais de compostos da fórmula I, os sais de adição de ácidos, por exemplo, em outros sais de adição de ácidos, por exemplo por tratamento de um sal de ácido inorgânico tal como hidrocloreto com um sal de metal adequado tal como um sal de sódio, bário ou prata, de um ácido, por exemplo com acetato de prata, em um solvente adequado no qual um sal inorgânico que se forme, por exemplo cloreto de prata, seja insolúvel e assim precipite a partir da mistura reacional.
[0112] Dependendo do procedimento ou das condições de reação, os compostos da fórmula I, que têm propriedades de formação de sais, podem ser obtidos na forma livre ou na forma de sais.
[0113] Os compostos da fórmula I e, onde apropriado, os seus tautômeros, em cada caso na forma livre ou na forma de sal, podem estar presentes na forma de um dos isômeros que são possíveis ou como uma mistura destes, por exemplo na forma de isômeros puros, tais como antípodas e/ou diastereoisômeros, ou como misturas de isômeros, tais como misturas de enantiômeros, por exemplo racematos, misturas de diastereoisômeros ou misturas de racematos, dependendo do número, configuração absoluta e relativa dos átomos de carbono assimétricos que ocorrem na molécula e/ou dependendo da configuração das ligações duplas não aromáticas que ocorrem na molécula; a invenção se relaciona com os isômeros puros e também com todas as misturas de isômeros que são possíveis e é para ser entendida em cada caso em este sentido anteriormente e doravante, mesmo quando os detalhes estereoquímicos não são especificamente mencionados em cada caso.
[0114] As misturas de diastereisômeros ou misturas de racematos dos compostos da fórmula I, na forma livre ou na forma de sal, que podem ser obtidas dependendo de quais os materiais de partida e procedimentos que foram escolhidos, podem ser separadas de um modo conhecido nos diastereisômeros puros ou racematos com base nas diferenças físico-químicas dos componentes, por exemplo, por cristalização fracionada, destilação e/ou cromatografia.
[0115] As misturas de enantiômeros, tais como racematos, que podem ser obtidas de um modo similar podem ser resolvidas nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo por recristalização a partir de um solvente oticamente ativo, por cromatografia em adsorventes quirais, por exemplo por cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC) em celulose de acetila, com o auxílio de microrganismos adequados, por clivagem com enzimas imobilizadas, específicas, através da formação de compostos de inclusão, por exemplo usando éteres de coroa quirais, onde somente um enantiômero é complexado, ou por conversão em sais diastereoisoméricos, por exemplo por reação de um racemato de produto final básico com um ácido oticamente ativo tal como um ácido carboxílico, por exemplo ácido canfórico, tartárico ou málico, ou ácido sulfônico, por exemplo ácido canforsulfônico, e separação da mistura de diastereoisômeros que pode ser obtida deste modo, por exemplo por cristalização fracionada com base nas suas diferentes solubilidades, para dar os diastereoisômeros, a partir dos quais o enantiômero desejado pode ser resolvido pela ação de agentes adequados, por exemplo agentes básicos.
[0116] Podem ser obtidos diastereisômeros ou enantiômeros puros de acordo com a invenção não só por separação de misturas de isômeros apropriadas, mas também por métodos geralmente conhecidos de síntese diastereosseletiva ou enantiosseletiva, por exemplo, levando a cabo o processo de acordo com a invenção com materiais de partida de uma estereoquímica adequada.
[0117] N-óxidos podem ser preparados por reação de um composto da fórmula I com um agente oxidante adequado, por exemplo, o aduto de H2O2/ureia, na presença de um anidrido de ácido, por exemplo, anidrido trifluoroacético. Tais oxidações são conhecidas da literatura, por exemplo, de J. Med. Chem., 32 (12), 2561-73, 1989 ou WO 2000/15615.
[0118] É vantajoso isolar ou sintetizar em cada caso o isômero, por exemplo enantiômero ou diastereoisômero, ou mistura de isômeros, por exemplo mistura de enantiômeros ou mistura de diastereisômeros, biologicamente mais eficaz se os componentes individuais tiverem uma atividade biológica diferente.
[0119] Os compostos da fórmula I e, quando apropriado, os seus tautômeros, em cada caso na forma livre ou na forma de sal, podem, se apropriado, ser também obtidos na forma de hidratos e/ou incluir outros solventes, por exemplo, aqueles que podem ter sido usados para a cristalização de compostos que estão presentes na forma sólida.
[0120] Os compostos de fórmula I de acordo com as seguintes Tabelas A-1 a A-64 podem ser preparados de acordo com os métodos descritos acima. Os exemplos que se seguem se destinam a ilustrar a invenção e mostrar compostos preferenciais da fórmula I.
[0121] Os compostos de acordo com as seguintes Tabelas A- 1 a A-64 abaixo podem ser preparados de acordo com os métodos descritos acima. Os exemplos que se seguem se destinam a ilustrar a invenção e mostram os compostos de fórmula I, na forma de um composto de fórmula IAA.
[0122] Tais processos foram descritos previamente, por exemplo, em J.
Org.
Chem. 2 Tabela X: Definições de substituintes de R1, R3, R4, A1 e A2 no composto de fórmula IAA
Índice R1 R3 R4 A1 A2
1 H Me 2-pirimidil N CH
2 Me Me 2-pirimidil N CH
3 Et Me 2-pirimidil N CH
4 propargila Me 2-pirimidil N CH
5 Me 2-pirimidil N CH
6 H Me 2-piridila N CH
7 Me Me 2-piridila N CH
8 Et Me 2-piridila N CH
9 propargila Me 2-piridila N CH
10 Me 2-piridila N CH
11 H Me 2- pirazinila N CH
12 Me Me 2- pirazinila N CH
13 Et Me 2- pirazinila N CH
14 propargila Me 2- pirazinila N CH
15 Me 2- pirazinila N CH
16 H Me 3-piridazinila N CH
17 Me Me 3-piridazinila N CH
18 Et Me 3-piridazinila N CH
Índice R1 R3 R4 A1 A2
19 propargila Me 3-piridazinila N CH
20 Me 3-piridazinila N CH
21 H Me 2-pirimidil N N
22 Me Me 2-pirimidil N N
23 Et Me 2-pirimidil N N
24 propargila Me 2-pirimidil N N
25 Me 2-pirimidil N N
26 H Me 2-piridila N N
27 Me Me 2-piridila N N
28 Et Me 2-piridila N N
29 propargila Me 2-piridila N N
30 Me 2-piridila N N
31 H Me 2- pirazinila N N
32 Me Me 2- pirazinila N N
33 Et Me 2- pirazinila N N
34 propargila Me 2- pirazinila N N
35 Me 2- pirazinila N N
36 H Me 3-piridazinila N N
37 Me Me 3-piridazinila N N
38 Et Me 3-piridazinila N N
39 propargila Me 3-piridazinila N N
Índice R1 R3 R4 A1 A2
40 Me 3-piridazinila N N
41 H Me 5-bromopirimidin-2-ila N CH
42 H Me 5-bromo-2-piridila N CH
43 H Me 5-bromopirimidin-2-ila N CMe
44 H Me 5-bromo-2-piridila N CMe
45 H Me 2-pirimidil N CMe
46 H Me 2-piridila N CMe
Tabela A-1 fornece 46 compostos A-1.001 a A-1.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é em que a linha escalonada indica o ponto de ligação de RQ ao resto da molécula, e em que as variáveis R1, R3, R4, A1 e A2 têm o significado específico dado na linha correspondente da Tabela X.
Por exemplo, composto 1.005 tem a seguinte estrutura:
Tabela A-2 fornece 46 compostos A-2.001 a A-2.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-3 fornece 46 compostos A-3.001 a A-3.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
N
F Tabela A-4 fornece 46 compostos A-4.001 a A-4.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
N Cl Tabela A-5 fornece 46 compostos A-5.001 a A-5.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é Tabela A-6 fornece 46 compostos A-6.001 a A-6.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-7 fornece 46 compostos A-7.001 a A-7.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-8 fornece 46 compostos A-8.001 a A-8.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-9 fornece 46 compostos A-9.001 a A-9.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-10 fornece 46 compostos A-10.001 a A-10.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-11 fornece 46 compostos A-11.001 a A-11.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-12 fornece 46 compostos A-12.001 a A-12.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-13 fornece 46 compostos A-13.001 a A-13.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-14 fornece 46 compostos A-14.001 a A-14.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-15 fornece 46 compostos A-15.001 a A-15.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-16 fornece 46 compostos A-16.001 a A-16.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-17 fornece 46 compostos A-17.001 a A-17.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-18 fornece 46 compostos A-18.001 a A-18.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-19 fornece 46 compostos A-19.001 a A-19.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-20 fornece 46 compostos A-20.001 a A-20.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-21 fornece 46 compostos A-21.001 a A-21.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-22 fornece 46 compostos A-22.001 a A-22.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-23 fornece 46 compostos A-23.001 a A-23.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-24 fornece 46 compostos A-24.001 a A-24.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-25 fornece 46 compostos A-25.001 a A-25.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-26 fornece 46 compostos A-26.001 a A-26.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-27 fornece 46 compostos A-27.001 a A-27.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-28 fornece 46 compostos A-28.001 a A-28.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-29 fornece 46 compostos A-29.001 a A-29.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-30 fornece 46 compostos A-30.001 a A-30.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-31 fornece 46 compostos A-31.001 a A-31.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-32 fornece 46 compostos A-32.001 a A-32.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-33 fornece 46 compostos A-33.001 a A-33.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-34 fornece 46 compostos A-34.001 a A-34.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-35 fornece 46 compostos A-35.001 a A-35.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-36 fornece 46 compostos A-36.001 a A-36.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-37 fornece 46 compostos A-37.001 a A-37.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-38 fornece 46 compostos A-38.001 a A-38.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-39 fornece 46 compostos A-39.001 a A-39.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-40 fornece 46 compostos A-40.001 a A-40.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-41 fornece 46 compostos A-41.001 a A-41.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-42 fornece 46 compostos A-42.001 a A-42.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-43 fornece 46 compostos A-43.001 a A-43.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-44 fornece 46 compostos A-44.001 a A-44.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-45 fornece 46 compostos A-45.001 a A-45.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-46 fornece 46 compostos A-46.001 a A-46.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-47 fornece 46 compostos A-47.001 a A-47.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-48 fornece 46 compostos A-48.001 a A-48.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-49 fornece 46 compostos A-49.001 a A-49.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é Tabela A-50 fornece 46 compostos A-50.001 a A-50.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é Tabela A-51 fornece 46 compostos A-51.001 a A-51.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
F O O F S
F Cl Tabela A-52 fornece 46 compostos A-52.001 a A-52.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-53 fornece 46 compostos A-53.001 a A-53.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-54 fornece 46 compostos A-54.001 a A-54.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-55 fornece 46 compostos A-55.001 a A-55.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-56 fornece 46 compostos A-56.001 a A-56.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-57 fornece 46 compostos A-57.001 a A-57.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-58 fornece 46 compostos A-58.001 a A-58.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-59 fornece 46 compostos A-59.001 a A-59.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-60 fornece 46 compostos A-60.001 a A-60.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-61 fornece 46 compostos A-61.001 a A-61.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
Tabela A-62 fornece 46 compostos A-62.001 a A-62.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é Tabela A-63 fornece 46 compostos A-63.001 a A-63.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
O F
F Tabela A-64 fornece 46 compostos A-64.001 a A-64.046 da fórmula IAA, em que R1, R3, R4, A1 e A2 são conforme definidos na tabela X e RQ é
[0123] Certos compostos de fórmula III e IIIB são novos e podem ser preparados pelos métodos descritos acima.
III IIIB onde Q, R2, RY, m e n são conforme definidos para a fórmula I. Consequentemente, 64 compostos de fórmula III e 64 compostos de fórmula IIIB são disponibilizados em que o grupo Q contendo o substituinte R2 e opcionalmente RY corresponde a .RQ, como definido nas Tabelas A-1 a A-64.
[0124] Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção são ingredientes ativos preventivamente e/ou curativamente valiosos na área de controle de pragas, mesmo a baixas taxas de aplicação, que têm um espectro biocida muito favorável e são bem tolerados por espécies de sangue quente, peixes e plantas. Os ingredientes ativos de acordo com a invenção atuam contra todos os estágios de desenvolvimento ou estágios de desenvolvimento individuais de pragas animais normalmente sensíveis, mas também resistentes, tais como insetos ou elementos representativos da ordem Acarina. A atividade inseticida ou acaricida dos ingredientes ativos de acordo com a invenção pode se manifestar diretamente, isto é, na destruição das pragas, que tem lugar imediatamente ou apenas após decorrido algum tempo, por exemplo durante a écdise, ou indiretamente, por exemplo em uma taxa de oviposição e/ou eclosão reduzida.
[0125] Exemplos das pragas animais mencionadas acima são: da ordem Acarina, por exemplo, Acalitus spp, Aculus spp, Acaricalus spp, Aceria spp, Acarus siro, Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia spp, Calipitrimerus spp.,
Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Dermatophagoides spp, Eotetranychus spp, Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp, Hyalomma spp., Ixodes spp., Olygonychus spp, Ornithodoros spp., Polyphagotarsone latus, Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Phytonemus spp, Polyphagotarsonemus spp, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Steneotarsonemus spp, Tarsonemus spp. e Tetranychus spp.; da ordem Anoplura, por exemplo, Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Pemphigus spp. e Phylloxera spp.; da ordem Coleoptera, por exemplo, Agriotes spp., Amphimallon majale, Anomala orientalis, Anthonomus spp., Aphodius spp, Astylus atromaculatus, Ataenius spp, Atomaria linearis, Chaetocnema tibialis, Cerotoma spp, Conoderus spp, Cosmopolites spp., Cotinis nitida, Curculio spp., Cyclocephala spp, Dermestes spp., Diabrotica spp., Diloboderus abderus, Epilachna spp., Eremnus spp., Heteronychus arator, Hypothenemus hampei, Lagria vilosa, Leptinotarsa decemLineata, Lissorhoptrus spp., Liogenys spp, Maecolaspis spp, Maladera castanea, Megascelis spp, Melighetes aeneus, Melolontha spp., Myochrous armatus, Orycaephilus spp., Otiorhynchus spp., Phyllophaga spp, Phlyctinus spp., Popillia spp., Psylliodes spp., Rhyssomatus aubtilis, Rhizopertha spp., Scarabeidae, Sitophilus spp., Sitotroga spp., Somaticus spp, Sphenophorus spp, Sternechus subsignatus, Tenebrio spp., Tribolium spp. e Trogoderma spp.; da ordem Diptera, por exemplo,
Aedes spp., Anopheles spp, Antherigona soccata,Bactrocea oleae, Bibio hortulanus, Bradysia spp, Calliphora erythrocephala, Ceratitis spp., Chrysomyia spp., Culex spp., Cuterebra spp., Dacus spp., Delia spp, Drosophila melanogaster, Fannia spp., Gastrophilus spp., Geomyza tripunctata, Glossina spp., Hypoderma spp., Hyppobosca spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Melanagromyza spp., Musca spp., Oestrus spp., Orseolia spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Rhagoletis spp, Rivelia quadrifasciata, Scatella spp, Sciara spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp. e Tipula spp.; da ordem Hemiptera, por exemplo, Acanthocoris scabrator, Acrosternum spp, Adelphocoris lineolatus, Amblypelta nitida, Bathycoelia thalassina, Blissus spp, Cimex spp., Clavigralla tomentosicollis, Creontiades spp, Distantiella theobroma, Dichelops furcatus, Dysdercus spp., Edessa spp, Euchistus spp., Eurydema pulchrum, Eurygaster spp., Halyomorpha halys, Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Lygus spp, Margarodes spp, Murgantia histrionic, Neomegalotomus spp, Nesidiocoris tenuis, Nezara spp., Nysius simulans, Oebalus insularis, Piesma spp., Piezodorus spp, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scaptocoris castanea, Scotinophara spp. , Thyanta spp , Triatoma spp., Vatiga illudens; Acyrthosium pisum, Adalges spp, Agalliana ensigera, Agonoscena targionii, Aleurodicus spp, Aleurocanthus spp, Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus floccosus, Aleyrodes brassicae, Amarasca biguttula, Amritodus atkinsoni, Aonidiella spp., Aphididae, Aphis spp., Aspidiotus spp.,
Aulacorthum solani, Bactericera cockerelli, Bemisia spp, Brachycaudus spp, Brevicoryne brassicae, Cacopsylla spp, Cavariella aegopodii Scop., Ceroplaster spp., Chrysomphalus aonidium, Chrysomphalus dictyospermi, Cicadella spp, Cofana spectra, Cryptomyzus spp, Cicadulina spp, Coccus hesperidum, Dalbulus maidis, Dialeurodes spp, Diaphorina citri, Diuraphis noxia, Dysaphis spp, Empoasca spp., Eriosoma larigerum, Erythroneura spp., Gascardia spp., Glycaspis brimblecombei, Hyadaphis pseudobrassicae, Hyalopterus spp, Hyperomyzus pallidus, Idioscopus clypealis, Jacobiasca lybica, Laodelphax spp., Lecanium corni, Lepidosaphes spp., Lopaphis erysimi, Lyogenys maidis, Macrosiphum spp., Mahanarva spp, Metcalfa pruinosa, Metopolophium dirhodum, Myndus crudus, Myzus spp., Neotoxoptera sp, Nephotettix spp., Nilaparvata spp., Nippolachnus piri Mats, Odonaspis ruthae, Oregma lanigera Zehnter, Parabemisia myricae, Paratrioza cockerelli, Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Perkinsiella spp, Phorodon humuli, Phylloxera spp, Planococcus spp., Pseudaulacaspis spp., Pseudococcus spp., Pseudatomoscelis seriatus, Psylla spp., Pulvinaria aethiopica, Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Recilia dorsalis, Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoideus spp., Schizaphis spp., Sitobion spp., Sogatella furcifera, Spissistilus festinus, Tarophagus Proserpina, Toxoptera spp, Trialeurodes spp, Tridiscus sporoboli, Trionymus spp, Trioza erytreae , Unaspis citri, Zygina flammigera, Zyginidia scutellaris, ; da ordem Hymenoptera, por exemplo,
Acromyrmex, Arge spp, Atta spp., Cephus spp., Diprion spp., Diprionidae, Gilpinia polytoma, Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis, Neodiprion spp., Pogonomyrmex spp, Slenopsis invicta, Solenopsis spp. e Vespa spp.; da ordem Isoptera, por exemplo, Coptotermes spp, Corniternes cumulans, Incisitermes spp, Macrotermes spp, Mastotermes spp, Microtermes spp, Reticulitermes spp.; Solenopsis geminate da ordem Lepidoptera, por exemplo, Acleris spp., Adoxophyes spp., Aegeria spp., Agrotis spp., Alabama argillaceae, Amylois spp., Anticarsia gemmatalis, Archips spp., Argyresthia spp, Argyrotaenia spp., Autographa spp., Bucculatrix thurberiella, Busseola fusca, Cadra cautella, Carposina nipponensis, Chilo spp., Choristoneura spp., Chrysoteuchia topiaria, Clysia ambiguella, Cnaphalocrocis spp., Cnephasia spp., Cochylis spp., Coleophora spp., Colias lesbia, Cosmophila flava, Crambus spp, Crocidolomia binotalis, Cryptophlebia leucotreta, Cydalima perspectalis, Cydia spp., Diaphania perspectalis, Diatraea spp., Diparopsis castanea, Earias spp., Eldana saccharina, Ephestia spp., Epinotia spp, Estigmene acrea, Etiella zinckinella, Eucosma spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., Euxoa spp., Feltia jaculiferia, Grapholita spp., Hedya nubiferana, Heliothis spp., Hellula undalis, Herpetogramma spp, Hyphantria cunea, Keiferia lycopersicella, Lasmopalpus lignosellus, Leucoptera scitella, Lithocollethis spp., Lobesia botrana, Loxostege bifidalis, Lymantria spp., Lyonetia spp., Malacosoma spp., Mamestra brassicae, Manduca sexta, Mythimna spp, Noctua spp,
Operophtera spp., Orniodes indica, Ostrinia nubilalis, Pammene spp., Pandemis spp., Panolis flammea, Papaipema nebris, Pectinophora gossypiela, Perileucoptera coffeella, Pseudaletia unipuncta, Phthorimaea operculella, Pieris rapae, Pieris spp., Plutella xylostella, Prays spp., Pseudoplusia spp, Rachiplusia nu, Richia albicosta, Scirpophaga spp., Sesamia spp., Sparganothis spp., Spodoptera spp., Sylepta derogate, Synanthedon spp., Thaumetopoea spp., Tortrix spp., Trichoplusia ni, Tuta absoluta, e Yponomeuta spp.; da ordem Mallophaga, por exemplo, Damalinea spp. e Trichodectes spp.; da ordem Orthoptera, por exemplo, Blatta spp., Blattella spp., Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Neocurtilla hexadactyla, Periplaneta spp. , Scapteriscus spp, e Schistocerca spp.; da ordem Psocoptera, por exemplo, Liposcelis spp.; da ordem Siphonaptera, por exemplo, Ceratophyllus spp., Ctenocephalides spp. e Xenopsylla cheopis; da ordem Thysanoptera, por exemplo, Calliothrips phaseoli, Frankliniella spp., Heliothrips spp, Hercinothrips spp., Parthenothrips spp, Scirtothrips aurantii, Sericothrips variabilis, Taeniothrips spp., Thrips spp; da ordem Thysanura, por exemplo, Lepisma saccharina.
[0126] Os ingredientes ativos de acordo com a invenção podem ser usados para controle, isto é, contenção ou destruição, de pragas do tipo acima mencionado que ocorrem em particular em plantas, especialmente em plantas úteis e plantas ornamentais na agricultura, na horticultura e nas florestas, ou em órgãos, tais como frutos, flores, folhagem, caules, tubérculos ou raízes de tais plantas, e em alguns casos mesmo órgãos de plantas que são formados em um momento posterior permanecem protegidos contra estas pragas.
[0127] Culturas-alvo adequadas são, em particular, cereais, tais como trigo, cevada, centeio, aveia, arroz, milho ou sorgo; beterraba, tal como beterraba-sacarina ou forrageira; frutas, por exemplo frutas pomoideas, frutas com caroço ou frutas macias, tais como maçãs, peras, ameixas, pêssegos, amêndoas, cerejas ou bagas, por exemplo morangos, framboesas ou amoras; culturas leguminosas, tais como feijões, lentilhas, ervilhas ou soja; culturas oleaginosas, tais como colza, mostarda, papoulas, azeitonas, girassóis, coco, mamona, cacau ou amendoins; cucurbitáceas, tais como abóboras, pepinos ou melões; plantas fibrosas, tais como algodão, linho, cânhamo ou juta; frutas cítricas, tais como laranjas, limões, toranjas ou tangerinas; legumes e hortaliças, tais como espinafre, alface, aspargos, repolhos, cenouras, cebolas, tomates, batatas ou pimentões; Lauraceae, tais como abacate, Cinnamonium ou cânfora; e também tabaco, nozes, café, berinjelas, cana-de-açúcar, chá, pimenta, videiras, lúpulos, a família Plantaginaceae e plantas de látex.
[0128] As composições e/ou métodos da presente invenção podem ser também usados em quaisquer culturas ornamentais e/ou de legumes e hortaliças, incluindo flores, arbustos, árvores latifoliadas e árvores perenes.
[0129] Por exemplo, a invenção pode ser usada em qualquer uma das seguintes espécies ornamentais: Ageratum spp., Alonsoa spp., Anemone spp., Anisodontea capsenisis, Anthemis spp., Antirrhinum spp., Aster spp., Begonia spp. (por exemplo, B. elatior, B. semperflorens, B. tubéreux), Bougainvillea spp., Brachycome spp., Brassica spp. (ornamental), Calceolaria spp., Capsicum annuum, Catharanthus roseus, Canna spp., Centaurea spp., Chrysanthemum spp., Cineraria spp. (C. maritime), Coreopsis spp., Crassula coccinea, Cuphea ignea, Dahlia spp., Delphinium spp., Dicentra spectabilis, Dorotheantus spp., Eustoma grandiflorum, Forsythia spp., Fuchsia spp., Geranium gnaphalium, Gerbera spp., Gomphrena globosa, Heliotropium spp., Helianthus spp., Hibiscus spp., Hortensia spp., Hydrangea spp., Hypoestes phyllostachya, Impatiens spp. (I. Walleriana), Iresines spp., Kalanchoe spp., Lantana camara, Lavatera trimestris, Leonotis leonurus, Lilium spp., Mesembryanthemum spp., Mimulus spp., Monarda spp., Nemesia spp., Tagetes spp., Dianthus spp. (cravo), Canna spp., Oxalis spp., Bellis spp., Pelargonium spp. (P. peltatum, P. Zonale), Viola spp. (amor-perfeito), Petunia spp., Phlox spp., Plecthranthus spp., Poinsettia spp., Parthenocissus spp. (P. quinquefolia, P. tricuspidata), Primula spp., Ranunculus spp., Rhododendron spp., Rosa spp. (rosa), Rudbeckia spp., Saintpaulia spp., Salvia spp., Scaevola aemola, Schizanthus wisetonensis, Sedum spp., Solanum spp., Surfinia spp.,
Tagetes spp., Nicotinia spp., Verbena spp., Zinnia spp. e outras plantas de estratificação.
[0130] Por exemplo, a invenção pode ser usada em qualquer uma das seguintes espécies vegetais: Allium spp. (A. sativum, A.. cepa, A. oschaninii, A. Porrum, A. ascalonicum, A. fistulosum), Anthriscus cerefolium, Apium graveolus, Asparagus officinalis, Beta vulgarus, Brassica spp. (B. Oleracea, B. Pekinensis, B. rapa), Capsicum annuum, Cicer arietinum, Cichorium endivia, Cichorum spp. (C. intybus, C. endivia), Citrillus lanatus, Cucumis spp. (C. sativus, C. melo), Cucurbita spp. (C. pepo, C. maxima), Cyanara spp. (C. scolymus, C. cardunculus), Daucus carota, Foeniculum vulgare, Hypericum spp., Lactuca sativa, Lycopersicon spp. (L. esculentum, L. lycopersicum), Mentha spp., Ocimum basilicum, Petroselinum crispum, Phaseolus spp. (P. vulgaris, P. coccineus), Pisum sativum, Raphanus sativus, Rheum rhaponticum, Rosemarinus spp., Salvia spp., Scorzonera hispanica, Solanum melongena, Spinacea oleracea, Valerianella spp. (V. locusta, V. eriocarpa) e Vicia faba.
[0131] Espécies ornamentais preferenciais incluem violeta-africana, Begonia, Dahlia, Gerbera, Hydrangea, Verbena, Rosa, Kalanchoe, Poinsettia, Aster, Centaurea, Coreopsis, Delphinium, Monarda, Phlox, Rudbeckia, Sedum, Petunia, Viola, Impatiens, Geranium, Chrysanthemum, Ranunculus, Fuchsia, Salvia, Hortensia, alecrim, sálvia, erva de São João, hortelã, pimentão, tomate e pepino.
[0132] Os ingredientes ativos de acordo com a invenção são especialmente adequados para o controle de Aphis craccivora, Diabrotica balteata, Heliothis virescens, Myzus persicae, Plutella xylostella e Spodoptera littoralisem culturas de algodão, vegetais, maíz, arroz e soja. Os ingredientes ativos de acordo com a invenção são adicionalmente especialmente adequados para controlar Mamestra (preferencialmente em legumes e hortaliças), Cydia pomonella (preferencialmente em maçãs), Empoasca (preferencialmente em legumes e hortaliças, vinhedos), Leptinotarsa (preferencialmente em batatas) e Chilo supressalis (preferencialmente em arroz).
[0133] Os ingredientes ativos de acordo com a invenção são especialmente adequados para controlar Aphis craccivora, Diabrotica balteata, Heliothis virescens, Myzus persicae, Plutella xylostella e Spodoptera littoralis em culturas de algodão, legumes e hortaliças, maís, arroz e soja. Os ingredientes ativos de acordo com a invenção são adicionalmente especialmente adequados para controlar Mamestra (preferencialmente em legumes e hortaliças), Cydia pomonella (preferencialmente em maçãs), Empoasca (preferencialmente em legumes e hortaliças, vinhedos), Leptinotarsa (preferencialmente em batatas) e Chilo supressalis (preferencialmente em arroz).
[0134] Em um aspecto adicional, a invenção pode se relacionar também com um método de controle de lesões em plantas e suas partes por nematódeos parasitários de plantas (nematódeos Endoparasitários, Semiendoparasitários e Ectoparasitários), especialmente nematódeos parasitários de plantas tais como nematódeos do nódulo da raiz, Meloidogyne hapla, Meloidogyne incognita, Meloidogyne javanica, Meloidogyne arenaria e outras espécies de Meloidogyne;
nematódeos formadores de cistos, Globodera rostochiensis e outras espécies de Globodera; Heterodera avenae, Heterodera glycines, Heterodera schachtii, Heterodera trifolii, e outras espécies de Heterodera; Nematódeos das galhas de sementes, espécies de Anguina; Nematódeos das hastes e foliares, espécies de Aphelenchoides; Nematódeos de ferrão, Belonolaimus longicaudatus e outras espécies de Belonolaimus; Nematódeos dos pinheiros, Bursaphelenchus xylophilus e outras espécies de Bursaphelenchus; Nematódeos anelados, espécies de Criconema, espécies de Criconemella, espécies de Criconemoides, espécies de Mesocriconema; Nematódeos das hastes e bulbos, Ditylenchus destructor, Ditylenchus dipsaci e outras espécies de Ditylenchus; Nematódeos furadores, espécies de Dolichodorus; Nematódeos espiralados, Heliocotylenchus multicinctus e outras espécies de Helicotylenchus; Nematódeos com bainha e "sheathoid", espécies de Hemicycliophora e espécies de Hemicriconemoides; espécies de Hirshmanniella; Nematódeos adaga, espécies de Hoploaimus; Nematódeos falsos das galhas radiculares, espécies de Nacobbus; Nematódeos em forma de agulha, Longidorus elongatus e outras espécies de Longidorus; Nematódeos de alfinete, espécies de Pratylenchus; Nematódeos formadores de lesões, Pratylenchus neglectus, Pratylenchus penetrans, Pratylenchus curvitatus, Pratylenchus goodeyi e outras espécies de Pratylenchus; Nematódeos cavernícolas, Radopholus similis e outras espécies de Radopholus; Nematódeos reniformes, Rotylenchus robustus, Rotylenchus reniformis e outras espécies de Rotylenchus; espécies de Scutellonema; Nematódeos de encurtamento e engrossamento da raiz, Trichodorus primitivus e outras espécies de Trichodorus, espécies de Paratrichodorus; Nematódeos do enfezamento, Tylenchorhynchus claytoni, Tylenchorhynchus dubius e outras espécies de Tylenchorhynchus; Nematódeos dos citrinos, espécies de Tylenchulus; Nematódeos em forma de adaga, espécies de Xiphinema, e outras espécies de nematódeos parasitários de plantas, tais como Subanguina spp., Hypsoperine spp., Macroposthonia spp., Melinius spp., Punctodera spp., e Quinisulcius spp..
[0135] Os compostos da invenção podem ter também atividade contra os moluscos. Exemplos desses incluem, por exemplo, Ampullariidae; Arion (A. ater, A. circumscriptus, A. hortensis, A. rufus); Bradybaenidae (Bradybaena fruticum); Cepaea (C. hortensis, C. Nemoralis); ochlodina; Deroceras (D. agrestis, D. empiricorum, D. laeve, D. reticulatum); Discus (D. rotundatus); Euomphalia; Galba (G. trunculata); Helicelia (H. itala, H. obvia); Helicidae Helicigona arbustorum); Helicodiscus; Helix (H. aperta); Limax (L. cinereoniger, L. flavus, L. marginatus, L. maximus, L. tenellus); Lymnaea; Milax (M. gagates, M. marginatus, M. sowerbyi); Opeas; Pomacea (P. canaticulata); Vallonia e Zanitoides.
[0136] O termo “culturas” é para ser entendido como incluindo também plantas de cultura que foram transformadas de tal modo pelo uso de técnicas de DNA recombinante que são capazes de sintetizar uma ou mais toxinas seletivamente atuantes, tais como são conhecidas, por exemplo, de bactérias produtoras de toxinas, especialmente aquelas do gênero Bacillus.
[0137] As toxinas que podem ser expressas por tais plantas transgênicas incluem, por exemplo, proteínas inseticidas, por exemplo, proteínas inseticidas de Bacillus cereus ou Bacillus popilliae; ou proteínas inseticidas de Bacillus thuringiensis, tais como δ-endotoxinas, por exemplo, Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry1Fa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bb1 ou Cry9C, ou proteínas inseticidas vegetativas (Vip), por exemplo, Vip1, Vip2, Vip3 ou Vip3A; ou proteínas inseticidas de bactérias colonizadoras de nematódeos, por exemplo Photorhabdus spp. ou Xenorhabdus spp., tais como Photorhabdus luminescens, Xenorhabdus nematophilus; toxinas produzidas por animais, tais como toxinas de escorpiões, toxinas de aracnídeos, toxinas de vespas e outras neurotoxinas específicas de insetos; toxinas produzidas por fungos, tais como toxinas de Streptomyces, lectinas de plantas, tais como lectinas de ervilha, lectinas de cevada ou lectinas de campânulas brancas; aglutininas; inibidores de proteinases, tais como inibidores de tripsina, inibidores de serina proteases, inibidores de patatina, cistatina, papaína; proteínas inativadoras de ribossomo (RIP), tais como ricina, RIP de maís, abrina, lufina, saporina ou briodina; enzimas do metabolismo de esteroides, tais como 3-hidroxiesteroide- oxidase, ecdisteroide-UDP-glicosil-transferase, colesterol oxidases, inibidores da ecdisona, HMG-COA-reductase, bloqueadores de canais iônicos, tais como bloqueadores de canais de sódio ou cálcio, esterase do hormônio juvenila, receptores de hormônio diurético, estilbeno sintase, bibenzila sintase, quitinases e glucanases.
[0138] No contexto da presente invenção, são para ser entendidas como δ-endotoxinas, por exemplo, Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry1Fa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bb1 ou Cry9C, ou proteínas inseticidas vegetativas (Vip), por exemplo, Vip1, Vip2, Vip3 ou Vip3A, expressamente também toxinas híbridas, toxinas truncadas e toxinas modificadas. As toxinas híbridas são produzidas recombinantemente por uma nova combinação de diferentes domínios dessas proteínas (consultar, por exemplo, o documento WO 02/15701). São conhecidas toxinas truncadas, por exemplo, uma Cry1Ab truncada. No caso de toxinas modificadas, um ou mais aminoácidos da toxina ocorrendo naturalmente estão substituídos. Em tais substituições de aminoácidos, preferencialmente sequências de reconhecimento de proteases não naturalmente presentes naturalmente são inseridas na toxina tais como, por exemplo, no caso de Cry3A055, uma sequência de reconhecimento de catepsina-G é inserida em uma toxina Cry3A (ver WO 03/018810).
[0139] Exemplos de tais toxinas ou plantas transgênicas capazes de sintetizar tais toxinas são divulgados, por exemplo, em EP-A-0 374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, EP-A- 0 427 529, EP-A-451 878 e WO 03/052073.
[0140] Os processos para a preparação de tais plantas transgênicas são geralmente conhecidos do perito na técnica e são descritos, por exemplo, nas publicações mencionadas acima. Os ácidos desoxirribonucleicos do tipo CryI e a sua preparação são conhecidos, por exemplo, de WO 95/34656, EP- A-0 367 474, EP-A-0 401 979 e WO 90/13651.
[0141] A toxina contida nas plantas transgênicas confere às plantas tolerância a insetos prejudiciais. Tais insetos podem ocorrer em qualquer grupo taxonômico de insetos, mas são especialmente comumente encontrados nos besouros (Coleoptera), insetos de duas asas (Diptera) e mariposas (Lepidoptera).
[0142] Plantas transgênicas contendo um ou mais genes que codificam uma resistência inseticida e expressam uma ou mais toxinas são conhecidas e algumas delas estão comercialmente disponíveis. Exemplos de tais plantas são: YieldGard (variedade de milho que expressa uma toxina Cry1Ab); YieldGard Rootworm (variedade de milho que expressa uma toxina Cry3Bb1); YieldGard Plus (variedade de milho que expressa uma toxina Cry1Ab e uma Cry3Bb1); Starlink (variedade de milho que expressa uma toxina Cry9C); Herculex I (variedade de milho que expressa uma toxina Cry1Fa2 e a enzima fosfinotricina-N-acetiltransferase (PAT) para alcançar tolerância ao herbicida glufosinato de amônio); NuCOTN 33B (variedade de algodão que expressa uma toxina Cry1Ac); Bollgard I (variedade de algodão que expressa uma toxina Cry1Ac); Bollgard II® (variedade de algodão que expressa uma toxina Cry1Ac e uma Cry2Ab); VipCot (variedade de algodão que expressa uma toxina Vip3A e uma Cry1Ab); NewLeaf (variedade de batata que expressa uma toxina Cry3A); NatureGard, Agrisure® GT Advantage (característica tolerante ao glifosato GA21), Agrisure® CB Advantage (característica Bt11 para a broca do milho (CB)) e Protecta .
[0143] Exemplos adicionais de tais culturas transgênicas são:
1. Maíz Bt11 da Syngenta Seeds SAS, Chemin de l´Hobit 27, F- 31 790 St. Sauveur, França, número de registro C/FR/96/05/10. Zea mays geneticamente modificado que foi tornado resistente ao ataque pela broca europeia do milho (Ostrinia nubilalis e Sesamia nonagrioides) por expressão transgênica de uma toxina Cry1Ab truncada. O maís Bt11 expressa também transgenicamente a enzima PAT para alcançar tolerância ao herbicida glufosinato de amônia.
2. Maíz Bt176 da Syngenta Seeds SAS, Chemin de l´Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, França, número de registro C/FR/96/05/10. Zea mays geneticamente modificado que foi tornado resistente ao ataque pela broca europeia do milho (Ostrinia nubilalis e Sesamia nonagrioides) por expressão transgênica de uma toxina Cry1Ab. O maís Bt176 expressa também transgenicamente a enzima PAT para alcançar tolerância ao herbicida glufosinato de amônia.
3. Maís MIR604 da Syngenta Seeds SAS, Chemin de l´Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, França, número de registro C/FR/96/05/10. Maíz que foi tornado resistente a insetos por expressão transgênica de uma toxina Cry3A modificada. Essa toxina é Cry3A055 modificada por inserção de uma sequência de reconhecimento da catepsina G protease. A preparação de tais plantas de maís transgênico é descrita em WO 03/018810.
4. Maíz MON 863 da Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruxelas, Bélgica, número de registro C/DE/02/9. MON 863 expressa uma toxina Cry3Bb1 e tem resistência a certos insetos Coleoptera.
5. Algodão IPC 531 da Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruxelas, Bélgica, número de registro C/ES/96/02.
6. Maís 1507 da Pioneer Overseas Corporation, Avenue Tedesco, 7 B-1160 Bruxelas, Bélgica, número de registro C/NL/00/10. Maís geneticamente modificado para a expressão da proteína Cry1F de modo a alcançar resistência a certos insetos Lepidoptera e da proteína PAT de modo a alcançar tolerância ao herbicida glufosinato de amônio.
7. Maís NK603 × MON 810 da Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruxelas, Bélgica, número de registro C/GB/02/M3/03. Consiste em variedades de maíz híbrido convencionalmente melhoradas por cruzamento das variedades geneticamente modificadas NK603 e MON 810. O maís NK603 × MON 810 expressa transgenicamente a proteína CP4 EPSPS, obtida da cepa CP4 de Agrobacterium sp., que confere tolerância ao herbicida Roundup® (contém glifosato), e igualmente uma toxina Cry1Ab obtida de Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki que confere tolerância a certos Lepidoptera, incluindo a broca europeia do milho.
[0144] Culturas transgênicas de plantas resistentes a insetos são também descritas em BATS (Zentrum für Biosicherheit und Nachhaltigkeit, Zentrum BATS, Clarastrasse 13, 4058 Basileia, Suíça) Relatório 2003, (http://bats.ch).
[0145] O termo “culturas” é para ser entendido como incluindo também plantas de cultura que foram transformadas de tal modo pelo uso de técnicas de DNA recombinante que são capazes de sintetizar substâncias antipatogênicas tendo uma ação seletiva, tais como, por exemplo, as denominadas
“proteínas relacionadas com a patogênese” (PRPs, ver, por exemplo, EP-A-0 392 225). Exemplos de tais substâncias antipatogênicas e plantas transgênicas capazes de sintetizar tais substâncias antipatogênicas são conhecidos, por exemplo, de EP-A-0 392 225, WO 95/33818 e EP-A-0 353 191. Os métodos de produção dessas plantas transgênicas são geralmente conhecidos do perito na técnica e estão descritos, por exemplo, nas publicações mencionadas acima.
[0146] As culturas podem ser também modificadas para resistência intensificada a patógenos fúngicos (por exemplo, Fusarium, Anthracnose ou Phytophthora), bacterianos (por exemplo, Pseudomonas) ou virais (por exemplo, vírus do enrolamento das folhas da batateira, vírus do vira-cabeça do tomate, vírus do mosaico das cucurbitáceas).
[0147] Culturas também incluem aquelas que têm resistência aumentada a nematódeos, tal como o nematódeo formador de cistos da soja.
[0148] Culturas que são tolerantes a estresse abiótico incluem aquelas que têm tolerância intensificada à seca, muito sal, elevada temperatura, frio glacial, geada, ou radiação de luz, por exemplo através da expressão de NF-YB ou outras proteínas conhecidas na técnica.
[0149] As substâncias antipatogênicas que podem ser expressas por tais plantas transgênicas incluem, por exemplo, bloqueadores de canais iônicos, tais como bloqueadores de canais de sódio e cálcio, por exemplo as toxinas virais KP1, KP4 ou KP6; estilbeno sintases; bibenzila sintases; quitinases; glucanases; as assim chamadas “proteínas relacionadas com a patogênese” (PRPs; ver, por exemplo, EP-A-0 392 225); substâncias antipatogênicas produzidas por microrganismos, por exemplo antibióticos de peptídeos ou antibióticos heterocíclicos (ver, por exemplo, WO 95/33818) ou fatores de proteína ou polipeptídeo envolvidos na defesa de plantas contra patógenos (chamados “genes de resistência a doenças de plantas”, como descrito em WO 03/000906).
[0150] Áreas adicionais de uso das composições de acordo com a invenção são a proteção de bens armazenados e armazéns e a proteção de matérias-primas, tais como madeira, têxteis, revestimentos de pavimentos ou edifícios, e também no setor da higiene, em especial a proteção de humanos, animais domésticos e gado produtivo contra pragas do tipo mencionado.
