ES2951867T3 - Compuestos de azol-amida con actividad plaguicida - Google Patents

Compuestos de azol-amida con actividad plaguicida Download PDF

Info

Publication number
ES2951867T3
ES2951867T3 ES19736627T ES19736627T ES2951867T3 ES 2951867 T3 ES2951867 T3 ES 2951867T3 ES 19736627 T ES19736627 T ES 19736627T ES 19736627 T ES19736627 T ES 19736627T ES 2951867 T3 ES2951867 T3 ES 2951867T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
spp
trifluoromethyl
optionally substituted
compound
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19736627T
Other languages
English (en)
Inventor
Julien Gagnepain
Andrew Edmunds
Daniel Emery
Roger Hall
Ottmar Hueter
Krieger Amandine Kolleth
Sebastian Rendler
Jürgen Schaetzer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syngenta Participations AG
Original Assignee
Syngenta Participations AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syngenta Participations AG filed Critical Syngenta Participations AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2951867T3 publication Critical patent/ES2951867T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Los compuestos de fórmula (I) en los que los sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1, y las sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y N-óxidos agroquímicamente aceptables de esos compuestos, se pueden usar como insecticidas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de azol-amida con actividad plaguicida
La presente invención se refiere a compuestos de azol-amida con actividad plaguicida, en particular con actividad insecticida, a procesos para su preparación, a composiciones que comprenden estos compuestos y a su uso para controlar plagas animales, incluidos artrópodos y en particular, insectos o representantes del orden Acarina.
El documento WO2017192385 describe determinados compuestos de heteroaril-1,2,4-triazol y heteroaril-tetrazol para su uso para controlar ectoparásitos en animales (tales como un animal mamífero o no mamífero). Recientemente se han descubierto nuevos compuestos de azol-amida con actividad plaguicida.
En consecuencia, la presente invención se refiere, en un primer aspecto, a un compuesto de fórmula I,
Figure imgf000002_0001
en la que:
A1 es N, A2 es CR5 y R5 es H, metilo o (CH2CH2O)2CH-;
R1 es ciclopropil-CH2-,CH=CCH2-, H o metilo;
Q es fenilo, piridina, pirimidina, pirazina o piridazina, en la que el fenilo, la piridina, la pirimidina, la pirazina o la piridazina están sustituidos con R2 en el que n es 1 o 2 e, independientemente del tipo de anillo, están opcionalmente sustituidos con Ry, en el que m puede ser 0, 1 o 2;
R2 es cicloalquilo C3-C6, fenilo o heteroarilo, estando cada uno de los mismos, independientemente entre sí, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Rx; OR6; piperidin-2-on-1-ilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; piridin-2-on-1-ilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; pirrolidin-1-ilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; cianoalquilo C1-C5; cianoalcoxi C1-C5; alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; o alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx;
Ry se selecciona de entre alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, haloalquiltio C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, halógeno,
NO2, SF5, CN, C(O)NH2, C(O)OH y C(S)NH2;
R3 es metilo;
R4 es 2-piridina o 2-pirimidina, cada una opcionalmente sustituida con alcoxi C1-C3 o halógeno;
R6 es fenilo, bencilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-C6, estando cada uno de los mismos, independientemente entre sí, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Rx; y
Rx se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, NO2, SF5, CN, CONH2, C(S)NH2, haloalquilsulfanilo C1-C4, haloalquilsulfinilo C1-C4, haloalquilsulf alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 y alquilsulfonilo C1-C4;
o sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y N-óxidos agroquímicamente aceptables de los compuestos de fórmula I.
En lo sucesivo, la invención tal como se define es se describirá con más detalle. Aunque la descripción se haya realizado en conformidad co en la medida de lo posible, se debe enfatizar que la invención y el alcance de la protecció
Los compuestos de fórmula I que tienen al menos un centro básico pueden formar, por ejemplo, sales de adición de ácidos, por ejemplo con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido nitroso, un ácido fosforoso o un ácido halohídrico, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos C1-C4 que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo con halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico o ácido ftálico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico o ácido cítrico, o tales como ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alcano C1-C4- o aril-sulfónicos que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo con halógeno, por ejemplo ácido metano- o p-tolueno-sulfónico. Los compuestos de fórmula I que tienen al menos un grupo ácido pueden formar, por ejemplo, sales con bases, por ejemplo, sales minerales tales como sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de sodio, potasio o magnesio o sales con amoniaco o una amina orgánica, tales como morfolina, piperidina, pirrolidina, mono-, di- o trialquilamina inferior, por ejemplo, etil-, dietil-, trietil- o dimetilpropilamina, o una mono-, di- o trihidroxialquilamina inferior, por ejemplo, mono-, di- o trietanolamina.
En cada caso, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención se encuentran en forma libre, en forma oxidada tal como un N-óxido o en forma de sal, por ejemplo, una forma de sal útil desde un punto de vista agronómico.
Los N-óxidos son formas oxidadas de aminas terciarias o formas oxidadas de compuestos heteroaromáticos que contienen nitrógeno. Se describen, por ejemplo, en el libro "Heterocyclic N-oxides" de A. Albini y S. Pietra, CRC Press, Boca Raton 1991.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención también incluyen los hidratos que pueden formarse durante la formación de las sales.
La expresión "alquilo C1-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificado, unido a través de cualquiera de los átomos de carbono, que tiene de 1 a n átomos de carbono, por ejemplo, uno cualquiera de los radicales metilo, etilo, n-propilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, n-hexilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2- dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo o 1-etil-2-metilpropilo.
La expresión "haloalquilo C1-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical alquilo saturado, de cadena lineal o ramificado, unido a través de cualquiera de los átomos de carbono, que tiene de 1 a n átomos de carbono (tal como se ha mencionado anteriormente), en que algunos o todos los átomos de hidrógeno de estos radicales pueden estar reemplazados por flúor, cloro, bromo y/o yodo, es decir, por ejemplo, uno cualquiera de clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 2,3-difluoropropilo, 2-cloropropilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 2-bromopropilo, 3-bromopropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 3,3,3-tricloropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 1-(fluorometil)-2-fluoroetilo, 1-(clorometil)-2-cloroetilo, 1-(bromometil)-2-bromoetilo, 4-fluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo o nonafluorobutilo. Por consiguiente, la expresión "fluoroalquilo C1-C2" se referirá a una radical alquilo C1-C2 que porta 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de flúor, por ejemplo, uno cualquiera de difluorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo o pentafluoroetilo.
La expresión "alcoxi C1-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical alquilo saturado, de cadena lineal o ramificado, que tiene de 1 a n átomos de carbono (tal como se ha mencionado anteriormente), que está unido a través de un átomo de oxígeno, es decir, por ejemplo, uno cualquiera de los radicales metoxi, etoxi, npropoxi, 1-metiletoxi, n-butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi o 1, 1 -dimetiletoxi. La expresión "haloalcoxi C1-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical alcoxi C1-C en el que uno o más átomos de hidrógeno del radical alquilo están reemplazados por el o los mismo(s) o diferente(s) átomo(s) de halógeno; los ejemplos incluyen trifluorometoxilo, 2-fluoroetoxilo, 3-fluoropropoxilo, 3,3,3-trifluoropropoxilo, 4-clorobutoxilo.
La expresión "cianoalquilo C1-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical alquilo C1-C saturado de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a n átomos de carbono (tal como se ha mencionado anteriormente), en el que uno de los átomos de hidrógeno de estos radicales se ha reemplazado por un grupo ciano: por ejemplo, cianometilo, 2-cianoetilo, 2-cianopropilo, 3-cianopropilo, 1-(cianometil)-2-etilo, 1-(metil)-2-cianoetilo, 4-cianobutilo, y similares.
La expresión "cianoalcoxi C1-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical alcoxi C1-C saturado de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a n átomos de carbono (tal como se ha mencionado anteriormente), en el que uno de los átomos de hidrógeno de estos radicales se ha reemplazado por un grupo ciano: por ejemplo, cianometoxi, 2-cianoetoxi, 2-cianopr 1-(cianometil)-2-etiloxi, 1-(metil)-2-cianoetoxi, 4-cianobutoxi, y similares.
La expresión "cicloalquilo C3-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a grupos cicloalquilo de 3 a n miembros, tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopropano, ciclopentano y ciclohexano.
La expresión "cicloalquil C3-Cn-alquilo C1-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo de 3 a n miembros con un grupo alquileno de 1 a n carbonos, tal como un grupo metileno o etileno, estando conectado el grupo alquileno al resto de la molécula. En el caso de que el grupo cicloalquil C3-Cn-alquilo C1-Cn esté sustituido, el o los sustituyentes pueden estar en el grupo cicloalquilo y/o el grupo alquilo C1-Cn.
El término "cicloalquil C3-Cn-alcoxi C1-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo de 3 a n miembros con un grupo alcoxi de 1 a n carbonos, estando conectado el grupo alcoxi al resto de la molécula. En el caso de que el grupo cicloalquilo C3-Cn-alcoxi C1-Cn esté sustituido, el o los sustituyentes están en el grupo cicloalquilo.
La expresión "aminocarbonilalquilo C1-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del radical está reemplazado por un grupo CONH2.
La expresión "hidroxicarbonil-alquilo C1-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del radical está reemplazado por un grupo COOH.
La expresión "nitroalquilo C1-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del radical está reemplazado por un grupo NO2.
La expresión "haloalquiltio C1-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un resto haloalquilo C1-C3 unido a través de un átomo de azufre.
La expresión "trimetilsilano-alquilo C1-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del radical está reemplazado por un grupo -Si(CH3)3.
La expresión "alquenilo C2-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cadena de alquenilo lineal o ramificada que tiene de dos a n átomos de carbono y uno o dos dobles enlaces, por ejemplo, etenilo, prop-lenilo, but-2-enilo.