[0151] A presente invenção fornece um composto do primeiro aspecto para uso em terapia. A presente invenção fornece um composto do primeiro aspecto, para uso no controle de parasitas em ou sobre um animal. A presente invenção fornece ainda um composto do primeiro aspecto, para uso no controle de ectoparasitas em um animal. A presente invenção fornece ainda um composto do primeiro aspecto, para uso na prevenção e/ou tratamento de doenças transmitidas por ectoparasitas.
[0152] A presente invenção fornece o uso de um composto do primeiro aspecto, para a fabricação de um medicamento para controlar parasitas em ou sobre um animal. A presente invenção fornece ainda a utilização de um composto do primeiro aspecto, para o fabrico de um medicamento para controlar ectoparasitas num animal. A presente invenção fornece ainda o uso de um composto do primeiro aspecto, para a fabricação de um medicamento para prevenir e/ou tratar doenças transmitidas por ectoparasitas.
[0153] A presente invenção fornece o uso de um composto do primeiro aspecto, para o controle de parasitas em ou sobre um animal. A presente invenção fornece ainda o uso de um composto do primeiro aspecto, para o controle de ectoparasitas em um animal.
[0154] O termo "controlar" quando usado no contexto de parasitas em ou sobre um animal se refere à redução do número de pragas ou parasitas, eliminando pragas ou parasitas e/ou prevenindo mais pragas ou infestações por parasitas.
[0155] O termo "tratar", quando usado no contexto de parasitas em ou sobre um animal, se refere a restringir, desacelerar, interromper ou reverter a progressão ou gravidade de um sintoma ou doença existente.
[0156] O termo "prevenção", quando usado no contexto de parasitas em ou em um animal, se refere à prevenção de um sintoma ou doença que se desenvolve no animal.
[0157] O termo "animal", quando usado no contexto de parasitas em ou sobre um animal, pode se referir a um mamífero e um não mamífero, como um pássaro ou peixe. No caso de um mamífero, pode ser um mamífero humano ou não humano. Mamíferos não humanos incluem, mas não estão limitados a, animais de criação e animais de companhia. Animais de criação incluem, mas não estão limitados a, gado, camelídeos, porcos, ovelhas, cabras e cavalos. Os animais de companhia incluem, mas não estão limitados a, cães, gatos e coelhos.
[0158] Um "parasita" é uma praga que vive dentro ou sobre o animal hospedeiro e se beneficia derivando nutrientes às custas do animal hospedeiro.
Um "endoparasita" é um parasita que vive no animal hospedeiro.
Um "ectoparasita" é um parasita que vive no animal hospedeiro.
Os ectoparasitas incluem, mas não estão limitados a, ácaros, insetos e crustáceos (por exemplo, piolhos do mar). A subclasse Acari (ou Acarina) compreende carrapatos e ácaros.
Os carrapatos incluem, mas não estão limitados a, membros dos seguintes gêneros: Rhipicaphalus, por exemplo, Rhipicaphalus (Boophilus) microplus e Rhipicephalus sanguineus; Amblyomrna; Dermacentor; Haemaphysalis; Hyalomma; Ixodes; Rhipicentor; Margaropus; Argas; Otobius; e Ornithodoros.
Os ácaros incluem, mas não estão limitados a, membros dos seguintes gêneros: Chorioptes, por exemplo Chorioptes bovis; Psoroptes, por exemplo Psoroptes ovis; Cheyletiella; Dermanyssus; por exemplo Dermanyssus gallinae; Ortnithonyssus; Demodex, por exemplo Demodex canis; Sarcoptes, por exemplo Sarcoptes scabiei; e Psorergates.
Os insetos incluem, mas não estão limitados a, membros dos seguintes ordens: Siphonaptera, Diptera, Phthiraptera, Lepidoptera, Coleoptera e Homoptera.
Membros da ordem Siphonaptera incluem, mas não estão limitados a, Ctenocephalides felis e Ctenocephatides canis.
Membros da ordem Diptera incluem, mas não estão limitados a, Musca spp.; mosca do inseto, por exemplo Gasterophilus intestinalis e Oestrus ovis; moscas picadoras; moscas de cavalo, por exemplo Haematopota spp. e Tabunus spp.; haematobia, por exemplo, haematobia irritans; Stomoxys; Lucilia; mosquitinhos-do-
mangue; e mosquitos Os membros da classe Phthiraptera incluem, mas não estão limitados a, piolhos sugadores de sangue e piolhos mastigadores, por exemplo Bovicola Ovis e Bovicola Bovis.
[0159] O termo "quantidade eficaz", quando usado no contexto de parasitas em ou em um animal, se refere à quantidade ou dose do composto da invenção, ou um sal do mesmo, que, após administração de dose única ou múltipla ao animal, fornece o efeito desejado dentro ou sobre o animal. A quantidade eficaz pode ser facilmente determinada pelo médico assistente, tal como um perito na técnica, pelo uso de técnicas conhecidas e pela observação dos resultados obtidos em circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade eficaz, uma série de fatores são considerados pelo médico assistente, incluindo, mas não se limitando a: a espécie de mamífero; seu tamanho, idade e saúde geral; o parasita a ser controlado e o grau de infestação; a doença ou distúrbio específico envolvido; o grau de envolvimento ou gravidade da doença ou distúrbio; a resposta do indivíduo; o composto particular administrado; o modo de administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dosagem selecionado; o uso de medicação concomitante; e outras circunstâncias relevantes.
[0160] Os compostos da invenção podem ser administrados ao animal por qualquer via que tenha o efeito desejado incluindo, mas não se limitando a topicamente, oralmente, parentericamente e subcutaneamente. A administração tópica é preferida. As formulações adequadas para administração tópica incluem, por exemplo, soluções, emulsões e suspensões e podem assumir a forma de derramamento, spot-on, pulverizar, ou imersão. Em alternativa, os compostos da invenção podem ser administrados por meio de um brinco ou colar.
[0161] As formas de sal dos compostos da invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis e sais veterinários aceitáveis, que podem ser diferentes dos sais agroquimicamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente e veterinários aceitáveis e a metodologia comum para os preparar são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs", International Journal of Pharmaceutics, 33: 201 -217 (1986); Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities", Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); e Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977). Um perito na técnica de síntese apreciará que os compostos da invenção são facilmente convertidos em e podem ser isolados como um sal, tal como um sal cloridrato, usando técnicas e condições bem conhecidas por um perito na técnica. Além disso, um perito na técnica de síntese apreciará que os compostos da invenção são prontamente convertidos e podem ser isolados como a base livre correspondente do sal correspondente.
[0162] A presente invenção também confere um método para controle de pragas (tais como mosquitos e outros vetores de doença; ver também http://www.who.int/malaria/vector_control/irs/en/). Em uma modalidade, o método para controle de pragas compreende aplicação das composições da invenção nas pragas-alvo, ao seu lócus ou a uma superfície ou substrato por pincelamento, rolamento, pulverização, espalhamento ou imersão. A título de exemplo, uma aplicação por IRS (pulverização residual interna) em uma superfície tal como uma superfície de parede, teto ou chão é contemplada pelo método da invenção. Em outra modalidade é contemplada a aplicação de tais composições a um substrato tal como um material não tecido ou tecido na forma (ou que pode ser usado na fabricação) de malhas, roupas, roupas de cama, cortinas e tendas.
[0163] Em uma modalidade, o método para controle de tais pragas compreende aplicação de uma quantidade eficaz em termos pesticidas das composições da invenção nas pragas- alvo, no seu lócus ou em uma superfície ou substrato de modo a proporcionar uma atividade pesticida residual eficaz na superfície ou substrato. Tal aplicação pode ser feita por pincelamento, rolamento, pulverização, espalhamento ou imersão da composição pesticida da invenção. A título de exemplo, uma aplicação por IRS em uma superfície tal como uma superfície de parede, teto ou chão é contemplada pelo método da invenção de modo a proporcionar uma atividade pesticida residual eficaz na superfície. Em outra modalidade é contemplado a aplicação de tais composições para controle residual de pragas a um substrato tal como um material tecido na forma (ou que pode ser usado na fabricação) de malhas, roupas, roupas de cama, cortinas e tendas.
[0164] Os substratos incluindo não tecidos, tecidos ou malhas a serem tratados podem ser feitos de fibras naturais tais como algodão, ráfia, juta, linho, sisal, urdume simples, ou lã, ou fibras sintéticas tais como poliamida, poliéster,
polipropileno, poliacrilonitrila ou similares. Os poliésteres são particularmente adequados. Os métodos de tratamento de têxteis são conhecidos, por exemplo, WO 2008/151984, WO 2003/034823, US 5631072, WO 2005/64072, WO2006/128870, EP 1724392, WO 2005113886 ou WO 2007/090739.
[0165] Áreas adicionais de uso das composições de acordo com a invenção são a área de injeção de árvores/tratamento de troncos para todas as árvores ornamentais bem como todos os tipos de árvores de fruto e castanheiros.
[0166] Na área de injeção de árvores/tratamento de troncos, os compostos de acordo com a presente invenção são especialmente adequados contra insetos perfuradores da madeira da ordem Lepidoptera como mencionado acima e da ordem Coleoptera, especialmente contra perfuradores da madeira listados nas seguintes tabelas A e B: Tabela A. Exemplos de perfuradores de madeiras exóticas de importância econômica. Família Espécie Hospedeiro ou Cultura Infestada Buprestidae Agrilus planipennis Cinzas Cerambycidae Anoplura glabripennis Árvores folhosas Xylosandrus Árvores folhosas crassiusculus Scolytidae X. mutilatus Árvores folhosas Tomicus piniperda Coníferas Tabela B. Exemplos de perfuradores de madeiras nativas de importância econômica.
Família Espécie Hospedeiro ou Cultura Infestada Agrilus anxius Bétula Agrilus politus Salgueiro, Ácer Agrilus sayi Arbusto-de-Sebo, Comptônia Agrilus Maçã, Pera, Arando, vittaticolllis Sorva, Espinheiro-alvar Chrysobothris Maçã, Damasco, Faia, femorata Bordo, Cereja, Castanha, Groselha, Olmo, Espinheiro-alvar, Agreira, Hicória, Buprestidae Castanha-da-Índia, Tília, Ácer, Sorveira- dos-Passarinhos, Carvalho, Noz-pecã, Pera, Pêssego, Caqui, Ameixa, Álamo, Marmelo, Olaia, Sorva, Sicômoro, Noz, Salgueiro Texania campestris Tília, Faia, Bordo, Carvalho, Plátano, Salgueiro, Álamo-amarelo Goes pulverulentus Faia, Olmo, Carvalho de Nuttall, Salgueiro, Cerambycidae Carvalho-negro, Carvalho Cherrybark, Carvalho de água, Sicômoro
Família Espécie Hospedeiro ou Cultura Infestada Goes tigrinus Carvalho Neoclytus acuminatus Freixo, Hicória, Carvalho, Noz, Bétula, Faia, Ácer, Ostrya Oriental, Corniso, Caqui, Olaia, Azevinho, Agreira, Robínia, Espinheiro-da-Virgínia, Álamo-amarelo, Castanha, Laranja-dos-Osages, Sassafrás, Lilás, Mogno da Montanha, Pera, Cereja, Ameixa, Pêssego, Maçã, Olmo, Tília, Âmbar Líquido Neoptychodes Figo, Amieiro, Amora, trilineatus Salgueiro, Acibuche Oberea ocellata Sumagre, Maçã, Pêssego, Ameixa, Pêra, Groselha, Amora-silvestre Oberea tripunctata Corniso, Viburno, Olmo, Sorrel, Mirtilo, Rododendro, Azálea, Louro, Álamo, Salgueiro, Amora Oncideres cingulata Hicória, Noz-pecã, Caqui, Olmo, Sorrel,
Família Espécie Hospedeiro ou Cultura Infestada Tília, Espinheiro-da- Virgínia, Corniso, Eucalipto, Carvalho, Agreira, Bordo, Árvores de Fruto Saperda calcarata Álamo Strophiona nitens Castanha, Carvalho, Hicória, Noz, Faia, Ácer Corthylus columbianus Ácer, Carvalho, Álamo- amarelo, Faia, Bordo- negundo, Sicômoro, Bétula, Tília, Castanha, Olmo Dendroctonus Pinho frontalis Dryocoetes betulae Bétula, Âmbar Líquido, Cerejeira brava, Faia, Scolytidae Pera Monarthrum fasciatum Carvalho, Bordo, Bétula, Castanha, Âmbar líquido, Goma azeda, Álamo, Hicória, Mimosa, Maçã, Pêssego, Pinho Phloeotribus Pêssego, Cereja, Ameixa, liminaris Cereja Preta, Olmo, Amora, Freixo da montanha
Família Espécie Hospedeiro ou Cultura Infestada Pseudopityophthorus Carvalho, Faia pruinosus americana, Cereja preta, Ameixa de Chickasaw, Castanha, Bordo, Hicória, Carpino, Ostrya Paranthrene simulans Carvalho, Castanha americana Sannina uroceriformis Caqui Synanthedon exitiosa Pêssego, Ameixa, Nectarina, Cereja, Damasco, Amêndoa, Cereja preta Synanthedon pictipes Pêssego, Ameixa, Cereja, Faia, Cereja preta Synanthedon Tupelo Sesiidae rubrofascia Synanthedon scitula Corniso, Noz-pecã, Hicória, Carvalho, Castanha, Faia, Bétula, Cereja Preta, Olmo, Freixo da montanha, Viburno, Salgueiro, Maçã, Nêspera, Ninebark, Arbusto-de-Sebo Vitacea polistiformis Uvas
[0167] A presente invenção pode ser também usada para controlar quaisquer pragas de insetos que possam estar presentes em grama, incluindo por exemplo besouros, lagartas, formigas de fogo, pérolas-da-terra, milípedes, tatus-bolas, ácaros, paquinhas, cochonilhas, percevejos farinhentos, cigarrinhas, percevejos das gramíneas do Sul e larvas brancas. A presente invenção pode ser também usada para controlar pragas de insetos em várias etapas do seu ciclo de vida, incluindo ovos, larvas, ninfas e adultos.
[0168] Em particular, a presente invenção pode ser usada para controlar pragas de insetos que se alimentam das raízes de gramado incluindo corós (tais como Cyclocephala spp. (por exemplo, besouro mascarado, C. lurida), Rhizotrogus spp. (por exemplo, besouro europeu, R. majalis), Cotinus spp. (por exemplo, escaravelho de S. João verde, C. nitida), Popillia spp. (por exemplo, escaravelho japonês, P. japonica), Phyllophaga spp. (por exemplo, escaravelho de maio/junho), Ataenius spp. (por exemplo, Ataenius negro do gramado, A. spretulus), Maladera spp. (por exemplo, besouro do jardim asiático, M. castanea) e Tomarus spp.), pérolas- da-terra (Margarodes spp.), paquinhas (alaranjado, do Sul e com asas curtas; Scapteriscus spp., Gryllotalpa africana) e típulas (melga europeia comum, Tipula spp.).
[0169] A presente invenção pode ser também usada para controlar pragas de insetos de gramado que habitam o colmo, incluindo lagartas militares (tais como lagarta-do-cartucho do milho Spodoptera frugiperda, e lagarta de pastagem Pseudaletia unipuncta), lagartas-rosca, gorgulhos (Sphenophorus spp., tais como S. venatus verstitus e S. parvulus) e traças dos relvados (tais como Crambus spp. e a traça dos relvados tropical, Herpetogramma phaeopteralis).
[0170] A presente invenção pode ser também usada para controlar pragas de insetos de grama que vivem acima do solo e se alimentam das folhas de grama, incluindo percevejos das gramíneas (tais como percevejos das gramíneas do sul, Blissus insularis), ácaros da grama Bermuda (Eriophyes cynodoniensis), percevejos farinhentos da grama Rhodes (Antonina graminis), cigarrinha com duas linhas (Propsapia bicincta), cigarrinhas, lagartas-rosca (família Noctuidae) e afídeos verdes.
[0171] A presente invenção também pode ser usada para controlar outras pragas da grama tais como formigas de fogo importadas vermelhas (Solenopsis invicta) que criam montes de formigas na grama.
[0172] No setor da higiene, as composições de acordo com a invenção são ativas contra ectoparasitas tais como carrapatos duros, carrapatos moles, ácaros causadores de sarnas, ácaros trombiculídeos, moscas (mordedoras e lambedoras), larvas de moscas parasitárias, piolhos, piolhos do cabelo, piolhos de pássaros e pulgas.
[0173] Exemplos de tais parasitas são: Da ordem Anoplurida: Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp. e Phtirus spp., Solenopotes spp.. Da ordem Mallophagida: Trimenopon spp., Menopon spp., Trinoton spp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Damalina spp., Trichodectes spp. e Felicola spp.. Da ordem Diptera e das subordens Nematocerina e Brachycerina, por exemplo Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simulium spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culicoides spp., Chrysops spp., Hybomitra spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haematopota spp., Philipomyia spp., Braula spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Stomoxys spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Calliphora spp., Lucilia spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophaga spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp., Lipoptena spp. e Melophagus spp.. Da ordem Siphonapterida, por exemplo, Pulex spp., Ctenocephalides spp., Xenopsylla spp., Ceratophyllus spp.. Da ordem Heteropterida, por exemplo, Cimex spp., Triatoma spp., Rhodnius spp., Panstrongylus spp.. Da ordem Blattarida, por exemplo Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattelagermanica e Supella spp.. Da subclasse Acaria (Acarida) e das ordens Meta- e Meso- stigmata, por exemplo Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., Ixodes spp., Amblyomma spp., Boophilus spp., Dermacentor spp., Haemophysalis spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Dermanyssus spp., Raillietia spp., Pneumonyssus spp., Sternostoma spp. e Varroa spp.. Das ordens Actinedida (Prostigmata) e Acaridida (Astigmata), por exemplo Acarapis spp., Cheyletiella spp., Ornithocheyletia spp., Myobia spp., Psorergatesspp., Demodex spp., Trombicula spp., Listrophorus spp., Acarus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodectes spp., Pterolichus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp. e Laminosioptes spp..
[0174] As composições de acordo com a invenção também são adequadas para proteção contra infestações por insetos no caso de materiais tais como madeira, têxteis, plásticos, adesivos, colas, tintas, papel e cartão, couro, revestimentos para pavimentos e prédios.
[0175] As composições de acordo com a invenção podem ser usadas, por exemplo, contra as seguintes pragas: besouros, tais como Hylotrupes bajulus, Chlorophorus pilosis, Anobium punctatum, Xestobium rufovillosum, Ptilinuspecticornis, Dendrobium pertinex, Ernobius mollis, Priobium carpini, Lyctus brunneus, Lyctus africanus, Lyctus planicollis, Lyctus linearis, Lyctus pubescens, Trogoxylon aequale, Minthesrugicollis, Xyleborus spec.,Tryptodendron spec., Apate monachus, Bostrychus capucins, Heterobostrychus brunneus, Sinoxylon spec. e Dinoderus minutus, e também himenópteros, tais como Sirex juvencus, Urocerus gigas, Urocerus gigas taignus e Urocerus augur, e , termitas, tais como Kalotermes flavicollis, Cryptotermes brevis, Heterotermes indicola, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes lucifugus, Mastotermes darwiniensis, Zootermopsis nevadensis e Coptotermes formosanus, e peixinhos-de-prata tais como Lepisma saccharina. Os compostos de fórmulas (I) e (I'a), ou seus sais, são especialmente adequados para controlar uma ou mais pragas selecionadas da família: Noctuidae, Plutellidae, Chrysomelidae, Thripidae, Pentatomidae, Tortricidae, Delphacidae, Aphididae, Noctuidae, Crambidae, Meloidogynidae, e Heteroderidae. Em uma modalidade preferida de cada aspecto, um composto TX (em que TX significa "um composto selecionado a partir dos compostos definidos nas Tabelas A-1 a A-64 e Tabela P") controla uma ou mais das pragas selecionadas da família: Noctuidae, Plutellidae, Chrysomelidae, Thripidae, Pentatomidae, Tortricidae, Delphacidae, Aphididae, Noctuidae, Crambidae, Meloidogynidae, e Heteroderidae.
[0176] Os compostos de fórmulas (I), e (I'a), ou seus sais, são especialmente adequados para controlar uma ou mais das pragas selecionadas a partir do gênero: Spodoptera spp, Plutella spp, Frankliniella spp, Thrips spp, Euschistus spp, Cydia spp, Nilaparvata spp, Myzus spp, Aphis spp, Diabrotica spp, Rhopalosiphum spp, Pseudoplusia spp e Chilo spp. . Em uma modalidade preferida de cada aspecto, um composto TX (em que TX significa "um composto selecionado a partir dos compostos definidos nas Tabelas A-1 a A-64 e Tabela P") controla uma ou mais das pragas selecionadas do gênero: Spodoptera spp, Plutella spp, Frankliniella spp, Thrips spp, Euschistus spp, Cydia spp, Nilaparvata spp, Myzus spp, Aphis spp, Diabrotica spp, Rhopalosiphum spp, Pseudoplusia spp e Chilo spp.
[0177] Os compostos de fórmulas (I), e (I’a), ou seus sais, são especialmente adequados para controlar uma ou mais de Spodoptera littoralis, Plutella xylostella, Frankliniella occidentalis, Thrips tabaci, Euschistus heros, Cydia pomonella, Nilaparvata lugens, Myzus persicae, Chrysodeixis incIudens, Aphis craccivora, Diabrotica balteata, Rhopalosiphum padi, e Chilo suppressalis.
[0178] Em uma modalidade preferida de cada aspecto, um composto TX (em que TX significa "um composto selecionado a partir dos compostos definidos nas Tabelas A-1 a A-64 e Tabela P") controla um ou mais de Spodoptera littoralis,
Plutella xylostella, Frankliniella occidentalis, Thrips tabaci, Euschistus heros, Cydia pomonella, Nilaparvata lugens, Myzus persicae, Chrysodeixis incIudens, Aphis craccivora, Diabrotica balteata, Rhopalosiphum Padia, e Chilo Suppressalis, tais como Spodoptera littoralis + TX, Plutella xylostella + TX; Frankliniella occidentalis + TX, Thrips tabaci + TX, Euschistus heros + TX, Cydia pomonella + TX, Nilaparvata lugens + TX, Myzus persicae + TX, Chrysodeixis incIudens + TX, Aphis craccivora + TX, Diabrotica balteata + TX, Rhopalosiphum Padi + TX, e Chilo suppressalis + TX.
[0179] Em uma modalidade, de cada aspecto, um composto das Tabelas A-1 a A-64 e Tabela P é adequado para o controle de Spodoptera littoralis, Plutella xylostella, Frankliniella occidentalis, Thrips tabaci, Euschistus heros, Cydia pomonella, Nilaparvata lugens, Myzus persicae, Chrysodeixis incIudens, Aphis craccivora, Diabrotica balteata, Rhopalosiphum Padia, e Chilo Suppressalis em colheitas de algodão, vegetais, milho, cereal, arroz e soja.
[0180] Em uma modalidade, um composto das Tabelas A-1 a A-64 e Tabela P é adequado para controlar Mamestra (preferencialmente em legumes e hortaliças), Cydia pomonella (preferencialmente em maçãs), Empoasca (preferencialmente em legumes e hortaliças, vinhedos), Leptinotarsa (preferencialmente em batatas) e Chilo supressalis (preferencialmente em arroz).
[0181] Os compostos de acordo com a invenção podem possuir qualquer número de benefícios incluindo, inter alia, níveis vantajosos de atividade biológica para proteção de plantas contra insetos ou propriedades superiores para uso como ingredientes ativos agroquímicos (por exemplo, maior atividade biológica, um espectro de atividade vantajoso, um perfil de segurança aumentado (contra organismos não alvo acima e abaixo do solo (tal como peixes, pássaros e abelhas), propriedades físico-químicas melhoradas ou biodegradabilidade aumentada). Em particular foi surpreendentemente descoberto que certos compostos da fórmula I podem mostrar um perfil de segurança vantajoso no que diz respeito a artrópodes não alvo, em particular polinizadores tais como abelhas melíferas, abelhas solitárias e abelhões. O mais particularmente, Apis mellifera.
[0182] Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados como agentes pesticidas na forma não modificada, mas são geralmente formulados em composições em várias formas usando adjuvantes de formulação, tais como transportadores, solventes e substâncias tensoativas. As formulações podem estar em várias formas físicas, por exemplo, na forma de pós para empoeiramento, géis, pós molháveis, grânulos dispersíveis em água, comprimidos dispersíveis em água, grânulos efervescentes, concentrados emulsificáveis, concentrados microemulsificáveis, emulsões óleo-em-água, óleos aptos a fluir, dispersões aquosas, dispersões oleosas, suspoemulsões, suspensões de cápsulas, grânulos emulsificáveis, líquidos solúveis, concentrados solúveis em água (com água ou um solvente orgânico miscível com água como portador), filmes de polímeros impregnados ou em outras formas conhecidas, por exemplo, a partir do Manual on
Development and Use of FAO e WHO Specifications for Pesticides, Nações Unidas, Primeira Edição, Segunda Revisão (2010). Tais formulações podem ser usadas diretamente ou diluídas antes do uso. As diluições podem ser feitas, por exemplo, com água, fertilizantes líquidos, micronutrientes, organismos biológicos, óleo ou solventes.
[0183] As formulações podem ser preparadas, por exemplo, misturando o ingrediente ativo com os adjuvantes de formulação, de forma a obter composições na forma de sólidos finamente divididos, grânulos, soluções, dispersões ou emulsões. Os ingredientes ativos também podem ser formulados com outros adjuvantes, como sólidos finamente divididos, óleos minerais, óleos de origem vegetal ou animal, óleos de origem vegetal ou animal modificados, solventes orgânicos, água, substâncias tensoativas ou combinações dos mesmos.
[0184] Os ingredientes ativos podem também estar contidos em microcápsulas muito finas. As microcápsulas contêm os ingredientes ativos em um transportador poroso. Isto permite que os ingredientes ativos sejam liberados no ambiente em quantidades controladas (por exemplo, liberação lenta). As microcápsulas têm usualmente um diâmetro de 0,1 a 500 mícrons. Elas contêm ingredientes ativos em uma quantidade de cerca de 25 a 95 % em peso do peso da cápsula. Os ingredientes ativos podem ser na forma de um sólido monolítico, na forma de partículas finas em dispersão sólida ou líquida ou na forma de uma solução adequada. As membranas de encapsulação podem compreender, por exemplo, borrachas naturais ou sintéticas, celulose, copolímeros de estireno/butadieno, poliacrilonitrila, poliacrilato,
poliésteres, poliamidas, poliureias, poliuretano ou polímeros quimicamente modificados e xantatos de amido ou outros polímeros que são conhecidos pelo perito na técnica. Alternativamente, microcápsulas muito finas podem ser formadas, nas quais o ingrediente ativo é contido na forma de partículas finamente divididas em uma matriz sólida de substância base, mas as microcápsulas não são elas próprias encapsuladas.
[0185] Os adjuvantes de formulação que são adequados para a preparação das composições, de acordo com a invenção, são conhecidos per se. Como transportadores líquidos podem ser usados: água, tolueno, xileno, éter de petróleo, óleos vegetais, acetona, metiletilcetona, ciclo-hexanona, anidridos de ácidos, acetonitrilo, acetofenona, acetato de amila, 2-butanona, carbonato de butileno, clorobenzeno, ciclo-hexano, ciclo-hexanol, ésteres alquílicos de ácido acético, álcool diacetônico, 1,2-dicloropropano, dietanolamina, p-dietilbenzeno, dietilenoglicol, abietato de dietilenoglicol, éter butílico de dietilenoglicol, éter etílico de dietilenoglicol, éter metílico de dietilenoglicol, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, dipropilenoglicol, éter metílico de dipropilenoglicol, dibenzoato de dipropilenoglicol, diproxitol, alquilpirrolidona, acetato de etila, 2-etil- hexanol, carbonato de etileno, 1,1,1-tricloroetano, 2- heptanona, alfa-pineno, d-limoneno, lactato de etila, etilenoglicol, éter butílico de etilenoglicol, éter metílico de etilenoglicol, gama-butirolactona, glicerol, acetato de glicerol, diacetato de glicerol, triacetato de glicerol,
hexadecano, hexilenoglicol, acetato de isoamila, acetato de isobornila, iso-octano, isoforona, isopropilbenzeno, miristato de isopropila, ácido lático, laurilamina, óxido de mesitila, metóxipropanol, metilisoamilcetona, metilisobutilcetona, laurato de metila, octanoato de metila, oleato de metila, cloreto de metileno, m-xileno, n-hexano, n-octilamina, ácido octadecanoico, acetato de octilamina, ácido oleico, oleilamina, o-xileno, fenol, polietilenoglicol, ácido propiônico, lactato de propila, carbonato de propileno, propilenoglicol, éter metílico de propilenoglicol, p-xileno, tolueno, fosfato de trietila, trietilenoglicol, ácido xilenossulfônico, parafina, óleo mineral, tricloroetileno, percloroetileno, acetato de etila, acetato de amila, acetato de butila, éter metílico de propilenoglicol, éter metílico de dietilenoglicol, metanol, etanol, isopropanol, e álcoois de peso molecular mais elevado, como álcool amílico, álcool tetra-hidrofurfurílico, hexanol, octanol, etilenoglicol, propilenoglicol, glicerol, N-metil-2-pirrolidona e similares.
[0186] Transportadores sólidos adequados são, por exemplo, talco, dióxido de titânio, argila de pirofilita, sílica, argila de atapulgita, diatomito, calcário, carbonato de cálcio, bentonita, montmorilonita de cálcio, cascas de sementes de algodão, farinha de trigo, farinha de soja, pedra-pomes, farinha de madeira, cascas de nozes trituradas, lignina e substâncias similares.
[0187] Um grande número de substâncias tensoativas pode ser vantajosamente usado tanto em formulações sólidas como líquidas, especialmente naquelas formulações que podem ser diluídas com um transportador antes do uso. As substâncias tensoativas podem ser aniônicas, catiônicas, não iônicas ou poliméricas, e podem ser usadas como emulsificantes, agentes molháveis ou agentes de suspensão ou para outros propósitos. Substâncias de superfície ativa típicas incluem, por exemplo, sais de sulfatos de alquila, tais como laurilsulfato de dietanolamônio; sais de alquilarilsulfonatos, tais como dodecilbenzenossulfonato de cálcio; produtos de adição de alquilfenol/óxido de alquileno, tais como etoxilato de nonilfenol; produtos de adição de álcool/óxido de alquileno, tais como etoxilato de tridecilálcool; sabões, tais como estearato de sódio; sais de alquilnaftalenossulfonatos, tais como dibutilnaftalenossulfonato de sódio; ésteres de dialquila de sais de sulfossuccinato, tais como di(2- etilhexil)sulfossuccinato de sódio; ésteres de sorbitol, tais como oleato de sorbitol; aminas quaternárias, tais como cloreto de lauriltrimetilamônio, ésteres de polietilenoglicol de ácidos graxos, tais como estearato de polietileno glicol, copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, e ésteres de sais de mono- e di- alquilfosfato; e também substâncias adicionais descritas, por exemplo, em "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publishing Corp., Ridgewood Nova Jérsia (1981).
[0188] Adjuvantes adicionais que podem ser usados em formulações pesticidas incluem inibidores da cristalização, modificadores da viscosidade, agentes de suspensão, corantes, antioxidantes, agentes de formação de espuma, absorventes de luz, auxiliares de mistura, antiespumantes, agentes de complexação, substâncias neutralizantes ou modificadoras do pH e tampões, inibidores da corrosão, fragrâncias, agentes molháveis, intensificadores da adesão, micronutrientes, plastificantes, deslizantes, lubrificantes, dispersantes, espessantes, anticongelantes, microbicidas e fertilizantes líquidos e sólidos.
[0189] As composições, de acordo com a invenção, podem incluir um aditivo que compreende um óleo de origem vegetal ou animal, um óleo mineral, ésteres alquílicos de tais óleos ou misturas de tais óleos e derivados de óleo. A quantidade de aditivo de óleo na composição, de acordo com a invenção, é geralmente de 0,01 a 10%, com base na mistura a ser aplicada. Por exemplo, o aditivo de óleo pode ser adicionado a um tanque de pulverização na concentração desejada após uma mistura de pulverização ter sido preparada. Aditivos de óleo preferidos compreendem óleos minerais ou um óleo de origem vegetal, por exemplo, óleo de colza, azeite ou óleo de girassol, óleo vegetal emulsionado, ésteres alquílicos de óleos de origem vegetal, por exemplo, derivados de metila ou um óleo de origem animal, como óleo de peixe ou sebo bovino. Aditivos de óleo preferidos compreendem ésteres alquílicos de ácidos graxos C8-C22, especialmente os derivados de metila de ácidos graxos C12-C18, por exemplo, os ésteres metílicos de ácido láurico, ácido palmítico e ácido oleico (laurato de metila, palmitato de metila e oleato de metila, respectivamente). Muitos derivados de óleo são conhecidos do Compendium of Herbicide Adjuvants, 10ª Edição, Southern Illinois University, 2010.
[0190] As composições inventivas compreendem geralmente de 0,1 a 99% em peso, especialmente de 0,1 a 95% em peso,
dos compostos da presente invenção e de 1 a 99,9% em peso de um adjuvante de formulação que inclui preferencialmente de 0 a 25% em peso de uma substância tensioativa. Apesar dos produtos comerciais poderem ser, preferencialmente, formulados como concentrados, o usuário final normalmente empregará formulações diluídas.
[0191] As taxas de aplicação variam dentro de amplos limites e dependem da natureza do solo, do método de aplicação, da planta de cultura, da praga a ser controlada, das condições climáticas prevalecentes e outros fatores governados pelo método de aplicação, o momento de aplicação e a cultura-alvo. Como orientação geral, os compostos podem ser aplicados a uma taxa de 1 a 2.000 L/ha, especialmente de 10 a 1.000 L/ha.
[0192] As formulações preferidas podem ter as seguintes composições (% em peso): Concentrados emulsificáveis: ingrediente ativo: 1 a 95%, preferencialmente 60 a 90% agente tensoativo: 1 a 30%, preferencialmente 5 a 20% transportador líquido: 1 a 80%, preferencialmente 1 a 35% Pós: ingrediente ativo: 0,1 a 10%, preferencialmente 0,1 a 5% transportador sólido: 99,9 a 90%, preferencialmente 99,9 a 99% Concentrados em suspensão: ingrediente ativo: 5 a 75%, preferencialmente 10 a 50% água: 94 a 24%, preferencialmente 88 a 30% agente tensoativo: 1 a 40%, preferencialmente 2 a 30%
Pós molháveis: ingrediente ativo: 0,5 a 90%, preferencialmente 1 a 80% agente tensoativo: 0,5 a 20%, preferencialmente 1 a 15% transportador sólido: 5 a 95%, preferencialmente 15 a 90% Grânulos: ingrediente ativo: 0,1 a 30%, preferencialmente 0,1 a 15% transportador sólido: 99,5 a 70%, preferencialmente 97 a 85%
[0193] Os Exemplos a seguir ilustram adicionalmente, mas não limitam, a invenção. Pós molháveis a) b) c) ingredientes ativos 25 % 50 % 75 % lignossulfonato de sódio 5 % 5 % - laurilsulfato de sódio 3 % - 5 % di-isobutilnaftalenossulfonato de - 6 % 10 % sódio éter de fenol de polietilenoglicol (7- - 2 % - 8 mol de óxido de etileno) ácido silícico altamente disperso 5 % 10 % 10 % Caulim 62 % 27 % -
[0194] A combinação é completamente misturada com os adjuvantes e a mistura é completamente moída em um moinho adequado, fornecendo pós molháveis que podem ser diluídos com água para dar suspensões da concentração desejada. Pós para tratamento de sementes a seco a) b) c) ingredientes ativos 25 % 50 % 75 % óleo mineral leve 5 % 5 % 5 % ácido silícico altamente disperso 5 % 5 % - Caulim 65 % 40 % - Talco - 20 %
[0195] A combinação é extensamente misturada com os adjuvantes e a mistura é extensamente triturada em um moinho adequado, originando pós que podem ser usados diretamente para tratamento de sementes. Concentrado emulsificável ingredientes ativos 10 % éter de octilfenol de polietilenoglicol 3 % (4-5 mol de óxido de etileno) dodecilbenzenossulfonato de cálcio 3 % éter de poliglicol de óleo de rícino (35 4 % mol de óxido de etileno) Ciclo-hexanona 30 % mistura de xilenos 50 %
[0196] Emulsões de qualquer diluição requerida, que podem ser utilizadas na proteção de plantas, podem ser obtidas a partir desse concentrado por diluição com água. Pós a) b) c) Ingredientes ativos 5 % 6 % 4 % Talco 95 % - - Caulim - 94 % - enchimento mineral - - 96 %
[0197] Pós prontos para uso são obtidos misturando a combinação com o transportador e moendo a mistura em um moinho adequado. Tais pós também podem ser usados para revestimentos a seco para sementes. Grânulos de extrusora Ingredientes ativos 15 % lignossulfonato de sódio 2 % carboximetilcelulose 1 %
Caulim 82 %
[0198] A combinação é misturada e triturada com os adjuvantes e a mistura é umedecida com água. A mistura é extrudada e depois seca em uma corrente de ar. Grânulos revestidos Ingredientes ativos 8 % polietilenoglicol (p. mol. 200) 3 % Caulim 89 %
[0199] A combinação finamente moída é uniformemente aplicada, em um misturador, ao caulim umedecido com polietilenoglicol. Grânulos revestidos sem pós são obtidos deste modo. Concentrado em suspensão ingredientes ativos 40 % propilenoglicol 10 % éter nonilfenólico de polietilenoglicol (15 mol 6 % de óxido de etileno) Lignossulfonato de sódio 10 % carboximetilcelulose 1 % óleo de silicone (na forma de uma emulsão a 75% 1 % em água) Água 32 %
[0200] A combinação finamente moída é intimamente misturada com os adjuvantes, fornecendo um concentrado de suspensão do qual as suspensões de qualquer diluição desejada podem ser obtidas por diluição com água. Usando tais diluições, plantas vivas bem como material de propagação vegetal podem ser tratados e protegidos contra infestação por microrganismos, por pulverização, derramamento ou imersão. Concentrado apto a fluir para tratamento de sementes ingredientes ativos 40 % propilenoglicol 5 % copolímero butanol PO/EO 2 % Triestirenofenol com 10-20 moles de EO 2 % 1,2-benzisotiazolin-3-ona (na forma de uma 0,5 % solução a 20% em água) sal de cálcio de pigmento monoazo 5 % Óleo de silicone (na forma de uma emulsão a 75% 0,2 % em água) Água 45,3 %
[0201] A combinação finamente moída é intimamente misturada com os adjuvantes, fornecendo um concentrado de suspensão do qual as suspensões de qualquer diluição desejada podem ser obtidas por diluição com água. Usando tais diluições, plantas vivas bem como material de propagação vegetal podem ser tratados e protegidos contra infestação por microrganismos, por pulverização, derramamento ou imersão. Suspensão para Cápsulas de Liberação Lenta
[0202] 28 partes da combinação são misturadas com 2 partes de um solvente aromático e 7 partes de mistura de di- isocianato de tolueno/polifenilisocianato de polimetileno (8:1). Esta mistura é emulsificada em uma mistura de 1,2 partes de álcool polivinílico, 0,05 partes de um antiespumante e 51,6 partes de água até ser obtido o tamanho de partículas desejado. A esta emulsão é adicionada uma mistura de 2,8 partes de 1,6-diamino-hexano em 5,3 partes de água. A mistura é agitada até a reação de polimerização estar completa. A suspensão para cápsulas obtida é estabilizada por adição de 0,25 partes de um espessante e 3 partes de um agente dispersante. A formulação de suspensão de cápsulas contém 28% dos ingredientes ativos. O diâmetro médio das cápsulas é 8-15 mícrons. A formulação resultante é aplicada a sementes como uma suspensão aquosa em um aparelho adequado para tal propósito.
[0203] Os tipos de formulação incluem um concentrado em emulsão (EC), um concentrado em suspensão (SC), uma suspoemulsão (SE), uma suspensão para cápsulas (CS), um grânulo dispersível em água (WG), um grânulo emulsificável (EG), uma emulsão, água em óleo (EO), uma emulsão, óleo em água (EW), uma microemulsão (ME), uma dispersão em óleo (OD), um fluido miscível com óleo (OF), um líquido miscível com óleo (OL), um concentrado solúvel (SL), uma suspensão de volume ultrabaixo (SU), um líquido de volume ultrabaixo (UL), um concentrado técnico (TK), um concentrado dispersível (DC), um pó molhável (WP), um grânulo solúvel (SG) ou qualquer formulação tecnicamente exequível em combinação com adjuvantes aceitáveis em termos agrícolas. Exemplos Preparativos: “Mp” significa ponto de fusão em °C. Os radicais livres representam grupos metila. As medições por 1H NMR foram registradas em um espectrômetro Brucker 400MHz, os desvios químicos são dados em ppm em relação a um padrão de TMS. Espectros medidos em solventes deuterados como indicado. Qualquer um dos métodos de LC-MS em baixo foi usado para caracterizar os compostos.
Os valores característicos de LC- MS obtidos para cada composto foram o tempo de retenção (“Tr”, registrado em minutos) e o íon molecular medido (M+H)+. Métodos LC-MS e GC-MS: Método LC-MS 1: Os espectros foram registrados em um Espectrômetro de Massa da Waters (Espectrômetro de massa de quadrupolo simples SQD, SQDII) equipado com uma fonte de eletropulverização (Polaridade: íons positivos e negativos), Capilar: 3,00 kV, Gama do cone: 30 V, Extrator: 2,00 V, Temperatura da Fonte: 150 °C, Temperatura de Dessolvatação: 350 °C, Fluxo de Gás no Cone: 50 L/h, Fluxo do Gás de Dessolvatação: 650 L/h, Gama de massas: 100 a 900 Da) e um UPLC Acquity da Waters: Bomba binária, compartimento da coluna aquecido, detector de arranjo de díodos e detector ELSD.
Coluna: UPLC HSS T3 da Waters, 1,8 µm, 30 x 2,1 mm, Temp: 60 °C; Gama de comprimentos de onda do DAD (nm): 210 a 500, Gradiente de Solventes: A = água + MeOH a 5% + HCOOH a 0,05%, B = Acetonitrila + HCOOH a 0,05%; gradiente: 10-100% de B em 1,2 min; Fluxo (mL/min) 0,85 Método LC-MS 2: Os espectros foram registrados em um Espectrômetro de Massa ACQUITY da Waters Corporations (Espectrômetro de massa de quadrupolo simples SQD ou SQDII) equipado com uma fonte de eletropulverização (Polaridade: íons positivos ou negativos, Capilar: 3,0 kV, Cone: 30 V, Extrator: 3,00 V, Temperatura da Fonte: 150 °C, Temperatura de Dessolvatação: 400 °C, Fluxo de Gás no Cone: 60 L/hr, Fluxo do Gás de
Dessolvatação: 700 L/hr, Gama de massas: 140 a 800 Da e um UPLC ACQUITY da Waters Corporations com desgaseificador de solvente, bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detector de arranjo de díodos.