La expresión "haloalquenilo C2-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un resto alquenilo C2-Cn sustituido con uno o más átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes.
La expresión "alquinilo C2-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cadena de alquinilo lineal o ramificada que tiene de dos a n átomos de carbono y un triple enlace, por ejemplo, etinilo, prop-2-inilo, but-3-inilo.
La expresión "haloalquinilo C2-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un resto alquinilo C2-Cn sustituido con uno o más átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes.
El término "alquilsulfinilo C1-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical alquilo saturado de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a n átomos de carbono que está unido por medio de un átomo de azufre y el azufre está en forma parcialmente oxidada: -S(O)alquilo C1-Cn, es decir, por ejemplo, uno cualquiera de metilS(O)-, etilS(O)-, n-propilS(O)-, 1 -metiletilS(O)-, butilS(O)-, 1-metilpropilS(O)-, 2-metilpropilS(O)- y 1,1-dimetiletilS(O)-.
El término "alquilsulfonilo C1-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical alquilo saturado de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a n átomos de carbono que está unido por medio de un átomo de azufre y el azufre está en forma completamente oxidada: -S(O)2alquilo C1-Cn, es decir, por ejemplo, uno cualquiera de metilS(O)2-, etilS(O)2-, n-propilS(O)2-, 1 -metiletilS(O)2-, butilS(O)2-, 1 -metilpropilS(O)2-, 2 -metilpropilS(O)2- y 1,1-dimetiletils(O)2-.
El término “cianoalquilo C1-Cn", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical alquilo C1-Cn saturado de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a n átomos de carbono (tal como se ha mencionado anteriormente), en el que uno de los átomos de hidrógeno de estos radicales se ha reemplazado por un grupo ciano: por ejemplo, cianometilo, 2-cianoetilo, 2-cianopropilo, 3-cianopropilo, 1-(cianometil)-2-etilo, 1-(metil)-2-cianoetilo, 4-cianobutilo, y similares.
Halógeno es generalmente flúor, cloro, bromo o yodo. Esto se aplica también, de forma correspondiente, a halógeno en combinación con otros significados tal como haloalquilo.
El término "heteroarilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un anillo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de entre N, O y S. Ejemplos son los heteroarilos J1 a J30 que se muestran en el esquema A a continuación. Los heteroarilos preferidos son piridilo, pirimidilo y pirazolilo.
Esquema A: Heteroarilo J-1 a J-30:
Figure imgf000005_0001
J-25 J-26 J-27 J-28 J-29 J-30
Los grupos piridina, pirimidina, pirazina y piridazina (no sustituidos o sustituidos) para Q y R4 están conectados por medio de un átomo de carbono del respectivo anillo al resto del compuesto.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "controlar" se refiere a reducir el número de plagas, eliminar plagas y/o prevenir el daño provocado posteriormente por la plaga de manera que se reduzca el daño a una planta o a un producto derivado de las plantas.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "plaga" se refiere a insectos y moluscos que se encuentran en agricultura, horticultura, silvicultura, el almacenamiento de productos de origen vegetal (tales como fruta, grano y madera); y las plagas asociadas con el daño de estructuras artificiales. El término plaga abarca todas las fases en el ciclo de vida de la plaga.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto, o una sal del mismo, que tras una única o múltiples aplicaciones proporciona el efecto deseado.
Un experto en la técnica determinará fácilmente una cantidad eficaz mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad eficaz se consideran varios factores que incluyen, pero sin limitación: el tipo de planta o producto derivado a la que se va a aplicar; la plaga que se va a controlar y su ciclo de vida; el compuesto particular aplicado; el tipo de aplicación; y otras circunstancias relevantes.
Como apreciará un experto en la técnica, los compuestos de fórmula I contienen un centro estereogénico que está indicado con un asterisco en la estructura siguiente:
Figure imgf000006_0001
en la que Ri, Q, Ry, R2, R3, R4, Ai, A2, m y n son tal como se definen en el primer aspecto.
La presente invención contempla tanto racematos como enantiómeros individuales. Más adelante se muestran compuestos que tienen una estereoquímica preferida.
Unos compuestos particularmente preferidos de la presente invención son los compuestos de fórmula I'a:
Figure imgf000006_0002
en la que R1, Q, Ry, R2, R3, R4, A1, A2, m y n son tal como se definen en el primer aspecto.
La expresión "opcionalmente sustituido", tal como se utiliza en el presente documento, significa que el grupo al que se hace referencia está sin sustituir o está sustituido con un sustituyente designado, por ejemplo, "piridin-2-on-1-ilo opcionalmente sustituido con Rx" significa piridin-2-on-1-ilo y piridin-2-on-1 -ilo sustituido con Rx.
Se proporcionan formas de realización de acuerdo con la invención tal como se exponen a continuación.
En una forma de realización de cada aspecto de la presente invención, los sustituyentes R2 y Ry (si están presentes) en Q no están unidos al carbono adyacente al carbono unido al grupo carbonilo (C=O)-.
En una forma de realización de cada aspecto de la presente invención, Q es
A. fenilo, piridina o pirimidina, en el que el fenilo, la piridina o la pirimidina están sustituidos con uno o dos R2 , y pueden estar sustituidos además opcionalmente, independientemente del tipo de anillo, con uno o dos Ry; o B. fenilo o piridina, en el que el fenilo o la piridina están sustituidos con uno o dos R2, y pueden estar sustituidos además opcionalmente, independientemente del tipo de anillo, con uno o dos Ry; o
C. fenilo o piridina, en el que el fenilo o la piridina están sustituidos con uno o dos R2 ; o
D. fenilo, en el que el fenilo está sustituido con uno o dos R2 ; o
E. piridina, en el que la piridina está sustituida con uno o dos R2 ; o
F. fenilo o piridina, en el que el fenilo o la piridina están sustituidos con uno o dos R2, y pueden estar sustituidos además opcionalmente, independientemente del tipo de anillo, con uno o dos Ry; o
G. fenilo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo o pirimidin-5-ilo, en el que el fenilo, el piridin-2-ilo, el piridin-4-ilo, el piridin-3-ilo o el pirimidin-5-ilo están sustituidos con uno o dos R2, y pueden estar sustituidos además opcionalmente, independientemente del tipo de anillo, con uno o dos Ry; o
H. fenilo, piridin-2-ilo o piridin-4-ilo, en el que el fenilo el piridin 2 ilo o el piridin-4-ilo están sustituidos con uno o dos R2 , y pueden estar sustituidos además o dientemente del tipo de anillo, con uno o dos Ry; o
I. fenilo, piridin-2-ilo o piridin-4-ilo, en el que el fenilo, el piridin-2-ilo o el piridin-4-ilo están sustituidos con un R2, y pueden estar sustituidos además opcionalmente, independientemente del tipo de anillo, con un Ry .
En una forma de realización de cada aspecto de la presente invención, R2 es
A. cicloalquilo C3-C4, fenilo o heteroarilo seleccionado de J-1 a J-30, estando cada uno de cicloalquilo C3-C4, fenilo o heteroarilo, independientemente entre sí, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes Rx; OR6; piperidin-2-on-1-ilo; piridin-2-on-1-ilo; azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido con Rx; pirrolidin-1-ilo; cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con Rx; cianoalquilo C1-C5; cianoalcoxi C1-C5; alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; o alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; o
B. cicloalquilo C3-C4, fenilo o heteroarilo seleccionado de J-1 y J-25, estando cada uno de cicloalquilo C3-C4, fenilo o heteroarilo, independientemente entre sí, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes Rx; OR6; piperidin-2-on-1-ilo; piridin-2-on-1-ilo; azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido con Rx; pirrolidin-1-ilo; cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con Rx; cianoalquilo C1-C5; cianoalcoxi C1-C5; alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; o alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; o
C. cicloalquilo C3-C4, fenilo o pirazolilo, estando cada uno de los mismos, independientemente entre sí, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Rx; OR6; piperidin-2-on-1-ilo; piridin-2-on-1-ilo; azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido con Rx; pirrolidin-1-ilo; cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con Rx; cianoalquilo C1-C5; cianoalcoxi C1-C5; alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; o alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; o
D. cicloalquilo C3-C4, fenilo o pirazolilo, estando cada uno de los mismos, independientemente entre sí, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes Rx; OR6; azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido con Rx; cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con Rx; alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; o alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; o
E. cicloalquilo C3-C4 o cicloalquilo C3-C4 sustituido con uno o dos sustituyentes Rx; OR6; cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 sustituido con Rx; alquilsulfonilo C1-C4; alquilsulfonilo C1-C4 sustituido con Rx;; o alquilsulfinilo C1-C4; o alquilsulfinilo C1-C4 sustituido con Rx; o
F. cicloalquilo C3-C4 o cicloalquilo C3-C4 sustituido con uno a dos halógenos, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, cicloalquilmetilo C3-C4, cicloalquilmetilo C3-C4 sustituido con uno a dos halógenos, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3; alquilsulfonilo C1-C2 sustituido con uno a tres halógenos; o
G. ciclopropilo, ciclopropilo sustituido con uno a dos halógenos, metilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo sustituido con uno a dos halógenos, trifluometilo, alquilsulfonilo C1-C2 sustituido con uno a tres halógenos; o
H. ciclopropilo sustituido con uno a dos flúor, metilo, trifluorometilo, ciano; ciclopropilmetilo sustituido con uno a dos flúor; trifluorometilsulfonilo;
y en cada forma de realización A a H para R2, n es 1 o 2 , o n es 1.