Coluna: UPLC HSS T3 da Waters, 1,8 µm, 30 x 2,1 mm, Temp: 60 °C; Gama de comprimentos de onda do DAD (nm): 210 a 400, Gradiente de Solventes: A = Água/Metanol 9:1 + 0,1% de ácido fórmico, B = Acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0-100% de B em 2,5 min; Fluxo (mL/min) 0,75. Método GC-MS 3: A GC-MS foi conduzida em um Thermo, MS: ISQ e GC: Trace GC 1310 com uma coluna da Zebron phenomenex: Fase ZB-5ms 15 m, diâmetro: 0,25 mm, 0,25 μm, fluxo de He 1,5 mL/min, temp injetor: 250 °C, temperatura do detector: 220 °C, método: manter 0,7 min a 60 °C, 80 °C/min até 320 °C, manter 2 minutos a 320 °C, tempo total 6 minutos.
Gás reagente de CI: Metano, fluxo de 1mL/min, modo de ionização CI, polaridade positiva, tempo de varredura 0,2 s, gama de massas de varredura 50-650 amu Método LC-MS 4: Os espectros foram registrados em um Espectrômetro de Massa da Agilent (espectrômetro de massa quad único) equipado com um spray de elétrons multimodo e APCI (polaridade: íons positivos e negativos), capilar: 4,00KV, Corrente Corona 4,0 µA, Tensão de Carregamento, 2,00kV, Fluxo de Gás Nitrogênio: 9,0L/min, Pressão do Nebulizador: 40psig, Gama de massas: 100 a 1000 m/z), temperatura do gás seco 250 °C, temperatura do Vaporizador 200 °C e Espectros foram registrados em LCMS da Agilent: bomba quaternária, compartimento de coluna aquecida, detector de comprimento de onda variável. Coluna: Eclipse XDB C18, 5,0 µm, 150x4,6 mm, coluna Temp: Ambiente, comprimento de onda (nm): 220 nm, Solventes: A=0,05% TFA em água, B=0,05% TFA em Acetonitrila. Gradiente: tempo /% B: 0/5, 0,5/5, 3,5/90, 5/90, 5,1/5, 7/5; Caudal: 1,0 mL/min. Exemplo 1: Preparação de 4-(1-cianociclopropil)-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]benzamida (Composto P2) (Composto P2) Etapa A: Preparação de 2-[5-(1-bromoetil)-1,2,4-triazol-1- il]pirimidina (I1).
(I1)
[0204] Um frasco de 250 mL foi carregado com 2- bromopropanamida (2,8 g, 18 mmol), diclorometano (54 mL) e 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-metanamina (3,2 g, 27 mmol). A suspensão foi refluxada durante uma hora e a solução incolor resultante foi evaporada. O resíduo foi transferido para um frasco de 100 mL e dissolvido em 1,4-dioxano (18 mL) e ácido acético (16 mL). Pirimidin-2-il-hidrazina (2 g, 18 mmol) foi então adicionada e a suspensão branca agitada a 90 °C durante duas horas. A mistura homogênea resultante foi evaporada e extinta com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 5 mL), salmoura (5 mL), secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas para dar um óleo laranja em bruto. A purificação por cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de ciclohexano/acetato de etila, 100:5 a 0:100) proporcionou 2-[5-(1-bromoetil)-1,2,4- triazol-1-il]pirimidina como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): δ = 8,90 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,40 (t, J=4,8 Hz, 1H), 6,41 (q, J=6,9 Hz, 1H), 2,24 (d, J=6,9 Hz, 3H); LC-MS (método 1): Tr 0,64, m/z = 255/256 (M+H+). Etapa B: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol-3-il)etanamina (I2) (I2)
[0205] Um frasco de 50 mL foi carregado com 2-[5-(1- bromoetil)-1,2,4-triazol-1-il]pirimidina (0,5 g, 2,0 mmol), acetonitrila (6 mL), carbonato de potássio (0,55 g, 4 mmol) e ciclopropilmetanamina (170 mg, 2,36 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 80 °C durante duas horas, evaporada e extinta com água (5 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 3 mL), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 3 mL), salmoura (3 mL), secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas para dar N-
(ciclopropilmetil)-1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etanamina como um óleo bege. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8,88 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,05– 8,05 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,37 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,96 (q, J=7,0 Hz, 1H), 2,55–2,33 (m, 2H), 2,22 (dd, J=7,5, 11,6 Hz, 1H), 1,54 (d, J=7,0 Hz, 3H), 0,96–0,81 (m, 1H), 0,43–0,34 (m, 2H), 0,07–0,09 (m, 2H); LC-MS (método 1): Tr 0,19, m/z = 245 (M+H+). Etapa C: Preparação de 4-(1-cianociclopropil)benzoato de metila
[0206] Um frasco de 100 mL foi carregado com 4- (cianometil) benzoato de metila (1 g, 5,7 mmol), acetonitrila (46 mL), carbonato de césio (5,6 g, 17 mmol) e 1,2- dibromoetano (1,3 g, 5,8 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 80 ˚C durante três horas, resfriada à temperatura ambiente e extinta com água (30 mL). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 mL), salmoura (5 mL), secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas. A purificação por cromatografia sobre gel de sílica (ciclo-hexano/acetato de etila gradiente, 1:0 → 1:1) proporcionou 4-(1- cianociclopropil)benzoato de metila. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8,05–8,00 (m, 2H), 7,37–7,33 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,85–1,80 (m, 2H), 1,51–1,47 (m, 2H); ); LC-MS (método 1): Tr 0,87, m/z = 202 (M+1).
Etapa D: Preparação de ácido 4-(1-cianociclopropil)benzoico
[0207] Um frasco de 10 mL foi carregado com metil 4-(1- cianociclopropil)benzoato (140 mg, 0,7 mmol), tetra- hidrofurano (2 mL), água (1 mL) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (29,5 mg, 0,7 mmol). A mistura reacional foi agitada vigorosamente durante duas horas e foi acidificada com uma solução aquosa 1M de ácido clorídrico. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 × 2 mL), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 mL), secou- se com Na2SO4, filtrou-se e evaporou-se para dar ácido 4-(1- cianociclopropil)benzoico, que foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): δ = 7,99–7,93 (m, 2H), 7,29– 7,24 (m, 2H), 1,77–1,71 (m, 2H), 1,46–1.39 (m, 2H); LC-MS (método 1): Tr 0,69, m/z = 188 (M+H+). Etapa E: Preparação de 4-(1-cianociclopropil)-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]benzamida (Composto P2) (Composto P2)
[0208] Um frasco de 10 mL foi carregado com N- (ciclopropilmetil)-1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etanamina (90 mg, 0,37 mmol), N,N-dimetilformamida (1 mL), N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (130 μL, 0,74 mmol), ácido 4-(1-cianociclopropil)benzoico (76 mg, 0,41 mmol) e ) hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno] -1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido (210 mg, 0,55 mmol).
[0209] A solução amarela/bege resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e foi evaporada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 3 mL), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 mL), salmoura (2 x 3 mL), secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas. A purificação por cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de diclorometano/metanol, 1:0 a 9:1) produz 4-(1- cianociclopropil)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2- il-1,2,4-triazol-3-il)etil]benzamida. LC-MS (método 1): Tr 0,83, m/z = 414 (M+H+). Exemplo 2: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3-[2- (trifluorometil)ciclopropil]benzamida (Composto P42) (Composto P42) Etapa A: Preparação de 3-(trifluorometil)-5-vinil-benzoato de metila
[0210] Um frasco de fundo redondo com três tubuladuras foi carregado com cloridrato de 3-bromo-5- (trifluorometil)benzoato de metila (3, 00 g, 10 mmol), tributil(vinil)estanho (4,20 g, 3,8 mL, 12 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,12 g, 0,10 mmol) e tolueno (62 mL) a 20 °C sob argônio. A solução laranja clara foi aquecida a 110 °C e agitada durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, diluiu- se com acetato de etila, e filtrada através de uma almofada de Celite®. Após evaporação sob vácuo, o produto bruto foi obtido como um líquido viscoso. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, para dar 3-(trifluorometil)-5-vinil-benzoato de metila puro (2,10 g) como um líquido incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): δ = 3,94 - 4,01 (m, 3 H), 5,46 (d, J=10,64 Hz, 1 H), 5,93 (d, J=17,61 Hz, 1 H), 6,73 - 6,84 (m, 1 H), 7,80 - 7,84 (m, 1 H) 8,17 - 8,21 (m, 1 H) 8,23 - 8,28 (m, 1 H). Etapa B: Preparação de 3-(trifluorometil)-5-[2- (trifluorometil)-ciclopropil]benzoato de metila:
[0211] Um frasco foi carregado com 3-(trifluorometil)-5- vinil-benzoato de metila (0,41 g, 1,78 mmol), CsF (0,38 g,
2,14 mmol), (0,08 g, 011 mmol) cloreto de meso- tetrafenilporfina de ferro (III), triflato de (trifluoroetil)-difenil-sulfônio (1,00 g, 2,39 mmol) e DMA (8,7 mL) sob argônio. A reação foi agitada durante 4 dias a 20 °C sob argônio e foi então diluída com CH2Cl2 e água. A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca-se sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi submetido a cromatografia flash usando gel de sílica e com um gradiente de 0 - 10% de acetato de etila em ciclo-hexano como eluente para produzir 3-(trifluorometil)-5-[2- (trifluorometil)ciclopropil]benzoato de metila (0,28 g) como líquido incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): δ = 1,25 - 1,34 (m, 1 H), 1,48 - 1,55 (m, 1 H), 1,88 - 2,00 (m, 1 H), 2,46 - 2,53 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 7,60 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H). Etapa C: Preparação de ácido 3-(trifluorometil)-5-[2- (trifluorometil)-ciclopropil]benzoico de metila (I6) (I6)
[0212] Um frasco foi carregado com 3-(trifluorometil)-5- [2-(trifluorometil)ciclopropil]benzoato (0,28 g, 0,66 mmol), LiOH ( 7,0 mg, 1,73 mmol), 3,0 mL de THF e 1,3 mL de água. A mistura reacional foi agitada a 20 °C durante 2 h. Em seguida, a mistura reacional foi resfriada a 0 °C, acidificada com HCl (1M), extraída com 15 mL de acetato de etila (2x) e lavada com salmoura. A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca-se sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para dar ácido 3-(trifluorometil)-5-[2- ciclopropil(trifluorometil)]benzoico na forma de sólido branco. Este produto foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (método 1): Tr 1,00, m/z = 297 (M-H+). Etapa D: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3-(trifluorometil)- 5-[2-(trifluorometil)ciclopropil]benzamida (Composto P42) (Composto P42)
[0213] Um frasco de 10 mL foi carregado com N- (ciclopropilmetil)-1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etanamina (0,10 g, 0,41 mmol), N,N-dimetilformamida (2,50 mL), N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (0,11 g, 0,82 mmol), ácido 3-(trifluorometil)-5-[2- (trifluorometil)ciclopropil]benzoico (0,13 g, 0,45 mmol) ) e hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno] -1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido (0,23 g, 0,61 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas e depois vertida para uma solução aquosa fria de NH4Cl. A fase aquosa foi então extraída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. A purificação do produto bruto por cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de 0 - 10% de acetato de etila em ciclo- hexano, em seguida, metanol em diclorometano) rendeu N-
(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-3-(trifluorometil)-5-[2- (trifluorometil)ciclopropil]benzamida como resina incolor. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ = -0,19 a -0,06 (m, 1 H), - 0,04 - 0,06 (m, 1 H), 0,27 - 0,41 (m, 2 H), 0,78 (s l, 1 H), 1,29 - 1,35 (m, 1 H), 1,37 - 1,47 (m, 1H), 1,77 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,23 - 2,32 (m, 1 H), 2,53 - 2,58 (m, 1 H), 3,12 (dd l, J=15,1, 6,2 Hz, 1 H), 3,26 (dd l, J=14,8, 5,7 Hz, 1 H), 6,22 (q, J=6,7 Hz, 1H), 7,19 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,57 (td, J=4,7, 3,2 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,84 (d, J=4,7 Hz, 2 H). LC-MS (método 1): Tr 1,07, m/z = 525 (M+H+). Exemplo 3: Preparação de 3-[ciclopropil(difluoro)metil]-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P49) (Composto P49) Etapa A: Preparação de 3-[ciclopropil(difluoro) metil]-5- (trifluorometil)benzoato de metila
[0214] Um frasco de 50 mL de fundo redondo equipado com um agitador magnético foi carregado com 3- (ciclopropanocarbonil)-5-(trifluorometil)benzoato de metila
(0,80 g, 2. 94 mmol, preparado análogo a WO2006/067445, página 148) e 2,2-difluoro-1,3-dimetilimidazolina a 20 °C sob argônio. A mistura reacional foi agitada a 110 °C durante 14 h. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C e tratada cuidadosamente com uma solução aquosa saturada de Na2CO3. A fase aquosa foi então extraída com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob vácuo. Finalmente, o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (gradiente de 0-30% de acetato de etila em ciclo-hexano) para proporcionar 3-[ciclopropil(difluoro)metil]-5- (trifluorometil)benzoato de metila (0,64 g) como óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8,40 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 7,98 (1 H, t, J=0,74 Hz), 4,00 (3 H, s), 1,50 - 1,58 (1 H, m), 0,81 - 0,87 (2 H, m), 0,72 - 0,80 (2 H, m). Etapa B: Preparação de ácido 3-[ciclopropil(difluoro)metil]- 5-(trifluorometil)benzoico ( I26) (I26)
[0215] Um frasco foi carregado com 3- [ciclopropil(difluoro)metil]-5-(trifluorometil)benzoato de metila (0,64 g, 2,18 mmol), LiOH (9,2 mg, 2,18 mmol), 6,50 mL de THF e 3,30 mL de água. A mistura reacional foi agitada a 20 °C durante 1,5 h. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C, acidificada (pH = 2) com HCl (1M), extraída com acetato de etila (3 x) e lavada com salmoura. A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca-se sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para dar ácido 3-[ciclopropil(difluoro)metil]-5- (trifluorometil)benzoico (0,57 g) como um sólido branco. O produto bruto era puro o suficiente e usado como tal na próxima etapa. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): δ = 10,70 - 12,60 (1 H, s l), 8,48 (1 H, s), 8,45 (1 H, s), 8,05 (1 H, m), 1,46 - 1,58 (1 H, m), 0,80 - 0,88 (2 H, m), 0,73 - 0,79 (2 H, m). Etapa C: Preparação de 3-[ciclopropil(difluoro)metil]-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P49) (Composto P49)
[0216] Um frasco foi carregado com N-(ciclopropilmetil)- 1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il) etanamina (0,16 g, 0,63 mmol), acetonitrila (1,90 mL), N-etil-N-isopropil- propan-2-amina (0,17 g, 0,22 mL, 1,27 mmol), ácido 3- [ciclopropil(difluoro)metil]-5-(trifluorometil)benzoico (0,19 g, 0,67 mmol) e hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio 3-óxido (0,37 g, 0,0,95 mmol). A solução amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e depois concentrada sob vácuo. A purificação do produto bruto por cromatografia flash sobre gel de sílica (gradiente de 0-80% de acetato de etila em ciclo-hexano) deu 3- [ciclopropil(difluoro)metil]-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-
pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5- (trifluorometil)benzamida (0,28 g) como resina amarelo claro. LC-MS (método 1): Tr 1,06, m/z = 507 (M+H+). Exemplo 4: Preparação de 3-ciclopropil-N-[1-(2-pirimidin-2- il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P24) (Composto P24) Etapa A: Preparação de 3-ciclopropil-5- (trifluorometil)benzoato de metila
[0217] Em um frasco carregado com 3-bromo-5- (trifluorometil)benzoato de metila (1,00 g, 3,46 mmol), foram adicionados 1,4-dioxano (8,70 mL), solução 3N de Na2CO3 (1,10 g, 10,40 mmol), 3,50 mL), ácido ciclopropilborônico (0,62 g, 6,92 mmol) e Pd(Cl2(dppf) (0,14 g, 0,173 mmol) (análogo a WO2013/171712, página 109). A mistura de reação foi desgaseificada com argônio durante 5 min e depois agitada a 100 °C durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica (gradiente de 0-15% de acetato de etila em ciclo-hexano) para se obter 3-ciclopropil-5- (trifluorometil)benzoato de metila (0,77 g) como um óleo amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): δ = 8,07 (1 H, s), 7,90 (1 H, s), 7,51 (1 H, s), 3,95 (3 H, s), 2,02 (1 H, tt, J=8,44, 5,14 Hz), 1,04 - 1,14 (2 H, m), 0,74 - 0,87 (2 H, m). Etapa B: Preparação de ácido 3-ciclopropil-5- (trifluorometil)benzoico (I5) (I5)
[0218] Um frasco foi carregado com 3-ciclopropil-5- (trifluorometil)benzoato de metila (0,77 g, 3,14 mmol), LiOH mono-hidratado (0,133 g, 3,14 mmol), 9,4 mL de THF, e 4,7 mL de água. A mistura reacional foi agitada a 20 °C durante 3 h. Em seguida, a reação foi acidificada (pH = 2) com HCl (1M) e extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas para se obter ácido 3-ciclopropil-5-(trifluorometil)benzoico (0,72 g) como um sólido branco. O produto bruto era puro o suficiente e usado como tal na próxima etapa. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): δ = 10,4 - 10,9 (1H, s l), 8,14 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 7,57 (1 H, s), 2,08 - 2,01 (1 H, m), 1,08 - 1,14 (2 H, m), 0,80 - 0,86 (2 H, m). LC-MS (método 1): Tr 0,96 , m/z = 229 (M-H+).
Etapa C: Preparação de 3-ciclopropil-N-[1-(2-pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P24) (Composto P24)
[0219] Um frasco foi carregado com 1-(2-pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3-il)etanamina (0,20 g, 1,05 mmol) (preparado de acordo com WO2017/192385, página 30), acetonitrila (3,2 mL), N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (0,28 g, 0,37 mL, 2,10 mmol), ácido (3-ciclopropil-5-(trifluorometil)benzoico (0,242 g, 1,05 mmol) e hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio 3-óxido (0,62 g, 1,58 mmol) (análogo a Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3109). A solução amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e depois concentrada sob vácuo. A purificação do produto bruto por cromatografia flash sobre gel de sílica (gradiente de 0-80% de acetonitrila em H2O) deu 3-ciclopropil-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il) etil]-5- (trifluorometil)benzamida (0,17 g) como pó laranja claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): δ = 8,93 (2 H, d, J=4,77 Hz), 8,07 (1 H, s), 7,81 (1 H, m), 7,71 (1 H, m), 7,44 (2 H, m), 7,41 (1 H, t, J=4,77 Hz), 6,42 - 6,50 (1 H, m), 1,98 - 2,06 (1 H, m), 1,71 (3 H, d, J=6,97 Hz), 1,06 - 1,12 (2 H, m), 0,78 - 0,83 (2 H, m).
LC-MS (método 1): Tr 0,94 , m/z = 403 (M+H+). Exemplo 5: Preparação de 3-(ciclopropilmetoxi)-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P47) (Composto P47) Etapa A: Preparação de 3-(ciclopropilmetoxi)-5- (trifluorometil)benzoato de metila
[0220] Em um frasco, sob argônio, 3-hidroxi-5- (trifluorometil)benzoato de metila (CAS: 796119-63-6, 0,258 g, 1,17 mmol) foi dissolvido em DMF (6 mL). Carbonato de césio (1,15 g, 3,52 mmol) e bromometilciclopropano (1,14 mL, 11,7 mmol) foram adicionados e a solução foi agitada durante 4 horas a 100 °C. A mistura de reação foi extinta com água e a camada aquosa foi extraída 2 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram lavadas 4 vezes com água e depois com salmoura, secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e evaporou- se para dar 3-(ciclopropilmetoxi)-5- (trifluorometil)benzoato de metila.
LC-MS (método 1): Tr 1,16 min, m/z = 275 (M+H+). Etapa B: Preparação de ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-5- (trifluorometil)benzoico (I24) (I24)
[0221] 3-(Ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de metila (0,315 g, 1,15 mmol) foi dissolvido em THF (3,5 mL) e água (1,7 mL). Mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,073 g, 1,72 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Em seguida, a camada aquosa foi acidificada com solução de HCl 2 M até pH 2 e extraída novamente com acetato de etila 2 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar ácido 3- (ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzoico. LC-MS (método 1): Tr 1,00 min, m/z = 259 (M-H+). Etapa C: Preparação de 3-(ciclopropilmetoxi)-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P47)
(Composto P47)
[0222] O Composto P47 foi preparado usando ácido 3- (ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzoico e as condições descritas para o Composto P49 (Etapa C) LC-MS (método 1): Tr 1,07, m/z = 486 (M+H+). Exemplo 6: Preparação de 3-(ciclobutoxi)-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P48) (Composto P48) Etapa A: Preparação de 3-(ciclobutoxi)-5- (trifluorometil)benzoato de ciclobutila
O O O F F F
[0223] Em um frasco, sob argônio, 3-hidroxi-5- (trifluorometil)benzoato de metila (CAS: 796119-63-6, 0,150 g, 0,728 mmol) foi dissolvido em DMF (4 mL). Carbonato de césio (0,711 g, 2,18 mmol) e bromociclobutano (0,685 mL, 7,28 mmol) foram adicionados e a solução foi agitada durante 4 horas a 100 °C. A mistura de reação foi extinta com água e a camada aquosa foi extraída 2 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram lavadas 4 vezes com água e depois com salmoura, secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e evaporou- se para dar 3-(ciclobutoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de ciclobutila. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 1,68 - 1,82 (m, 2 H), 1,84 - 1,98 (m, 2 H), 2,13 - 2,31 (m, 4 H), 2,43 - 2,57 (m, 4 H), 4,74 (t, J=7,15 Hz, 1 H), 5,24 (dd, J=8,07, 6,97 Hz, 1 H), 7,24 (t, J=1,65 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H). LC-MS (método 1): Tr 1,33 min , m/z = 315 (M+H+). Etapa B: Preparação de ácido 3-(ciclobutoxi)-5- (trifluorometil)benzoico (I25) (I25)
[0224] 3-(Ciclobutoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de ciclobutila (0,204 g, 0,649 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e água (1 mL). Mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,041 g, 0,974 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 60 °C. A mistura de reação foi extinta com água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Em seguida, a camada aquosa foi acidificada com solução de HCl 2 M até pH 2 e extraída novamente com acetato de etila 2 vezes. As camadas orgânicas foram lavadas com água, secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar ácido 3-(ciclobutoxi)-5- (trifluorometil)benzoico. LC-MS (método 1): Tr 1,03 min, m/z = 261 (M+H+). Etapa C: Preparação de de 3-(ciclobutoxi)-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P48)
N F O N F N F N N N
O (Composto P48)
[0225] O Composto P48 foi preparado usando ácido 3- (ciclobutoxi)-5-(trifluorometil)benzoico e as condições descritas para o Composto P49 (Etapa C) LC-MS (método 1): Tr 1,08, m/z = 487 (M+H+). Exemplo 7: Preparação de 3-(ciclopropoxi)-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P51)
N O N O N N N N F F
F (Composto P51)
[0226] O composto P51 foi preparado usando as condições descritas para o composto P48 para gerar 3-(ciclopropoxi)- N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol- 3- il) etil]-5-(trifluorometil)benzamida.
LC-MS (método 1): Tr 1,02 min, m/z = 473 (M+H+). Exemplo 8: Preparação de 3-(1-ciano-1-metil-etoxi)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5- (trifluorometil)benzamida (Composto P56) (Composto P56) Etapa A: Preparação de 3-(2-amino-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi)- 5-(trifluorometil)benzoato de metila
[0227] Metil-3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzoato de metila (0,50 g, 2,2 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (11 mL). Em seguida, carbonato de césio (1,1 g, 3,3 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada 5 min e 2- bromo-2-metil-propanamida (0,59 g, 3,6 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 70 °C. A mistura reacional foi evaporada e foram adicionadas água e acetato de etila. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrou-se e evaporou-se para dar 3-(2-amino-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi)-5- (trifluorometila)benzoato de metila. LC-MS (método 1): Tr 0,89 min, m/z = 306 (M+H+).
Etapa B: Preparação de 3-(1-ciano-1-metil-etoxi)-5- (trifluorometil)benzoato de metila
[0228] Metil-3-(2-amino-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi)-5- (trifluorometil)benzoato (0,72 g, 2,4 mmol) foi suspenso em diclorometano (24 mL) e trietilamina (0,3 mL, 9,4 mmol) foi adicionada. A mistura foi resfriada para 0 °C e anidrido trifluoroacético (0,99 mL, 7,1 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi cuidadosamente extinta com metanol e em seguida com NaHCO3 (gás formado) e, em seguida, a camada aquosa foi extraída 2 vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e filtradas e evaporadas. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica para proporcionar 3-(1-ciano-1-metil-etoxi)-5- (trifluorometil)benzoato de metila. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 1,80 (s, 6 H), 3,99 (s, 3 H), 7,63 (t, J=1,65 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=1,47 Hz, 1 H), 8,10 - 8,16 (m, 1 H). LC-MS (método 1): Tr 1,09 min , m/z = 286 (M+H+). Etapa C: Preparação de ácido 3-(1-ciano-1-metil-etoxi)-5- (trifluorometil)benzoico (I30)
(I30)
[0229] Metil-3-(1-ciano-1-metil-etoxi)-5- (trifluorometil)benzoato de metila (0,36 g, 1,3 mmol) foi dissolvido em THF (5,4 mL) e água (1,8 mL), em seguida, hidróxido mono-hidrato de lítio (0,11 g, 2,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O THF foi evaporado, em seguida, água (2 mL) foi adicionada e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico (2,0 mol/L) até pH 5. Acetato de etila e água foram adicionados e a fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer 3-(1- ciano-1-metil-etoxi)-5-(trifluorometil)benzoico. LC-MS (método 1): Tr 0,92 min, m/z = 272 (M-H+). Etapa D: Preparação de 3-(1-ciano-1-metil-etoxi)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5- (trifluorometil)benzamida (Composto P56) (Composto P56)
[0230] O composto P56 foi preparado usando ácido 3-(1- ciano-1-metil-etoxi)-5-(trifluorometil)benzoico e as condições descritas para Composto P49 (Etapa C) 1H-RMN (400 MHz, DMSO, ppm) δ =1,65 (d, J=6,97Hz, 3 H) ,1,74 (s, 6 H), 6,01 (t, J=6,97 Hz, 1 H), 7,55 - 7,70 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,99 (d, J=5,14 Hz, 2 H), 9,39 (d, J=7,34 Hz, 1 H). LC-MS (método 1): Tr 0,89 min , m/z = 446 (M+H+). Exemplo 9: Preparação de 3,5-bis(ciclopropoxi)-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]benzamida (Composto P60) (Composto P60) Etapa A: Preparação de 3,5-bis(ciclopropoxi)benzoato de metila
[0231] Em um frasco, sob argônio, 3,5-dihidroxibenzoato de metila (CAS: 2150-44-9, 0,100 g, 0,595 mmol) foi dissolvido em DMF (3 mL). Carbonato de césio (0,585 g, 1,78 mmol) e bromociclopropano (0,476 mL, 5,95 mmol) foram adicionados e o frasco foi fechado e agitado durante 1 hora a 200 °C sob sistema de micro-ondas. A mistura de reação foi extinta com água e a camada aquosa foi extraída 2 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram lavadas 4 vezes com água e depois com salmoura, secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e evaporou-se para se obter 3,5- bis(ciclopropoxi)benzoato de metila. LC-MS (método 1): Tr 1,09 min, m/z = 249 (M+H+). Etapa B: Preparação de ácido 3,5-bis(ciclopropoxi)benzoico (I31) (I31)
[0232] Metil-3,5-bis(ciclopropoxi)benzoato (0,111 g, 0,447 mmol) foi dissolvido em THF (1,5 mL) e água (1 mL). Mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,018 g, 0,447 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Em seguida, a camada aquosa foi acidificada com solução de HCl (2 M) até pH 2 e extraída novamente com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas foram lavadas com água, secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar ácido 3,5-bis(ciclopropoxi)benzoico. LC-MS (método 1): Tr 0,91min, m/z = 233 (M-H+). Etapa C: Preparação de 3,5-bis(ciclopropoxi)-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]benzamida (Composto P60)
(Composto P60)
[0233] O Composto P60 foi preparado usando ácido 3,5- bis(ciclopropoxi)benzoico e as condições descritas para o Composto P49 (Etapa C) LC-MS (método 1): Tr 0,99 min, m/z = 461 (M+H+). Exemplo 10: Preparação de 3-ciclopropil-5-(2,2- difluoroetoxi)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]benzamida (Composto P61) (Composto P61) Etapa A: Preparação de 3-bromo-5-(2,2-difluoroetoxi)benzoato de metila
[0234] Metil-3-bromo-5-hidroxibenzoato (CAS: 192810-12- 1, 0,200 g, 0,866 mmol) foi carregado em um frasco e dissolvido em acetonitrila (2 mL) e carbonato de césio (0,570 mg, 1,73 mmol) foi adicionado. A mistura amarela resultante foi purgada com argônio, trifluorometanossulfonato de 2,2- difluoroetila (0,195 mg, 0,909 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água, extraída (2x) com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtrou-se e evaporou-se para produzir 3-bromo-5-(2,2-difluoroetoxi)benzoato de metila. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 3,94 (s, 3 H) 4,24 (td, J=12,84, 4,03 Hz, 2 H) 5,94 - 6,30 (m, 1 H) 7,30 (dd, J=2,57, 1,83 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J=2,38, 1,28 Hz, 1 H) 7,85 (t, J=1,47 Hz, 1 H) LC-MS (método 1): Tr 1,07 min , m/z = 293 (M-H+). Etapa B: Preparação de 3-ciclopropil-5-(2,2- difluoroetoxi)benzoato de metila
[0235] Metil-3-bromo-5-(2,2-difluoroetoxi)benzoato (0,255 g, 0,864 mmol) foi carregado em um frasco e dissolvido em 1,4-dioxano (2 mL) para obter uma solução amarela transparente. A solução foi purgada com Argônio seguido pela adição de ácido ciclopropilborônico (0,155 g, 1,73 mmol), carbonato de sódio (0,275 g 2,59 mmol), água (0,8 mL) e PdCl2(dppf) (0,035 g, 0,0432 mmol) A solução laranja foi aquecida para 100 °C e agitada durante 2 horas. Foi adicionada água à mistura e a extração foi realizada com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas através de um funil de filtro de disco sinterizado e concentradas sob pressão reduzida a 40 °C. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica para proporcionar 3- ciclopropil-5-(2,2-difluoroetoxi)benzoato de metila. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 0,70 - 0,79 (m, 2 H) 0,97 - 1,07 (m, 2 H) 1,88 - 1,99 (m, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 4,23 (td, J=13,11, 4,22 Hz, 2 H) 5,92 - 6,29 (m, 1 H) 6,84 - 6,90 (m, 1 H) 7,35 (dd, J=2,38, 1,28 Hz, 1 H) 7,44 (t, J=1,47 Hz, 1 H) LC-MS (método 1): Tr 1,07 min , m/z = 257 (M+H+). Etapa C: Preparação de ácido 3-ciclopropil-5-(2,2- difluoroetoxi)benzoico (I32) (I32)
[0236] 3-Ciclopropil-5-(2,2-difluoroetoxi)benzoato de metila (0,128 g, 0,500 mmol) foi carregado em um frasco e dissolvido em tetra-hidrofurano (1,5 mL) e água (1 mL) para se obter uma solução incolor.
[0237] A esta solução foi adicionado mono-hidrato de hidroxilítio (0,024 mg, 0,999 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução reacional foi acidificada com HCl 1 M e depois extraída com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e depois concentradas para proporcionar ácido 3-ciclopropil-5-(2,2- difluoroetoxi)benzoico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 0,70 - 0,77 (m, 2 H) 0,94 - 1,00 (m, 2 H) 1,95 - 2,06 (m, 1 H) 4,36 (td, J=14,76, 3,48 Hz, 2 H) 6,21 - 6,54 (m, 1 H) 6,91 - 6,97 (m, 1 H) 7,26 (dd,
J=2,38, 1,28 Hz, 1 H) 7,31 (t, J=1,28 Hz, 1 H) 11,73 - 13,25 (m, 1 H) LC-MS (método 1): Tr 0,91 min , m/z = 241 (M-H+). Etapa D: Preparação de 3-ciclopropil-5-(2,2-difluoroetoxi)- N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]benzamida (Composto P61) (Composto P61)
[0238] 1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etanamina;cloridrato (0,110 g, 0,485 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,5 mL). N-etil-N-isopropil-propan- 2-amina (0,249 mL, 1,46 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente. Em seguida, ácido 3-ciclopropil-5-(2,2- difluoroetoxi)benzoico (0,129 g, 0,534 mmol) foi adicionado seguido por HATU (0,277 mg, 0,728 mmol) para obter uma solução marrom que foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida sobre NH4Cl e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para obter em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia duas vezes para gerar 3- ciclopropil-5-(2,2-difluoroetoxi)-N-[1-(2-pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3-il)etil]benzamida. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 0,66 - 0,78 (m, 2 H) 0,87 - 1,12 (m, 2 H) 1,69 (d, J=6,97 Hz, 3 H) 1,91 (tt, J=8,34, 5,04 Hz, 1 H) 4,09 - 4,24 (m, 2 H) 5,90 - 6,24 (m, 1 H) 6,41
- 6,49 (m, 1 H) 6,73 - 6,77 (m, 1 H) 7,13 - 7,19 (m, 2 H) 7,40 (t, J=4,95 Hz, 1 H) 7,43 - 7,51 (m, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,91 (d, J=4,77 Hz, 2 H) LC-MS (método 1): Tr 0,88 min , m/z = 415 (M+H+). PF:128-132°C Exemplo 11: Preparação de N-[1-[2-(5-bromo-2-piridil)-1,2,4- triazol-3-il]etil]-3-ciclopropil-5- (trifluorometil)benzamida (Composto P74) (Composto P74) Etapa A: Preparação de N-(2-amino-1-metil-2-oxo-etil)-3- ciclopropil-5-(trifluorometil)benzamida
[0239] A uma solução agitada de ácido 3-ciclopropil-5- (trifluorometil)benzoico (300 mg, 1,17 mmol) em acetato de etila (4,0 mL) foi adicionado 2-aminopropanamida (287 mg, 2,93 mmol), seguido por T3P (1,49 g, 2,35 mmol) e DIPEA (0,615 mL, 3,52 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com água (100 mL) e extraída com diclorometano (2 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL),
secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para proporcionar N-(2-amino-1-metil-2- oxo-etil)-3-ciclopropil-5-(trifluorometil)benzamida como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8,71(d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,01 (s, 1H) 4,42 (m, 1 H), 2,11 (m, 1H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 –1,04 (m, 2H), 1,03 – 0,83 (m, 2H). Etapa B: Preparação de 3-ciclopropil-N-[2-[(E)- dimetilaminometilenamino]-1-metil-2-oxo-etil]-5- (trifluorometil)benzamida
[0240] A uma solução agitada de N-(2-amino-1-metil-2-oxo- etil)-3-ciclopropil-5-(trifluorometil)benzamida (50 mg, 0,1 mmol) em diclorometano (2,0 mL) foi adicionado 1,1-dimetoxi- N,N-dimetil-metanamina (21,4 mg, 0,180 mmol) e agitada a 50 °C durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 3-ciclopropil-N-[2-[(E)- dimetilaminometilenamino]-1-metil-2-oxo-etil]-5- (trifluorometil)benzamida (50 mg, peso bruto) como um líquido marrom. O composto em bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa C: Preparação de N-[1-[2-(5-bromo-2-piridil)-1,2,4- triazol-3-il]etil]-3-ciclopropil-5- (trifluorometil)benzamida (Composto P74)
(Composto P74)
[0241] Para uma solução agitada de 3-ciclopropil-N-[2- [(E)-dimetilaminometilenamino]-1-metil-2-oxo-etil]-5- (trifluorometil)benzamida (300 mg, 0,760 mmol) em 1,4- Dioxano (5 mL) foi adicionado (5-bromo-2-piridil)hidrazina (214 mg, 1,14 mmol) e AcOH (3 mL) e a mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (30 mL) e extraída com diclorometano (2 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para obter N-[1-[2-(5-bromo-2-piridil)- 1,2,4-triazol-3-il] etil]-3-ciclopropil-5- (trifluorometil)benzamida. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 6,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,62 (d, J = 19,2 Hz, 2H), 5,99 – 5,92 (m, 1H), 2,12-2,06 (m, 1H), 1,62 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 – 1,01 (m, 2H), 1,01 – 0,78 (m, 2H). LC-MS (método 4): Tr 5,24 min , m/z = 482 (M+H+). Exemplo 12: Preparação de N-[1-[2-(5-bromopirimidin-2-il)- 5-metil-1,2,4-triazol-3-il] etil]-3-(1-ciano-1-metil-etil)- 5-(trifluorometil)benzamida (Composto P7 7)
(Composto P77) Etapa A: Preparação de N-(2-amino-1-metil-2-oxo-etil)-3-(1- ciano-1-metil-etil)-5-(trifluorometil)benzamida
[0242] A uma solução agitada de 2-aminopropanamida (500 mg, 5,11 mmol) em DMF (25 mL) a 0 °C foi adicionado ácido 3- (1-ciano-1-metil-etil)-5-(trifluorometil)benzoico (1,32 g, 5,13 mmol), DIPEA (2,7 mL, 15,3 mmol) seguido de EDC.HCl (1,95 g, 10,2 mmol), 1-Hidroxibenzotriazol (1,38 g, 10,2 mmol) e mistura reacional agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional o foi diluída com H2O (50 mL), lavou-se com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para gerar N-(2-amino-1-metil-2-oxo- etil)-3-(1-ciano-1-metil-etil)-5-(trifluorometil)benzamida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 16,8Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,47 – 4,43 (t, 1H), 1,78 (s, 6H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa B: Preparação de 3-(1-ciano-1-metil-etil)-N-[2-[(E)- 1-(dimetilamino) etilidenoamino]-1-metil-2-oxo-etil]-5- (trifluorometil)benzamida
[0243] Para uma solução agitada de N-(2-amino-1-metil-2- oxo-etil)-3-(1-ciano-1-metil-etil)-5- (trifluorometil)benzamida (500 mg, 1,45 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado acetal dimetílico de N,N- dimetilacetamida (0,319 mL, 2,18 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para gerar 3- (1-ciano-1-metil-etil)-N-[2-[(E)-1-(dimetilamino) etilidenoamino]-1-metil-2-oxo- etil]-5- (trifluorometil)benzamida como líquido incolor. O composto em bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa C: Preparação de N-[1-[2-(5-bromopirimidin-2-il)-5- metil-1,2,4-triazol-3-il] etil]-3-(1-ciano-1-metil-etil)-5- (trifluorometil)benzamida (Composto P7 7)
(Composto P77)
[0244] Para uma solução agitada de 3-(1-ciano-1-metil- etil)-N-[2-[(E)-1-(dimetilamino) etilidenoamino]-1-metil-2- oxo-etil]-5-(trifluorometil)benzamida (250 mg, 0,568 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e AcOH (5 mL) foi adicionado (5- bromopirimidin-2-il)hidrazina (161 mg, 0,851 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 2 h. A mistura reacional foi deixada atingir a temperatura ambiente, diluiu-se com H2O (50 mL), lavou-se com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) e extraiu-se com acetato de etila (2 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para gerar N-[1-[2-(5-bromopirimidin-2-il)-5-metil- 1,2,4-triazol-3-il] etil]- 3-(1-ciano-1-metil-etil)-5- (trifluorometil)benzamida como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,13 (s, 2H), 8,17 (d, J = 22,0 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 6,0 – 5,96 (t, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,75 (s, 6H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS (método 4): Tr 4,78 min , m/z = 522 (M+H+).
Exemplo 13: Preparação de N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4- triazol-3-il)etil]-3-(trifluorometil)-5-[2- (trifluorometil)fenil]benzamida (Composto P69) (Composto P69) Etapa A: Preparação de 3-(trifluorometil)-5-[2- (trifluorometil)-fenil]benzoato de metila
[0245] Em um frasco de fundo redondo, metil-3-iodo-5- (trifluorometil) benzoato (0,400 g, 1,15 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (9,21 mL), ácido 2- (trifluorometil)fenilborônico (0,338 g, 1,73 mmol) e carbonato de potássio (1,4 mL, 2,0 mol/L) foi adicionado. A mistura resultante foi desgaseificada sob argônio por 5 min, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,0672 g, 0,058 mmol) foi adicionado antes do frasco ser selado. A reação foi aquecida a 80 °C durante 18 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e filtrada através de um papel de filtro, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etila (2x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e filtradas e evaporadas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 3- (trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil) fenil]benzoato de metila. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 8,4 (s, 1 H) 8,2 (s, 1 H) 7,8 - 7,9 (m, 2 H) 7,6 - 7,7 (m, 1 H) 7,6 (d, J=7,70 Hz, 1 H) 7,3 - 7,4 (m, 1 H) 4,0 (s, 3 H) GCMS (método 3): Tr 3,30 min , m/z = 349 (M+H+). Etapa B: Preparação de ácido 3-(trifluorometil)-5-[2- (trifluorometil)-fenil]benzoico (I39) (I39)
[0246] Ácido 3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil) fenil]benzoico foi preparado usando 3-(trifluorometil)-5-[2- (trifluorometil) fenil]benzoato e as condições descritas para o Composto P60 (Etapa B) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,53 - 7,57 (m, 1 H) 7,68 - 7,74 (m, 1 H) 7,77 - 7,84 (m, 1 H) 7,89 - 7,93 (m, 1 H) 7,95 - 7,99 (m, 1 H) 8,11 - 8,14 (m, 1 H) 8,24 - 8,27 (m, 1 H) 13,71 (s l, 1 H). LC-MS (método 1): Tr 1,09 min , m/z = 333 (M-H+). Etapa C: Preparação de N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]-3-(trifluorometil)-5-[2- (trifluorometil)fenil]benzamida (Composto P69)
(Composto P69)
[0247] O composto P69 foi preparado usando ácido 3- (trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil) fenil]benzoico e as condições descritas para o Composto P 24 (Etapa C). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 1,73 (d, J=6,60 Hz, 3 H) 6,43 - 6,53 (m, 1 H) 7,35 - 7,39 (m, 1 H) 7,40 - 7,44 (m, 1 H) 7,47 - 7,54 (m, 1 H) 7,52 (d l, J=8,07 Hz, 1 H) 7,55 - 7,61 (m, 1 H) 7,62 - 7,68 (m, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,82 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,05 - 8,08 (m, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,94 (d, J=4,77 Hz, 2 H). LC-MS (método 1): Tr 1,07 min , m/z = 507 (M+H+). Exemplo 14: Preparação de 2-(3-cloropirazol-1-il)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il) etil]-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxamida (Composto P70) (Composto P70) Etapa A: Preparação de 2-(3-cloropirazol-1-il)-6- (trifluorometil) piridina-4-carboxilato de metila
[0248] Metil-2-cloro-6-(trifluorometil) piridina-4- carboxilato (143 mg, 0,59 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (6 mL) e a solução resultante foi lavada com argônio por 10 min.
Em seguida, 3-cloro-1H-pirazol (77 mg, 0,72 mmol), fosfato de potássio (191 mg, 0,90 mmol) e [tBuXPhosPd(allyl)]OTf (44 mg, 0,06 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante 18 h a 80 °C.
A mistura foi diluída com água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (- ciclohexano + 0-20% de acetato de etila) para fornecer 2-(3- cloropirazol-1-il)-6-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de metila. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 8,7 (s, 1 H) 8,6 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 8,1 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 6,5 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 4,1 (s, 3 H) LC-MS (método 1): Tr 1,14 min , m/z = 306 (M+H+). Etapa B: Preparação de ácido 2-(3-cloropirazol-1-il)-6- (trifluorometil) piridina-4-carboxílico (I40)
(I40)
[0249] Ácido 2-(3-cloropirazol-1-il)-6-(trifluorometil) piridina-4-carboxílico foi preparado usando 2-(3- cloropirazol-1-il)-6-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de metila e as condições descritas para o Composto P60 (Etapa B). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13,9 - 15,0 (m, 1 H) 8,7 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 8,4 (s, 1 H) 8,1 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 6,8 (d, J=2,57 Hz, 1 H) LC-MS (método 1): Tr 0,96 min , m/z = 292 (M+H+). Etapa C: Preparação de 2-(3-cloropirazol-1-il)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il) etil]-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxamida (Composto P70) (Composto P70)
[0250] O Composto P70 foi preparado usando ácido 2-(3- cloropirazol-1-il)-6-(trifluorometil) piridina-4- carboxílico e as condições descritas para o Composto P24 (Etapa C). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 1,75 (d, J=6,6 Hz, 3 H) 6,43 - 6,53 (m, 2 H) 7,46 (t, J=4,8 Hz, 1 H) 7,86 - 7,93 (m, 1 H)
8,02 (d, J=1,1 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,45 (d, J=0,7 Hz, 1 H) 8,60 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 8,90 - 9,07 (m, 2 H) LC-MS (método 1): Tr 0,97 min , m/z = 464 (M+H+). Exemplo 15: Preparação de 2-ciclopropil-N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-6-(trifluorometil)piridina-4- carboxamida (Composto P54) (Composto P54) Etapa A: Preparação de 2-ciclopropil-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxilato de metila e ácido 2- ciclopropil-6-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico (I29) (I29)
[0251] Ácido ciclopropilborônico (1,43 g, 16,7 mmol, 2,00 equiv.) e hidrogenocarbonato de sódio (2,10 g, 25,1 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-cloro-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxilato de metila (2,00 g, 8,35 mmol) em 1,4-dioxano (20,9 mL) e água (8,35 mL), e a suspensão resultante foi lavada com argônio durante 10 min. [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,322 g, 0,417 mmol) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada a 100 °C durante 1 hora sob argônio.
[0252] Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi extinta com água e extraída (2x) com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas para se obter o primeiro material em bruto, que deu, após purificação por cromatografia flash sobre gel de sílica (acetato de etila em ciclo-hexano), o 2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridina- 4-carboxilato de metila desejado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 1,04 - 1,23 (m, 4 H), 2,14 - 2,28 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 7,88 (s, 1 H), 7,95 (d, J=1,47 Hz, 1 H). LC-MS (método 1): Tr 1,12 min, m/z 246 [M+H+].
[0253] Após acidificação para pH 1, a camada aquosa foi extraída novamente (2x) com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas para se obter um segundo material em bruto, que após purificação por cromatografia flash sobre gel de sílica (metanol em diclorometano) proporcionou ácido 2-ciclopropil- 6-(trifluorometil) piridina-4-carboxílico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : 0,94 - 1,03 (m, 2 H), 1,06 - 1,15 (m, 2 H), 2,37 - 2,46 (m, 1 H), 7,88 (d, J=1,10 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=0,73 Hz, 1 H), 13,89 - 14,33 (m, 1 H). LC-MS (método 1): Tr 0,94 min, m/z 232 [M+H+]. Etapa B: Preparação de 2-ciclopropil-N-[1-(2-pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3-il)etil]-6-(trifluorometil)piridina-4- carboxamida (Composto P54)
(Composto P54)
[0254] O Composto P54 foi preparado usando ácido 2- ciclopropil-6-(trifluorometil) piridina-4-carboxílico e as condições descritas para o Composto P24 (Etapa C). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 8,9 (d, J=5,13 Hz, 2 H) 8,1 (s, 1 H) 7,7 – 7,8 (m, 3 H) 7,4 (t, J=4,95 Hz, 1 H) 6,4 – 6,6 (m, 1 H) 2,1 – 2,2 (m, 1 H) 1,7 (d, J=6,60 Hz, 3 H) 1,2 – 1,3 (m, 3 H) 1,1 – 1,2 (m, 4 H). LC-MS (método 1): Tr 0,92 min , m/z = 404 (M+H+). Exemplo 16: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-3-(4- fluorofenil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P36) (Composto P36) Etapa A: Preparação de 3-bromo-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5- (trifluorometil)benzamida
[0255] O intermediário 3-bromo-N-(ciclopropilmetil)-N- [1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il) etil]-5- (trifluorometil)benzamida foi preparado usando ácido 3- bromo-5-(trifluorometil)benzoico e as condições descritas para o Composto P49 (Etapa C) LC-MS (método 1): Tr 1,01 min, m/z = 495/497 (M+H+). Etapa B: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-3-(4- fluorofenil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P36) (Composto P36)
[0256] 3-bromo-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2- il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (100 mg, 0,202 mmol), ácido (4-fluorofenil)borônico (34 mg, 0,242 mmol) e Na2CO3 (0,15 mL, 0,75 mL/mmol) foram adicionados, sob argônio, em dioxano, tetraquis(fosfanil)paládio (2,5 mg, 0,01 mmol) foi então adicionado e a mistura foi desgaseificada por 5 min com argônio antes do frasco ser fechado. A mistura reacional foi agitada durante 4h a 100 °C. A suspensão foi filtrada através de Celite®, diluiu-se com acetato de etila e a fase orgânica foi evaporada para se obter um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia de fase reversa para se obter de N-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il) etil]-5- (trifluorometil)benzamida. LC-MS (método 1): Tr 1,07 min, m/z = 511 (M+H+). Exemplo 17: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-3-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4- triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P20) (Composto P20)
[0257] Um frasco foi carregado com 3-bromo-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (0,100 g, 0,202 mmol), cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (0,0314 g, 0,242 mmol), terc-butóxido de sódio (0,0588 g, 0,606 mmol), tolueno (0,606 ml) e tBuXPhos Pd G3 (0,0160 g, 0,0202 mmol). A mistura reacional foi borbulhada com argônio durante 5 min e depois aquecida a 40 °C durante 3 horas. Em seguida, a suspensão foi filtrada sobre uma almofada de Celite®. O filtrado foi diluído com acetato de etila e concentrado. O material bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica para gerar N-(ciclopropilmetil)-3-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-
[1-(2-pirimidin-2-il-1,2, 4-triazol-3-il)etil]-5- (trifluorometil)benzamida como um óleo amarelo. LC-MS (método 1): Tr 1,01, m/z = 507 (M+H+). Exemplo 18: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3-(trifluorometil)- 5-(trifluorometilsulfinil)benzamida (Composto P26) (Composto P26) Etapa A: Preparação de 3-(trifluorometil)-5- (trifluorometilsulfanil)benzoato de metila
[0258] (2,2'-bipiridina)(trifluorometanotiolato)cobre (CAS 1413732-47-4) (3,9 g, 12 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-iodo-5-(trifluorometil)benzoato de metila (2,0 g, 6,1 mmol)) em acetonitrila (18 mL) sob argônio. A mistura reacional foi aquecida a 90 °C e agitada durante a noite. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada sobre uma almofada de Celite® e concentrada. O material em bruto foi purificado por duas cromatografias flash sobre gel de sílica (acetato de etila em ciclo-hexano) para proporcionar o produto desejado como uma goma amarela.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 4,02 (s, 3 H), 8,11 (s, 1 H), 8,44 (s. 1H), 8,53 (s, 1 H). LC-MS (método 1): Tr 1,21 , m/z = 279 (M+H+). Etapa B: Preparação de 3-(trifluorometil)-5- (trifluorometilsulfinil)benzoato de metila
O O F S O F F F F F
[0259] Ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico (3,6 g, 17 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(trifluorometil)-5- (trifluorometilsulfanil)benzoato de metila em diclorometano (25 mL). Após agitação durante 3 horas à temperatura ambiente, foi adicionado mais ácido 3- clorobenzenocarboperoxoico (3,6 g, 17 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Ácido 3- clorobenzenocarboperoxoico (3,6 g, 17 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noite novamente. O precipitado formado foi filtrado. O filtrado foi lavado com solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio e com solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica para se obter 3-(trifluorometil)-5- (trifluorometilsulfinil)benzoato de metila. LC-MS (método 1): Tr 1,05, m/z = 321 (M+H+). Etapa C: Preparação de ácido 3-(trifluorometil)-5- (trifluorometilsulfinil)benzoico (I7)
(I7)
[0260] 3-(Trifluorometil)-5- (trifluorometilsulfinil)benzoato de metila (0,900 g, 2,81 mmol, 1 equiv.) foi carregado em um frasco e dissolvido em tetra-hidrofurano (8,43 mL) e água (5,62 mL). A esta mistura foi adicionado hidróxido de lítio (0,135 g, 5,62 mmol, 2 equiv.) e a reação foi agitada 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e, em seguida, concentradas para se obter ácido 3-(trifluorometil)-5- (trifluorometilsulfinil)benzoico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : 8,47 (s, 1 H) 8,51 (s, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 14,06 (s l, 1 H) 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : -73,46 (s, 3 F) -61,49 (s, 3 F) LC-MS (método 1): Tr 0,89 , m/z = 307 (M+H+). Etapa D: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3-(trifluorometil)- 5-(trifluorometilsulfinil)benzamida (Composto P26)
(Composto P26)
[0261] O produto desejado foi preparado usando ácido 3- (trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfinil)benzoico e as condições descritas para o Composto P2 (Etapa E). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : -0,21 - -0,10 (m, 1 H) - 0,10 - 0,00 (m, 1 H) 0,30 - 0,38 (m, 2 H) 0,70 - 0,79 (m, 1 H) 1,80 (dd, J=6,90, 1,27 Hz, 3 H) 3,07 - 3,18 (m, 1 H) 3,18 - 3,30 (m, 1 H) 6,26 (quin, J=7,04 Hz, 1 H) 7,60 (td, J=4,86, 1,91 Hz, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,93 (d l, J=4,54 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=2,18 Hz, 1 H) 8,22 (d l, J=5,45 Hz, 1 H) 8,88 (d, J=5,08 Hz, 2 H) LC-MS (método 1): Tr 0,98 , m/z = 533 (M+H+). Exemplo 19: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-3- (difluorometilsulfonil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4- triazol-3-il) etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P30) (Composto P30)
Etapa A: Preparação de 3-(difluorometilsulfanil)-5- (trifluorometil)benzoato de metila
[0262] A uma solução de 3-sulfanil-5- (trifluorometil)benzoato de metila (0,540 g, 2,29 mmol) em N,N-dimetilformamida (11,4 mL) foi adicionado sob carbonato de potássio de argônio (0,479 g, 3,43 mmol) e clorodifluoroacetato de sódio (0,704 g, 4,57 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 95 °C durante 3 horas. A mistura foi então diluída com água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e depois concentradas para se obter 3- (difluorometilsulfanil)-5-(trifluorometil) enzoato de metila como um sólido laranja. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 3,99 (s, 3 H) 6,90 (t, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 19F RMN (377 MHz, CDCl3, ppm) δ : -91,49 (s, 2 F) -62,91 (s, 3 F) Etapa B: Preparação de 3-(difluorometilsulfonil)-5- (trifluorometil)benzoato de metila
[0263] A uma solução de 3-(difluorometilsulfanil)-5- (trifluorometil)benzoato de metila (0,540 g, 1,89 mmol) em tetracloreto de carbono (0,943 ml), acetonitrila (0,943 ml) e água (2,36 ml), foi adicionado periodato de sódio (1,87 g, 8,68 mmol) e hidrato de triclororutênio (0,0106 g, 0,0472 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 3- (difluorometilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzoato de metila como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 4,06 (s, 3 H) 6,31 (t, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H) 19F RMN (376 MHz, CDCl3, ppm) δ : -120,50 (s, 2 F) -62,93 (s, 3 F) LC-MS (método 1): Tr 1,54 , m/z = 219 (M+H+). Etapa C: Preparação de ácido 3-(difluorometilsulfonil)-5- (trifluorometil)benzoico (I11) (I11)
[0264] 3-(Difluorometilsulfonil)-5- (trifluorometil)benzoato de metila (0,280 g, 0,880 mmol, 1,0 equiv.) foi carregado em um frasco e dissolvido em tetra- hidrofurano (2,64 mL) e água (1,76 mL). A esta mistura foi adicionado em porções a 0 °C hidróxido de lítio (0,0421 g, 1,76 mmol, 2 equiv.) e a reação foi agitada 10 minutos a 0 °C e depois 0,5 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e, em seguida, concentradas para fornecer ácido 3-(difluorometilsulfonil)-5- (trifluorometil)benzoico como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : 7,50 (t, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 8,59 - 8,73 (m, 2 H) 14,28 (s l, 1 H) 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : -124,39 (s, 2 F) -61,54 (s, 3 F) LC-MS (método 1): Tr 1,20 , m/z = 303 (M-H+). Etapa D: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-3- (difluorometilsulfonil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4- triazol-3-il) etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P30) (Composto P30)
[0265] O produto desejado foi preparado usando ácido 3- (difluorometilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzoico e as condições descritas para o Composto P2 (Etapa E). LC-MS (método 1): Tr 1,48, m/z = 531 (M+H+).
Exemplo 20: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-2- metilsulfonil-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-6-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (Composto P53) (Composto P53) Etapa A: Preparação de2-cloro-6-(trifluorometil)piridina-4- carboxilato de metila
[0266] A uma solução de ácido 2-cloro-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxílico (20 g, 88 7 mmol) em metanol (266 mL) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente, ácido sulfúrico (4,92 mL, 88 7 mmol). Após a adição, a mistura reacional foi aquecida até 65 °C e agitada durante a noite. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e vertida em sol. aq. NaHCO3 (250 ml), agitada durante 15 minutos e extraída com diclorometano (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Em seguida, o resíduo foi dissolvido em diclorometano, filtrado sobre
Celite® e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2- cloro-6-(trifluorometil) piridina-4-carboxilato de metila. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 4,04 (s, 3 H) 8,11 (s, 1 H) 8,17 (d, J=1,10 Hz, 1 H) Etapa B: Preparação de 2-metilsulfanil-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxilato de metila
[0267] A uma solução de 2-cloro-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxilato de metila (0,130 g, 0,543 mmol) em N,N-dimetilformamida (2,71 mL) sob argônio foi adicionado tiometoxido de sódio (0,0423 g, 0,543 mmol). Após 1 hora à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar 2-metilsulfanil-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxilato de metila. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 2,65 (s, 3 H) 4,00 (s, 3 H) 7,86 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 7,91 - 7,95 (m, 1 H) LC-MS (método 1): Tr 1,09, m/z = 252 (M+H+). Etapa C: Preparação de ácido 2-metilsulfanil-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxílico
[0268] O produto desejado foi preparado usando 2- metilsulfanil-6-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato e as condições descritas para o Composto P26 (Etapa C). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : 2,60 (s, 3 H) 7,81 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 14,18 (s l, 1 H) LC-MS (método 1): Tr 0,89, m/z = 238 (M+H+). Etapa D: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-2-metilsulfanil- N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxamida
F S N F F N N N N O N N
[0269] O produto desejado foi preparado usando ácido 2- metilsulfanil-6-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico e as condições descritas para o Composto P2 (Etapa E). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : -0,07 - 0,09 (m, 2 H) 0,39 (ddt, J=12,92, 8,65, 4,47, 4,47 Hz, 2 H) 0,78 - 0,86 (m, 1 H) 1,77 (d, J=6,90 Hz, 3 H) 2,57 (s, 3 H) 3,13 - 3,35 (m, 2 H) 6,15 - 6,25 (m, 1 H) 7,19 (s, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,88 (d, J=4,90 Hz, 2 H) LC-MS (método 1): Tr 1,00, m/z = 464 (M+H+).
Etapa E: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-2-metilsulfonil- N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxamida (Composto P53) (Composto P53)
[0270] A uma solução de N-(ciclopropilmetil)-2- metilsulfanil-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-6-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (0,050 g, 0,11 mmol) em diclorometano (2,2 mL) a 0 °C, sob argônio, foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico (0,051 g, 0,23 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 2 horas e depois extinta com sol. sat. de tiossulfato de sódio e hidróxido de sódio 1M. A mistura foi agitada durante 30 min e depois a camada aquosa foi extraída 3 vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (2x) com hidróxido de sódio 1 M, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter N- (ciclopropilmetil)-2-metilsulfonil-N-[1-(2-pirimidin-2-il- 1, 2,4-triazol-3-il)etil]-6-(trifluorometil)piridina-4- carboxamida. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : -0,11 - 0,07 (m, 2 H) 0,39 (ddt, J=12,97, 8,65, 4,45, 4,45 Hz, 2 H) 0,76 - 0,86 (m, 1 H) 1,80 (d, J=6,90 Hz, 3 H) 3,18 (s l, 2 H) 3,34 (s, 3 H) 6,15 - 6,27 (m, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,01 - 8,05 (m, 1 H) 8,14 - 8,17 (m, 1 H) 8,87 - 8,94 (m, 2 H)
LC-MS (método 1): Tr 0,85, m/z = 496 (M+H+). Exemplo 21: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-2-(2,2,2- trifluoroetilsulfinil)-6-(trifluorometil)piridina-4- carboxamida (Composto P57) (Composto P57) Etapa A: Preparação de 2-cloro-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il) etil]-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxamida
[0271] O produto desejado foi preparado usando ácido 2- cloro-6-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico e as condições descritas para o Composto P2 (Etapa C). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : -0,17 - 0,13 (m, 2 H) 0,39 (ddd, J=17,98, 9,08, 4,54 Hz, 2 H) 0,74 - 0,92 (m, 1 H) 1,78 (d, J=7,08 Hz, 3 H) 2,76 - 3,39 (m, 2 H) 6,01 - 6,41 (m, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 7,61 - 7,64 (m, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,90 (d, J=4,72 Hz, 2 H)
LC-MS (método 1): Tr 0,94, m/z = 452 (M+H+). Etapa B: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-2-(2,2,2- trifluoroetilsulfanil)-6-(trifluorometil)piridina-4- carboxamida (Composto P57)
[0272] Um frasco foi carregado com 2-cloro-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-6-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (0,1 g, 0,2213 mmol), 2,2,2-trifluoroetanotiol (0,03246 g, 0,02487 mL, 0,2656 mmol), carbonato dipotássico (0,06271 g, 0,4537 mmol) e N,N-dimetilformamida (3 mL). A mistura reacional foi agitada sob radiação de micro-ondas à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5x), em seguida, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-2-(2,2,2- trifluoroetilsulfanil)-6-(trifluorometil)piridina-4- carboxamida. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6,ppm) δ : -0,18 - 0,16 (m, 2 H) 0,37 (ddd, J=13,31, 8,95, 4,45 Hz, 2 H) 0,78 (s l, 1 H) 1,76 (d,
J=6,90 Hz, 3 H) 3,09 - 3,37 (m, 2 H) 4,21 (q, J=10,17 Hz, 2 H) 6,20 (d l, J=2,91 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,59 (t, J=4,90 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,86 (d l, J=4,72 Hz, 2 H) LC-MS (método 1): Tr 1,06, m/z = 532 (M+H+). Etapa C: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-2-(2,2,2- trifluoroetilsulfinil)-6-(trifluorometil)piridina-4- carboxamida (Composto P57) (Composto P57)
[0273] O produto desejado foi preparado usando N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-2-(2,2,2-trifluoroetisulfanil)-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxamida e as condições descritas para o Composto P26 (Etapa B) para se obter N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2, 4-triazol-3- il)etil]-2-(2,2,2-trifluoroetilsulfinil)-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxamida 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : -0,20 – 0,12 (m, 2 H) 0,21 – 0,52 (m, 2 H) 0,77 (s l, 1 H) 1,78 (d, J=6,90 Hz, 3 H) 3,01 – 3,40 (m, 2 H) 4,00 – 4,15 (m, 1 H) 4,18 – 4,30 (m, 1 H) 6,18 (d l, J=1,09 Hz, 1 H) 7,60 (t, J=4,81 Hz, 1 H) 7,76
– 7,85 (m, 1 H) 7,95 (d, J=13,62 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,89 (t, J=4,18 Hz, 2 H) LC-MS (método 1): Tr 0,95, m/z = 548 (M+H+). Exemplo 22: Preparação de 4-cloro-6-(1-ciano-1-metil-etil)- N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]piridina-2-carboxamida (Composto P28) (Composto P28) Etapa A: Preparação de ácido 4-cloro-6-(cianometil)piridina- 2-carboxílico e ácido 6-cloro-4-(cianometil)piridina-2- carboxílico
[0274] Butil-lítio (2,5 M/L em THF) (3,9 mL, 9,77 mmol) foi diluído em tetra-hidrofurano (10 mL) e resfriado a -78 °C sob argônio. Foi adicionado acetonitrila (0,548 mL, 10,4 mmol) gota a gota e a solução foi agitada a -78 °C durante 30 min. Uma solução de ácido 4,6-dicloropiridina-2- carboxílico (0,250 g, 1,30 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada 2 horas a -78 °C e depois 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi temperada com metanol, seguido por uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A mistura foi extraída com diclorometano (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter uma mistura de ácido 4-cloro-6- (cianometil)piridina-2-carboxílico e ácido 6-cloro-4- (cianometil)piridina-2-carboxílico como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte. LC-MS (método 1): Tr 0,51, m/z = 197 (M+H+). Etapa B: Preparação de ácido 4-cloro-6-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxílico (I9) e ácido 6-cloro-4-(1-ciano- 1-metil-etil)piridina-2-carboxílico (I8) (I9) (I8)
[0275] A uma mistura de ácido 4-cloro-6- (cianometil)piridina-2-carboxílico e ácido 6-cloro-4- (cianometil)piridina-2-carboxílico (250 mg, 1,27 mmol) em acetonitrila (2,54 mL) foram adicionados brometo de tetrabutilamônio (0,820 g, 2,54 mmol) e iodometano (0,379 g, 2,67 mmol). A solução foi agitada 30 min à temperatura ambiente e depois resfriada a 0 °C. Hidróxido de sódio (50% em água) (0,671 mL, 12,7 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi extinta com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A aquosa foi acidificada com ácido clorídrico
5M e extraída com diclorometano (3x), as fases orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa para proporcionar ácido 4-cloro-6-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxílico (intermediário I9) e ácido 6- cloro-4-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxílico (intermediário I8) que podem ser separados. Intermediário I9: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 1,82 (s, 6 H) 7,84 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=1,83 Hz, 1 H) LC-MS (método 1): Tr 0,75, m/z = 225 (M+H+). Intermediário I8: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 1,78 (s, 6 H) 7,69 (s, 1 H) 8,18 (d, J=1,47 Hz, 1 H) LC-MS (método 1): Tr 0,66, m/z = 225 (M+H+). Etapa C: Preparação de 4-cloro-6-(1-ciano-1-metil-etil)-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]piridina-2-carboxamida (Composto P28) (Composto P28)
[0276] O produto desejado foi preparado usando ácido 4- cloro-6-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxílico e as condições descritas para o Composto P2 (Etapa E). LC-MS (método 1): Tr 0,91, m/z = 451 (M+H+).
Exemplo 23: Preparação de 6-cloro-4-(1-ciano-1-metil-etil)- N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]piridina-2-carboxamida (Composto P27) (Composto P27)
[0277] O produto desejado foi preparado usando ácido 6- cloro-4-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxílico e as condições descritas para o Composto P2 (Etapa E). LC-MS (método 1): Tr 0,90, m/z = 451 (M+H+). Exemplo 24: Preparação de 4-cloro-6-(1-cianociclopropil)-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il) etil]piridina-2-carboxamida (Composto P29) (Composto P29) Etapa A: Preparação de ácido 4-cloro-6-(1- cianociclopropil)piridina-2-carboxílico (I10) (I10)
[0278] A uma solução de ácido 4-cloro-6- (cianometil)piridina-2-carboxílico (0,182 g, 0,926 mmol) (preparado na etapa A para o Composto P28) em acetonitrila (1,85 mL) foi adicionado brometo de tetrabutilamônio (0,298 g, 0,926 mmol) e 1,2-dibromoetano (0,183 g, 0,972 mmol). A solução foi agitada 30 min à temperatura ambiente e depois resfriada a 0 °C. Hidróxido de sódio (50% em água) (0,244 mL, 4,63 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi extinta com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 5M e extraída com diclorometano (3x), as fases orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Os produtos brutos combinados foram purificados por cromatografia de fase reversa para fornecer ácido 4-cloro-6-(1- cianociclopropil)piridina-2-carboxílico. LC-MS (método 1): Tr 0,61, m/z = 223 (M+H+). Etapa B: Preparação de 4-cloro-6-(1-cianociclopropil)-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il) etil]piridina-2-carboxamida (Composto P29) Cl
N N N N N O N N
N (Composto P29)
[0279] O produto desejado foi preparado em utilizando ácido 4-cloro-6-(1-cianociclopropil)piridina-2-carboxílico e as condições descritas para o Composto P2 (Etapa E). LC-MS (método 1): Tr 0,88, m/z = 449 (M+H+). Exemplo 25: Preparação de 6-(1-ciano-1-metil-etil)-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-4-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (Composto P31) (Composto P31) Etapa A: Preparação de 2-[6-cloro-4-(trifluorometil)-2- piridil]-2-ciano-acetato de etila
[0280] Uma suspensão de hidreto de sódio (1,80 g, 45,1 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (12,0 mL) foi resfriada a 8 °C, e cianoacetato de etila (4,90 mL, 45,1 mmol) foi adicionado gota a gota durante 40 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos até nenhuma evolução de gás, em seguida, uma solução de 2-cloro-6-fluoro- 4-(trifluorometil)piridina (3,00 g, 15,0 mmol) em N-metil-
2-pirrolidona (3,0 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O meio de reação foi extinto a 0 °C por adição lenta de água. Em seguida, foi acidificado com solução de ácido clorídrico 2 N até o pH atingir 3-4 e a extração foi realizada com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x), salmoura, secas sobre sulfato de sódio,e, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica. O produto resultante foi triturado em éter dietílico frio e filtrado. O bolo de prensagem sólido foi lavado com éter dietílico frio e seco para se obter 2-[6-cloro-4- (trifluorometil)-2-piridil]-2-ciano-acetato de etila como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 14,50 (1 H, s l), 7,40 (1 H, m), 6,65 (1 H, t, J=1,65 Hz), 4,27 - 4,37 (3 H, q, J=6,97 Hz), 1,32 - 1,40 (3 H, t, J=6,97 Hz). LC-MS (método 1): Tr 0,98, m/z = 291 (M-H+). Etapa B: Preparação de 2-[6-cloro-4-(trifluorometil)-2- piridilacetonitrila
[0281] A uma suspensão de 2-[6-cloro-4-(trifluorometil)- 2-piridil]-2-ciano-acetato (1,00 g, 3,42 mmol) em etanol (6,49 mL) foi adicionado ácido clorídrico 6 N em água (10,3 mL, 61,5 mmol).. A mistura reacionalfoi agitada ao refluxo durante 18 horas e depois a temperatura foi deixada atingir a temperatura ambiente. O meio reacional foi vertido em gelo/água e a extração foi efetuada com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica para proporcionar 2-[6-cloro-4-(trifluorometil)-2- piridil]acetonitrila (0,5623 g, 2,549 mmol) como um óleo amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 7,63 (1 H, s), 7,58 (1 H, s), 4,02 (2 H, s). LC-MS (método 1): Tr 0,88, m/z = 221 (M+H+). Etapa C: Preparação de 2-[6-bromo-4-(trifluorometil)-2- piridilacetonitrila N Br
N F F F
[0282] A uma solução de 2-[6-cloro-4-(trifluorometil)-2- piridil]acetonitrila (0,562 g, 2,55 mmol, 1,00 equiv.) em propionitrila (2,55 mL) foi adicionado gota a gota trimetilbromossilano (0,804 g, 0,693 mL, 5,10 mmol, 2,00 equiv.). A mistura reacional foiagitada a 95 ºC durante 16 h, depois a temperatura foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica para fornecer 2-[6-bromo-4- (trifluorometil)-2-piridil]acetonitrila como um óleo laranja. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 7,73 (1 H, s), 7,66 (1 H,
s), 4,03 (2 H, s). Etapa D: Preparação de 2-[6-bromo-4-(trifluorometil)-2- piridil]-2-metil-propanonitrila
[0283] Uma solução de 2-[6-bromo-4-(trifluorometil)-2- piridil] acetonitrila (0,250 g, 0,943 mmol) em sulfóxido dimetílico (1,89 mL) foi resfriada a 8 °C. Em seguida, foi adicionado hidreto de sódio (0,113 g, 2,83 mmol) em porções ao longo de 2 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos até não haver evolução de gás, então iodometano (0,177 mL, 2,83 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e 15 minutos. Em seguida, foi cuidadosamente extinta a 8 °C por adição lenta de água e extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x), salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica para proporcionar 2-[6- bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil]-2-metil-propanonitrila como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 7,79 (1 H, d, J=0,73 Hz), 7,69 (1 H, s), 1,80 (6 H, s). Etapa E: Preparação de 6-(1-ciano-1-metil-etil)-4- trifluorometil-piridina-2-carboxilato de metila
[0284] Uma autoclave foi carregada à temperatura ambiente, sob argônio, com acetato de paládio (II) (0,00234 g, 0,0102 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,0111 g, 0,0136 mmol), dppf (0,00585 g, 0,0102 mmol), 2-[6-bromo-4-(trifluorometil)-2- piridil]-2-metil-propanonitrila (0,100 g, 0,341 mmol), metanol previamente desgaseificado (3,5 mL) e trietilamina (0,0976 mL, 0,699 mmol). A autoclave foi fechada, lavada com argônio e, em seguida, com monóxido de carbono.
A mistura reacional foi agitada a 100 °C sob 5 bares de pressão demonóxido de carbono durante 4,5 horas.
A mistura reacional foi deixada alcançar a temperatura ambiente e filtrada.
O bolo sólido foi lavado com acetato de etila e o filtrado foi vertido dentro de água e extraiu-se com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica para proporcionar 6-(1-ciano-1-metil-etil)-4- (trifluorometil)piridina-2-carboxilato como um óleo amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 8,27 (1 H, s), 8,02 (1 H, d, J=0,73 Hz), 4,04 (3 H, s), 1,85 (6 H, s). LC-MS (método 1): Tr 0,96 min, m/z = 273 (M+H+). Etapa F: Preparação de ácido 6-(1-ciano-1-metil-etil)-4- trifluorometil-piridina-2-carboxílico (I12)
(I12)
[0285] A uma solução de 6-(1-ciano-1-metil-etil)-4- (trifluorometil)piridina-2-carboxilato (0,083 g, 0,30 mmol) em tetra-hidrofurano (0,91 mL) e água (0,46 mL) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (0,013 g, 0,30 mmol) e a solução amarela clara resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e, em seguida, concentradas para se obter ácido 6-(1-ciano-1- metil-etil)-4-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico como uma goma amarela clara. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ :8,46 (1 H, s), 8,06 (1 H, s), 1,88 (6 H, s) LC-MS (método 1): Tr 0,80 min, m/z = 257 (M-H+). Etapa G: Preparação de 6-(1-ciano-1-metil-etil)-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-4-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (Composto P31) (Composto P31)
[0286] O produto desejado foi preparado usando ácido 6- (1-ciano-1-metil-etil)-4-(trifluorometil)piridina-2- carboxílico e a condição descrita para o Composto P2 (Etapa E). LC-MS (método 1): Tr 0,95 min, m/z = 485 (M+H+). Exemplo 26: Preparação de 6-(1-cianociclopropil)-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-4-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (Composto P33) (Composto P33) Etapa A: Preparação de 1-[6-bromo-4-(trifluorometil)-2- piridil]ciclopropanocarbonitrila
[0287] A uma solução de 2-[6-bromo-4-(trifluorometil)-2- piridil]acetonitrila (preparada na etapa C para o Composto P31), (0,364 g, 1,37 mmol) diluída em dimetilsulfóxido (4,81 mL) a 8 °C foi adicionado hidreto de sódio (0,165 g, 4,12 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos até não haver evolução de gás, então 1,2- dibromoetano (0,179 mL, 2,06 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Em seguida, a mistura reacional foi cuidadosamente resfriada a 8 °C com água e extraiu-se com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x), salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica para proporcionar 1-[6-bromo-4-(trifluorometil)-2- piridil]ciclopropanocarbonitrila como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 7,88 (1 H, s), 7,58 (1 H, s), 1,88 - 1,94 (2 H, m), 1,82 - 1,87 (2 H, m). LC-MS (método 1): Tr 1,06 min, m/z = 291/293 (M+H+). Etapa B: Preparação de 6-(1-cianocicloproil)-4- (trifluorometil)-piridina-2-carboxilato de metila
[0288] O produto desejado foi preparado usando 1-[6- bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil]ciclopropanocarbonitrila e as condições descritas para o Composto P31 (Etapa E). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 8,17 (1 H, s), 8,11 (1 H, d, J=0,73 Hz), 4,00 (3 H, s), 1,95 - 2,04 (2 H, m), 1,80 - 1,93 (2 H, m). LC-MS (método 1): Tr 0,94 min, m/z = 271 (M+H+). Etapa C: Preparação de ácido 6-(1-cianociclopropil)-4- (trifluorometil)-piridina-2-carboxílico (I14)
(I14)
[0289] O produto desejado foi preparado usando 6-(1- cianociclopropil)-4-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato e as condições descritas para o Composto P31 (Etapa F). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 9,74 - 10,27 (1 H, s l), 8,37 (1 H, m), 8,17 (1 H, m), 1,97 - 2,04 (2 H, m), 1,88 - 1,96 (2 H, m). LC-MS (método 1): Tr 0,79 min, m/z = 257 (M+H+). Etapa D: Preparação de 6-(1-cianociclopropil)-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-4-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (Composto P33) (Composto P33)
[0290] O produto desejado foi preparado usando ácido 6- (1-cianociclopropil)-4-(trifluorometil)piridina-2- carboxílico e as condições descritas para o Composto P2 (Etapa E). LC-MS (método 1): Tr 0,94 min, m/z = 483 (M+H+).
Exemplo 27: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-3-(1- metilciclopropil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P38) (Composto P38) Etapa A: Preparação de 3-isopropenil-5- (trifluorometil)benzoato de metila
[0291] Uma solução de metil 3-bromo-5- (trifluorometil)benzoato (5,00 g, 17,3 mmol) em dimetoxietano (69,2 mL) foi desgaseificada sob argônio por 5 minutos, em seguida Pd(PPh3)4 (0,808 g, 0,692 mmol) foi adicionado, seguido por éster de pinacol de ácido isopropenilborônico (3,06 g, 3,42 mL, 17,3 mmol). Em seguida, uma solução desgaseificada de carbonato de sódio 2 N (7,35 g, 69,2 mmol) em água (34,6 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada a 95 °C durante 3,5 horas e em seguida a temperatura foi deixada atingir a temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura reacional e extraiu- se (3x) com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 3-isopropenil-5-(trifluorometil) benzoato de metila. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 8,31 (1 H, s), 8,20 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 5,51 (1 H, t, J=1,11 Hz), 5,26 (1 H, t, J=1,46 Hz), 3,98 (3 H, s), 2,21 (3 H, dd, J=1,47, 0,73 Hz). Etapa B: Preparação de 3-(1-metilciclopropil)-5- (trifluorometil)benzoato de metila
[0292] Solução de dietilzinco 1,0 M em hexanos (6,1 mL, 6,14 mmol) foi diluída em diclorometano (3,4 mL) e a solução foi resfriada até 0 °C. Em seguida, uma solução de ácido trifluoroacético (0,473 mL, 6,14 mmol) em diclorometano (3,4 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a 0 °C durante 15 minutos e diiodometano (0,506 mL, 6,14 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 15 minutos, em seguida, uma solução de 3- isopropenil-5-(trifluorometil)benzoato de metila (0,500 g, 2,05 mmol) em diclorometano (3,4 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 15 minutos, então à temperatura ambiente durante 4,5 horas. A mistura reacional foi resfriada até 0 °C e cuidadosamente extinta com metanol, de seguida solução aq. sat. de NH4Cl A extração foi realizada com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 3-(1-metilciclopropil)-5- (trifluorometil) benzoato de metila como um óleo amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : 8,09 (2 H, m), 7,68 (1 H, m), 3,93 (3 H, s), 1,46 (3 H, s), 0,88 - 0,97 (2 H, m), 0,83 - 0,88 (2 H, m). Etapa C: Preparação de ácido 3-(1-metilciclopropil)-5- (trifluorometil)benzoico (I17) (I17)
[0293] O produto desejado foi preparado usando 3-(1- metilciclopropil)-5-(trifluorometil) benzoato de metila e as condições descritas para o Composto P31 (Etapa F). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 8,17 (1 H, m), 8,16 (1 H, m), 7,74 (1 H, m), 1,48 (3 H, s), 0,91 - 0,98 (2 H, m), 0,79 - 0,90 (2 H, m). LC-MS (método 1): Tr 1,02 min, m/z = 243 (M-H+). Etapa D: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-3-(1- metilciclopropil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P38) (Composto P38)
[0294] O produto desejado foi preparado usando ácido 3- (1-metilciclopropil)-5-(trifluorometil)benzoico e as condições descritas para o Composto P2 (Etapa E). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : -0,05 - 0,03 (m, 1 H) 0,08 (dd l, J=8,9, 4,4 Hz, 1 H) 0,45 (ddt, J=12,7, 8,4, 4,3, 4,3 Hz, 2 H) 0,84 - 0,91 (m, 1 H) 0,92 - 0,98 (m, 4 H) 1,48 (s, 3 H) 1,88 (d, J=7,1 Hz, 3 H) 3,19 (dd l, J=15,0, 6,1 Hz, 1 H) 3,34 (dd l, J=14,9, 6,0 Hz, 1 H) 6,34 (q, J=6,9 Hz, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,69 (t, J=4,8 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,95 (d, J=4,9 Hz, 2 H). LC-MS (método 1): Tr 1,07 min, m/z = 471 (M+H+). Exemplo 28: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-3-(2,2- difluoro-1-metil-ciclopropil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4- triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P44)
(Composto P44) Etapa A: Preparação de 3-(2,2-difluoro-1-metil-ciclopropil)- 5-(trifluorometil)benzoato de metila
[0295] A uma solução de 3-isopropenil-5- (trifluorometil)benzoato de metila (preparado na etapa A para o Composto P38) (0,500 g, 2,05 mmol) em tolueno (14,3 mL) foi adicionado brometo de tetrabutilamônio (0,0200 g, 0,0614 mmol) e trimetil(bromodifluorometilsilano (0,478 mL, 3,07 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 110 °C durante 2 horas e, em seguida, a temperatura foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em gelo/água e a extração foi realizada com ciclo-hexano (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 3-(2,2- difluoro-1-metil-ciclopropil)-5-(trifluorometil)benzoato de metila como um óleo amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 8,22 (1 H, t), 8,19 (1 H, t), 7,76 (1 H, t), 3,98 (3 H, s), 1,72-1,79 (1 H, m), 1,56 (3 H, s), 1,58-1,51 (1 H, m). Etapa B: Preparação de ácido 3-(2,2-difluoro-1-metil- ciclopropil)-5-(trifluorometil)benzoico (I21) (I21)
[0296] O produto desejado foi preparado usando 3-(2,2- difluoro-1-metil-ciclopropil)-5-(trifluorometil)benzoato de metila e as condições descritas para o Composto P31 (Etapa F).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 8,31 (1 H, s), 8,26 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 1,75 - 1,81 (1 H, m), 1,60 (3 H, m), 0,54 - 1,60 (1 H, m). LC-MS (método 1): Tr 0,98 min, m/z = 279 (M-H+). Etapa C: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-3-(2,2-difluoro- 1-metil-ciclopropil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P44) (Composto P44)
[0297] O produto desejado foi preparado usando ácido 3- (2,2-difluoro-1-metil-ciclopropil)-5- (trifluorometil)benzoico e as condições descritas para o Composto P2 (Etapa E). LC-MS (método 1): Tr 1,04 min, m/z = 507 (M+H+). Exemplo 29: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-3-[2,2- difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol-3-il) etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto P41) (Composto P41)
Etapa A: Preparação de 3-(trifluorometil)-5-[1- (trifluorometil)vinil]benzoato de metila
[0298] 3-Bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metila (0,500 g, 1,68 mmol) foi dissolvido em dimetoxietano (6,71 mL) e desgaseificado sob argônio durante 5 minutos. Em seguida, Pd(PPh3)4 (0,0784 g, 0,0671 mmol) foi adicionado seguido por 4,4,6-trimetil-2-[1-(trifluorometil) vinil]- 1,3,2-dioxaborinano (0,348 mL, 1,68 mmol)). Em seguida, uma solução de carbonato de sódio 2N (0,713 g, 6,71 mmol) em água (3,36 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi aquecida a 85 °C durante 3,5 horas e, em seguida, a temperatura foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta com água e extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 3- (trifluorometil)-5-[1-(trifluorometil)vinil]benzoato de metila como um líquido incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 3,99 (s, 3 H) 5,92 (q, J=1,22 Hz, 1 H) 6,14 (d, J=0,73 Hz, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 8,30 - 8,35 (m, 2 H) Etapa B: Preparação de 3-[2,2-difluoro-1- (trifluorometil)ciclopropil]-5-(trifluorometil)benzoato de metila
[0299] O produto desejado foi preparado usando 3- (trifluorometil) -5-[1-(trifluorometil)vinil]benzoato de metila e as condições descritas para o Composto P44 (Etapa A). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 8,2 - 8,6 (m, 2 H) 7,9 (s, 1 H) 4,0 (s, 3 H) 2,5 (ddd, J=12,56, 8,89, 6,05 Hz, 1 H) 2,0 (dddt, J=12,56, 8,16, 3,12, 1,47, 1,47 Hz, 1 H) Etapa C: Preparação de ácido 3-[2,2-difluoro-1- (trifluorometil) ciclopropil]-5-(trifluorometil)benzoico (I19)
F F O F OH F F F F
F (I19)
[0300] O produto desejado foi preparado usando 3-[2,2- difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-5- (trifluorometil)benzoato de metila e as condições descritas para o Composto P31 (Etapa F). LC-MS (método 1): Tr 1,01 min, m/z = 333 (M-H+). Etapa D: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-3-[2,2-difluoro- 1-(trifluorometil)ciclopropil]-N-[1-(2-pirimidin-2-il-
1,2,4-triazol-3-il) etil]-5-(trifluorometil)benzamida (Composto 41) (Composto 41)
[0301] O produto desejado foi preparado usando ácido 3- [2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-5- (trifluorometil)benzoico e as condições descritas para o Composto P2 (Etapa E). LC-MS (método 1): Tr 1,06 min, m/z = 561 (M+H+). Exemplo 30: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3-(trifluorometil)- 5-[1-(trifluorometil)ciclopropil]benzamida (Composto P45) (Composto P45) Etapa A: Preparação de 3-(trifluorometil)-5-[1- (trifluorometil)-ciclopropil]benzoato de metila:
[0302] Uma solução de 3-(trifluorometil)-5-[1- (trifluorometil)vinil]benzoato de metila (preparado na etapa A para o Composto P41) (0,097 g, 0,33 mmol) em tetra- hidrofurano (1,3 mL), sob argônio, foi resfriado a -78 °C. Em seguida, tetrafluoroborato de difenil(metil)sulfônio (0,190 g, 0,65 mmol) e bis(trimetilsilil)amida de lítio 1M em THF (1,3 mL, 1,3 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta com sol. aq. NH4Cl e extraída (2x) com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas (2x) com água, seguido de salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 3-(trifluorometil)-5-[1- (trifluorometil)ciclopropil]benzoato de metila como um óleo incolor. LC-MS (método 1): Tr 1,00 min, m/z = 311 (M-H+). Etapa B: Preparação de ácido 3-(trifluorometil)-5-[1- (trifluorometil)ciclopropil]benzoico (I22) (I22)
[0303] O produto desejado foi preparado usando 3- (trifluorometil)-5-[1-(trifluorometil)ciclopropil]benzoato e as condições descritas para o Composto P31 (Etapa F).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 1,10 - 1,18 (m, 2 H) 1,21 - 1,35 (m, 1 H) 1,47 - 1,54 (m, 2 H) 7,98 (s, 1 H) 8,34 - 8,42 (m, 2 H) LC-MS (método 1): Tr 1,03 min, m/z = 297 (M-H+). Etapa C: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3-(trifluorometil)- 5-[1-(trifluorometil)ciclopropil]benzamida (Composto P45) (Composto P45)
[0304] O produto desejado foi preparado usando ácido 3- (trifluorometil)-5-[1-(trifluorometil)ciclopropil]benzoico e as condições descritas para o Composto P2 (Etapa E). LC-MS (método 1): Tr 1,09 min, m/z = 525 (M+H+). Exemplo 31: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3-(trifluorometil)- 5-(trifluorometilsulfonil)benzamida (Composto P89) (Composto P89) Etapa A: Preparação de 3-(trifluorometil)-5- (trifluorometilsulfonil)benzoato de metila
[0305] Ácido 3-cloroperbenzoico (2,3 g, 11 mmol) foi adicionado em porções a uma solução resfriada a 0 °C de 3- (trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfanil)benzoato de metila (preparado na etapa A para o Composto P26) (1,8 g, 5,3 mmol) em diclorometano (16 mL). Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, foi adicionado mais ácido 3- cloroperbenzoico (2,3 g, 11 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante a noite.