En una forma de realización de cada aspecto de la presente invención, R6 es
A. heteroarilo seleccionado de J-1 a J-12, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-C4, estando cada uno de los mismos, independientemente entre sí, opcionalmente sustituido con un sustituyente Rx;; o
B. cicloalquilo C3-C4, o cicloalquilo C3-C4 sustituido con un sustituyente Rx;
En una forma de realización de cada aspecto de la presente invención, RY es
A. alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, halógeno, NO2, SF5 y CN; o
B. haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y halógeno; o
C. fluroalquilo C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3, cloro y flúor;
y en cada forma de realización A a C anterior, m es 0 , 1 o 2 ; o m es 0 o 1 ; o m es 1.
En una forma de realización de cada aspecto de la presente invención, Rx
A. se selecciona independientemente de uilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, NO2, SF5, CN, CONH2, C(S)N
B. se selecciona independientemente
C. se selecciona independientemente de entre flúor, fluoroalquilo C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3 y CN.
En la presente divulgación (puntos A a K enumerados a continuación) y una forma de realización de cada aspecto de la presente invención (puntos L, M y N enumerados a continuación), R1 es
A. H; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre: CN, CONH2, COOH, NO2 y -Si(CH3)3; haloalquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; haloalquinilo C2-C6; cicloalquil C3-C4-alquilo C1-C2- en el que el cicloalquilo C3-C4- está opcionalmente sustuido con 1 o 2 átomos de halógeno; oxetan-3-il-CH2-; o bencilo opcionalmente sustituido con halógeno o haloalquilo C1-C3; o
B. H; haloalquilo C1-C6; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con CN o Si(CH3)3; alquinilo C3-C6; cicloalquil C3-C4-alquilo C1-C2 en el que el cicloalquilo C3-C4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 átomos de halógeno; oxetan-3-M-CH2-; o bencilo opcionalmente sustituido con halógeno; o
C. H, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C4-alquilo C1-C2 en el que el cicloalquilo C3-C4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 átomos de halógeno, u oxetan-3-il-CH2-; o
D. H, alquilo C1-C6 o cicloalquil C3-C4-alquilo C1-C2
E. H; haloalquilo C1-C6; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con CN o Si(CH3)3; alquinilo C3-C6; cicloalquil C3-C4-alquilo C1-C2 en el que el cicloalquilo C3-C4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 átomos de halógeno; o F. H; haloalquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquinilo C3-C6; cicloalquil C3-C4-alquilo C1-C2 en el que el cicloalquilo C3-C4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 átomos de halógeno; o
G. ciclopropil-CH2-, n-propilo, CHECCH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2 ,2-difluorociclopropil-CH2-, 2,2-diclorociclopropil-CH2-, H, CH3, (CH3)3SiCH2-, CH3CH2- o CNCH2-; o
H. ciclopropil-CH2-, n-propilo, CHECCH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2 ,2-difluorociclopropil-CH2-o 2 ,2-diclorociclopropil-CH2-; o
I. ciclopropil-CH2-, n-propilo, CHECCH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2 ,2-difluorociclopropil-CH2-, H, CH3, (CH3)3SiCH2- o CH3CH2-; o
J. ciclopropil-CH2-, n-propilo, CHECCH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2-, FCH2CH2CH2-, 2 ,2-difluorociclopropil-CH2-; o
K. ciclopropil-CH2-, n-propilo, CH=CCH2-, CF3CH2CH2-, FCH2CH2- o FCH2CH2CH2-; o
L. ciclopropil-CH2-, CHECCH2-, H o CH3; o
M. CH=C-CH2- o ciclopropil-CH2-; o
N. ciclopropil-CH2-.
En la presente divulgación (punto A enumerado a continuación) y una forma de realización de cada aspecto de la presente invención (punto B enumerado a continuación), R3 es
A. alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; o
B. metilo.
En una forma de realización de cada aspecto de la presente invención, A1 y A2 son
A. A1 es N y A2 es CR5 en el que R5 es H, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C4, alcoxi C1-C3, alcoxi C3-C4-C(O)- o (alcoxi C1-C3)2CH; o
B. A1 es N y A2 es CR5 en el que R5 es H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3-C(O)- o (alcoxi C1-C3)2CH-; o C. que R5 es H, alquilo C1-C3 o (alcoxi C1-C3)2CH-; o
D. que R5 es H o metilo; o
E. que R5 es H.
En la presente divulgación (punto A enumerado a continuación) y una forma de realización de cada aspecto de la invención (puntos B a E enumerados a continuación) R4
A. es 2-piridina, 2-pirimidina, 2-pirazina o opcionalmente sustituida con alcoxi C1-C3 o halógeno;
B. es 2-piridina o 2-pirimidina, cada una opcionalmente sustituida con alcoxi C1-C3 o halógeno; o C. se selecciona de Y1 a Y3
Figure imgf000009_0001
Y 1 Y 2 Y3
D. 2-piridina (es decir Y3) o 2-pirimidina (es decir Y1); o
E. 2-pirimidina.
En la presente divulgación (puntos A a E enumerados a continuación) y una forma de realización de cada aspecto de la invención (puntos F a H enumerados a continuación), R5 es
A. hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C4, alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3; o
B. hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C4, alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3; o C. hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3 o cicloalquilo C3-C4; o
D. hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; o
E. hidrógeno, haloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; o
F. hidrógeno, metilo o (CH2CH2O)2CH-; o
G. hidrógeno o metilo;
H. hidrógeno.
En una forma de realización, el compuesto de fórmula I puede representarse como
Figure imgf000009_0002
en las que R1, R3, R4 y R5 son tal como se han definido en el primer aspecto, Rq corresponde al grupo Q que contiene los, uno o dos, sustituyentes R2 y opcionalmente uno o dos sustituyentes Ry tal como se han definido en el primer aspecto.