O precipitado formado foi filtrado.
O filtrado foi lavado com solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio e com solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica para se obter 3- (trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfonil)benzoato de metila. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 4,07 (s, 3 H) 8,43 - 8,51 (m, 1 H) 8,70 - 8,80 (m, 1 H) 8,84 - 8,91 (m, 1 H). 19F RMN (377 MHz, CDCl3, ppm) δ : -77,49 (s, 3 F) -62,96 (s, 3 F) Etapa B: Preparação de ácido 3-(trifluorometil)-5- (trifluorometilsulfonil)benzoico (I41)
(I41)
[0306] 3-(Trifluorometil)-5- (trifluorometilsulfonil)benzoato de metila (1,8 g, 5,4 mmol) foi carregado em um frasco e dissolvido em tetra-hidrofurano (16 mL) e água (11 mL). A esta mistura foi adicionado mono- hidrato de hidróxido de lítio (0,26 g, 11 mmol) e a reação foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e, em seguida, concentradas para se obter ácido 3- (trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfonil)benzoico que foi usado sem purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : 8,68 (s, 2 H) 8,71 - 8,76 (m, 1 H) 13,33 - 15,22 (m, 1 H). LC-MS (método 1): Tr 0,98 min, m/z = 321 (M-H+). Etapa C: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3-(trifluorometil)- 5-(trifluorometilsulfonil)benzamida (Composto 89) (Composto 89)
[0307] O produto desejado foi preparado usando ácido 3-
(trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfonil)benzoico e a condição descrita para o Composto P2 (Etapa E). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : -0,19 - -0,10 (m, 1 H) - 0,06 (dd l, J=8,81, 4,27 Hz, 1 H) 0,29 - 0,39 (m, 2 H) 0,71 - 0,78 (m, 1 H) 1,78 (d, J=6,90 Hz, 3 H) 3,13 (dd l, J=15,26, 6,18 Hz, 1 H) 3,23 (dd l, J=15,26, 5,99 Hz, 1 H) 6,19 - 6,27 (m, 1 H) 7,59 (t, J=4,90 Hz, 1 H) 8,08 - 8,20 (m, 3 H) 8,33 (s, 1 H) 8,87 (d, J=4,90 Hz, 2 H) LC-MS (método 1): Tr 1,03 min, m/z = 549 (M+H+). Exemplo 32: Preparação de 2-(1-cianociclopropil)-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-6-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (Composto P32) (Composto P32) Etapa A: Preparação de 2-(1-ciano-2-etoxi-2-oxo-etil)-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxilato de metila
[0308] 2-Cloro-6-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de metila (1,05 g, 4,40 mmol) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (13,2 mL). Depois, 2-cianoacetato de etila
(0,702 mL, 6,60 mmol), carbonato de potássio (1,535 g, 11,00 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (0,145 g, 0,440 mmol) foram adicionados sucessivamente à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada 1 hora a 90 °C e depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. A massa de reação foi diluída com 50 mL de água e 100 mL de acetato de etila, resfriada a 0-10 °C e lentamente extinta com ácido clorídrico 1 N até pH 3. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida a 50 °C. O material em bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica com acetato de etila em ciclo-hexano para gerar 2-(1-ciano-2-etoxi-2-oxo-etil)-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxilato de metila. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 1,36 - 1,43 (m, 3 H) 4,01 (s, 3 H) 4,34 (q, J = 7,58 Hz, 2 H) 7,34 (s, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 14,46 - 14,67 (m, 1 H). LC-MS (método 1): tempo de retenção 1,01 min, m/z 317 [M+H]+. Etapa B: Preparação de 2-(cianometil)-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxilato de metila
[0309] A uma solução de 2-(1-ciano-2-etoxi-2-oxo-etil)- 6-(trifluorometil)piridina-4-carboxilato de metila (0,800 g, 2,53 mmol) em dimetilsulfóxido (20 mL) foi adicionado cloreto de sódio (0,299 g, 5,06 mmol) em água (10 mL). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas a 95 °C. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e contraídas sob pressão reduzida para proporcionar 2-(cianometil)-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxilato de metila que foi usado sem purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) δ : 4,05 (s, 3 H) 4,13 (s, 2 H) 8,24 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H). LC-MS (método 1): tempo de retenção 0,89 min, m/z 243 [M-H]-. Etapa C: Preparação de ácido 2-(1-cianociclopropil)-6- (trifluorometil)-piridina-4-carboxílico (I13) (I13)
[0310] 2-(Cianometil)-6-(trifluorometil) piridina-4- carboxilato de metila (0,05 g, 0,20 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (2 mL). Foi adicionado hidreto de sódio (24 mg, 0,61 mmol) à temperatura ambiente e a solução incolor tornou-se uma suspensão púrpura escura. Após 10 min, 1,2- dibromoetano (0,02 mL, 0,24 mmol) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada durante 15 min à temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio a 0-5 °C e diluída com acetato de etila. A camada aquosa foi acidificada a pH 2-3 com ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa para proporcionar ácido 2-(1-cianociclopropil)-6- (trifluorometil)piridina-4-carboxílico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ : 1,76 - 1,83 (m, 2 H) 1,96 - 2,03 (m, 2 H) 8,07 (d, J = 1,10 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 13,35 - 15,45 (m, 1 H). Etapa D: Preparação de 2-(1-cianociclopropil)-N- (ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-6-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (Composto P32) (Composto P32)
[0311] O produto desejado foi preparado usando ácido 2- (1-cianociclopropil)-6-(trifluorometil)piridina-4- carboxílico e as condições descritas para o Composto P2 (Etapa E). LC-MS (método 1): Tr 0,96 min, m/z = 483 (M+H+).
Tabela P: Exemplos de compostos de fórmula I
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P1 N-
211/356 (ciclopropilmetil)- N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 0,94 483 1 3-il)etil]-4-[3- (trifluorometil)pir azol-1-il]benzamida
P2 4-(1- cianociclopropil)- N- (ciclopropilmetil)- 0,83 414 1 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]benzamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P3 N- (ciclopropilmetil)-
212/356 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 1,07 493 1 3-il)etil]-3-[4- (trifluorometil)fen il]benzamida
P4 N- (ciclopropilmetil)- 3-(4-fluorofenil)- 0,99 443 1 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]benzamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P5 N- (ciclopropilmetil)-
213/356 4-(4-fluorofenil)- 0,99 443 1 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]benzamida
P6 N- (ciclopropilmetil)- 4-fenil-N-[1-(2- 1,56 425 2 pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3- il)etil]benzamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P7 N- (ciclopropilmetil)-
214/356 4-[1- (difluorometoxi)- 2,2-difluoro- 1,47 491 2 ciclopropil]-N-[1- (2-pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3- il)etil]benzamida
P8 N- (ciclopropilmetil)- N-[1-(2-pirimidin- 1,51 494 2 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]-5-[3- (trifluorometil)fen
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
il]piridina-3- carboxamida
215/356 P9 N- (ciclopropilmetil)- N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 1,60 494 2 3-il)etil]-4-[3- (trifluorometil)fen il]piridina-2- carboxamida
P10 5-ciclopropil-N- (ciclopropilmetil)- N-[1-(2-pirimidin- 1,25 390 2 2-il-1,2,4-triazol-
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
3-il)etil]piridina- 2-carboxamida
216/356 P11 2-ciclopropil-N- (ciclopropilmetil)- N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 1,12 391 2 3- il)etil]pirimidina- 5-carboxamida
P12 3-ciclobutil-N- (ciclopropilmetil)- N-[1-(2-pirimidin- 1,57 403 2 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]benzamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P13 N- (ciclopropilmetil)-
217/356 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 1,74 509 2 3-il)etil]-3-[3- (trifluorometil)fen oxi]benzamida
P14 4-benziloxi-N- (ciclopropilmetil)- N-[1-(2-pirimidin- 1,57 455 2 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]benzamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P15 N- (ciclopropilmetil)-
218/356 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 1,66 494 2 3-il)etil]-6-[3- (trifluorometil)fen il]piridina-2- carboxamida
P16 N- (ciclopropilmetil)- N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 1,76 509 2 3-il)etil]-4-[4- (trifluorometil)fen oxi]benzamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P17 N- (ciclopropilmetil)-
219/356 4-(2-oxo-1- piperidil)-N-[1-(2- 1,09 446 2 pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3- il)etil]benzamida
P18 N- (ciclopropilmetil)- 4-(2-oxo-1- piridil)-N-[1-(2- 1,01 442 2 pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3- il)etil]benzamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P19 3-(ciclopentoxi-N- (ciclopropilmetil)-
220/356 N-[1-(2-pirimidin- 1,60 433 2 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]benzamida
P20 N- (ciclopropilmetil)- 3-(3,3- difluoroazetidin-1- il)-N-[1-(2- 1,01 508 1 pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3- il)etil]-5- (trifluorometil)ben zamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P21 3-(1- cianociclopropil)-
221/356 N- (ciclopropilmetil)- 0,83 414 1 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]benzamida
P22 N- (ciclopropilmetil)- N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 0,98 457 1 3-il)etil]-4-[2- (trifluorometil)cic lopropil]benzamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P23 N- (ciclopropilmetil)-
222/356 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 0,98 457 1 3-il)etil]-3-[2- (trifluorometil)cic lopropil]benzamida
P24 3-ciclopropil-N-[1- 141 – 143 / (2-pirimidin-2-il- 1H RMN (400 1,2,4-triazol-3- MHz, CDCl3, il)etil]-5- ppm): δ = 0,94 403 1 (trifluorometil)ben 8,93 (2 H, d, zamida J=4,77 Hz), 8,07 (1 H, s), 7,81 (1
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
H, m), 7,71 (1 H, m),
223/356 7,44 (2 H, m), 7,41 (1 H, t, J=4,77 Hz), 6,42 - 6,50 (1 H, m), 1,98 - 2,06 (1 H, m), 1,71 (3 H, d, J=6,97 Hz), 1,06 - 1,12 (2 H, m), 0,78 -
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido) 0,83 (2 H, m).
224/356 P25 N-[1-(2-pirimidin- 1H RMN (400 2-il-1,2,4-triazol- MHz, CDCl3) 3-il)etil]-3- δ ppm 1,26 - (trifluorometil)-5- 1,33 (m, 2 H) [2- 1,42 - 1,57 (trifluorometil)cic (m, 1 H) 1,61 lopropil]benzamida 0,99 471 1 (s, 1 H) 1,72 (d, J=6,97 Hz, 3 H) 1,88 - 1,98 (m, 1 H) 2,45 - 2,51 (m, 1 H) 6,42 - 6,50
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
(m, 1 H) 7,41 - 7,53 (m, 3
225/356 H) 7,78 (s, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,94 (d, J=4,77 Hz, 2 H)
P26 N- 1H RMN (600 (ciclopropilmetil)- MHz, DMSO- N-[1-(2-pirimidin- d6) δ ppm - 2-il-1,2,4-triazol- 0,98 533 1 0,21 - -0,10 3-il)etil]-3- (m, 1 H) - (trifluorometil)-5- 0,10 - 0,00 (m, 1 H) 0,30
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
(trifluorometilsulf - 0,38 (m, 2 inil)benzamida H) 0,70 -
226/356 0,79 (m, 1 H) 1,80 (dd, J=6,90, 1,27 Hz, 3 H) 3,07 - 3,18 (m, 1 H) 3,18 - 3,30 (m, 1 H) 6,26 (quin, J=7,04 Hz, 1 H) 7,60 (td, J=4,86, 1,91 Hz, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,93
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
(d l, J=4,54 Hz, 1 H) 8,15
227/356 (d, J=2,18 Hz, 1 H) 8,22 (d l, J=5,45 Hz, 1 H) 8,88 (d, J=5,08 Hz, 2 H)
P27 6-cloro-4-(1-ciano- 1-metil-etil)-N- (ciclopropilmetil)- N-[1-(2-pirimidin- 0,90 451 1 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]piridina- 2-carboxamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P28 4-cloro-6-(1-ciano- 1-metil-etil)-N-
228/356 (ciclopropilmetil)- N-[1-(2-pirimidin- 0,91 451 1 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]piridina- 2-carboxamida
P29 4-cloro-6-(1- cianociclopropil)- N- (ciclopropilmetil)- 0,88 449 1 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]piridina- 2-carboxamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P30 N- (ciclopropilmetil)-
229/356 3- (difluorometilsulfo 1,48 531 1 nil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3- il)etil]benzamida
P31 6-(1-ciano-1-metil- etil)-N- (ciclopropilmetil)- N-[1-(2-pirimidin- 0,95 485 1 2-il-1,2,4-triazol- 3- il)etil](difluorome
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
tilsulfonil)piridin a-2-carboxamida
230/356 P32 2-(1- cianociclopropil)- N- (ciclopropilmetil)- N-[1-(2-pirimidin- 0,96 483 1 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]-6- (trifluorometil)pir idina-4-carboxamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P33 6-(1- cianociclopropil)-
231/356 N- (ciclopropilmetil)- N-[1-(2-pirimidin- 0,94 483 1 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]-4- (trifluorometil)pir idina-2-carboxamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P34 N- (ciclopropilmetil)-
232/356 3-metilsulfonil-N- [1-(2-pirimidin-2- 0,85 495 1 il-1,2,4-triazol-3- il)etil]benzamida
P35 3-(1-ciano-1-metil- etil)-N- (ciclopropilmetil)- N-[1-(2-pirimidin- 0,96 484 1 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]-5- (trifluorometil)ben zamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P36 N- (ciclopropilmetil)-
233/356 3-(4-fluorofenil)- N-[1-(2-pirimidin- 1,09 511 1 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]-5- (trifluorometil)ben zamida
P37 4- [ciclopropil(difluo ro)metil]-N- (ciclopropilmetil)- 0,96 439 1 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]benzamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P38 N- RMN (600 (ciclopropilmetil)- MHz, DMSO-
234/356 3-(1- d6) δ ppm - metilciclopropil)- 0,05 - 0,03 N-[1-(2-pirimidin- (m, 1 H) 0,08 2-il-1,2,4-triazol- (dd l, 3-il)etil]benzamida J=8,9, 4,4 1,07 471 1 Hz, 1 H) 0,45 (ddt, J=12,7, 8,4, 4,3, 4,3 Hz, 2 H) 0,84 - 0,91 (m, 1 H) 0,92 - 0,98 (m, 4 H) 1,48
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
(s, 3 H) 1,88 (d, J=7,1
235/356 Hz, 3 H) 3,19 (dd l, J=15,0, 6,1 Hz, 1 H) 3,34 (dd l, J=14,9, 6,0 Hz, 1 H) 6,34 (q, J=6,9 Hz, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,69 (t, J=4,8
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido) Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,95 236/356 (d, J=4,9 Hz, 2 H).
P39 N- (ciclopropilmetil)- 3-fenil-N-[1-(2- pirimidin-2-il- 1,08 493 1 1,2,4-triazol-3- il)etil]benzamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P40 3- [ciclopropil(difluo
237/356 ro)metil]-N- (ciclopropilmetil)- 0,95 439 1 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]benzamida
P41 N- (ciclopropilmetil)- 3-[2,2-difluoro-1- (trifluorometil)cic 1,06 561 1 lopropil]-N-[1-(2- pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3- il)etil]-5-
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
(trifluorometil)ben zamida
238/356 P42 N- 1H RMN (600 (ciclopropilmetil)- MHz, DMSO- N-[1-(2-pirimidin- d6) δ ppm - 2-il-1,2,4-triazol- 0,19 - -0,06 3-il)etil]-3- (m, 1 H) - (trifluorometil)-5- 0,04 - 0,06 [2- 1,07 525 1 (m, 1 H) 0,27 (trifluorometil)cic - 0,41 (m, 2 lopropil]benzamida H) 0,78 (s l, 1 H) 1,29 - 1,35 (m, 1 H) 1,37 - 1,47 (m, 1H) 1,77
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
(d, J=6,9 Hz, 3 H) 2,23
239/356 - 2,32 (m, 1 H) 2,53 - 2,58 (m, 1 H) 3,12 (dd l, J=15,1, 6,2 Hz, 1 H) 3,26 (dd l, J=14,8, 5,7 Hz, 1 H) 6,22 (q, J=6,7 Hz, 1H) 7,19 (s, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,54
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
(s, 1 H) 7,57 (td, J=4,7,
240/356 3,2 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,84 (d, J=4,7 Hz, 2 H)
P43 N- (ciclopropilmetil)- 3-[1-metil-2- (trifluorometil)cic lopropil]-N-[1-(2- 1,10 539 1 pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3- il)etil]-5-
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
(trifluorometil)ben zamida
241/356 P44 N- (ciclopropilmetil)- 3-(2,2-difluoro-1- metil-ciclopropil)- N-[1-(2-pirimidin- 1,04 507 1 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]-5- (trifluorometil)ben zamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P45 N- (ciclopropilmetil)-
242/356 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]-3- 1,09 525 1 (trifluorometil)-5- [1- (trifluorometil)cic lopropil]benzamida
P46 3-(1- cianociclopropil)- N- (ciclopropilmetil)- 0,94 482 1
N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol-
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
3-il)etil]-5- (trifluorometil)ben
243/356 zamida
P47 3- (ciclopropilmetoxi) -N- (ciclopropilmetil)- N-[1-(2-pirimidin- 1,07 486 1 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]-5- (trifluorometil)ben zamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P48 3-(ciclobutoxi)-N- (ciclopropilmetil)-
244/356 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 1,08 487 1 3-il)etil]5- (trifluorometil)ben zamida
P49 3- [ciclopropil(difluo ro)metil]-N- (ciclopropilmetil)- 1,06 507 1 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]-5-
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
(trifluorometil)ben zamida
245/356 P50 N- (ciclopropilmetil)- 3-(2,2- difluorociclopropil )-N-[1-(2- 0,99 493 1 pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3- il)etil]-5- (trifluorometil)ben zamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P51 3-(ciclopropoxi)-N- (ciclopropilmetil)-
246/356 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 1,02 473 1 3-il)etil]-5- (trifluorometil)ben zamida
P52 3-ciclopropoxi-N- (ciclopropilmetil)- N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 1,02 457 1 3-il)etil]-5- (trifluorometil)ben zamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P53 N- 1H RMN (600 (ciclopropilmetil)- MHz, DMSO-
247/356 2-metilsulfonil-N- d6) δ ppm - [1-(2-pirimidin-2- 0,11 - 0,07 il-1,2,4-triazol-3- (m, 2 H) 0,39 il)etil]-6- (ddt, (trifluorometil)pir J=12,97, idina-4-carboxamida 0,85 496 1 8,65, 4,45, 4,45 Hz, 2 H) 0,76 - 0,86 (m, 1 H) 1,80 (d, J=6,90 Hz, 3 H) 3,18 (s l, 2 H) 3,34 (s, 3 H)
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
6,15 - 6,27 (m, 1 H) 7,62
248/356 (s, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,01 - 8,05 (m, 1 H) 8,14 - 8,17 (m, 1 H) 8,87 - 8,94 (m, 2 H)
P54 2-ciclopropil-N-[1- 1H RMN (400 (2-pirimidin-2-il- MHz, CDCl3) 1,2,4-triazol-3- δ ppm 8,9 (d, il)etil]-6- 0,92 404 1 J=5,13 Hz, 2 (trifluorometil)pir H) 8,1 (s, 1 idina-4-carboxamida H) 7,7 - 7,8
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
(m, 3 H) 7,4 (t, J=4,95
249/356 Hz, 1 H) 6,4 - 6,6 (m, 1 H) 2,1 - 2,2 (m, 1 H) 1,7 (d, J=6,60 Hz, 3 H) 1,2 - 1,3 (m, 3 H) 1,1 - 1,2 (m, 4 H).
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P55 2-ciclopropil-N- (ciclopropilmetil)-
250/356 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 1,01 458 1 3-il)etil]-6- (trifluorometil)pir idina-4-carboxamida
P56 3-(1-ciano-1-metil- 188 – 190 / etoxi)-N-[1-(2- 1H RMN (400 pirimidin-2-il- MHz, DMSO) δ 1,2,4-triazol-3- ppm 1,65 (d, 0,89 446 1 il)etil]-5- J=6,97Hz, 3 (trifluorometil)ben H) 1,74 (s, 6 zamida H) 6,01 (t, J=6,97 Hz, 1
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
H) 7,55 - 7,70 (m, 2 H)
251/356 7,84 (s, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,99 (d, J=5,14 Hz, 2 H) 9,39 (d, J=7,34 Hz, 1 H)
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P57 N- 1H RMN (600 (ciclopropilmetil)- MHz, DMSO-
252/356 N-[1-(2-pirimidin- d6) δ ppm - 2-il-1,2,4-triazol- 0,20 - 0,12 3-il)etil]-2- (m, 2 H) 0,21 (2,2,2- - 0,52 (m, 2 trifluoroetilsulfin H) 0,77 (s l, il)-6- 0,95 548 1 1 H) 1,78 (d, (trifluorometil)pir J=6,90 Hz, 3 idina-4-carboxamida H) 3,01 - 3,40 (m, 2 H) 4,00 - 4,15 (m, 1 H) 4,18 - 4,30 (m, 1 H) 6,18 (d l,
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
J=1,09 Hz, 1 H) 7,60 (t,
253/356 J=4,81 Hz, 1 H) 7,76 - 7,85 (m, 1 H) 7,95 (d, J=13,62 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,89 (t, J=4,18 Hz, 2 H)
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P58 3- 1H RMN (400 [ciclopropil(difluo MHz, CDCl3)
254/356 ro)metil]-N-metil- δ ppm 1,43 - N-[1-(2-pirimidin- 1,90 (m, 7 H) 2-il-1,2,4-triazol- 2,93 - 3,43 3-il)etil]-5- (m, 4 H) 6,62 (trifluorometil)ben - 6,81 (m, 1 0,97 467 1 zamida H) 7,70 - 7,84 (m, 2 H) 7,88 - 8,00 (m, 1 H) 8,02 - 8,30 (m, 3 H) 8,65 - 8,85 (m, 1 H)
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P59 3- 1H RMN (400 [ciclopropil(difluo MHz, CDCl3)
255/356 ro)metil]-N-[1-(2- δ ppm 8,95 (2 pirimidin-2-il- H, d, J=4,77 1,2,4-triazol-3- Hz), 8,20 (1 il)etil]-5- H, s), 8,16 (trifluorometil)ben (1 H, s), zamida 1,09 453 1 8,09 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 7,57 (1 H, d, J=7,70 Hz), 7,44 (1 H, t, J=4,77 Hz), 6,45 - 6,53
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido) (1 H, m), 1,74 (3 H, d, 256/356 J=6,97 Hz), 1,45 - 1,60 (1 H, m), 0,82 - 0,88 (2 H, m), 0,77 - 0,80 (2 H, m).
P60 3,5- bis(ciclopropoxi)- N- (ciclopropilmetil)- 0,99 461 1 N-[1-(2-pirimidin-
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]benzamida
257/356 P61 3-ciclopropil-5- 128-132/ (2,2- 1H RMN (400 difluoroetoxi)-N- MHz, CDCl3) δ [1-(2-pirimidin-2- ppm 0,66 - il-1,2,4-triazol-3- 0,78 (m, 2 H) il)etil]benzamida 0,87 - 1,12 0,88 415 1 (m, 2 H) 1,69 (d, J=6,97 Hz, 3 H) 1,91 (tt, J=8,34, 5,04 Hz, 1 H) 4,09 - 4,24 (m, 2 H) 5,90
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
- 6,24 (m, 1 H) 6,41 -
258/356 6,49 (m, 1 H) 6,73 - 6,77 (m, 1 H) 7,13 - 7,19 (m, 2 H) 7,40 (t, J=4,95 Hz, 1 H) 7,43 - 7,51 (m, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,91 (d, J=4,77 Hz, 2 H)
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P62 3-(2-cloro-3- piridil)-N-[1-(2-
259/356 pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3- 0,91 474 1 il)etil]-5- (trifluorometil)ben zamida P63 3-(5-cloro-3- piridil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3- 0,95 474 1 il)etil]-5- (trifluorometil)ben zamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P64 3-metilsulfonil-N- [1-(2-pirimidin-2-
260/356 il-1,2,4-triazol-3- il)etil]-5- 0,77 441 1 200-210 (trifluorometil)ben zamida
P65 3-ciclopropil-N-[1- (2-pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3- il)etil]-5-(2,2,2- 0,94 433 1 trifluoroethoxi)ben zamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P66 3- [ciclobutil(difluor
261/356 o)metil]-N-[1-(2- pirimidin-2-il- 1,06 467 1 1,2,4-triazol-3- il)etil]-5- (trifluorometil)ben zamida
P67 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]-3- (trifluorometil)-5- 1,11 507 1 [4- (trifluorometil)fen il]benzamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P68 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol-
262/356 3-il)etil]-3- (trifluorometil)-5- 1,10 507 1 [3- (trifluorometil)fen il]benzamida P69 N-[1-(2-pirimidin- 1H RMN (400 2-il-1,2,4-triazol- MHz, CDCl3) 3-il)etil]-3- δ ppm 1,73 (trifluorometil)-5- (d, J=6,60 1,07 507 1 [2- Hz, 3 H) 6,43 (trifluorometil)fen - 6,53 (m, 1 il]benzamida H) 7,35 - 7,39 (m, 1 H)
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
7,40 - 7,44 (m, 1 H) 7,47
263/356 - 7,54 (m, 1 H) 7,52 (d l, J=8,07 Hz, 1 H) 7,55 - 7,61 (m, 1 H) 7,62 - 7,68 (m, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,82 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,05 - 8,08 (m, 1 H) 8,15 (s, 1
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido) H) 8,94 (d, J=4,77 Hz, 2 264/356 H).
P70 2-(3-cloropirazol- 1H RMN (400 1-il)-N-[1-(2- MHz, CDCl3) pirimidin-2-il- δ ppm 1,75 1,2,4-triazol-3- (d, J=6,6 il)etil]-6- Hz, 3 H) 6,43 (trifluorometil)pir - 6,53 (m, 2 0,97 464 1 idina-4-carboxamida H) 7,46 (t, J=4,8 Hz, 1 H) 7,86 - 7,93 (m, 1 H) 8,02 (d, J=1,1 Hz, 1
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
H) 8,09 (s, 1 H) 8,45 (d,
265/356 J=0,7 Hz, 1 H) 8,60 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 8,90 - 9,07 (m, 2 H)
P71 3- [ciclobutil(difluor o)metil]-N- (ciclopropilmetil)- 1,14 521 1 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 3-il)etil]-5-
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
(trifluorometil)ben zamida
266/356 P72 3-ciclopropil-N- 1H RMN (600 [(1S)-1-(2- MHz, CDCl3) pirimidin-2-il- δ ppm 1,94 - 1,2,4-triazol-3- 2,01 (m, 2 H) il)etil]-5- 2,21 - 2,30 (trifluorometil)ben (m, 2 H) 2,90 zamida 0,93 403 1 (d, J=6,75 Hz, 3 H) 3,14 - 3,24 (m, 1 H) 7,62 - 7,67 (m, 1 H) 8,58 - 8,62 (m, 2 H) 8,68
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
(d l, J=7,92 Hz, 1 H) 8,89
267/356 (s, 1 H) 8,99 (s, 1 H) 9,26 (s, 1 H) 10,11 (d, J=4,70 Hz, 2 H)
P73 3-ciclopropoxi-N- (ciclopropilmetil)- N-[(1S)-1-(2- 1,02 457 1 pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3- il)etil]-5-
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
(trifluorometil)ben zamida
268/356 P74 N-[1-[2-(5-bromo-2- 190-195/ piridil)-1,2,4- 1H RMN triazol-3-il]etil]- (DMSO-d6, 3-ciclopropil-5- 400 MHz): δ (trifluorometil)ben 9,20 (d, J = zamida 6,8 Hz, 1H), 5,24 482 4 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 6,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,81 (m, 2H),
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
7,62 (d, J = 19,2 Hz,
269/356 2H), 5,99 – 5,92 (m, 1H), 2,12- 2,06 (m, 1H), 1,62 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 – 1,01 (m, 2H), 1,01 – 0,78 (m, 2H).
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P75 3-(1-ciano-1-metil- etil)-N-[1-[2-(2-
270/356 piridil)-1,2,4- triazol-3-il]etil]- 4,84 429 4 130-135 5- (trifluorometil)ben zamida P76 3-(1- cianociclopropil)- N-[1-[2-(2- piridil)-1,2,4- 7,77 427 4 175-178 triazol-3-il]etil]- 5- (trifluorometil)ben zamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P77 N-[1-[2-(5- 195-200/ bromopirimidin-2- 1H RMN
271/356 il)-5-metil-1,2,4- (DMSO-d6, triazol-3-il]etil]- 400 MHz): δ 3-(1-ciano-1-metil- 9,40 (d, J = etil)-5- 7,2 Hz, 1H), (trifluorometil)ben 9,13 (s, zamida 4,78 522 4 2H), 8,17 (d, J = 22,0 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 6,0 – 5,96 (t, 1H), 2,33 (s, 3H),
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido) 1,75 (s, 6H), 1,63 272/356 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
P78 N-[1-[2-(5- bromopirimidin-2- il)-5-metil-1,2,4- triazol-3-il]etil]- 3-(1- 7,77 520 4 190-193 cianociclopropil)- 5- (trifluorometil)ben zamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P79 N-[1-[2-(5- bromopirimidin-2-
273/356 il)-1,2,4-triazol- 3-il]etil]-3-(1- 4,84 508 4 145-150 ciano-1-metil- etil)-5- (trifluorometil)ben zamida
P80 N-[1-[2-(5- bromopirimidin-2- il)-5-metil-1,2,4- triazol-3-il]etil]- 5,03 495 4 200-205 3-ciclopropil-5- (trifluorometil)ben zamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P81 N-[1-[2-(5- bromopirimidin-2-
274/356 il)-1,2,4-triazol- 3-il]etil]-3- 4,97 481 4 155-160 ciclopropil-5- (trifluorometil)ben zamida P82 3-(1-ciano-1-metil- etil)-N-[1-(5- metil-2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 4,73 444 4 180-185 3-il)etil]-5- (trifluorometil)ben zamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P83 3-(1- cianociclopropil)-
275/356 N-[1-(5-metil-2- pirimidin-2-il- 7,63 442 4 115-120 1,2,4-triazol-3- il)etil]-5- (trifluorometil)ben zamida
P84 3-(1-ciano-1-metil- etil)-N-[1-(2- pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3- 4,70 430 4 145-150 il)etil]-5- (trifluorometil)ben zamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P85 3-(1- cianociclopropil)-
276/356 N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 7,63 428 4 100-105 3-il)etil]-5- (trifluorometil)ben zamida P86 3-ciclopropil-N-[1- (5-metil-2- pirimidin-2-il- 1,2,4-triazol-3- 7,11 417 4 75-80 il)etil]-5- (trifluorometil)ben zamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P87 3-(2,2- difluorociclopropil
277/356 )-N-[1-(2- pirimidin-2-il- 7,71 439 4 123-125 1,2,4-triazol-3- il)etil]-5- (trifluorometil)ben zamida
P88 3-(2,2-difluoro-1- metil-ciclopropil)- N-[1-(2-pirimidin- 2-il-1,2,4-triazol- 7,74 453 4 166-168 3-il)etil]-5- (trifluorometil)ben zamida
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
P89 N- 1H RMN (600 (ciclopropilmetil)- MHz, DMSO-
278/356 N-[1-(2-pirimidin- d6) δ ppm - 2-il-1,2,4-triazol- 0,19 - -0,10 3-il)etil]-3- (m, 1 H) - (trifluorometil)-5- 0,06 (dd l, (trifluorometilsulf J=8,81, 4,27 onil)benzamida 1,03 549 1 Hz, 1 H) 0,29 - 0,39 (m, 2 H) 0,71 - 0,78 (m, 1 H) 1,78 (d, J=6,90 Hz, 3 H) 3,13 (dd l, J=15,26,
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA Tr [M+H] Método PF °C / RMN (min) (medido)
6,18 Hz, 1 H) 3,23 (dd l,
279/356 J=15,26, 5,99 Hz, 1 H) 6,19 - 6,27 (m, 1 H) 7,59 (t, J=4,90 Hz, 1 H) 8,08 - 8,20 (m, 3 H) 8,33 (s, 1 H) 8,87 (d, J=4,90 Hz, 2 H)
Tabela I: Tabela de Intermediários:
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA TA [M+H] Método RMN (min) (medido)
I1 2-[5-(1- 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): bromoetil)- δ = 8,90 (d, J=4,8 Hz, 2H),
280/356 1,2,4-triazol- 0,64 255 1 8,07 (s, 1H), 7,40 (t, J=4,8 1-il]pirimidina Hz, 1H), 6,41 (q, J=6,9 Hz, 1H), 2,24 (d, J=6,9 Hz, 3H)
I2 N- 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = (ciclopropilmet 8,88 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,05– il)-1-(2- 8,05 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), pirimidin-2-il- 7,37 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,96 1,2,4-triazol- (q, J=7,0 Hz, 1H), 2,55–2,33 0,19 245 1 3-il)etanamina (m, 2H), 2,22 (dd, J=7,5, 11,6 Hz, 1H), 1,54 (d, J=7,0 Hz, 3H), 0,96–0,81 (m, 1H), 0,43–0,34 (m, 2H), 0,07–0,09 (m, 2H)
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA TA [M+H] Método RMN (min) (medido)
I3 Ácido 4-[2- (trifluorometil 0,90 231 1
281/356 )ciclopropil]be nzoico
I4 Ácido 3-[2- (trifluorometil 0,91 229 (M-H+) 1 )ciclopropil]be nzoico
I5 Ácido 3- 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ ciclopropil-5- 13,44 (s, 1H), 7,90 (d, J = (trifluorometil 21,6 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 0,96 229 (M-H+) 1 )benzoico 2,20 – 2,13 (m, 1H), 1,08 – 1,03 (m, 2H), 0,83 – 0,79 (m, 2H).
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA TA [M+H] Método RMN (min) (medido)
I6 Ácido 3- (trifluorometil
282/356 )-5-[2- 1,00 297 (M-H+) 1 (trifluorometil )ciclopropil]be nzoico
I7 Ácido 3- (trifluorometil 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ )-5- ppm 8,47 (s, 1 H) 8,51 (s, 1 0,89 307 1 (trifluorometil H) 8,64 (s, 1 H) 14,06 (s l, sulfinil)benzoi 1 H) co
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA TA [M+H] Método RMN (min) (medido)
I8 Ácido 6-cloro- 4-(1-ciano-1- 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm
283/356 metil-etil)- 0,66 225 1 1,78 (s, 6 H) 7,69 (s, 1 H) piridina-2- 8,18 (d, J=1,47 Hz, 1 H) carboxílico
I9 Ácido 4-cloro- 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6-(1-ciano-1- 1,82 (s, 6 H) 7,84 (d, J=1,83 metil-etil)- 0,75 225 1 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=1,83 Hz, piridina-2- 1 H) carboxílico
I10 Ácido 4-cloro- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6-(1- ppm 7,50 (t, 1 H) 8,48 (s, 1 cianociclopropi 0,61 223 1 H) 8,59 - 8,73 (m, 2 H) 14,28 l)piridina-2- (s l, 1 H) carboxílico
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA TA [M+H] Método RMN (min) (medido)
I11 Ácido 3- (difluorometils
284/356 ulfonil)-5- 1,21 303 (M-H+) 1 (trifluorometil )benzoico
I12 Ácido 6-(1- ciano-1-metil- 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) δ etil)-4- 0,80 257 (M-H+) 1 ppm 8,46 (1 H, s), 8,06 (1 H, (trifluorometil s), 1,88 (6 H, s) )-piridina-2- carboxílico
I13 Ácido 2-(1- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ cianociclopropi ppm: 1,76 - 1,83 (m, 2 H) l)-6- 1,96 - 2,03 (m, 2 H) 8,07 (d, (trifluorometil
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA TA [M+H] Método RMN (min) (medido) )-piridino-4- J = 1,10 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 carboxílico H) 13,35 - 15,45 (m, 1 H).
285/356 I14 Ácido 6-(1- 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm cianociclopropi 9,74 - 10,27 (1 H, s l), 8,37 l)-4- 0,79 257 1 (1 H, m), 8,17 (1 H, m), 1,97 (trifluorometil - 2,04 (2 H, m), 1,88 - 1,96 )-piridino-2- (2 H, m). carboxílico I15 Ácido 3-(1- 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ ciano-1-metil- 13,6 (s l, 1H), 8,35 (s, 1H), etil)-5- 8,14 (d, J = 9,2 Hz, 2H), (trifluorometil 1,78 (s, 6H). )benzoico
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA TA [M+H] Método RMN (min) (medido) I16 Ácido 4- [ciclopropil(di 0,88 211 (M-H+) 1 286/356 fluoro)metil]be nzoico I17 Ácido 3-(1- 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm metilciclopropi 8,17 (1 H, m), 8,16 (1 H, m), l)-5- 1,02 243 1 7,74 (1 H, m), 1,48 (3 H, s), (trifluorometil 0,91 - 0,98 (2 H, m), 0,79 - )benzoico 0,90 (2 H, m).
I18 Ácido 3- [ciclopropil(di 0,87 211 (M-H+) 1 fluoro)metil]be nzoico
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA TA [M+H] Método RMN (min) (medido)
I19 Ácido 3-[2,2- difluoro-1-
287/356 (trifluorometil ) ciclopropil]- 1,01 333 (M-H+) 1 5- (trifluorometil )benzoico
I20 Ácido 3-[1- metil-2- (trifluorometil )ciclopropil]- 1,05 311 (M-H+) 1 5- (trifluorometil )benzoico
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA TA [M+H] Método RMN (min) (medido)
I21 Ácido 3-(2,2- 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm difluoro-1- 8,31 (1 H, s), 8,26 (1 H, s),
288/356 metil- 0,98 279 (M-H+) 1 7,83 (1 H, s), 1,75 - 1,81 (1 ciclopropil)-5- H, m), 1,60 (3 H, m), 0,54 - (trifluorometil 1,60 (1 H, m). )benzoico
I22 Ácido 3- 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm (trifluorometil 1,10 - 1,18 (m, 2 H) 1,21 - )-5-[1- 1,03 297 (M-H+) 1 1,35 (m, 1 H) 1,47 - 1,54 (m, (trifluorometil 2 H) 7,98 (s, 1 H) 8,34 - )ciclopropil]be 8,42 (m, 2 H) nzoico
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA TA [M+H] Método RMN (min) (medido)
I23 Ácido 3-(1- cianociclopropi
289/356 l)-5- 0,85 254 (M-H+) 1 (trifluorometil )benzoico
I24 Ácido 3- (ciclopropilmet oxi)-5- 1,00 259 (M-H+) 1 (trifluorometil )benzoico
I25 Ácido 3- (ciclobutoxi)- 5- 1,03 261 1 (trifluorometil )benzoico
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA TA [M+H] Método RMN (min) (medido) I26 Ácido 3- 1H RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): [ciclopropil(di δ = 10,70 - 12,60 (1 H, s l), 290/356 fluoro)metil]- 8,48 (1 H, s), 8,45 (1 H, s), 5- 8,05 (1 H, m), 1,46 - 1,58 (1 (trifluorometil H, m), 0,80 - 0,88 (2 H, m), )benzoico 0,73 - 0,79 (2 H, m).