En una forma de realización de cada aspecto de la invención, Rq se selecciona de K-1 a K-8 (en los que la línea escalonada representa el punto de conexión/unión al resto del compuesto).
Figure imgf000010_0001
La presente divulgación e invención, por consiguiente, pone a disposición un compuesto de fórmula I o fórmula I'a que tiene los sustituyentes R1, Q, Ry, R2, R3, R4, A1 y A2 tal como se han definido anteriormente en todas las combinaciones / cada permutación. Por consiguiente, se pone a disposición, por ejemplo, un compuesto de fórmula I en el que R1 es la forma de realización F (es decir H; haloalquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquinilo C3-C6; cicloalquil C3-C4-alquilo C1-C2 en el que el cicloalquilo C3-C4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 átomos de halógeno), R3 es la forma de realización B (es decir metilo), R4 es la forma de realización del primer aspecto (es decir piridina, pirimidina, pirazina o piridazina, estando la piridina, la pirimidina, la pirazina o la piridazina opcionalmente sustituidas con un sustituyente seleccionado de entre: alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C4, halógeno o hidroxilo), A1 y A2 son la forma de realización D (es decir A1 es N y A2 es CR5 en el que R5 es H o metilo); Q es una forma de realización B (es decir, fenilo o piridina, estando el fenilo o la piridina sustituidos con uno o dos R2, y pudiendo además estar opcionalmente sustituidos, independientemente del tipo de anillo, con uno o dos o dos Ry), R2 es una forma de realización D (es decir R2 es cicloalquilo C3-C4, fenilo o pirazolilo, estando cada uno de los mismos, independientemente entre sí, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes Rx; OR6; azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido con Rx; cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con Rx; alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; o alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; y n es 1 o 2), R6 es una forma de realización A (es decir heteroarilo seleccionado de J-1 a J-12, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-C4, estando cada uno de los mismos, independientemente entre sí, opcionalmente sustituido con un sustituyente Rx), Rx es una forma de realización B (es decir, está seleccionado independientemente de entre halógeno, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y CN), y Ry es una forma de realización del primer aspecto (es decir alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, haloalquiltio C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, halógeno, NO2, SF5, CN, C(O)NH2, c (o )OH y C(S)NH2; y m es 0, 1 o 2).
La presente divulgación e invención también pone a disposición un compuesto de fórmula I o fórmula I'a en el que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquil C3-C4-alquilo C1-C2; R3 es alquilo C1-C3; R4 es fenilo, piridina o pirimidina, estando el fenilo, la piridina o la pirimidina opcionalmente sustituidos, independientemente del anillo, con alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y halógeno; Q es fenilo o piridina, estando el fenilo o la piridina sustituidos, independientemente del tipo de anillo, con uno o dos R2, y pudiendo estar opcionalmente sustituidos adicionalmente, independientemente del tipo de anillo, con uno o dos Ry; R2 es cicloalquilo C3-C4, fenilo o heteroarilo seleccionado de J-1 a J-30, estando cada uno de cicloalquilo C3-C4, fenilo o heteroarilo, independientemente entre sí, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Rx; OR6; piperidin-2-on-1-ilo; piridin-2-on-1-ilo; azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido con Rx; pirrolidin-1-ilo; cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con Rx; cianoalquilo C1-C5; cianoalcoxi C1-C5; alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; o alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; R6 es heteroarilo seleccionado de J-1 a J-12, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-C4, estando cada uno de los mismos, independientemente entre sí, opcionalmente sustituido con un sustituyente Rx; Rx está independientemente seleccionado de entre halógeno, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y CN; Ry es haloalquilo C1-C3 y halógeno; A1 es N; A2 es CR5 (en el que R5 es H).
La presente divulgación e invención también pone a disposición un compuesto de fórmula I o fórmula I'a en el que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C3, alquinilo C2-C3, ciclo C2; R3 es alquilo C1-C3; R4 es fenilo, piridina o pirimidina; Q es fenilo o piridina, estando el fenil os, independientemente del tipo de anillo, con uno o dos R2, y pudiendo estar opcionalmente susttudos adco a e te independientemente del tipo de anillo con uno o dos, seleccionados independienteme
heteroarilo seleccionado de J-1 a J-30, estando cada uno de cicloalquilo C3-C4, fenilo o heteroarilo, independientemente entre sí, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de entre halógeno, trifluorometilo, diflurometoxilo y CN; OR6; piperidin-2-on-1-ilo; piridin-2-on-1-ilo; azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido con halógeno y trifluorometilo; cianoalquilo C1-C5; cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, trifluorometilo, diflurometoxilo y CN; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con halógeno, trifluorometilo, diflurometoxilo y CN; cianoalquilo C1-C5; cianoalcoxi C1-C5; alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno y trifluorometilo o alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno y trifluorometilo; R6 es heteroarilo seleccionado de J-1 a J-12, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-C4, estando cada uno de los mismos, independientemente entre sí, opcionalmente sustituido con un sustituyente de entre halógeno y trifluorometilo; A1 es N; y A2 es CR5 (en el que R5 es H).
La presente divulgación e invención también pone a disposición un compuesto de fórmula I o fórmula I'a en el que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C3, alquinilo C2-C3, cicloalquil C3-C4-alquilo C1-C2; R3 es alquilo C1-C3; R4 es fenilo, piridina o pirimidina; Q es fenilo o piridina, estando el fenilo o la piridina sustituidos, independientemente del tipo de anillo, con uno o dos R2, e independientemente del tipo de anillo, con uno o dos, seleccionados independientemente de entre halógeno y trifluorometilo; R2 es cicloalquilo C3-C4, fenilo o heteroarilo seleccionado de J-1 y J-25, estando cada uno de cicloalquilo C3-C4, fenilo o heteroarilo, independientemente entre sí, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Rx; OR6; piperidin-2-on-1-ilo; piridin-2-on-1-ilo; azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido con Rx; pirrolidin-1-ilo; cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con Rx; cianoalquilo C1-C5; cianoalcoxi C1-C5; alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; o alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; R6 es heteroarilo seleccionado de J-1 a J-12, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-C4, estando cada uno de los mismos, independientemente entre sí, opcionalmente sustituido con un sustituyente Rx; Rx está independientemente seleccionado de entre halógeno, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y CN; A1 es N; y A2 es CR5 (en el que R5 es H).
La presente divulgación e invención también pone a disposición un compuesto de fórmula I o fórmula I'a en el que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C3, alquinilo C2-C3, cicloalquil C3-C4-alquilo C1-C2; R3 es alquilo C1-C3; R4 es fenilo, piridina o pirimidina; Q es fenilo o piridina, estando el fenilo o la piridina sustituidos con un R2, e independientemente del tipo de anillo, con uno de entre halógeno o trifluorometilo; R2 es cicloalquilo C3-C4 o fenilo, estando cada uno de cicloalquilo C3-C4 o fenilo, independientemente entre sí, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Rx; OR6; cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con Rx; cianoalquilo C1-C5; cianoalcoxi C1-C5; alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; o alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; R6 es heteroarilo seleccionado de J-1 a J-12, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-C4, estando cada uno de los mismos, independientemente entre sí, opcionalmente sustituido con un sustituyente Rx; Rx está independiente seleccionado de entre halógeno, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y CN; A1 es N; y A2 es CR5 (en el que R5 es H).
La presente divulgación e invención pone a disposición un compuesto de fórmula I o fórmula I'a en el que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C3, alquinilo C2-C3, cicloalquil C3-C4-alquilo C1-C2; R3 es alquilo C1-C3; R4 es fenilo, piridina o pirimidina; Q es fenilo o piridina, estando el fenilo o la piridina sustituidos con un R2, y con un grupo trifluorometilo; R2 es cicloalquilo C3-C4, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Rx;; cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; cianoalquilo C1-C5; alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; o alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente sustituido con Rx; Rx está independientemente seleccionado de entre halógeno, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y CN; A1 es N; y A2 es CR5 (en el que R5 es H).
La presente divulgación e invención pone a disposición un compuesto de formula IAA o I'AA en el que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C3, alquinilo C2-C3, cicloalquil C3-C4-alquilo C1-C2; R3 es alquilo C1-C3; R4 es fenilo, piridina o pirimidina; A1 es N; A2 es CR5 (siendo R5 H); y Rq está seleccionado de K-1 a K-8.
En un segundo aspecto, la presente invención pone a disposición una composición que comprende un compuesto tal como se ha definido en el primer aspecto, uno o más auxiliares y un diluyente, y opcionalmente uno o más de otros principios activos.
En un tercer aspecto, la presente invención pone a disposición un procedimiento para combatir y controlar insectos, ácaros, nematodos o moluscos que comprende aplicar a una plaga, a un emplazamiento de una plaga o a una planta susceptible al ataque por una plaga una cantidad con eficacia insecticida, acaricida, nematicida o molusquicida de un compuesto tal como se ha definido en el primer aspecto o una composición tal como se ha definido en el segundo aspecto. En una forma de realización, el procedimiento excluye un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia y procedimientos de diagnóstico puestos en práctica en el cuerpo humano o animal.
En un cuarto aspecto, la presente invención pone a disposición un procedimiento para la protección de material de propagación vegetal frente al ataque de insectos, ácaros, nematodos o moluscos, que comprende tratar el material de propagación o el sitio, en el que está plantado el material de propagación, con una cantidad eficaz de un compuesto tal como se ha definido en el primer aspecto o un o se ha definido en el segundo aspecto.