I27 Ácido 3-(2,2- difluorociclopr opil)-5- 0,91 267 1 (trifluorometil )benzoico I28 Ácido 3- (ciclopropoxi)- 0,95 245 (M-H+) 1 5-
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA TA [M+H] Método RMN (min) (medido) (trifluorometil )benzoico 291/356 I29 ácido 2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ciclopropil-6- ppm: 0,94 - 1,03 (m, 2 H), (trifluorometil 1,06 - 1,15 (m, 2 H), 2,37 - )piridino-4- 0,94 232 1 2,46 (m, 1 H), 7,88 (d, carboxílico: J=1,10 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=0,73 Hz, 1 H), 13,89 - 14,33 (m, 1 H).
I30 Ácido 3-(1- ciano-1-metil- etoxi)-5- 0,92 272 (M-H+) 1 (trifluorometil )benzoico
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA TA [M+H] Método RMN (min) (medido)
I31 Ácido 3,5- bis(ciclopropox
292/356 i)benzoico 0,91 233 (M-H+) 1
I32 Ácido 3- 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ ppm ciclopropil-5- 0,70 - 0,77 (m, 2 H) 0,94 - (2,2- 1,00 (m, 2 H) 1,95 - 2,06 (m, difluoroetoxi)b 1 H) 4,36 (td, J=14,76, 3,48 enzoico 0,91 241 (M-H+) 1 Hz, 2 H) 6,21 - 6,54 (m, 1 H) 6,91 - 6,97 (m, 1 H) 7,26 (dd, J=2,38, 1,28 Hz, 1 H) 7,31 (t, J=1,28 Hz, 1 H) 11,73 - 13,25 (m, 1 H)
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA TA [M+H] Método RMN (min) (medido)
I33 Ácido 3-(2- 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ ppm cloro-3- 7,57 - 7,61 (m, 1 H) 8,03 -
293/356 piridil)-5- 8,07 (m, 1 H) 8,16 - 8,20 (m, (trifluorometil 0,93 302 1 1 H) 8,24 - 8,27 (m, 1 H) )benzoico 8,29 - 8,32 (m, 1 H) 8,50 - 8,55 (m, 1 H) 13,64 - 13,77 (m, 1 H)
I34 Ácido 3-(5- 1H RMN (400 MHz,DMSO) δ ppm cloro-3- 8,22 - 8,26 (m, 1 H) 8,42 - piridil)-5- 8,45 (m, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 0,97 302 1 (trifluorometil 8,53 (s, 1 H) 8,71 - 8,74 (m, )benzoico 1 H) 8,97 - 9,02 (m, 1 H) 13,63 - 13,78 (m, 1 H)
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA TA [M+H] Método RMN (min) (medido)
I35 Ácido 3- ciclopropil-5-
294/356 (2,2,2- 0,98 259 (M-H+) 1 trifluoroetoxi) benzoico
I36 Ácido 3- [ciclobutil(dif luoro)metil]-5- 1,06 293 (M-H+) 1 (trifluorometil )benzoico
I37 Ácido 3- 1H RMN (400 MHz, Solvente) δ (trifluorometil ppm 7,87 (d, J=8,44 Hz, 2 H) )-5-[4- 1,15 333 (M-H+) 1 8,06 (d, J=8,44 Hz, 2 H) 8,23 (trifluorometil (s, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 8,49 )fenil]benzoico (s, 1 H) 13,72 (s l, 1 H)
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA TA [M+H] Método RMN (min) (medido)
I38 Ácido 3- (trifluorometil
295/356 )-5-[3- 1,08 333 (M-H+) 1 (trifluorometil )fenil]benzoico
I39 Ácido 3- 1H RMN (400 MHz, Solvente) δ (trifluorometil ppm 7,53 - 7,57 (m, 1 H) 7,68 )-5-[2- - 7,74 (m, 1 H) 7,77 - 7,84 (trifluorometil 1,11 333 (M-H+) 1 (m, 1 H) 7,89 - 7,93 (m, 1 H) )fenil]benzoico 7,95 - 7,99 (m, 1 H) 8,11 - 8,14 (m, 1 H) 8,24 - 8,27 (m, 1 H) 13,71 (s l, 1 H)
Entrada Nome IUPAC ESTRUTURA TA [M+H] Método RMN (min) (medido)
I40 Ácido 2-(3- 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ ppm cloropirazol-1- 13,9 - 15,0 (m, 1 H) 8,7 (d,
296/356 il)-6- 0,96 292 1 J=2,57 Hz, 1 H) 8,4 (s, 1 H) (trifluorometil 8,1 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 6,8 ) piridina-4- (d, J=2,57 Hz, 1 H) carboxílico
I41 Ácido 3- (trifluorometil 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ )-5- ppm: 8,68 (s, 2 H) 8,71 - 0,98 321 (M-H+) 1 (trifluorometil 8,76 (m, 1 H) 13,33 - 15,22 sulfonil)benzoi (m, 1 H). co
[0312] A atividade das composições de acordo com a invenção pode ser ampliada consideravelmente, e adaptada a circunstâncias prevalecentes, por adição de outros ingredientes ativos em termos inseticidas, acaricidas e/ou fungicidas. As misturas dos compostos da fórmula I com outros ingredientes ativos em termos inseticidas, acaricidas e/ou fungicidas podem ter também vantagens surpreendentes adicionais que podem ser também descritas, em um sentido mais amplo, como atividade sinérgica. Por exemplo, melhor tolerância por plantas, fitotoxicidade reduzida, os insetos podem ser controlados nos seus diferentes estágios de desenvolvimento ou melhor comportamento durante a sua produção, por exemplo durante a trituração ou mistura, durante o seu armazenamento ou durante o seu uso.
[0313] Adições adequadas a ingredientes ativos aqui são, por exemplo, representativas das seguintes classes de ingredientes ativos: compostos de organofósforo, derivados de nitrofenol, tioureias, hormônios juvenis, formamidinas, derivados de benzofenona, ureias, derivados de pirrol, carbamatos, piretroides, hidrocarbonetos clorados, acilureias, derivados de piridilmetilenoamino, macrólidos, neonicotinoides e preparações de Bacillus thuringiensis.
[0314] As seguintes misturas dos compostos de fórmula I com ingredientes ativos são preferidas (a abreviatura "TX" significa "um composto selecionado a partir dos compostos definidos nas Tabelas A-1 a A-64 e Tabela P"): um adjuvante selecionado a partir do grupo de substâncias consistindo em óleos de petróleo (nome alternativo) (628) + TX,
um acaricida selecionado do grupo de substâncias consistindo em 1,1-bis(4-clorofenil)-2-etoxietanol (nome IUPAC) (910) + TX, benzenossulfonato de 2,4-diclorofenila (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1059) + TX, 2-fluoro-N-metil-N- 1-naftilacetamida (nome IUPAC) (1295) + TX, 4- clorofenilfenilsulfona (nome IUPAC) (981) + TX, abamectina (1) + TX, acequinocila (3) + TX, acetoprol [CCN] + TX, acrinatrina (9) + TX, aldicarbe (16) + TX, aldoxicarbe (863) + TX, alfa-cipermetrina (202) + TX, amidition (870) + TX, amidoflumet [CCN] + TX, amidotioato (872) + TX, amiton (875) + TX, hidrogênio-oxalato de amitona (875) + TX, amitraz (24) + TX, aramite (881) + TX, óxido arsenioso (882) + TX, AVI 382 (código do composto) + TX, AZ 60541 (código do composto) + TX, azinfos-etila (44) + TX, azinfos-metila (45) + TX, azobenzeno (nome IUPAC) (888) + TX, azociclotina (46) + TX, azotoato (889) + TX, benomil (62) + TX, benoxafos (nome alternativo) [CCN] + TX, benzoximato (71) + TX, benzoato de benzila (nome IUPAC) [CCN] + TX, bifenazato (74) + TX, bifentrina (76) + TX, binapacril (907) + TX, brofenvalerato (nome alternativo) + TX, bromocicleno (918) + TX, bromofos (920) + TX, bromofos-etila (921) + TX, bromopropilato (94) + TX, buprofezina (99) + TX, butocarboxim (103) + TX, butoxicarboxim (104) + TX, butilpiridabeno (nome alternativo) + TX, polissulfeto de cálcio (nome IUPAC) (111) + TX, camfeclor (941) + TX, carbanolato (943) + TX, carbaril (115) + TX, carbofurano (118) + TX, carbofenotion (947) + TX, CGA 50'439 (código de desenvolvimento) (125) + TX, quinometionato (126) + TX,
clorbensida (959) + TX, clordimeform (964) + TX, cloridrato de clordimeform (964) + TX, clorfenapir (130) + TX, clorfenetol (968) + TX, clorofensona (970) + TX, clorfenssulfureto (971) + TX, clorfenvinfos (131) + TX, clorobenzilato (975) + TX, cloromebuform (977) + TX, clorometiurona (978) + TX, cloropropilato (983) + TX, clorpirifos (145) + TX, clorpirifos-metila (146) + TX, clortiofos (994) + TX, cinerina I (696) + TX, cinerina II (696) + TX, cinerinas (696) + TX, clofentezina (158) + TX, closantel (nome alternativo) [CCN] + TX, coumafos (174) + TX, crotamiton (nome alternativo) [CCN] + TX, crotoxifos (1010) + TX, cufraneb (1013) + TX, ciantoato (1020) + TX, ciflumetofeno (CAS Reg.
No.: 400882-07-7) + TX, cialotrina (196) + TX, ci-hexatina (199) + TX, cipermetrina (201) + TX, DCPM (1032) + TX, DDT (219) + TX, demefion (1037) + TX, demefion-O (1037) + TX, demefion-S (1037) + TX, demeton (1038) + TX, demeton- metila (224) + TX, demeton-O (1038) + TX, demeton-O- metila (224) + TX, demeton-S (1038) + TX, demeton-S- metila (224) + TX, demeton-S-metilsulfona (1039) + TX, diafentiurona (226) + TX, dialifos (1042) + TX, diazinon (227) + TX, diclofluanida (230) + TX, diclorvos (236) + TX, diclifos (nome alternativo) + TX, dicofol (242) + TX, dicrotofos (243) + TX, dienoclor (1071) + TX, dimefox (1081) + TX, dimetoato (262) + TX, dinactina (nome alternativo) (653) + TX, dinex (1089) + TX, dinex- diclexina (1089) + TX, dinobutona (269) + TX, dinocap (270) + TX, dinocap-4 [CCN] + TX, dinocap-6 [CCN] + TX, dinocton (1090) + TX, dinopenton (1092) + TX, dinossulfon
(1097) + TX, dinoterbon (1098) + TX, dioxation (1102) + TX, difenilsulfona (nome IUPAC) (1103) + TX, disulfiram (nome alternativo) [CCN] + TX, dissulfotona (278) + TX, DNOC (282) + TX, dofenapina (1113) + TX, doramectina (nome alternativo) [CCN] + TX, endossulfano (294) + TX, endotion (1121) + TX, EPN (297) + TX, eprinomectina (nome alternativo) [CCN] + TX, etiona (309) + TX, etoato-metila (1134) + TX, etoxazol (320) + TX, etrimfos (1142) + TX, fenazaflor (1147) + TX, fenazaquina (328) + TX, óxido de fenbutatina (330) + TX, fenotiocarb (337) + TX, fenpropatrina (342) + TX, fenpirad (nome alternativo) + TX, fenpiroximato (345) + TX, fenson (1157) + TX, fentrifanil (1161) + TX, fenvalerato (349) + TX, fipronil (354) + TX, fluacripirim (360) + TX, fluazuron (1166) + TX, flubenzimina (1167) + TX, flucicloxuron (366) + TX, flucitrinato (367) + TX, fluenetil (1169) + TX, flufenoxuron (370) + TX, flumetrina (372) + TX, fluorbensida (1174) + TX, fluvalinato (1184) + TX, FMC 1137 (código de desenvolvimento) (1185) + TX, formetanato (405) + TX, cloridrato de formetanato (405) + TX, formotion (1192) + TX, formparanato (1193) + TX, gama- HCH (430) + TX, gliodina (1205) + TX, halfenprox (424) + TX, heptenofos (432) + TX, ciclopropanocarboxilato de hexadecila (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1216) + TX, hexitiazox (441) + TX, iodometano (nome IUPAC) (542) + TX, isocarbofos (nome alternativo) (473) + TX, O- (metoxiaminotiofosforil)salicilato de isopropila (nome IUPAC) (473) + TX, ivermectina (nome alternativo) [CCN] + TX, jasmolina I (696) + TX, jasmolina II (696) + TX,
jodfenfos (1248) + TX, lindano (430) + TX, lufenuron (490) + TX, malation (492) + TX, malonobeno (1254) + TX, mecarbam (502) + TX, mefosfolano (1261) + TX, messulfeno (nome alternativo) [CCN] + TX, metacrifos (1266) + TX, metamidofos (527) + TX, metidation (529) + TX, metiocarbe (530) + TX, metomil (531) + TX, brometo de metila (537) + TX, metolcarb (550) + TX, mevinfos (556) + TX, mexacarbato (1290) + TX, milbemectina (557) + TX, milbemicina oxima (nome alternativo) [CCN] + TX, mipafox (1293) + TX, monocrotofos (561) + TX, morfotion (1300) + TX, moxidectina (nome alternativo) [CCN] + TX, naled (567) + TX, NC-184 (código de composto) + TX, NC-512 (código do composto) + TX, nifluridida (1309) + TX, nicomicinas (nome alternativo) [CCN] + TX, nitrilacarb (1313) + TX, complexo de nitrilacarbe 1:1 cloreto de zinco (1313) + TX, NNI-0101 (código de composto) + TX, NNI- 0250 (código do composto) + TX, ometoato (594) + TX, oxamil (602) + TX, oxideprofos (1324) + TX, oxidissulfoton (1325) + TX, pp'-DDT (219) + TX, paration (615) + TX, permetrina (626) + TX, óleos de petróleo (nome alternativo) (628) + TX, fencapton (1330) + TX, fentoato (631) + TX, forato (636) + TX, fosalona (637) + TX, fosfolano (1338) + TX, fosmet (638) + TX, fosfamidon (639) + TX, foxim (642) + TX, pirimifos-metila (652) + TX, policloroterpenos (nome tradicional) (1347) + TX, polinactinas (nome alternativo) (653) + TX, proclonol (1350) + TX, profenofos (662) + TX, promacil (1354) + TX, propargita (671) + TX, propetamfos (673) + TX, propoxur (678) + TX, protidation (1360) + TX, protoato
(1362) + TX, piretrina I (696) + TX, piretrina II (696) + TX, piretrinas (696) + TX, piridabeno (699) + TX, piridafention (701) + TX, pirimidifeno (706) + TX, pirimitato (1370) + TX, quinalfos (711) + TX, quintiofos (1381) + TX, R-1492 (código de desenvolvimento) (1382) + TX, RA-17 (código de desenvolvimento) (1383) + TX, rotenona (722) + TX, escradano (1389) + TX, sebufos (nome alternativo) + TX, selamectina (nome alternativo) [CCN] + TX, SI-0009 (código de composto) + TX, sofamida (1402) + TX, espirodiclofeno (738) + TX, espiromesifeno (739) + TX, SSI-121 (código de desenvolvimento) (1404) + TX, sulfiram (nome alternativo) [CCN] + TX, sulfluramida (750) + TX, sulfotep (753) + TX, enxofre (754) + TX, SZI-121 (código de desenvolvimento) (757) + TX, tau-fluvalinato (398) + TX, tebufenpirad (763) + TX, TEPP (1417) + TX, terbam (nome alternativo) + TX, tetraclorvinfos (777) + TX, tetradifon (786) + TX, tetranactina (nome alternativo) (653) + TX, tetrasul (1425) + TX, tiafenox (nome alternativo) + TX, tiocarboxima (1431) + TX, tiofanox (800) + TX, tiometon (801) + TX, tioquinox (1436) + TX, turingiensina (nome alternativo) [CCN] + TX, triamifos (1441) + TX, triarateno (1443) + TX, triazofos (820) + TX, triazuron (nome alternativo) + TX, triclorofon (824) + TX, trifenofos (1455) + TX, trinactina (nome alternativo) (653) + TX, vamidotion (847) + TX, vaniliprol [CCN] e YI-5302 (código do composto) + TX, um algicida selecionado a partir do grupo de substâncias consistindo em betoxazina [CCN] + TX, dioctanoato de cobre (nome IUPAC) (170) + TX, sulfato de cobre (172) + TX,
cibutrina [CCN] + TX, diclona (1052) + TX, diclorofeno (232) + TX, endotal (295) + TX, fentina (347) + TX, cal hidratada [CCN] + TX, nabam (566) + TX, quinoclamina (714) + TX, quinonamida (1379) + TX, simazina (730) + TX, acetato de trifenilestanho (nome IUPAC) (347) e hidróxido de trifenilestanho (nome IUPAC) (347) + TX, um anti-helmíntico selecionado a partir do grupo de substâncias consistindo em abamectina (1) + TX, crufomato (1011) + TX, doramectina (nome alternativo) [CCN] + TX, emamectina (291) + TX, benzoato de emamectina (291) + TX, eprinomectina (nome alternativo) [CCN] + TX, ivermectina (nome alternativo) [CCN] + TX, milbemicina oxima (nome alternativo) [CCN] + TX, moxidectina (nome alternativo) [CCN] + TX, piperazina [CCN] + TX, selamectina (nome alternativo) [CCN] + TX, espinosade (737) e tiofanato (1435) + TX, um avicida selecionado do grupo de substâncias consistindo em cloralose (127) + TX, endrina (1122) + TX, fention (346) + TX, piridin-4-amina (nome IUPAC) (23) e estricnina (745) + TX, um bactericida selecionado do grupo de substâncias consistindo em 1-hidroxi-1H-piridina-2-tiona (nome IUPAC) (1222) + TX, 4-(quinoxalin-2-ilamino)benzenossulfonamida (nome IUPAC) (748) + TX, sulfato de 8-hidroxiquinolina (446) + TX, bronopol (97) + TX, dioctanoato de cobre (nome IUPAC) (170) + TX, hidróxido de cobre (nome IUPAC) (169) + TX, cresol [CCN] + TX, diclorofeno (232) + TX, dipiritiona (1105) + TX, dodicina (1112) + TX, fenaminossulfe (1144) + TX, formaldeído (404) + TX,
hidrargafeno (nome alternativo) [CCN] + TX, casugamicina (483) + TX, hidrato de cloridrato de casugamicina (483) + TX, bis(dimetilditiocarbamato) de níquel (nome IUPAC) (1308) + TX, nitrapirina (580) + TX, octilinona (590) + TX, ácido oxolínico (606) + TX, oxitetraciclina (611) + TX, hidroxiquinolinossulfato de potássio (446) + TX, probenazol (658) + TX, estreptomicina (744) + TX, sesquissulfato de estreptomicina (744) + TX, tecloftalam (766) + TX, e tiomersal (nome alternativo) [CCN] + TX, um agente biológico selecionado a partir do grupo de substâncias consistindo em Adoxophyes orana GV (nome alternativo) (12) + TX, Agrobacterium radiobacter (nome alternativo) (13) + TX, Amblyseius spp. (nome alternativo) (19) + TX, Anagrapha falcifera NPV (nome alternativo) (28) + TX, Anagrus atomus (nome alternativo) (29) + TX, Aphelinus abdominalis (nome alternativo) (33) + TX, Aphidius colemani (nome alternativo) (34) + TX, Aphidoletes aphidimyza (nome alternativo) (35) + TX, Autographa californica NPV (nome alternativo) (38) + TX, Bacillus firmus (nome alternativo) (48) + TX, Bacillus sphaericus Neide (nome científico) (49) + TX, Bacillus thuringiensis Berliner (nome científico) (51) + TX, Bacillus thuringiensis subsp. aizawai (nome científico) (51) + TX, Bacillus thuringiensis subesp. israelensis (nome científico) (51) + TX, Bacillus thuringiensis subesp. japonensis (nome científico) (51) + TX, Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki (nome científico) (51) + TX, Bacillus thuringiensis subesp. tenebrionis (nome científico) (51) + TX, Beauveria bassiana (nome alternativo) (53) + TX,
Beauveria brongniartii (nome alternativo) (54) + TX, Chrysoperla carnea (nome alternativo) (151) + TX, Cryptolaemus montrouzieri (nome alternativo) (178) + TX, Cydia pomonella GV (nome alternativo) (191) + TX, Dacnusa sibirica (nome alternativo) (212) + TX, Diglyphus isaea (nome alternativo) (254) + TX, Encarsia formosa (nome científico) (293) + TX, Eretmocerus eremicus (nome alternativo) (300) + TX, Helicoverpa zea NPV (nome alternativo) (431) + TX, Heterorhabditis bacteriophora e H. megidis (nome alternativo) (433) + TX, Hippodamia convergens (nome alternativo) (442) + TX, Leptomastix dactylopii (nome alternativo) (488) + TX, Macrolophus caliginosus (nome alternativo) (491) + TX, Mamestra brassicae NPV (nome alternativo) (494) + TX, Metaphycus helvolus (nome alternativo) (522) + TX, Metarhizium anisopliae var. acridum (nome científico) (523) + TX, Metarhizium anisopliae var. anisopliae (nome científico) (523) + TX, Neodiprion sertifer NPV e N. lecontei NPV (nome alternativo) (575) + TX, Orius spp. (nome alternativo) (596) + TX, Paecilomyces fumosoroseus (nome alternativo) (613) + TX, Phytoseiulus persimilis (nome alternativo) (644) + TX, vírus da poliedrose nuclear multicapsídeo de Spodoptera exigua (nome científico) (741) + TX, Steinernema bibionis (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema carpocapsae (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema feltiae (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema glaseri (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema riobrave (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema riobravis (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema scapterisci (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema spp. (nome alternativo) (742) + TX, Trichogramma spp. (nome alternativo) (826) + TX, Typhlodromus occidentalis (nome alternativo) (844) e Verticillium lecanii (nome alternativo) (848) + TX, um esterilizante do solo selecionado do grupo de substâncias consistindo em iodometano (nome IUPAC) (542) e brometo de metila (537) + TX, um quimioesterilizante selecionado do grupo de substâncias que consistem em afolato [CCN] + TX, bisazir (nome alternativo) [CCN] + TX, bussulfano (nome alternativo) [CCN] + TX, diflubenzuron (250) + TX, dimatif (nome alternativo) [CCN] + TX, hemel [CCN] + TX, hempa [CCN] + TX, metepa [CCN] + TX, metiotepa [CCN] + TX, afolato de metila [CCN] + TX, morzide [CCN] + TX, penfluron (nome alternativo) [CCN] + TX, tepa [CCN] + TX, tio-hempa (nome alternativo) [CCN] + TX, tiotepa (nome alternativo) [CCN] + TX, tretamina (nome alternativo) [CCN] e uredepa (nome alternativo) [CCN] + TX, um feromônio de inseto selecionado do grupo de substâncias consistindo em acetato de (E)-dec-5-en-1-ila com (E)-dec-5- en-1-ol (nome IUPAC) (222) + TX, acetato de (E)-tridec-4- en-1-ila (nome IUPAC) (829) + TX, (E)-6-metil-hept-2-en- 4-ol (nome IUPAC) (541) + TX, acetato de (E,Z)-tetradeca- 4,10-dien-1-ila (nome IUPAC) (779) + TX, acetato de (Z)- dodec-7-en-1-ila (nome IUPAC) (285) + TX, (Z)-hexadec-11- enal (nome IUPAC) (436) + TX, acetato de (Z)-hexadec-11- en-1-ila (nome IUPAC) (437) + TX, acetato de (Z)-hexadec- 13-en-11-in-1-ila (nome IUPAC) (438) + TX, (Z)-icos-13-en-
10-ona (nome IUPAC) (448) + TX, (Z)-tetradec-7-en-1-al (nome IUPAC) (782) + TX, (Z)-tetradec-9-en-1-ol (nome IUPAC) (783) + TX, acetato de (Z)-tetradec-9-en-1-ila (nome IUPAC) (784) + TX, acetato de (7E,9Z)-dodeca-7,9-dien-1-ila (nome IUPAC) (283) + TX, acetato de (9Z,11E)-tetradeca-9,11- dien-1-ila (nome IUPAC) (780) + TX, acetato de (9Z,12E)- tetradeca-9,12-dien-1-ila (nome IUPAC) (781) + TX, 14- metiloctadec-1-eno (nome IUPAC) (545) + TX, 4-metilnonan- 5-ol com 4-metilnonan-5-ona (nome IUPAC) (544) + TX, alfa- multistriatina (nome alternativo) [CCN] + TX, brevicomina (nome alternativo) [CCN] + TX, codlelure (nome alternativo) [CCN] + TX, codlemona (nome alternativo) (167) + TX, cuelure (nome alternativo) (179) + TX, disparlure (277) + TX, acetato de dodec-8-en-1-ila (nome IUPAC) (286) + TX, acetato de dodec-9-en-1-ila (nome IUPAC) (287) + TX, dodeca-8 + TX, acetato de 10-dien-1-ila (nome IUPAC) (284) + TX, dominicalure (nome alternativo) [CCN] + TX, 4- metiloctanoato de etila (nome IUPAC) (317) + TX, eugenol (nome alternativo) [CCN] + TX, frontalina (nome alternativo) [CCN] + TX, gossiplure (nome alternativo) (420) + TX, grandlure (421) + TX, grandlure I (nome alternativo) (421) + TX, grandlure II (nome alternativo) (421) + TX, grandlure III (nome alternativo) (421) + TX, grandlure IV (nome alternativo) (421) + TX, hexalure [CCN] + TX, ipsdienol (nome alternativo) [CCN] + TX, ipsenol (nome alternativo) [CCN] + TX, japonilure (nome alternativo) (481) + TX, lineatina (nome alternativo) [CCN] + TX, litlure (nome alternativo) [CCN] + TX, looplure (nome alternativo) [CCN] + TX, medlure [CCN] + TX, ácido megatomoico (nome alternativo) [CCN] + TX, eugenol de metila (nome alternativo) (540) + TX, muscalure (563) + TX, acetato de octadeca-2,13-dien-1-ila (nome IUPAC) (588) + TX, acetato de octadeca-3,13-dien-1-ila (nome IUPAC) (589) + TX, orfralure (nome alternativo) [CCN] + TX, orictalure (nome alternativo) (317) + TX, ostramona (nome alternativo) [CCN] + TX, siglure [CCN] + TX, sordidina (nome alternativo) (736) + TX, sulcatol (nome alternativo) [CCN] + TX, acetato de tetradec-11-en-1-ila (nome IUPAC) (785) + TX, trimedlure (839) + TX, trimedlure A (nome alternativo) (839) + TX, trimedlure B1 (nome alternativo) (839) + TX, trimedlure B2 (nome alternativo) (839) + TX, trimedlure C (nome alternativo) (839) e trunc-call (nome alternativo) [CCN] + TX, um repelente de insetos selecionado a partir do grupo de substâncias consistindo em 2-(octiltio)etanol (nome IUPAC) (591) + TX, butopironoxila (933) + TX, butoxi(polipropilenoglicol) (936) + TX, adipato de dibutila (nome IUPAC) (1046) + TX, ftalato de dibutila (1047) + TX, succinato de dibutila (nome IUPAC) (1048) + TX, dietiltoluamida [CCN] + TX, carbato de dimetila [CCN] + TX, ftalato de dimetila [CCN] + TX, hexanodiol de etila (1137) + TX, hexamida [CCN] + TX, metoquina-butila (1276) + TX, metilneodecanamida [CCN] + TX, oxamato [CCN] e picaridina [CCN] + TX, um inseticida selecionado a partir do grupo de substâncias consistindo em 1-dicloro-1-nitroetano (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (1058) + TX, 1,1-dicloro-2,2-bis(4- etilfenil)etano (nome IUPAC) (1056) + TX, 1,2-
dicloropropano (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (1062) + TX, 1,2-dicloropropano com 1,3-dicloropropeno (nome IUPAC) (1063) + TX, 1-bromo-2-cloroetano (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (916) + TX, acetato de 2,2,2-tricloro-1-(3,4- diclorofenil)etila (nome IUPAC) (1451) + TX, fosfato de 2,2-diclorovinil 2-etilsulfiniletil-metila (nome IUPAC) (1066) + TX, dimetilcarbamato de 2-(1,3-ditiolan-2-il)fenila (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1109) + TX, tiocianato de 2-(2-butoxietoxi)etila (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (935) + TX, metilcarbamato de 2-(4,5-dimetil-1,3-dioxolan- 2-il)fenila (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1084) + TX, 2- (4-cloro-3,5-xililoxi)etanol (nome IUPAC) (986) + TX, fosfato de 2-clorovinildietila (nome IUPAC) (984) + TX, 2- imidazolidona (nome IUPAC) (1225) + TX, 2-isovalerilindano- 1,3-diona (nome IUPAC) (1246) + TX, metilcarbamato de 2- metil(prop-2-inil)aminofenila (nome IUPAC) (1284) + TX, laurato de 2-tiocianatoetila (nome IUPAC) (1433) + TX, 3- bromo-1-cloroprop-1-eno (nome IUPAC) (917) + TX, dimetilcarbamato de 3-metil-1-fenilpirazol-5-ila (nome IUPAC) (1283) + TX, metilcarbamato de 4-metil(prop-2- inil)amino-3,5-xilila (nome IUPAC) (1285) + TX, dimetilcarbamato de 5,5-dimetil-3-oxociclo-hex-1-enila (nome IUPAC) (1085) + TX, abamectina (1) + TX, acefato (2) + TX, acetamiprida (4) + TX, acetiona (nome alternativo) [CCN] + TX, acetoprol [CCN] + TX, acrinatrina (9) + TX, acrilonitrila (nome IUPAC) (861) + TX, alanicarbe (15) + TX, aldicarbe (16) + TX, aldoxicarbe (863) + TX, aldrina (864) + TX, aletrina (17) + TX, alosamidina (nome alternativo) [CCN] + TX, alixicarbe (866)
+ TX, alfa-cipermetrina (202) + TX, alfa-ecdisona (nome alternativo) [CCN] + TX, fosfeto de alumínio (640) + TX, amidition (870) + TX, amidotioato (872) + TX, aminocarbe (873) + TX, amiton (875) + TX, hidrogênio-oxalato de amitona (875) + TX, amitraz (24) + TX, anabasina (877) + TX, atidation (883) + TX, AVI 382 (código do composto) + TX, AZ 60541 (código do composto) + TX, azadiractina (nome alternativo) (41) + TX, azametifos (42) + TX, azinfos-etila (44) + TX, azinfos-metila (45) + TX, azotoato (889) + TX, Endotoxinas delta de Bacillus thuringiensis (nome alternativo) (52) + TX, hexafluorossilicato de bário (nome alternativo) [CCN] + TX, polissulfureto de bário (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (892) + TX, bartrina [CCN] + TX, Bayer 22/190 (código de desenvolvimento) (893) + TX, Bayer 22408 (código de desenvolvimento) (894) + TX, bendiocarbe (58) + TX, benfuracarbe (60) + TX, bensultape (66) + TX, beta- ciflutrina (194) + TX, beta-cipermetrina (203) + TX, bifentrina (76) + TX, bioaletrina (78) + TX, isômero S- ciclopentenila de bioaletrina (nome alternativo) (79) + TX, bioetanometrina [CCN] + TX, biopermetrina (908) + TX, bioresmetrina (80) + TX, éter bis(2-cloroetílico) (nome IUPAC) (909) + TX, bistriflurona (83) + TX, bórax (86) + TX, brofenvalerato (nome alternativo) + TX, bromfenvinfos (914) + TX, bromocicleno (918) + TX, bromo- DDT (nome alternativo) [CCN] + TX, bromofos (920) + TX, bromofos-etila (921) + TX, bufencarbe (924) + TX, buprofezina (99) + TX, butacarbe (926) + TX, butatiofos (927) + TX, butocarboxim (103) + TX, butonato (932) +
TX, butoxicarboxim (104) + TX, butilpiridabeno (nome alternativo) + TX, cadusafos (109) + TX, arseniato de cálcio [CCN] + TX, cianeto de cálcio (444) + TX, polissulfeto de cálcio (nome IUPAC) (111) + TX, camfeclor (941) + TX, carbanolato (943) + TX, carbaril (115) + TX, carbofurano (118) + TX, dissulfeto de carbono (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (945) + TX, tetracloreto de carbono (nome IUPAC) (946) + TX, carbofenotion (947) + TX, carbossulfano (119) + TX, cartape (123) + TX, cloridrato de cartape (123) + TX, cevadina (nome alternativo) (725) + TX, clorobicicleno (960) + TX, clorodano (128) + TX, clorodecona (963) + TX, clorodimeform (964) + TX, cloridrato de clordimeform (964) + TX, cloretoxifos (129) + TX, clorfenapir (130) + TX, clorfenvinfos (131) + TX, clorfluazurona (132) + TX, clormefos (136) + TX, clorofórmio [CCN] + TX, cloropicrina (141) + TX, clorfoxima (989) + TX, clorprazofos (990) + TX, clorpirifos (145) + TX, clorpirifos-metila (146) + TX, clortiofos (994) + TX, cromafenozida (150) + TX, cinerina I (696) + TX, cinerina II (696) + TX, cinerinas (696) + TX, cis-resmetrina (nome alternativo) + TX, cismetrina (80) + TX, clocitrina (nome alternativo) + TX, cloetocarb (999) + TX, closantel (nome alternativo) [CCN] + TX, clotianidina (165) + TX, acetoarsenito de cobre [CCN] + TX, arsenato de cobre [CCN] + TX, oleato de cobre [CCN] + TX, coumafos (174) + TX, coumitoato (1006) + TX, crotamiton (nome alternativo) [CCN] + TX, crotoxifos (1010) + TX, crufomato (1011) + TX, criolita (nome alternativo) (177) + TX, CS 708 (código de desenvolvimento) (1012) +
TX, cianofenfos (1019) + TX, cianofos (184) + TX, ciantoato (1020) + TX, cicletrina [CCN] + TX, cicloprotrina (188) + TX, ciflutrina (193) + TX, cialotrina (196) + TX, cipermetrina (201) + TX, cifenotrina (206) + TX, ciromazina (209) + TX, citioato (nome alternativo) [CCN] + TX, d-limoneno (nome alternativo) [CCN] + TX, d-tetrametrina (nome alternativo) (788) + TX, DAEP (1031) + TX, dazomete (216) + TX, DDT (219) + TX, decarbofurano (1034) + TX, deltametrina (223) + TX, demefion (1037) + TX, demefion-O (1037) + TX, demefion-S (1037) + TX, demeton (1038) + TX, demeton- metila (224) + TX, demeton-O (1038) + TX, demeton-O- metila (224) + TX, demeton-S (1038) + TX, demeton-S- metila (224) + TX, demeton-S-metilsulfona (1039) + TX, diafentiuron (226) + TX, dialifos (1042) + TX, diamidafos (1044) + TX, diazinon (227) + TX, dicaptona (1050) + TX, diclofention (1051) + TX, diclorvos (236) + TX, diclifos (nome alternativo) + TX, dicresil (nome alternativo) [CCN] + TX, dicrotofos (243) + TX, diciclanil (244) + TX, dieldrina (1070) + TX, fosfato de dietil 5-metilpirazol- 3-ila (nome IUPAC) (1076) + TX, diflubenzuron (250) + TX, dilor (nome alternativo) [CCN] + TX, dimeflutrina [CCN] + TX, dimefox (1081) + TX, dimetano (1085) + TX, dimetoato (262) + TX, dimetrina (1083) + TX, dimetilvinfos (265) + TX, dimetilano (1086) + TX, dinex (1089) + TX, dinex- diclexina (1089) + TX, dinoprop (1093) + TX, dinosam (1094) + TX, dinoseb (1095) + TX, dinotefurano (271) + TX, diofenolano (1099) + TX, dioxabenzofos (1100) + TX, dioxacarb (1101) + TX, dioxation (1102) + TX, dissulfotona
(278) + TX, diticrofos (1108) + TX, DNOC (282) + TX, doramectina (nome alternativo) [CCN] + TX, DSP (1115) + TX, ecdisterona (nome alternativo) [CCN] + TX, EI 1642 (código de desenvolvimento) (1118) + TX, emamectina (291) + TX, benzoato de emamectina (291) + TX, EMPC (1120) + TX, empentrina (292) + TX, endossulfano (294) + TX, endotion (1121) + TX, endrina (1122) + TX, EPBP (1123) + TX, EPN (297) + TX, epofenonano (1124) + TX, eprinomectina (nome alternativo) [CCN] + TX, esfenvalerato (302) + TX, etafos (nome alternativo) [CCN] + TX, etiofencarb (308) + TX, etiona (309) + TX, etiprol (310) + TX, etoato-metila (1134) + TX, etoprofos (312) + TX, formato de etila (nome IUPAC) [CCN] + TX, etil-DDD (nome alternativo) (1056) + TX, dibrometo de etileno (316) + TX, dicloreto de etileno (nome químico) (1136) + TX, óxido de etileno [CCN] + TX, etofenprox (319) + TX, etrimfos (1142) + TX, EXD (1143) + TX, famfur (323) + TX, fenamifos (326) + TX, fenazaflor (1147) + TX, fenclorfos (1148) + TX, fenetacarb (1149) + TX, fenflutrina (1150) + TX, fenitrotion (335) + TX, fenobucarb (336) + TX, fenoxacrim (1153) + TX, fenoxicarb (340) + TX, fenpiritrina (1155) + TX, fenpropatrina (342) + TX, fenpirad (nome alternativo) + TX, fensulfotion (1158) + TX, fention (346) + TX, fentiona-etila [CCN] + TX, fenvalerato (349) + TX, fipronil (354) + TX, flonicamida (358) + TX, flubendiamida (Reg.
No.: CAS: 272451-65-7) + TX, flucofuron (1168) + TX, flucicloxuron (366) + TX, flucitrinato (367) + TX, fluenetil (1169) + TX, flufenerim [CCN] + TX, flufenoxuron (370) + TX, flufenprox (1171)
+ TX, flumetrina (372) + TX, fluvalinato (1184) + TX, FMC 1137 (código de desenvolvimento) (1185) + TX, fonofos (1191) + TX, formetanato (405) + TX, cloridrato de formetanato (405) + TX, formotion (1192) + TX, formparanato (1193) + TX, fosmetilano (1194) + TX, fospirato (1195) + TX, fostiazato (408) + TX, fostietano (1196) + TX, furatiocarb (412) + TX, furetrina (1200) + TX, gama-ci-halotrina (197) + TX, gama-HCH (430) + TX, guazatina (422) + TX, acetatos de guazatina (422) + TX, GY-81 (código de desenvolvimento) (423) + TX, halfenprox (424) + TX, halofenozida (425) + TX, HCH (430) + TX, HEOD (1070) + TX, heptaclor (1211) + TX, heptenofos (432) + TX, heterofos [CCN] + TX, hexaflumuron (439) + TX, HHDN (864) + TX, hidrametilnona (443) + TX, cianeto de hidrogênio (444) + TX, hidropreno (445) + TX, hiquincarb (1223) + TX, imidacloprida (458) + TX, imiprotrina (460) + TX, indoxacarb (465) + TX, iodometano (nome IUPAC) (542) + TX, IPSP (1229) + TX, isazofos (1231) + TX, isobenzano (1232) + TX, isocarbofos (nome alternativo) (473) + TX, isodrina (1235) + TX, isofenfos (1236) + TX, isolano (1237) + TX, isoprocarb (472) + TX, O- (metoxiaminotiofosforil)salicilato de isopropila (nome IUPAC) (473) + TX, isoprotiolano (474) + TX, isotioato (1244) + TX, isoxation (480) + TX, ivermectina (nome alternativo) [CCN] + TX, jasmolina I (696) + TX, jasmolina II (696) + TX, jodfenfos (1248) + TX, hormônio juvenil I (nome alternativo) [CCN] + TX, hormônio juvenil II (nome alternativo) [CCN] + TX, hormônio juvenil III (nome alternativo) [CCN] + TX, quelevano (1249) + TX, quinopreno
(484) + TX, lambda-ci-halotrina (198) + TX, arseniato de chumbo [CCN] + TX, lepimectina (CCN) + TX, leptofos (1250) + TX, lindano (430) + TX, lirimfos (1251) + TX, lufenuron (490) + TX, litidationa (1253) + TX, metilcarbamato de m-cumenila (nome IUPAC) (1014) + TX, fosfeto de magnésio (nome IUPAC) (640) + TX, malation (492) + TX, malonobeno (1254) + TX, mazidox (1255) + TX, mecarbam (502) + TX, mecarfon (1258) + TX, menazon (1260) + TX, mefosfolano (1261) + TX, cloreto mercuroso (513) + TX, mosulfenfos (1263) + TX, metaflumizona (CCN) + TX, metam (519) + TX, metam-potássio (nome alternativo) (519) + TX, metam-sódio (519) + TX, metacrifos (1266) + TX, metamidofos (527) + TX, fluoreto de metanossulfonila (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1268) + TX, metidation (529) + TX, metiocarbe (530) + TX, metocrotofos (1273) + TX, metomil (531) + TX, metopreno (532) + TX, metoquina- butila (1276) + TX, metotrina (nome alternativo) (533) + TX, metoxiclor (534) + TX, metoxifenozida (535) + TX, brometo de metila (537) + TX, isotiocianato de metila (543) + TX, metilclorofórmio (nome alternativo) [CCN] + TX, cloreto de metileno [CCN] + TX, metoflutrina [CCN] + TX, metolcarb (550) + TX, metoxadiazona (1288) + TX, mevinfos (556) + TX, mexacarbato (1290) + TX, milbemectina (557) + TX, milbemicina oxima (nome alternativo) [CCN] + TX, mipafox (1293) + TX, mirex (1294) + TX, monocrotofos (561) + TX, morfotion (1300) + TX, moxidectina (nome alternativo) [CCN] + TX, naftalofos (nome alternativo) [CCN] + TX, naled (567) + TX, naftaleno (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1303) + TX, NC-170 (código de desenvolvimento) (1306) + TX, NC-184 (código de composto) + TX, nicotina (578) + TX, sulfato de nicotina (578) + TX, nifluridida (1309) + TX, nitenpiram (579) + TX, nitiazina (1311) + TX, nitrilacarb (1313) + TX, complexo de nitrilacarbe 1:1 cloreto de zinco (1313) + TX, NNI-0101 (código de composto) + TX, NNI-0250 (código do composto) + TX, nornicotina (nome tradicional) (1319) + TX, novaluron (585) + TX, noviflumuron (586) + TX, etilfosfonotioato de O-5-dicloro-4-iodofenila O-etila (nome IUPAC) (1057) + TX, fosforotioato de O-4-metil-2-oxo-2H- cromen-7-ila O,O-dietila (nome IUPAC) (1074) + TX, fosforotioato de O-6-metil-2-propilpirimidin-4-ila O,O- dietila (nome IUPAC) (1075) + TX, ditiopirofosfato de O,O,O´,O´-tetrapropila (nome IUPAC) (1424) + TX, ácido oleico (nome IUPAC) (593) + TX, ometoato (594) + TX, oxamil (602) + TX, oxidemetona-metila (609) + TX, oxideprofos (1324) + TX, oxidissulfoton (1325) + TX, pp'- DDT (219) + TX, para-diclorobenzeno [CCN] + TX, parationa (615) + TX, parationa-metila (616) + TX, penfluron (nome alternativo) [CCN] + TX, pentaclorofenol (623) + TX, laurato de pentaclorofenila (nome IUPAC) (623) + TX, permetrina (626) + TX, óleos de petróleo (nome alternativo) (628) + TX, PH 60-38 (código de desenvolvimento) (1328) + TX, fencapton (1330) + TX, fenotrina (630) + TX, fentoato (631) + TX, forato (636) + TX, fosalona (637) + TX, fosfolano (1338) + TX, fosmet (638) + TX, fosniclor (1339) + TX, fosfamidon (639) + TX, fosfina (nome IUPAC) (640) + TX, foxim (642) + TX, foxim-metila (1340) + TX, pirimetafos (1344) + TX, pirimicarb (651) + TX, pirimifos-
etila (1345) + TX, pirimifos-metila (652) + TX, isômeros de policlorodiciclopentadieno (nome IUPAC) (1346) + TX, policloroterpenos (nome tradicional) (1347) + TX, arsenito de potássio [CCN] + TX, tiocianato de potássio [CCN] + TX, praletrina (655) + TX, precoceno I (nome alternativo) [CCN] + TX, precoceno II (nome alternativo) [CCN] + TX, precoceno III (nome alternativo) [CCN] + TX, primidofos (1349) + TX, profenofos (662) + TX, proflutrina [CCN] + TX, promacil (1354) + TX, promecarbe (1355) + TX, propafos (1356) + TX, propetamfos (673) + TX, propoxur (678) + TX, protidation (1360) + TX, protiofos (686) + TX, protoato (1362) + TX, protrifenbute [CCN] + TX, pimetrozina (688) + TX, piraclofos (689) + TX, pirazofos (693) + TX, piresmetrina (1367) + TX, piretrina I (696) + TX, piretrina II (696) + TX, piretrinas (696) + TX, piridabeno (699) + TX, piridalila (700) + TX, piridafention (701) + TX, pirimidifeno (706) + TX, pirimitato (1370) + TX, piriproxifeno (708) + TX, quássia (nome alternativo) [CCN] + TX, quinalfos (711) + TX, quinalfos-metila (1376) + TX, quinotiona (1380) + TX, quintiofos (1381) + TX, R-1492 (código de desenvolvimento) (1382) + TX, rafoxanida (nome alternativo) [CCN] + TX, resmetrina (719) + TX, rotenona (722) + TX, RU 15525 (código de desenvolvimento) (723) + TX, RU 25475 (código de desenvolvimento) (1386) + TX, riânia (nome alternativo) (1387) + TX, rianodina (nome tradicional) (1387) + TX, sabadila (nome alternativo) (725) + TX, escradano (1389) + TX, sebufos (nome alternativo) + TX, selamectina (nome alternativo) [CCN] + TX, SI-0009 (código de composto) +
TX, SI-0205 (código do composto) + TX, SI-0404 (código de composto) + TX, SI-0405 (código do composto) + TX, silafluofeno (728) + TX, SN 72129 (código de desenvolvimento) (1397) + TX, arsenito de sódio [CCN] + TX, cianeto de sódio (444) + TX, fluoreto de sódio (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1399) + TX, hexafluorossilicato de sódio (1400) + TX, pentaclorofenóxido de sódio (623) + TX, selenato de sódio (nome IUPAC) (1401) + TX, tiocianato de sódio [CCN] + TX, sofamida (1402) + TX, espinosade (737) + TX, espiromesifeno (739) + TX, espirotetramato (CCN) + TX, sulcofurona (746) + TX, sulcofurona-sódio (746) + TX, sulfluramida (750) + TX, sulfotep (753) + TX, fluoreto de sulfurila (756) + TX, sulprofos (1408) + TX, óleos de alcatrão (nome alternativo) (758) + TX, tau-fluvalinato (398) + TX, tazimcarbe (1412) + TX, TDE (1414) + TX, tebufenozida (762) + TX, tebufenpirad (763) + TX, tebupirimfos (764) + TX, teflubenzuron (768) + TX, teflutrina (769) + TX, temefos (770) + TX, TEPP (1417) + TX, teraletrina (1418) + TX, terbam (nome alternativo) + TX, terbufos (773) + TX, tetracloroetano [CCN] + TX, tetraclorvinfos (777) + TX, tetrametrina (787) + TX, teta- cipermetrina (204) + TX, tiacloprida (791) + TX, tiafenox (nome alternativo) + TX, tiametoxam (792) + TX, ticrofos (1428) + TX, tiocarboxima (1431) + TX, tiociclam (798) + TX, hidrogeno-oxalato de tiociclam (798) + TX, tiodicarb (799) + TX, tiofanox (800) + TX, tiometon (801) + TX, tionazina (1434) + TX, tiosultape (803) + TX, tiosultape- sódio (803) + TX, turingiensina (nome alternativo) [CCN] + TX, tolfenpirade (809) + TX, tralometrina (812) + TX,
transflutrina (813) + TX, transpermetrina (1440) + TX, triamifos (1441) + TX, triazamato (818) + TX, triazofos (820) + TX, triazuron (nome alternativo) + TX, triclorofon (824) + TX, triclormetafos-3 (nome alternativo) [CCN] + TX, tricloronato (1452) + TX, trifenofos (1455) + TX, triflumuron (835) + TX, trimetacarb (840) + TX, tripreno (1459) + TX, vamidotion (847) + TX, vaniliprol [CCN] + TX, veratridina (nome alternativo) (725) + TX, veratrina (nome alternativo) (725) + TX, XMC (853) + TX, xililcarbe (854) + TX, YI-5302 (código de composto) + TX, zeta- cipermetrina (205) + TX, zetametrina (nome alternativo) + TX, fosfeto de zinco (640) + TX, zolaprofos (1469) e ZXI 8901 (código de desenvolvimento) (858) + TX, ciantraniliprole [736994-63-19] + TX, clorantraniliprol [500008-45-7] + TX, cienopirafeno [560121-52-0] + TX, ciflumetofeno [400882-07-7] + TX, pirifluquinazona [337458- 27-2] + TX, espinetoram [187166-40-1 + 187166-15-0] + TX, espirotetramat [203313-25-1] + TX, sulfoxaflor [946578-00- 3] + TX, flufiprol [704886-18-0] + TX, meperflutrina [915288- 13-0] + TX, tetrametilflutrina [84937-88-2] + TX, triflumezopirima (divulgado em WO 2012/092115) + TX, fluxametamida (WO 2007/026965) + TX, epsilon-metoflutrina [240494-71-7] + TX, epsilon-momfluorotrina [1065124-65-3] + TX, fluazaindolizina [1254304-22-7] + TX, cloropraletrina [399572-87-3] + TX, fluxametamida [928783-29-3] + TX, cialodiamida [1262605-53-7] + TX, tioxazafeno [330459-31-9] + TX, broflanilida [1207727-04-5] + TX, flufiprol [704886- 18-0] + TX, ciclaniliprol [1031756-98-5] + TX, tetraniliprol [1229654-66-3] + TX, guadipir (descrito em WO2010/060231) +
TX, cicloxaprida (descrito em WO 2005/077934) + TX, espiropidiona + TX, Afidopiropeno + TX, flupirimin + TX, Momfluorotrina + TX, capa-bifentrina + TX, capa-teflutrina + TX, Dicloromezotiaz + TX, Tetracloraniliprol + TX, benzpirimoxano + TX; um moluscicida selecionado do grupo de substâncias consistindo em óxido de bis(tributilestanho) (nome IUPAC) (913) + TX, bromoacetamida [CCN] + TX, arseniato de cálcio [CCN] + TX, cloetocarb (999) + TX, acetoarsenito de cobre [CCN] + TX, sulfato de cobre (172) + TX, fentina (347) + TX, fosfato férrico (nome IUPAC) (352) + TX, metaldeído (518) + TX, metiocarb (530) + TX, niclosamida (576) + TX, niclosamida-olamina (576) + TX, pentaclorofenol (623) + TX, pentaclorofenóxido de sódio (623) + TX, tazimcarb (1412) + TX, tiodicarb (799) + TX, óxido de tributilestanho (913) + TX, trifenmorf (1454) + TX, trimetacarb (840) + TX, acetato de trifenilestanho (nome IUPAC) (347) e hidróxido de trifenilestanho (nome IUPAC) (347) + TX, piriprol [394730-71-3] + TX, um nematicida selecionado a partir do grupo de substâncias consistindo em AKD-3088 (código do composto) + TX, 1,2- dibromo-3-cloropropano (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1045) + TX, 1,2-dicloropropano (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (1062) + TX, 1,2-dicloropropano com 1,3- dicloropropeno (nome IUPAC) (1063) + TX, 1,3-dicloropropeno (233) + TX, 1,1-dióxido de 3,4-diclorotetra-hidrotiofeno (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1065) + TX, 3-(4- clorofenil)-5-metilrodanina (nome IUPAC) (980) + TX, ácido 5-metil-6-tioxo-1,3,5-tiadiazinan-3-ilacético (nome IUPAC)
(1286) + TX, 6-isopentenilaminopurina (nome alternativo) (210) + TX, abamectina (1) + TX, acetoprol [CCN] + TX, alanicarbe (15) + TX, aldicarbe (16) + TX, aldoxicarbe (863) + TX, AZ 60541 (código do composto) + TX, benclotiaz [CCN] + TX, benomil (62) + TX, butilpiridabeno (nome alternativo) + TX, cadusafos (109) + TX, carbofurano (118) + TX, dissulfeto de carbono (945) + TX, carbossulfano (119) + TX, cloropicrina (141) + TX, clorpirifos (145) + TX, cloetocarb (999) + TX, citocininas (nome alternativo) (210) + TX, dazomete (216) + TX, DBCP (1045) + TX, DCIP (218) + TX, diamidafos (1044) + TX, diclofention (1051) + TX, diclifos (nome alternativo) + TX, dimetoato (262) + TX, doramectina (nome alternativo) [CCN] + TX, emamectina (291) + TX, benzoato de emamectina (291) + TX, eprinomectina (nome alternativo) [CCN] + TX, etoprofos (312) + TX, dibrometo de etileno (316) + TX, fenamifos (326) + TX, fenpirad (nome alternativo) + TX, fensulfotion (1158) + TX, fostiazato (408) + TX, fostietano (1196) + TX, furfural (nome alternativo) [CCN] + TX, GY-81 (código de desenvolvimento) (423) + TX, heterofos [CCN] + TX, iodometano (nome IUPAC) (542) + TX, isamidofos (1230) + TX, isazofos (1231) + TX, ivermectina (nome alternativo) [CCN] + TX, cinetina (nome alternativo) (210) + TX, mecarfon (1258) + TX, metam (519) + TX, metam-potássio (nome alternativo) (519) + TX, metam-sódio (519) + TX, brometo de metila (537) + TX, isotiocianato de metila (543) + TX, milbemicina oxima (nome alternativo) [CCN] + TX, moxidectina (nome alternativo) [CCN] + TX, composição de Myrothecium verrucaria (nome alternativo)
(565) + TX, NC-184 (código de composto) + TX, oxamil (602) + TX, forato (636) + TX, fosfamidon (639) + TX, fosfocarb [CCN] + TX, sebufos (nome alternativo) + TX, selamectina (nome alternativo) [CCN] + TX, espinosade (737) + TX, terbam (nome alternativo) + TX, terbufos (773) + TX, tetraclorotiofeno (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (1422) + TX, tiafenox (nome alternativo) + TX, tionazina (1434) + TX, triazofos (820) + TX, triazuron (nome alternativo) + TX, xilenóis [CCN] + TX, YI-5302 (código do composto) e zeatina (nome alternativo) (210) + TX, fluensulfona [318290-98-1] + TX, fluopiram + TX, um inibidor da nitrificação selecionado do grupo de substâncias consistindo em etilxantato de potássio [CCN] e nitrapirina (580) + TX, um ativador de plantas selecionado do grupo de substâncias consistindo em acibenzolar (6) + TX, acibenzolar-S-metila (6) + TX, probenazol (658) e extrato de Reynoutria sachalinensis (nome alternativo) (720) + TX, um rodenticida selecionado a partir do grupo de substâncias consistindo em 2-isovalerilindan-1,3-diona (nome IUPAC) (1246) + TX, 4-(quinoxalin-2-ilamino)benzenossulfonamida (nome IUPAC) (748) + TX, alfa-cloro-hidrina [CCN] + TX, fosfeto de alumínio (640) + TX, antu (880) + TX, óxido arsenioso (882) + TX, carbonato de bário (891) + TX, bistiosemi (912) + TX, brodifacoum (89) + TX, bromadiolona (91) + TX, brometalina (92) + TX, cianeto de cálcio (444) + TX, cloralose (127) + TX, clorofacinona (140) + TX, colecalciferol (nome alternativo) (850) + TX, coumaclor (1004) + TX, coumafurila (1005) + TX, coumatetralila
(175) + TX, crimidina (1009) + TX, difenacoum (246) + TX, difetialona (249) + TX, difacinona (273) + TX, ergocalciferol (301) + TX, flocoumafeno (357) + TX, fluoroacetamida (379) + TX, flupropadina (1183) + TX, cloridrato de flupropadina (1183) + TX, gama-HCH (430) + TX, HCH (430) + TX, cianeto de hidrogênio (444) + TX, iodometano (nome IUPAC) (542) + TX, lindano (430) + TX, fosfeto de magnésio (nome IUPAC) (640) + TX, brometo de metila (537) + TX, norbormida (1318) + TX, fosacetima (1336) + TX, fosfina (nome IUPAC) (640) + TX, fósforo [CCN] + TX, pindona (1341) + TX, arsenito de potássio [CCN] + TX, pirinuron (1371) + TX, escilirosida (1390) + TX, arsenito de sódio [CCN] + TX, cianeto de sódio (444) + TX, fluoroacetato de sódio (735) + TX, estricnina (745) + TX, sulfato de tálio [CCN] + TX, varfarina (851) e fosfeto de zinco (640) + TX, um agente sinérgico selecionado do grupo de substâncias consistindo em piperonilato de 2-(2-butoxietoxi)etila (nome IUPAC) (934) + TX, 5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hexilciclo- hex-2-enona (nome IUPAC) (903) + TX, farnesol com nerolidol (nome alternativo) (324) + TX, MB-599 (código de desenvolvimento) (498) + TX, MGK 264 (código de desenvolvimento) (296) + TX, butóxido de piperonila (649) + TX, piprotal (1343) + TX, isômero de propila (1358) + TX, S421 (código de desenvolvimento) (724) + TX, sesamex (1393) + TX, sesasmolina (1394) e sulfóxido (1406) + TX, um repelente animal selecionado do grupo de substâncias consistindo em antraquinona (32) + TX, cloralose (127) + TX, naftenato de cobre [CCN] + TX, oxicloreto de cobre
(171) + TX, diazinon (227) + TX, diciclopentadieno (nome químico) (1069) + TX, guazatina (422) + TX, acetatos de guazatina (422) + TX, metiocarb (530) + TX, piridin-4- amina (nome IUPAC) (23) + TX, tiram (804) + TX, trimetacarb (840) + TX, naftenato de zinco [CCN] e ziram (856) + TX, um virucida selecionado do grupo de substâncias consistindo em imanina (nome alternativo) [CCN] e ribavirina (nome alternativo) [CCN] + TX, um protetor de feridas selecionado a partir do grupo de substâncias consistindo em óxido mercúrico (512) + TX, octilinona (590) e tiofanato-metila (802) + TX, e compostos biologicamente ativos selecionados do grupo consistindo em azaconazol [60207-31-0] + TX, bitertanol [70585-36-3] + TX, bromuconazol [116255-48-2] + TX, ciproconazol [94361-06-5] + TX, difenoconazol [119446-68- 3] + TX, diniconazol [83657-24-3] + TX, epoxiconazol [106325-08-0] + TX, fenbuconazol [114369-43-6] + TX, fluquinconazol [136426-54-5] + TX, flusilazol [85509-19- 9] + TX, flutriafol [76674-21-0] + TX, hexaconazol [79983-71-4] + TX, imazalila [35554-44-0] + TX, imibenconazol [86598-92-7] + TX, ipconazol [125225-28-7] + TX, metconazol [125116-23-6] + TX, miclobutanila [88671-89-0] + TX, pefurazoato [101903-30-4] + TX, penconazol [66246-88-6] + TX, protioconazol [178928-70-6] + TX, pirifenox [88283-41-4] + TX, procloraz [67747-09- 5] + TX, propiconazol [60207-90-1] + TX, simeconazol [149508-90-7] + TX, tebuconazol [107534-96-3] + TX, tetraconazol [112281-77-3] + TX, triadimefona [43121-43-
3] + TX, triadimenol [55219-65-3] + TX, triflumizol [99387-89-0] + TX, triticonazol [131983-72-7] + TX, ancimidol [12771-68-5] + TX, fenarimol [60168-88-9] + TX, nuarimol [63284-71-9] + TX, bupirimato [41483-43-6] + TX, dimetirimol [5221-53-4] + TX, etirimol [23947-60-6] + TX, dodemorfe [1593-77-7] + TX, fenpropidina [67306-00-7] + TX, fenpropimorfe [67564-91-4] + TX, espiroxamina [118134-30-8] + TX, tridemorfe [81412-43-3] + TX, ciprodinil [121552-61-2] + TX, mepanipirim [110235-47-7] + TX, pirimetanil [53112-28-0] + TX, fenpiclonil [74738- 17-3] + TX, fludioxonil [131341-86-1] + TX, benalaxil [71626-11-4] + TX, furalaxil [57646-30-7] + TX, metalaxil [57837-19-1] + TX, R-metalaxil [70630-17-0] + TX, ofurace [58810-48-3] + TX, oxadixil [77732-09-3] + TX, benomil [17804-35-2] + TX, carbendazim [10605-21-7] + TX, debacarbe [62732-91-6] + TX, fuberidazol [3878-19-1] + TX, tiabendazol [148-79-8] + TX, clozolinato [84332-86-5] + TX, diclozolina [24201-58-9] + TX, iprodiona [36734-19- 7] + TX, miclozolina [54864-61-8] + TX, procimidona [32809-16-8] + TX, vinclozolina [50471-44-8] + TX, boscalida [188425-85-6] + TX, carboxina [5234-68-4] + TX, fenfuram [24691-80-3] + TX, flutolanil [66332-96-5] + TX, mepronil [55814-41-0] + TX, oxicarboxina [5259-88-1] + TX, pentiopirad [183675-82-3] + TX, tifluzamida [130000-40-7] + TX, guazatina [108173-90-6] + TX, dodina [2439-10-3] [112-65-2] (base livre) + TX, iminoctadina [13516-27-3] + TX, azoxistrobina [131860-33-8] + TX, dimoxistrobina [149961-52-4] + TX, enestroburina {Proc.
BCPC, Int.
Congr., Glasgow, 2003, 1, 93} + TX, fluoxastrobina [361377-29-9]
+ TX, cresoxim-metila [143390-89-0] + TX, metominostrobina [133408-50-1] + TX, trifloxistrobina [141517-21-7] + TX, orisastrobina [248593-16-0] + TX, picoxistrobina [117428-22-5] + TX, piraclostrobina [175013-18-0] + TX, ferbam [14484-64-1] + TX, mancozebe [8018-01-7] + TX, manebe [12427-38-2] + TX, metiram [9006-42-2] + TX, propinebe [12071-83-9] + TX, tiram [137-26-8] + TX, zinebe [12122-67-7] + TX, ziram [137- 30-4] + TX, captafol [2425-06-1] + TX, captana [133-06- 2] + TX, diclofluanida [1085-98-9] + TX, fluoroimida [41205-21-4] + TX, folpete [133-07-3] + TX, tolilfluanida [731-27-1] + TX, mistura de Bordeaux [8011-63-0] + TX, hidróxido de cobre [20427-59-2] + TX, oxicloreto de cobre [1332-40-7] + TX, sulfato de cobre [7758-98-7] + TX, óxido de cobre [1317-39-1] + TX, mancobre [53988-93-5] + TX, oxina-cobre [10380-28-6] + TX, dinocape [131-72-6] + TX, nitrotal-isopropila [10552-74-6] + TX, edifenfos [17109- 49-8] + TX, iprobenfos [26087-47-8] + TX, isoprotiolano [50512-35-1] + TX, fosdifeno [36519-00-3] + TX, pirazofos [13457-18-6] + TX, tolclofos-metila [57018-04-9] + TX, acibenzolar-S-metila [135158-54-2] + TX, anilazina [101- 05-3] + TX, bentiavalicarbe [413615-35-7] + TX, blasticidina-S [2079-00-7] + TX, quinometionato [2439-01- 2] + TX, cloronebe [2675-77-6] + TX, clorotalonila [1897- 45-6] + TX, ciflufenamida [180409-60-3] + TX, cimoxanil [57966-95-7] + TX, diclona [117-80-6] + TX, diclocimete [139920-32-4] + TX, diclomezina [62865-36-5] + TX, dicloran [99-30-9] + TX, dietofencarb [87130-20-9] + TX, dimetomorfe [110488-70-5] + TX, SYP-LI90 (Flumorph)
[211867-47-9] + TX, ditianon [3347-22-6] + TX, etaboxam [162650-77-3] + TX, etridiazol [2593-15-9] + TX, famoxadona [131807-57-3] + TX, fenamidona [161326-34-7] + TX, fenoxanil [115852-48-7] + TX, fentina [668-34-8] + TX, ferimzona [89269-64-7] + TX, fluazinam [79622-59-6] + TX, fluopicolida [239110-15-7] + TX, flussulfamida [106917-52-6] + TX, fen-hexamida [126833-17-8] + TX, fosetil-alumínio [39148-24-8] + TX, himexazol [10004-44- 1] + TX, iprovalicarbe [140923-17-7] + TX, IKF-916 (Ciazofamida) [120116-88-3] + TX, casugamicina [6980-18- 3] + TX, metassulfocarbe [66952-49-6] + TX, metrafenona [220899-03-6] + TX, pencicurona [66063-05-6] + TX, ftalida [27355-22-2] + TX, polioxinas [11113-80-7] + TX, probenazol [27605-76-1] + TX, propamocarbe [25606-41-1] + TX, proquinazida [189278-12-4] + TX, piroquilona [57369- 32-1] + TX, quinoxifeno [124495-18-7] + TX, quintozeno [82-68-8] + TX, enxofre [7704-34-9] + TX, tiadinil [223580-51-6] + TX, triazóxido [72459-58-6] + TX, triciclazol [41814-78-2] + TX, triforina [26644-46-2] + TX, validamicina [37248-47-8] + TX, zoxamida (RH7281) [156052-68-5] + TX, mandipropamida [374726-62-2] + TX, isopirazam [881685-58-1] + TX, sedaxano [874967-67-6] + TX, (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen- 5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4- carboxílico (divulgada em WO 2007/048556) + TX, (3´,4´,5´- trifluoro-bifenil-2-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1- metil-1H-pirazol-4-carboxílico (revelada em WO 2006/087343) + TX, [(3S,4R,4aR,6S,6aS,12R,12aS,12bS)-3- [(ciclopropilcarbonil)oxi]- 1,3,4,4a,5,6,6a,12,12a,12b-
deca-hidro-6,12-di-hidróxi-4,6a,12b-trimetil-11-oxo-9-(3- piridinil)-2H,11H-nafto[2,1-b]pirano[3,4-e]piran-4- il]metil-ciclopropanocarboxilato [915972-17-7] + TX e 1,3,5- trimetil-N-(2-metil-1-oxopropil)-N-[3-(2-metilpropil)-4- [2,2,2-trifluoro-1-metóxi-1-(trifluorometil)etil]fenil]-1H- pirazolo-4-carboxamida [926914-55-8] + TX, lancotriona [1486617-21-3] + TX, florpirauxifeno [943832-81-3] + TX, ipfentrifluconazol [1417782-08-1] + TX, mefentrifluconazol [1417782-03-6] + TX, quinofumelina [861647-84-9] + TX, cloropraletrina [399572-87-3] + TX, cialodiamida [1262605- 53-7] + TX, fluazaindolizina [1254304-22-7] + TX, fluxametamida [928783-29-3] + TX, épsilon-metoflutrina [240494-71-7] + TX, epsilon-momfluorotrina [1065124-65-3] + TX, pidiflumetofeno [1228284-64-7] + TX, capa-bifentrina [439680-76-9] + TX, broflanilida [1207727-04-5] + TX, dicloromezotiaz [1263629-39-5] + TX, dipimetitrona [16114- 35-5] + TX, piraziflumida [942515-63-1] + TX e capa- teflutrina [391634-71-2] + TX, e microbianos incluindo: Acinetobacter lwoffii + TX, Acremonium alternatum + TX + TX, Acremonium cephalosporium + TX + TX, Acremonium diospyri + TX, Acremonium obclavatum + TX, Adoxophyes orana granulovirus (AdoxGV) (Capex®) + TX, Agrobacterium radiobacter cepa K84 (Galltrol-A®) + TX, Alternaria alternate + TX, Alternaria cassia + TX, Alternaria destruens (Smolder®) + TX, Ampelomyces quisqualis (AQ10®) + TX, Aspergillus flavus AF36 (AF36®) + TX, Aspergillus flavus NRRL 21882 (Aflaguard®) + TX, Aspergillus spp. + TX, Aureobasidium pullulans + TX, Azospirillum + TX, (MicroAZ® + TX, TAZO B®) + TX, Azotobacter + TX, Azotobacter chroocuccum (Azotomeal®) + TX, cistos de Azotobacter (Bionatural Blooming Blossoms®) + TX, Bacillus amyloliquefaciens + TX, Bacillus cereus + TX, cepa CM-1 de Bacillus chitinosporus + TX, cepa AQ746 de Bacillus chitinosporus + TX, cepa HB-2 de Bacillus licheniformis (Biostart™ Rhizoboost®) + TX, cepa 3086 Bacillus licheniformis (EcoGuard® + TX, Green Releaf®) + TX, Bacillus circulans + TX, Bacillus firmus (BioSafe® + TX, BioNem-WP® + TX, VOTiVO®) + TX, cepa I-1582 de Bacillus firmus + TX, Bacillus macerans + TX, Bacillus marismortui + TX, Bacillus megaterium + TX, cepa AQ726 de Bacillus mycoides + TX, Bacillus papillae (Milky Spore Powder®) + TX, Bacillus pumilus spp. + TX, Bacillus pumilus cepa GB34 (Yield Shield®) + TX, cepa de Bacillus pumilus AQ717 + TX, cepa de Bacillus pumilus QST 2808 (Sonata® + TX, Ballad Plus®) + TX, Bacillus spahericus (VectoLex®) + TX, Bacillus spp. + TX, cepa de Bacillus spp.
AQ175 + TX, cepa de Bacillus spp.
AQ177 + TX, cepa de Bacillus spp.
AQ178 + TX, cepa de Bacillus subtilis QST 713 (CEASE® + TX, Serenade® + TX, Rhapsody®) + TX, cepa de Bacillus subtilis QST 714 (JAZZ®) + TX, cepa de Bacillus subtilis AQ153 + TX, Bacillus subtilis, cepa AQ743 + TX, Bacillus subtilis, cepa QST3002 + TX, Bacillus subtilis, cepa QST3004 + TX, Bacillus subtilis var. amyloliquefaciens cepa FZB24 (Taegro® + TX, Rhizopro®) + TX, Cry 2Ae de Bacillus thuringiensis + TX, Cry1Ab de Bacillus thuringiensis + TX, Bacillus thuringiensis aizawai GC 91 (Agree®) + TX, Bacillus thuringiensis israelensis (BMP123® + TX, Aquabac® + TX, VectoBac®) + TX, Bacillus thuringiensis kurstaki (Javelin® + TX, Deliver® + TX, CryMax® + TX, Bonide®
+ TX, Scutella WP® + TX, Turilav WP® + TX, Astuto® + TX, Dipel WP® + TX, Biobit® + TX, Foray®) + TX, Bacillus thuringiensis kurstaki BMP 123 (Baritone®) + TX, Bacillus thuringiensis kurstaki HD-1 (Bioprotec-CAF / 3P®) + TX, cepa de Bacillus thuringiensis BD#32 + TX, cepa de Bacillus thuringiensis AQ52 + TX, Bacillus thuringiensis var. aizawai (XenTari® + TX, DiPel®) + TX, bacteria spp. (GROWMEND® + TX, GROWSWEET® + TX, Shootup®) + TX, bacteriófago de Clavipacter michiganensis (AgriPhage®) + TX, Bakflor® + TX, Beauveria bassiana (Beaugenic® + TX, Brocaril WP®) + TX, Beauveria bassiana GHA (Mycotrol ES® + TX, Mycotrol O® + TX, BotaniGuard®) + TX, Beauveria brongniartii (Engerlingspilz® + TX, Schweizer Beauveria® + TX, Melocont®) + TX, Beauveria spp. + TX, Botrytis cineria + TX, Bradyrhizobium japonicum (TerraMax®) + TX, Brevibacillus brevis + TX, Bacillus thuringiensis tenebrionis (Novodor®) + TX, BtBooster + TX, Burkholderia cepacia (Deny® + TX, Intercept® + TX, Blue Circle®) + TX, Burkholderia gladii + TX, Burkholderia gladioli + TX, Burkholderia spp. + TX, Fungo de cardo canadense (CBH Canadian Bioherbicide®) + TX, Candida butyri + TX, Candida famata + TX, Candida fructus + TX, Candida glabrata + TX, Candida guilliermondii + TX, Candida melibiosica + TX, cepa O de Candida oleophila + TX, Candida parapsilosis + TX, Candida pelliculosa + TX, Candida pulcherrima + TX, Candida reukaufii + TX, Candida saitoana (Bio-Coat® + TX, Biocure®) + TX, Candida sake + TX, Candida spp. + TX, Candida tenius + TX, Cedecea dravisae + TX, Cellulomonas flavigena + TX, Chaetomium cochliodes (Nova- Cide®) + TX, Chaetomium globosum (Nova-Cide®) + TX, cepa
PRAA4-1T de Chromobacterium subtsugae (Grandevo®) + TX, Cladosporium cladosporioides + TX, Cladosporium oxysporum + TX, Cladosporium chlorocephalum + TX, Cladosporium spp. + TX, Cladosporium tenuissimum + TX, Clonostachys rosea (EndoFine®) + TX, Colletotrichum acutatum + TX, Coniothyrium minitans (Cotans WG®) + TX, Coniothyrium spp. + TX, Cryptococcus albidus (YIELDPLUS®) + TX, Cryptococcus humicola + TX, Cryptococcus infirmo-miniatus + TX, Cryptococcus laurentii + TX, granulovírus Cryptophlebia leucotreta (Cryptex®) + TX, Cupriavidus campinensis + TX, granulovírus Cydia pomonella (CYD-X®) + TX, granulovírus Cydia pomonella (Madex® + TX, Madex Plus® + TX, Madex Max/Carpovirusine®) + TX, Cylindrobasidium laeve (Stumpout®) + TX, Cylindrocladium + TX, Debaryomyces hansenii + TX, Drechslera hawaiinensis + TX, Enterobacter cloacae + TX, Enterobacteriaceae + TX, Entomophtora virulenta (Vektor®) + TX, Epicoccum nigrum + TX, Epicoccum purpurascens + TX, Epicoccum spp. + TX, Filobasidium floriforme + TX, Fusarium acuminatum + TX, Fusarium chlamydosporum + TX, Fusarium oxysporum (Fusaclean® / Biofox C®) + TX, Fusarium proliferatum + TX, Fusarium spp. + TX, Galactomyces geotrichum + TX, Gliocladium catenulatum (Primastop® + TX, Prestop®) + TX, Gliocladium roseum + TX, Gliocladium spp. (SoilGard®) + TX, Gliocladium virens (Soilgard®) + TX, Granulovirus (Granupom®) + TX, Halobacillus halophilus + TX, Halobacillus litoralis + TX, Halobacillus trueperi + TX, Halomonas spp. + TX, Halomonas subglaciescola + TX, Halovibrio variabilis + TX, Hanseniaspora uvarum + TX, nucleopoli-hedrovírus de Helicoverpa armigera (Helicovex®) +
TX, vírus da poli-hedrose nuclear de Helicoverpa zea (Gemstar®) + TX, Isoflavona – formononetina (Myconate®) + TX, Kloeckera apiculata + TX, Kloeckera spp. + TX, Lagenidium giganteum (Laginex®) + TX, Lecanicillium longisporum (Vertiblast®) + TX, Lecanicillium muscarium (Vertikil®) + TX, Vírus da nucleopoliedrose de Lymantria Dispar (Disparvirus®) + TX, Marinococcus halophilus + TX, Meira geulakonigii + TX, Metarhizium anisopliae (Met52®) + TX, Metarhizium anisopliae (Destruxin WP®) + TX, Metschnikowia fruticola (Shemer®) + TX, Metschnikowia pulcherrima + TX, Microdochium dimerum (Antibot®) + TX, Micromonospora coerulea + TX, Microsphaeropsis ochracea + TX, Muscodor albus 620 (Muscudor®) + TX, cepa A3-5 de Muscodor roseus + TX, Mycorrhizae spp. (AMykor® + TX, Root Maximizer®) + TX, cepa AARC-0255 de Myrothecium verrucaria (DiTera®) + TX, BROS PLUS® + TX, cepa D97 de Ophiostoma piliferum (Sylvanex®) + TX, Paecilomyces farinosus + TX, Paecilomyces fumosoroseus (PFR-97® + TX, PreFeRal®) + TX, Paecilomyces linacinus (Biostat WP®) + TX, cepa 251 de Paecilomyces lilacinus (MeloCon WG®) + TX, Paenibacillus polymyxa + TX, Pantoea agglomerans (BlightBan C9-1®) + TX, Pantoea spp. + TX, Pasteuria spp. (Econem®) + TX, Pasteuria nishizawae + TX, Penicillium aurantiogriseum + TX, Penicillium billai (Jumpstart® + TX, TagTeam®) + TX, Penicillium brevicompactum + TX, Penicillium frequentans + TX, Penicillium griseofulvum + TX, Penicillium purpurogenum + TX, Penicillium spp. + TX, Penicillium viridicatum + TX, Phlebiopsis gigantean (Rotstop®) + TX, bactérias solubilizadoras de fosfato (Phosphomeal®) + TX, Phytophthora cryptogea + TX,
Phytophthora palmivora (Devine®) + TX, Pichia anomala + TX, Pichia guilermondii + TX, Pichia membranaefaciens + TX, Pichia onychis + TX, Pichia stipites + TX, Pseudomonas aeruginosa + TX, Pseudomonas aureofasciens (Spot-Less Biofungicide®) + TX, Pseudomonas cepacia + TX, Pseudomonas chlororaphis (AtEze®) + TX, Pseudomonas corrugate + TX, cepa A506 de Pseudomonas fluorescens (BlightBan A506®) + TX, Pseudomonas putida + TX, Pseudomonas reactans + TX, Pseudomonas spp. + TX, Pseudomonas syringae (Bio-Save®) + TX, Pseudomonas viridiflava + TX, Pseudomons fluorescens (Zequanox®) + TX, cepa PF-A22 UL de Pseudozyma flocculosa (Sporodex L®) + TX, Puccinia canaliculata + TX, Puccinia thlaspeos (Wood Warrior®) + TX, Pythium paroecandrum + TX, Pythium oligandrum (Polygandron® + TX, Polyversum®) + TX, Pythium periplocum + TX, Rhanella aquatilis + TX, Rhanella spp. + TX, Rhizobia (Dormal® + TX, Vault®) + TX, Rhizoctonia + TX, cepa AQ719 de Rhodococcus globerulus + TX, Rhodosporidium diobovatum + TX, Rhodosporidium toruloides + TX, Rhodotorula spp. + TX, Rhodotorula glutinis + TX, Rhodotorula graminis + TX, Rhodotorula mucilagnosa + TX, Rhodotorula rubra + TX, Saccharomyces cerevisiae + TX, Salinococcus roseus + TX, Sclerotinia minor + TX, Sclerotinia minor (SARRITOR®) + TX, Scytalidium spp. + TX, Scytalidium uredinicola + TX, Vírus da poli-hedrose nuclear de Spodoptera exigua (Spod-X® + TX, Spexit®) + TX, Serratia marcescens + TX, Serratia plymuthica + TX, Serratia spp. + TX, Sordaria fimicola + TX, nucleopoliedrovírus de Spodoptera littoralis (Littovir®) + TX, Sporobolomyces roseus + TX, Stenotrophomonas maltophilia + TX, Streptomyces ahygroscopicus + TX, Streptomyces albaduncus + TX, Streptomyces exfoliates + TX, Streptomyces galbus + TX, Streptomyces griseoplanus + TX, Streptomyces griseoviridis (Mycostop®) + TX, Streptomyces lydicus (Actinovate®) + TX, Streptomyces lydicus WYEC-108 (ActinoGrow®) + TX, Streptomyces violaceus + TX, Tilletiopsis minor + TX, Tilletiopsis spp. + TX, Trichoderma asperellum (T34 Biocontrol®) + TX, Trichoderma gamsii (Tenet®) + TX, Trichoderma atroviride (Plantmate®) + TX, Trichoderma hamatum TH 382 + TX, Trichoderma harzianum rifai (Mycostar®) + TX, Trichoderma harzianum T-22 (Trianum-P® + TX, PlantShield HC® + TX, RootShield® + TX, Trianum-G®) + TX, Trichoderma harzianum T-39 (Trichodex®) + TX, Trichoderma inhamatum + TX, Trichoderma koningii + TX, Trichoderma spp.
LC 52 (Sentinel®) + TX, Trichoderma lignorum + TX, Trichoderma longibrachiatum + TX, Trichoderma polysporum (Binab T®) + TX, Trichoderma taxi + TX, Trichoderma virens + TX, Trichoderma virens (anteriormente Gliocladium virens GL-21) (SoilGuard®) + TX, Trichoderma viride + TX, cepa de Trichoderma viride ICC 080 (Remedier®) + TX, Trichosporon pullulans + TX, Trichosporon spp. + TX, Trichothecium spp. + TX, Trichothecium roseum + TX, cepa 94670 de Typhula phacorrhiza + TX, cepa 94671 de Typhula phacorrhiza + TX, Ulocladium atrum + TX, Ulocladium oudemansii (Botry-Zen®) + TX, Ustilago maydis + TX, várias bactérias e micronutrientes suplementares (Natural II®) + TX, vários fungos (Millennium Microbes®) + TX, Verticillium chlamydosporium + TX, Verticillium lecanii (Mycotal® + TX, Vertalec®) + TX, Vip3Aa20 (VIPtera®) + TX, Virgibaclillus marismortui + TX,
Xanthomonas campestris pv.
Poae (Camperico®) + TX, Xenorhabdus bovienii + TX, Xenorhabdus nematophilus; e Extratos vegetais incluindo: óleo de pinheiro (Retenol®) + TX, azadiractina (Plasma Neem Oil® + TX, AzaGuard® + TX, MeemAzal® + TX, Molt-X® + TX, IGR botânico (Neemazad® + TX, Neemix®) + TX, óleo de canola (Lilly Miller Vegol®) + TX, Chenopodium ambrosioides near ambrosioides (Requiem®) + TX, extrato de Chrysanthemum (Crisant®) + TX, extrato de óleo de nim (Trilogy®) + TX, óleos essenciais de Labiatae (Botania®) + TX, extratos de óleo de cravo, alecrim, hortelã-pimenta e tomilho (Garden insect killer®) + TX, Glicinabetaína (Greenstim®) + TX, alho + TX, óleo de capim-limão (GreenMatch®) + TX, óleo de amargoseira + TX, Nepeta cataria (Óleo de nepenta) + TX, Nepeta catarina + TX, nicotina + TX, óleo de orégano (MossBuster®) + TX, óleo de Pedaliaceae (Nematon®) + TX, piretro + TX, Quillaja saponaria (NemaQ®) + TX, Reynoutria sachalinensis (Regalia® + TX, Sakalia®) + TX, rotenona (Eco Roten®) + TX, extrato vegetal de Rutaceae (Soleo®) + TX, óleo de soja (Ortho ecosense®) + TX, óleo da árvore do chá (Timorex Gold®) + TX, óleo de tomilho + TX, AGNIQUE® MMF + TX, BugOil® + TX, mistura de extratos de alecrim, sésamo, hortelã-pimenta, tomilho e canela (EF 300®) + TX, mistura de extrato de cravo, alecrim e hortelã-pimenta (EF 400®) + TX, mistura de óleo de cravo, hortelã-pimenta e alho e hortelã (Soil Shot®) + TX, caulim (Screen®) + TX, glucama de armazenamento de algas marrons (Laminarin®); e feromônios incluindo: feromônio do verme do fogo de cabeça negra (3M Sprayable Blackheaded Fireworm Pheromone®) + TX, Feromônio da Lagarta das Frutas (doseador Paramount-(CM)/
Isomate C-Plus®) + TX, Feromônio da Traça das Bagas da Uva (3M MEC-GBM Sprayable Pheromone®) + TX, Feromônio do Enrolador de Folhas (3M MEC – LR Sprayable Pheromone®) + TX, Muscamona (Snip7 Fly Bait® + TX, Starbar Premium Fly Bait®) + TX, Feromônio da traça oriental da fruta (3M oriental fruit moth sprayable pheromone®) + TX, Feromônio da Broca do Pessegueiro (Isomate-P®) + TX, Feromônio do Verme do Tomate (3M Sprayable pheromone®) + TX, Pó de entostat (extrato da palmeira) (Exosex CM®) + TX, (E + TX,Z + TX,Z)-3 + TX,8 + TX,11 Acetato de tetradecatrienila + TX, (Z + TX,Z + TX,E)- 7 + TX,11 + TX,13-Hexadecatrienal + TX, (E + TX,Z)-7 + TX, Acetato de 9-dodecadien-1-ila + TX, 2-Metil-1-butanol + TX, Acetato de cálcio + TX, Scenturion® + TX, Biolure® + TX, Check-Mate® + TX, Senecioato de lavandulila, e Macrobianos incluindo: Aphelinus abdominalis + TX, Aphidius ervi (Aphelinus-System®) + TX, Acerophagus papaya + TX, Adalia bipunctata (Adalia-System®) + TX, Adalia bipunctata (Adaline®) + TX, Adalia bipunctata (Aphidalia®) + TX, Ageniaspis citricola + TX, Ageniaspis fuscicollis + TX, Amblyseius andersoni (Anderline® + TX, Andersoni-System®) + TX, Amblyseius californicus (Amblyline® + TX, Spical®) + TX, Amblyseius cucumeris (Thripex® + TX, Bugline cucumeris®) + TX, Amblyseius fallacis (Fallacis®) + TX, Amblyseius swirskii (Bugline swirskii® + TX, Swirskii-Mite®) + TX, Amblyseius womersleyi (WomerMite®) + TX, Amitus hesperidum + TX, Anagrus atomus + TX, Anagyrus fusciventris + TX, Anagyrus kamali + TX, Anagyrus loecki + TX, Anagyrus pseudococci (Citripar®) + TX, Anicetus benefices + TX, Anisopteromalus calandrae + TX, Anthocoris nemoralis
(Anthocoris-System®) + TX, Aphelinus abdominalis (Apheline® + TX, Aphiline®) + TX, Aphelinus asychis + TX, Aphidius colemani (Aphipar®) + TX, Aphidius ervi (Ervipar®) + TX, Aphidius gifuensis + TX, Aphidius matricariae (Aphipar-M®) + TX, Aphidoletes aphidimyza (Aphidend®) + TX, Aphidoletes aphidimyza (Aphidoline®) + TX, Aphytis lingnanensis + TX, Aphytis melinus + TX, Aprostocetus hagenowii + TX, Atheta coriaria (Staphyline®) + TX, Bombus spp. + TX, Bombus terrestris (Natupol Beehive®) + TX, Bombus terrestris (Beeline® + TX, Tripol®) + TX, Cephalonomia stephanoderis + TX, Chilocorus nigritus + TX, Chrysoperla carnea (Chrysoline®) + TX, Chrysoperla carnea (Chrysopa®) + TX, Chrysoperla rufilabris + TX, Cirrospilus ingenuus + TX, Cirrospilus quadristriatus + TX, Citrostichus phyllocnistoides + TX, Closterocerus chamaeleon + TX, Closterocerus spp. + TX, Coccidoxenoides perminutus (Planopar®) + TX, Coccophagus cowperi + TX, Coccophagus lycimnia + TX, Cotesia flavipes + TX, Cotesia plutellae + TX, Cryptolaemus montrouzieri (Cryptobug® + TX, Cryptoline®) + TX, Cybocephalus nipponicus + TX, Dacnusa sibirica + TX, Dacnusa sibirica (Minusa®) + TX, Diglyphus isaea (Diminex®) + TX, Delphastus catalinae (Delphastus®) + TX, Delphastus pusillus + TX, Diachasmimorpha krausii + TX, Diachasmimorpha longicaudata + TX, Diaparsis jucunda + TX, Diaphorencyrtus aligarhensis + TX, Diglyphus isaea + TX, Diglyphus isaea (Miglyphus® + TX, Digline®) + TX, Dacnusa sibirica (DacDigline® + TX, Minex®) + TX, Diversinervus spp. + TX, Encarsia citrina + TX, Encarsia formosa (Encarsia max® + TX, Encarline® + TX, En-Strip®) + TX, Eretmocerus eremicus
(Enermix®) + TX, Encarsia guadeloupae + TX, Encarsia haitiensis + TX, Episyrphus balteatus (Syrphidend®) + TX, Eretmoceris siphonini + TX, Eretmocerus californicus + TX, Eretmocerus eremicus (Ercal® + TX, Eretline e®) + TX, Eretmocerus eremicus (Bemimix®) + TX, Eretmocerus hayati + TX, Eretmocerus mundus (Bemipar® + TX, Eretline m®) + TX, Eretmocerus siphonini + TX, Exochomus quadripustulatus + TX, Feltiella acarisuga (Spidend®) + TX, Feltiella acarisuga (Feltiline®) + TX, Fopius arisanus + TX, Fopius ceratitivorus + TX, Formononetina (Wirless Beehome®) + TX, Franklinothrips vespiformis (Vespop®) + TX, Galendromus occidentalis + TX, Goniozus legneri + TX, Habrobracon hebetor + TX, Harmonia axyridis (HarmoBeetle®) + TX, Heterorhabditis spp. (Lawn Patrol®) + TX, Heterorhabditis bacteriophora (NemaShield HB® + TX, Nemaseek® + TX, Terranem-Nam® + TX, Terranem® + TX, Larvanem® + TX, B-Green® + TX, NemAttack® + TX, Nematop®) + TX, Heterorhabditis megidis (Nemasys H® + TX, BioNem H® + TX, Exhibitline hm® + TX, Larvanem-M®) + TX, Hippodamia convergens + TX, Hypoaspis aculeifer (Aculeifer- System® + TX, Entomite-A®) + TX, Hypoaspis miles (Hypoline m® + TX, Entomite-M®) + TX, Lbalia leucospoides + TX, Lecanoideus floccissimus + TX, Lemophagus errabundus + TX, Leptomastidea abnormis + TX, Leptomastix dactylopii (Leptopar®) + TX, Leptomastix epona + TX, Lindorus lophanthae + TX, Lipolexis oregmae + TX, Lucilia caesar (Natufly®) + TX, Lysiphlebus testaceipes + TX, Macrolophus caliginosus (Mirical-N® + TX, Macroline c® + TX, Mirical®) + TX, Mesoseiulus longipes + TX, Metaphycus flavus + TX, Metaphycus lounsburyi + TX, Micromus angulatus (Milacewing®) + TX,
Microterys flavus + TX, Muscidifurax raptorellus e Spalangia cameroni (Biopar®) + TX, Neodryinus typhlocybae + TX, Neoseiulus californicus + TX, Neoseiulus cucumeris (THRYPEX®) + TX, Neoseiulus fallacis + TX, Nesideocoris tenuis (NesidioBug® + TX, Nesibug®) + TX, Ophyra aenescens (Biofly®) + TX, Orius insidiosus (Thripor-I® + TX, Oriline i®) + TX, Orius laevigatus (Thripor-L® + TX, Oriline l®) + TX, Orius majusculus (Oriline m®) + TX, Orius strigicollis (Thripor-S®) + TX, Pauesia juniperorum + TX, Pediobius foveolatus + TX, Phasmarhabditis hermaphrodita (Nemaslug®) + TX, Phymastichus coffea + TX, Phytoseiulus macropilus + TX, Phytoseiulus persimilis (Spidex® + TX, Phytoline p®) + TX, Podisus maculiventris (Podisus®) + TX, Pseudacteon curvatus + TX, Pseudacteon obtusus + TX, Pseudacteon tricuspis + TX, Pseudaphycus maculipennis + TX, Pseudleptomastix mexicana + TX, Psyllaephagus pilosus + TX, Psyttalia concolor (complexo) + TX, Quadrastichus spp. + TX, Rhyzobius lophanthae + TX, Rodolia cardinalis + TX, Rumina decollate + TX, Semielacher petiolatus + TX, Sitobion avenae (Ervibank®) + TX, Steinernema carpocapsae (Nematac C® + TX, Millenium® + TX, BioNem C® + TX, NemAttack® + TX, Nemastar® + TX, Capsanem®) + TX, Steinernema feltiae (NemaShield® + TX, Nemasys F® + TX, BioNem F® + TX, Steinernema-System® + TX, NemAttack® + TX, Nemaplus® + TX, Exhibitline sf® + TX, Scia-rid® + TX, Entonem®) + TX, Steinernema kraussei (Nemasys L® + TX, BioNem L® + TX, Exhibitline srb®) + TX, Steinernema riobrave (BioVector® + TX, BioVektor®) + TX, Steinernema scapterisci (Nematac S®) + TX, Steinernema spp. + TX, Steinernematid spp. (Guardian Nematodes®) + TX, Stethorus punctillum (Stethorus®) + TX, Tamarixia radiate + TX, Tetrastichus setifer + TX, Thripobius semiluteus + TX, Torymus sinensis + TX, Trichogramma brassicae (Tricholine b®) + TX, Trichogramma brassicae (Tricho-Strip®) + TX, Trichogramma evanescens + TX, Trichogramma minutum + TX, Trichogramma ostriniae + TX, Trichogramma platneri + TX, Trichogramma pretiosum + TX, Xanthopimpla stemmator; e outros agentes biológicos incluindo: ácido abscísico + TX, bioSea® + TX, Chondrostereum purpureum (Chontrol Paste®) + TX, Colletotrichum gloeosporioides (Collego®) + TX, Octanoato de Cobre (Cueva®) + TX, Armadilhas Delta (Trapline d®) + TX, Erwinia amylovora (Harpin) (ProAct® + TX, Ni-HIBIT Gold CST®) + TX, Ferri-fosfato (Ferramol®) + TX, Armadilhas de funil (Trapline y®) + TX, Gallex® + TX, Grower's Secret® + TX, Homo-brassonolida + TX, Fosfato de Ferro (Lilly Miller Worry Free Ferramol Slug & Snail Bait®) + TX, Armadilha de granizo MCP (Trapline f®) + TX, Microctonus hyperodae + TX, Mycoleptodiscus terrestris (Des-X®) + TX, BioGain® + TX, Aminomite® + TX, Zenox® + TX, Armadilha com feromônios (Thripline ams®) + TX, bicarbonato de potássio (MilStop®) + TX, sais de potássio de ácidos graxos (Sanova®) + TX, solução de silicato de potássio (Sil-Matrix®) + TX, iodeto de potássio + tiocianato de potássio (Enzicur®) + TX, SuffOil- X® + TX, Veneno de aranha + TX, Nosema locustae (Semaspore Organic Grasshopper Control®) + TX, Armadilhas pegajosas (Trapline YF® + TX, Rebell Amarillo®) + TX e Armadilhas (Takitrapline y + b®) + TX; ou um composto ou agente biologicamente ativo selecionado de: Broflutrinato + TX, Diflovidazina + TX, Flometoquin +
TX, Flu-hexafona + TX, Vírus de granulose de Plutella xylostella + TX, Vírus de granulose de Cydia pomonella + TX, Imiciafos + TX, Nucleopoli-hedrovírus de Heliothis virescens + TX, Nucleopoli-hedrovírus de Heliotis punctigera + TX, Nucleopoli-hedrovírus de Helicoverpa zea + TX, Nucleopoli- hedrovírus de Spodoptera frugiperda + TX, Nucleopoli- hedrovírus de Plutella xylostella + TX, p-cimeno + TX, Piflubumida + TX, Pirafluprol + TX, QRD 420 + TX, QRD 452 + TX, QRD 460 + TX, Combinações de terpenoides + TX, Terpenoides + TX, Tetraniliprol + TX, e α-terpineno + TX; ou uma substância ativa referenciada por um código + TX, tal como código AE 1887196 (BSC-BX60309) + TX, código NNI-0745 GR + TX, código IKI-3106 + TX, código JT-L001 + TX, código ZNQ-08056 + TX, código IPPA152201 + TX, código HNPC-A9908 (CAS: [660411-21-2]) + TX, código HNPC-A2005 (CAS: [860028- 12-2]) + TX, código JS118 + TX, código ZJ0967 + TX, código ZJ2242 + TX, código JS7119 (CAS: [929545-74-4]) + TX, código SN-1172 + TX, código HNPC-A9835 + TX, código HNPC-A9955 + TX, código HNPC-A3061 + TX, código Chuanhua 89-1 + TX, código IPP-10 + TX, código ZJ3265 + TX, código JS9117 + TX, código ZJ3757 + TX, código ZJ4042 + TX, código ZJ4014 + TX, código ITM-121 + TX, código DPX-RAB55 (DKI-2301) + TX, código NA- 89 + TX, código MIE-1209 + TX, código MCI-8007 + TX, código BCS-CL73507 + TX, código S-1871 + TX, código DPX-RDS63 + TX, Quinofumelina + TX, mefentrifluconazol + TX, fenpicoxamida + TX, fluindapir + TX, inpirfluxam + TX ou indiflumetpir + TX, isoflucipram + TX, pirapropoíno + TX, florilpicoxamida + TX, metiltetraprol + TX, ipflufenoquina + TX, piridaclometila + TX ou clopiridiflu + TX,
tetraclorantraniliprol + TX, tetracloraniliprol + TX, Ticlopirazoflor + TX, flupirimin + TX ou pirifluramida + TX, benzpirimoxano + TX, Benzossufil + TX ou oxazossulfil + TX, etpirafeno + TX, acinonapir + TX ou pirinonafeno + TX, oxotriona + TX, bixlozona + TX ou clofendizona + TX ou dicloroxizona + TX, ciclopiranil + TX ou pirazociclonil + TX ou ciclopirazonil + TX, alfa-bromadiolona + TX código AKD- 1193 + TX, Oxatiapiprolina + TX, Fluopiram + TX, Penflufeno+ TX, Fluoxopirosade+ TX, e Flupiradifurona + TX.
[0315] As referências entre parênteses retos após os ingredientes ativos, por exemplo, [3878-19-1] se referem ao Número de Registro do Chemical Abstracts. Os parceiros de mistura acima descritos são conhecidos. Quando os ingredientes ativos estão incluídos no "The Pesticide Manual" [The Pesticide Manual - A World Compendium; Décima Terceira Edição; Editor: C. D. S. TomLin; The British Crop Protection Council] são nele descritos sob o número de entrada dado entre parênteses curvos acima anteriormente para o composto particular; por exemplo, o composto “abamectina” é descrito sob o número de entrada (1). Quando “[CCN]” é aqui adicionado acima ao composto particular, o composto em questão está incluído no “Compendium of Pesticide Common Names”, que é acessível pela internet [A. Wood; “Compendium of Pesticide Common Names”, Copyright© 1995- 2004]; por exemplo, o composto “acetoprol” está descrito no endereço de internet http://www.alanwood.net/pesticides/acetoprole.html.
[0316] A maioria dos ingredientes ativos descritos acima é referida acima no presente documento por um chamado “nome comum”, sendo o “nome comum ISO” relevante ou outro “nome comum” usado em casos individuais. Se a designação não for um “nome comum”, a natureza da designação utilizada ao invés é fornecida entre parênteses curvos para o composto particular; nesse caso é utilizado o nome IUPAC, o nome IUPAC/Chemical Abstracts, um “nome químico”, um “nome tradicional”, um “nome do composto” ou um “código de desenvolvimento” ou, se não for utilizada nenhuma dessas designações nem um “nome comum”, é empregue um “nome alternativo”. “Nº. Reg. CAS” designa o Número de Registro do Chemical Abstracts.
[0317] A mistura de ingredientes ativos dos compostos da fórmula I selecionados das Tabelas A-1 a A-64 e Tabela P com ingredientes ativos descritos acima compreende um composto selecionado das Tabelas A-1 a A-64 e Tabela P e um ingrediente ativo como descrito acima preferencialmente em uma razão de mistura de 100:1 a 1:6000, especialmente de 50:1 a 1:50, mais especialmente em uma razão de 20:1 a 1:20, ainda mais especialmente de 10:1 a 1:10, muito especialmente de 5:1 a 1:5, sendo dada especial preferência a uma razão de 2:1 a 1:2, sendo do mesmo modo preferencial uma razão de 4:1 a 2:1, acima de tudo em uma razão de 1:1, ou 5:1, ou 5:2, ou 5:3, ou 5:4, ou 4:1, ou 4:2, ou 4:3, ou 3:1, ou 3:2, ou 2:1, ou 1:5, ou 2:5, ou 3:5, ou 4:5, ou 1:4, ou 2:4, ou 3:4, ou 1:3, ou 2:3, ou 1:2, ou 1:600, ou 1:300, ou 1:150, ou 1:35, ou 2:35, ou 4:35, ou 1:75, ou 2:75, ou 4:75, ou 1:6000, ou 1:3000, ou 1:1500, ou 1:350, ou 2:350, ou 4:350, ou 1:750, ou 2:750, ou 4:750 Aquelas razões de mistura são em peso.
[0318] As misturas tais como descritas acima podem ser usadas em um método para controlar pragas, que compreende a aplicação de uma composição compreendendo uma mistura tal como descrita acima às pragas ou ao seu ambiente, com a exceção de um método para o tratamento do corpo humano ou animal por cirurgia ou terapia e métodos de diagnóstico praticados no corpo humano ou animal.
[0319] As misturas compreendendo um composto da fórmula I selecionado das Tabelas A-1 a A-64 e Tabela P e um ou mais ingredientes ativos como descritos acima podem ser aplicadas, por exemplo, em uma única forma “pronta-a- misturar”, em uma mistura para pulverização combinada composta por formulações separadas dos componentes dos ingredientes ativos individuais, tais como uma “mistura de tanque”, e em um uso combinado dos ingredientes ativos individuais quando aplicados de uma maneira sequencial, isto é, um a seguir ao outro dentro de um período razoavelmente curto, tal como algumas horas ou dias. A ordem de aplicação dos compostos de fórmula I selecionados das Tabelas A-1 a A- 64 e da Tabela P e dos ingredientes ativos como descritos acima não é essencial para a realização da presente invenção.
[0320] As composições de acordo com a invenção podem também compreender auxiliares sólidos ou líquidos adicionais, tais como estabilizadores, por exemplo óleos vegetais não epoxidados ou epoxidados (por exemplo óleo de coco, óleo de colza ou óleo de soja epoxidado), antiespumantes, por exemplo óleo de silicone, conservantes, reguladores da viscosidade, aglutinantes e/ou promotores da pegajosidade, fertilizantes ou outros ingredientes ativos para se alcançarem efeitos específicos, por exemplo bactericidas, fungicidas, nematicidas, ativadores das plantas, moluscicidas ou herbicidas.
[0321] As composições de acordo com a invenção são preparadas de uma maneira conhecida per se, na ausência de auxiliares, por exemplo, por trituração, crivagem e/ou compressão de um ingrediente ativo sólido e na presença de pelo menos um auxiliar, por exemplo, por mistura íntima e/ou trituração do ingrediente ativo com o auxiliar (auxiliares). Estes processos para a preparação das composições e o uso dos compostos I para a preparação destas composições são também um assunto da invenção.
[0322] Os métodos de aplicação para as composições, isto é, os métodos de controle de pragas do tipo acima mencionado, tais como pulverização, atomização, empoeiramento, pincelamento, cobertura, dispersão ou derramamento - que devem ser selecionados para se adequarem aos objetivos desejados das circunstâncias prevalecentes - e o uso das composições para o controle de pragas do tipo acima mencionado são outros assuntos da invenção. Taxas típicas de concentração variam entre 0,1 e 1000 ppm, preferencialmente entre 0,1 e 500 ppm, de ingrediente ativo. A taxa de aplicação por hectare é geralmente 1 a 2000 g de ingrediente ativo por hectare, em particular 10 a 1000 g/ha, preferencialmente 10 a 600 g/ha.
[0323] Um método preferencial de aplicação na área da proteção de culturas é aplicação à folhagem das plantas (aplicação foliar), sendo possível selecionar a frequência e a taxa de aplicação para corresponderem ao perigo de infestação com a praga em questão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode alcançar as plantas através do sistema radicular (ação sistêmica), por encharcamento do lócus das plantas com uma composição líquida ou por incorporação do ingrediente ativo em forma sólida no lócus das plantas, por exemplo no solo, por exemplo na forma de grânulos (aplicação no solo). No caso de culturas de arrozais, tais grânulos podem ser calibrados no arrozal inundado.
[0324] Os compostos de fórmula I da invenção e suas composições são também adequados para a proteção de material de propagação de plantas, por exemplo sementes, tais como frutos, tubérculos ou grãos, ou plantas de viveiro, contra pragas do tipo acima mencionado. O material de propagação pode ser tratado com o composto antes do plantio, por exemplo, uma semente pode ser tratada antes da semeadura. Alternativamente, o composto pode ser aplicado aos grãos de sementes (revestimento), ou por embebição dos grãos em uma composição líquida ou por aplicação de uma camada de uma composição sólida. É também possível aplicar as composições quando o material de propagação é plantado no local da aplicação, por exemplo no sulco da semente durante o processo de formação de fileiras. Esses métodos de tratamento para o material de propagação de planta e o material de propagação vegetal assim tratado são assuntos adicionais da invenção. As taxas de tratamento típicas dependem da planta e da praga/fungos a serem controlados e variam geralmente entre 1 e 200 gramas por 100 kg de sementes, preferencialmente entre 5 e 150 gramas por 100 kg de sementes, tal como entre 10 e 100 gramas por 100 kg de sementes.
[0325] O termo semente abrange sementes e propágulos de plantas de todos os tipos, incluindo mas não se limitando a sementes verdadeiras, pedaços de sementes, rebentos, calos, bulbos, frutos, tubérculos, grãos, rizomas, estacas, brotos de estacas e similares, e significa em uma modalidade preferencial sementes verdadeiras.
[0326] A presente invenção também compreende sementes revestidas ou tratadas com ou contendo um composto de fórmula (I). O termo “revestidas ou tratadas com e/ou contendo” significa geralmente que o ingrediente ativo está maioritariamente à superfície da semente aquando da aplicação, embora uma parte maior ou menor do ingrediente possa penetrar no material de semente, dependendo do método de aplicação. Quando o referido produto de semente é (re)plantado, ele pode absorver o ingrediente ativo. Em uma modalidade, a presente invenção disponibiliza um material de propagação de plantas ao qual aderiu um composto de fórmula (I). Adicionalmente, é deste modo disponibilizada uma composição compreendendo um material de propagação de plantas tratado com um composto de fórmula (I).
[0327] O tratamento de sementes compreende todas as técnicas de tratamento de sementes adequadas conhecidas na técnica, tais como cobertura de sementes, revestimento de sementes, empoeiramento de sementes, embebição de sementes e peletização de sementes. A aplicação ao tratamento de sementes do composto de fórmula (I) pode ser realizada por quaisquer métodos conhecidos, tais como pulverização ou por empoeiramento das sementes antes da semeadura ou durante a semeadura/plantio das sementes.
Exemplos Biológicos: Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção. Certos compostos da invenção podem ser distinguidos de compostos conhecidos em virtude de maior eficácia a taxas de aplicação baixas, o que pode ser verificado pelo perito na técnica usando os procedimentos experimentais delineados nos Exemplos, usando taxas de aplicação mais baixas, se necessário, por exemplo 50 ppm, 12,5 ppm, 6 ppm, 3 ppm, 1,5 ppm, 0,8 ppm ou 0,2 ppm. Exemplo B1: Diabrotica balteata (Lagarta da raiz do milho)
[0328] Rebentos de milho colocados em uma camada de ágar em placas de microtitulação de 24 poços foram tratados com soluções de teste aquosas preparadas a partir de soluções de estoque em DMSO a 10.000 ppm por pulverização. Após secagem, as placas foram infestadas com larvas L2 (6 a 10 por poço). As amostras foram avaliadas quanto à mortalidade e inibição do crescimento em comparação com amostras não tratadas 4 dias após a infestação.
[0329] Os seguintes compostos originaram um efeito de pelo menos 80% em pelo menos uma das duas categorias (mortalidade ou inibição do crescimento) a uma taxa de aplicação de 200 ppm: P16, P24, P25, P26, P29, P30, P31, P32, P33, P34, P35, P40, P41, P42, P43, P44, P45, P46, P49, P50, P51, P52, P54, P55, P56, P58, P59, P60, P64, P67, P68, P69, P72, P73, P74, P75, P76, P77, P78, P79, P80, P81, P82, P83, P84, P85, P86, P87, P88, P89 Exemplo B2: Euschistus heros (Percevejo marrom neotropical)
[0330] Folhas de soja em ágar em placas de microtitulação de 24 poços foram pulverizadas com soluções de teste aquosas preparadas a partir de soluções de estoque em DMSO a 10.000 ppm. Após secagem, as folhas foram infestadas com ninfas N2. As amostras foram avaliadas quanto à mortalidade e inibição do crescimento em comparação com amostras não tratadas 5 dias após a infestação. Os seguintes compostos originaram um efeito de pelo menos 80% em pelo menos uma das duas categorias (mortalidade ou inibição do crescimento) a uma taxa de aplicação de 200 ppm: P24, P25, P26, P27, P29, P30, P32, P34, P35, P41, P42, P44, P45, P46, P49, P52, P53, P54, P55, P58, P59, P61, P64, P72, P73, P77, P78, P79, P80, P81, P82, P83, P84, P85, P86, P87, P88, P89 Exemplo B3: Frankliniella occidentalis (Tripes-da- califórnia): Alimentação/atividade de contato
[0331] Discos de folhas de girassol foram colocados em ágar em placas de microtitulação de 24 poços e pulverizados com soluções de teste aquosas preparadas a partir de soluções de estoque em DMSO a 10'000. Após secagem, os discos de folhas foram infestados com uma população de Frankliniella de idades mistas. As amostras foram avaliadas quanto à mortalidade 7 dias após a infestação.
[0332] Os seguintes compostos resultaram em pelo menos 80% de mortalidade a uma taxa de aplicação de 200 ppm: P45, P64, P72, P78, P83, P85 Exemplo B4: Chilo suppressalis (Broca da haste do arroz listrada)
[0333] Placas de microtitulação de 24 poços com dieta artificial foram tratadas com soluções de teste aquosas, preparadas a partir de soluções de estoque em DMSO a 10.000 ppm, por pipetagem. Após a secagem, as placas foram infestadas com larvas L2 (6-8 por poço). As amostras foram avaliadas quanto à mortalidade, efeito antialimentação e inibição do crescimento em comparação com amostras não tratadas 6 dias após a infestação. O controle de Chilo por uma amostra de teste é dado quando pelo menos uma das categorias (ou seja, mortalidade, efeito antialimentação e inibição do crescimento) é mais elevada do que a da amostra não tratada.
[0334] Os seguintes compostos resultaram em pelo menos 80% de controle a uma taxa de aplicação de 200 ppm: P25, P26, P32, P42, P43, P49, P50, P58, P59, P61, P64, P66, P67, P68, P69, P72, P73, P74, P75, P76, P77, P78, P79, P80, P81, P82, P83, P84, P85, P86, P87, P88, P89 Exemplo B5: Plutella xylostella (Traça das crucíferas)
[0335] Placas de microtitulação de 24 poços com dieta artificial foram tratadas com soluções de teste aquosas preparadas a partir de soluções de estoque em DMSO a 10 000 ppm por pipetagem. Após secagem, ovos de Plutella foram pipetados através de um estêncil de plástico sobre um papel mata-borrão de gel e a placa foi fechada com este. As amostras foram avaliadas quanto à mortalidade e inibição do crescimento em comparação com amostras não tratadas 8 dias após a infestação.
[0336] Os seguintes compostos originaram um efeito de pelo menos 80% em pelo menos uma das duas categorias
(mortalidade ou inibição do crescimento) a uma taxa de aplicação de 200 ppm: P3, P5, P8, P9, P15, P23, P24, P25, P26, P27, P29, P30, P31, P32, P33, P34, P35, P36, P38, P40, P41, P42, P43, P44, P45, P46, P47, P49, P50, P51, P52, P54, P55, P56, P58, P59, P60, P61, P63, P64, P67, P68, P69, P70, P72, P73, P74, P75, P76, P77, P78, P79, P80, P81, P82, P83, P84, P85, P86, P87, P88, P89 Exemplo B6: Myzus persicae (Afídeo de pêssego verde): Alimentação/atividade de contato
[0337] Discos de folhas de girassol foram colocados em ágar em uma placa de microtitulação de 24 poços e pulverizados com soluções de teste aquosas preparadas a partir de soluções de estoque em DMSO a 10.000 ppm. Após secagem, os discos de folhas foram infestados com uma população de afídeos de idades mistas. As amostras foram avaliadas quanto à mortalidade 6 dias após a infestação.
[0338] Os seguintes compostos resultaram em pelo menos 80% de mortalidade a uma taxa de aplicação de 200 ppm: P24, P26, P34, P42, P46, P50, P61, P64, P72, P73, P82, P83, P85, P87, P89 Exemplo B7: Myzus persicae (Afídeo de pêssego verde). Atividade sistêmica
[0339] Raízes de plântulas de ervilha infestadas com uma população de afídeos de idades mistas foram colocadas diretamente em soluções de teste aquosas preparadas a partir de soluções de estoque em DMSO a 10.000. As amostras foram avaliadas quanto à mortalidade 6 dias após a colocação das plântulas em soluções de teste.
[0340] Os seguintes compostos resultaram em mortalidade de pelo menos 80% a uma taxa de teste de 24 ppm: P26, P34, P35, P45, P46, P64, P82, P83, P84, P89 Exemplo B8: Myzus persicae (Afídeo de pêssego verde). Atividade intrínseca
[0341] Compostos de teste preparados a partir de soluções de estoque em DMSO a 10.000 ppm foram aplicados por meio de pipeta em placas de microtitulação de 24 poços e misturados com solução de sacarose. As placas foram fechadas com um Parafilme estirado. Um estêncil de plástico com 24 orifícios foi colocado sobre a placa e as plântulas de ervilha infestadas foram colocadas diretamente sobre o Parafilme. A placa infestada foi fechada com um papel absorvente de gel e outro estêncil de plástico e depois virada para baixo. As amostras foram avaliadas quanto à mortalidade 5 dias após a infestação.
[0342] Os seguintes compostos resultaram em mortalidade de pelo menos 80% a uma taxa de teste de 12 ppm: P21, P23, P24, P25, P26, P29, P30, P34, P35, P42, P43, P45, P46, P49, P50, P52, P54, P55, P58, P59, P61, P64, P72, P73, P75, P77, P78, P82, P83, P84, P85, P86, P87, P88, P89 Exemplo B9: Spodoptera littoralis (Curuquerê do algodoeiro egípcio)
[0343] Discos de folhas de algodão foram colocados em ágar em placas de microtitulação de 24 poços e pulverizados com soluções de teste aquosas preparadas a partir de soluções de estoque em DMSO a 10.000 ppm. Após secagem, os discos de folhas foram infestados com cinco larvas L1. As amostras foram avaliadas quanto à mortalidade, efeito antialimentação e inibição do crescimento em comparação com amostras não tratadas 3 dias após a infestação. O controle de Spodoptera littoralis por uma amostra de teste é dado quando pelo menos uma das três categorias (ou seja, mortalidade, efeito antialimentação e inibição do crescimento) é mais elevada do que a da amostra não tratada.
[0344] Os seguintes compostos resultaram em pelo menos 80% de controle a uma taxa de aplicação de 200 ppm: P24, P25, P26, P32, P35, P36, P40, P41, P42, P43, P44, P45, P46, P49, P50, P51, P52, P54, P56, P58, P59, P61, P64, P68, P69, P70, P72, P73, P74, P75, P76, P77, P78, P79, P80, P81, P82, P83, P84, P85, P86, P87, P88, P89 Exemplo B10: Spodoptera littoralis (Curuquerê do algodoeiro egípcio)
[0345] Os compostos de teste foram aplicados com uma pipeta a partir de soluções de estoque em DMSO a 10'000 ppm em placas de 24 poços e foram misturados com ágar. Sementes de alface foram colocadas no ágar e a placa de múltiplos poços foi fechada por outra placa que continha também ágar. Após 7 dias, o composto foi absorvido pelas raízes e a alface cresceu para a placa de tampa. As folhas de alface foram depois cortadas para dentro da placa de tampa. Ovos de Spodoptera foram pipetados através de um estêncil de plástico sobre um papel de coloração de gel úmido e a placa de tampa foi fechada com este. As amostras foram avaliadas quanto à mortalidade, efeito antialimentação e inibição do crescimento em comparação com amostras não tratadas 6 dias após infestação.
[0346] Os seguintes compostos originaram um efeito de pelo menos 80% em pelo menos uma das três categorias (mortalidade, antialimentação ou inibição do crescimento) a uma taxa de teste de 12,5 ppm: P25, P26, P32, P42, P43, P45, P49, P50, P54, P55, P58, P59, P85, P87, P89 Exemplo B11: Tetranychus urticae (Ácaro-aranha de duas manchas): Atividade por alimentação/contato
[0347] Discos de folhas de feijoeiro em ágar em placas de microtitulação de 24 poços foram pulverizados com soluções de teste aquosas preparadas a partir de soluções de estoque em DMSO a 10.000 ppm. Após secagem, os discos de folhas foram infestados com uma população de ácaros de idades mistas. As amostras foram avaliadas quanto à mortalidade em uma população mista (estágios móveis) 8 dias após a infestação. Os seguintes compostos resultaram em pelo menos 80% de mortalidade a uma taxa de aplicação de 200 ppm: P27, P34, P62, P79, P83 Exemplo B12: Thrips tabaci (Tripes da cebola) Alimentação/Atividade de contato
[0348] Discos de folhas de girassol foram colocados em ágar em placas de microtitulação de 24 poços e pulverizados com soluções de teste aquosas preparadas a partir de soluções de estoque em DMSO a 10 000 ppm. Após secagem, os discos de folhas foram infestados com uma população de tripes de idades mistas. As amostras foram avaliadas quanto à mortalidade 6 dias após a infestação.
[0349] Os seguintes compostos resultaram em pelo menos 80% de mortalidade a uma taxa de aplicação de 200 ppm:
P25, P26, P29, P30, P32, P34, P35, P42, P46, P49, P50, P52, P89 Exemplo B13: Atividade contra Myzus persicae (Pulgão verde do pessegueiro):
[0350] Os compostos de teste preparados a partir de soluções de estoque em DMSO a 10.000 ppm foram aplicados por um robô de manuseio de líquidos em placas de microtitulação de 96 poços e misturados com uma solução de sacarose. O parafilme foi esticado sobre a placa de microtitulação de 96 poços e um estêncil de plástico com 96 orifícios foi colocado na placa. Os afídeos foram peneirados nos poços diretamente no Parafilme. As placas infestadas foram fechadas com um cartão de gel e um segundo estêncil de plástico e depois viradas de cabeça para baixo. As amostras foram avaliadas quanto à mortalidade 5 dias após a infestação.
[0351] Os seguintes compostos resultaram em pelo menos 80% de mortalidade a uma taxa de aplicação de 50 ppm: P11, P15, P17, P18, P20, P21, P23, P24, P25, P26, P27, P29, P30, P31, P32, P33, P34, P35, P40, P42, P43, P44, P45, P46, P47, P49, P50, P51, P52, P54, P55, P58, P59, P60, P64, P67, P68, P69, P83, P85, P87, P88, P89 Exemplo B14: Atividade contra Plutella xylostella (Traça- das-crucíferas)
[0352] Placas de microtitulação de 96 poços contendo dieta artificial foram tratadas com soluções de teste aquosas preparadas a partir de soluções de estoque em DMSO a 10 000 ppm por um robô de manipulação de líquido. Após secagem, ovos (~30 por poço) foram infestados em uma tampa com rede que foi suspensa acima da dieta. Os ovos eclodem e larvas L1 descem para a dieta. As amostras foram avaliadas quanto à mortalidade 9 dias após a infestação.
[0353] Os seguintes compostos deram um efeito de pelo menos 80% de mortalidade média a uma taxa de aplicação de 500 ppm: P1, P2, P3, P4, P5, P9, P15, P20, P21, P23, P24, P25, P26, P27, P28, P29, P30, P31, P32, P33, P34, P35, P36, P38, P40, P41, P42, P43, P44, P45, P46, P47, P48, P49, P50, P51, P52, P54, P55, P58, P59, P60, P70, P71, P89

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da fórmula I,
I caracterizado pelo fato de que: A1 e A2 são, independentemente, CR5 ou N; R1 é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6cianoalquila, aminocarbonilC1-C6alquila, hidroxicarbonilC1-C6alquila, C1- C6nitroalquila, trimetilsilanoC1-C6alquila, C1–C6haloalquila; C2-C6alquenila, C2-C6haloalquenila, C2-C6alquinila, C2- C6haloalquinila, C3-C4cicloalquil-C1-C2alquil-, em que a C3- C4cicloalquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 átomos de halo, oxetan-3-il-CH2-, ou benzila opcionalmente substituída com halo ou C1-C3haloalquila; Q é fenila, piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina, em que a fenila, piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina é substituída por R2 onde n é 1 ou 2 e, independente do tipo de anel, é opcionalmente substituído por RY, onde m pode ser 0, 1 ou 2; R2 é C3-C6cicloalquila, fenila ou heteroarila, cada um dos quais, independentemente uns dos outros, é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de Rx; OR6; piperidin-2-ona-1-ila opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de Rx; piridin-2- ona-1-ila opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados de Rx; azetidina-1-ila opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados independentemente de entre Rx; pirrolidin-1-ila opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados independentemente de entre Rx; C3- C6cicloalquilC1-C4alquila opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados independentemente de entre Rx; C3-C6cicloalquilC1-C3alcóxi opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados independentemente de entre Rx; C1-C5cianoalquila; C1-C5cianoalcóxi; C1- C4alquilsulfonila opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados independentemente de entre Rx; ou C1-C4alquilsulfinila opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados independentemente de entre Rx; RY é selecionado a partir de C1-C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3haloalquiltio, C1-C3alcóxi, C1-C3haloalcóxi, halo, NO2, SF5, CN, C(O)NH2, C(O)OH e C(S)NH2; R3 é C1-C3alquila ou C1-C3haloalquila; R4 é piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina, em que a piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir de: C1- C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3alcóxi, C3-C4cicloalquila, halogênio ou hidroxila; R5 é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C3- C6cicloalquila, C1-C6alcóxi, C1-C6haloalcóxi, C1- C6alcoxicarbonila, ou di(C1-C6alcóxi)metina; R6 é fenila, benzila, heteroarila ou C3-C6 cicloalquila, cada um dos quais, independente um do outro, é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de Rx; e Rx é independentemente selecionado a partir de halogênio, C1- C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3alcóxi, C1-C3haloalcóxi, NO2, SF5, CN, CONH2, C(S)NH2, C1-C4haloalquilsulfanilal, C1- C4haloalquilsulfinila, C1-C4haloalquilsulfonila, C1- C4alquilsulfanila, C1-C4alquilsulfinila e C1- C4alquilsulfonila; ou sais, estereoisômeros, enantiômeros, tautômeros e N- óxidos agroquimicamente aceitáveis dos compostos de fórmula I.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é metila no composto.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que A1 é N, A2 é CR5 e R5 é H, metila, ou (CH2CH2O)2CH-; preferencialmente R5 é H.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 3, caracterizado pelo fato de que R4 é 2-piridina ou 2-pirimidina opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de um grupo C1-C3alcóxi, cujo substituinte opcional pode ser o mesmo ou diferente para a 2-piridina e 2-pirimidina.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R4 é 2-pirimidina.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 e 5, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclopropila-CH2-, n-propila, CH≡CCH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2,2-difluorociclopropila-CH2-, 2,2-
diclorociclopropila-CH2-, H, Me, (Me) 3SiCH2-, MeCH2- ou CNCH2-.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclopropila-CH2-, CH≡CCH2-, H ou Me.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado a partir de fenila, piridina ou pirimidina, em que a fenila, piridina ou pirimidina é substituída por R2 onde n é 1 ou 2 e, independente do tipo de anel, é opcionalmente substituído com RY, onde m pode ser 0, 1 ou 2;
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado a partir de fenila, em que a fenila, piridina ou pirimidina é substituída por R2 onde n é 1 ou 2 e, independente do tipo de anel, é opcionalmente substituído por RY, onde m pode ser 0, 1 ou 2;
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 e 9, caracterizado pelo fato de que R2 é OR6, em que R6 é selecionado de fenila, benzila, C3-C4 cicloalquila, cada um dos quais, independentemente um do outro, é opcionalmente substituído por um substituinte Rx.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10, caracterizado pelo fato de que Rx, independente dos diferentes grupos R2 e R6, é independentemente selecionado a partir de halogênio, C1- C3alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, NO2, SF5, CN, CONH2, C(S)NH2.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 e 11, caracterizado pelo fato de que RY é C1-C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3alcóxi, C1- C3haloalcóxi, halo, NO2, SF5, e CN.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir de C3-C6cicloalquila, fenila e pirazolila,e cada uma das quais, independentemente uma da outra, é opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de Rx; OR6; piperidin-2-ona-1-ila opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de Rx; piridin-2-ona-1-ila opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de Rx; azetidin-1-ila opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de Rx; C3-C6cicloalquilC1-C4alquila opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de Rx; C3-C6cicloalquilC1-C3alcóxi opcionalmente substituído com um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de Rx; C1-C5cianoalquila; ou C1-C4alquilsulfonila opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados a partir de Rx; e RY é C1- C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3haloalquilatio, C1-C3alcóxi, C1-C3haloalcóxi, ou halo; em que R6 é fenila, benzila, C3-C6 cicloalquila, cada uma das quais, independentemente uma da outra, é opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de Rx; e em que Rx, independente dos grupos R2 e R6 diferentes, é independentemente selecionado a partir de halogênio, C1- C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3alcóxi, C1-C3haloalcóxi e CN.
14. Composição caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 e 13, um ou mais auxiliares e diluentes e, opcionalmente, mais um outro ingrediente ativo.
15. Método de combate e controle de insetos, acarinos, nematoides ou moluscos caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação a uma praga, a um local de uma praga ou a uma planta suscetível ao ataque por uma praga uma quantidade inseticida, acaricida, nematicida ou moluscicida eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 e 13 ou uma composição como definida na reivindicação 14, desde que o método exclua um método para o tratamento do corpo humano ou animal por cirurgia ou terapia e métodos de diagnóstico praticados no corpo humano ou animal.
16. Método para a proteção de material de propagação vegetal do ataque por insetos, ácaros, nematódeos ou moluscos caracterizado pelo fato de que compreende tratamento do material de propagação, ou do local onde o material de propagação é plantado, com uma quantidade eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 ou uma composição como definida na reivindicação 14.
17. Material de propagação de plantas, tal como uma semente, caracterizado pelo fato de que compreende, ou é tratado com ou aderido a ele, um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 e 13 ou uma composição como definida na reivindicação 14.
18. Composto. como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 e 13 ou uma composição como definida na reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é para uso no controle de parasitas em ou sobre um animal com necessidade do mesmo.
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