En un quinto aspecto, la presente invención pone a disposición un material de propagación vegetal, tal como una semilla, que comprende, o que se ha tratado con, o al que se ha adherido, un compuesto tal como se ha definido en el primer aspecto o una composición tal como se ha definido en el segundo aspecto.
La presente invención en un aspecto adicional proporciona un procedimiento de control de parásitos en o sobre un animal que lo necesita que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto del primer aspecto. La presente invención proporciona además un procedimiento de control de ectoparásitos en o sobre un animal que lo necesita que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto del primer aspecto. La presente invención proporciona además un procedimiento de para prevenir y/o tratar enfermedades transmitidas por ectoparásitos que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto del primer aspecto a un animal que lo necesita.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto tal como se ha definido en el primer aspecto o una composición tal como se ha definido en el segundo aspecto
□ para su uso en el control de parásitos en o sobre un animal que lo necesita; o
□ para su uso en el control de ectoparásitos sobre un animal que lo necesita; o
□ para prevenir y/o tratar enfermedades transmitidas por ectoparásitos.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararlos los expertos en la técnica siguiendo procedimientos conocidos. Más específicamente los compuestos de fórmulas I y I'a, y los productos intermedios de los mismos pueden prepararse tal como se describe a continuación en los esquemas y ejemplos. Determinados centros estereogénicos se han dejado sin especificar en aras de la claridad y no pretenden limitar la enseñanza de los esquemas de ningún modo.
Los procesos para preparar compuestos de fórmula I pueden llevarse a cabo mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula I
Figure imgf000012_0001
I
pueden prepararse mediante reacción de una amina de fórmula II
Figure imgf000012_0002
II
en la que R1, R3, R4, A1 y A2 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula I, con un derivado de ácido carboxílico de fórmula III
Figure imgf000012_0003
III
en la que Q, R2, R y , m y n son tal como se han uesto de fórmula I. La química es tal como se describe con más detalle en el esquema 1.
Esquema 1:
Figure imgf000013_0001
En el esquema 1, los compuestos de fórmula III en la que R2, Ry , m y n se definen en la fórmula I, se activan para dar compuestos de fórmula IIIa mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica y se describen por ejemplo in Tetrahedron, 61 (46), 10827-10852, 2005. Por ejemplo, los compuestos en los que X0 es halógeno se forman mediante el tratamiento de compuestos de fórmula III con, por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en presencia de cantidades catalíticas de DMF en disolventes inertes tales como dicloruro de metileno o THF a temperaturas de entre 20 °C y 100 °C, preferentemente de 25 °C. El tratamiento de IIIa con los compuestos de fórmula II en la que Ri , R3, R4, A i y A2 se definen como anteriormente, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina o piridina, da lugar a compuestos de fórmula I. Alternativamente, pueden prepararse compuestos de fórmula I mediante tratamiento de los compuestos de formula III con diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) o hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU) para dar la especie activada IIIa, en la que X0 es X01, X02 y X03 respectivamente, en un disolvente inerte, por ejemplo piridina, DMF, acetonitrilo, CH2Cl2 o THF, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, a temperaturas de entre 50-180 °C. Finalmente, un ácido de fórmula III también puede activarse mediante reacción con un reactivo de acoplamiento tal como anhídrido de ácido propanofosfónico (T3P®) para proporcionar compuestos de fórmula IIIa en la que X0 es X04 tal como se describe por ejemplo en Synthesis 2013, 45, 1569. La reacción adicional con una amina de fórmula II proporciona compuestos de fórmula I.
Los procesos para producir compuestos de fórmu y R4 se definen en la fórmula I, son en general conocidos o pueden prepararlos fácilmente los e Un ejemplo típico de una síntesis de este tipo se muestra en el esquema 2.
Esquema 2
Figure imgf000014_0001
Por ejemplo, pueden prepararse compuestos de fórmula lia mediante reacción entre compuestos de fórmula VI, en la que R3 y R4 son tal como se definen en la fórmula I, y compuestos de fórmula VIII, en la que Ri se define en la fórmula I, en disolventes adecuados que pueden incluir, por ejemplo, acetonitrilo o dioxano, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, potasio o cesio (hidrogenocarbonato de sodio o potasio), habitualmente tras calentamiento a temperaturas de entre temperatura ambiente y 200 °C, preferentemente de entre 40 y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, opcionalmente en condiciones de calentamiento con microondas.
Los compuestos de fórmula VI en la que R3 y R4 son tal como se definen en la fórmula I, pueden prepararse mediante reacción entre compuestos de fórmula V, en la que R4 es tal como se define en la fórmula I, y compuestos de fórmula VII, en la que R4 se define en la fórmula I, en disolventes adecuados que pueden incluir, por ejemplo, mezcla de ácido acético y 1,4-dioxano, habitualmente tras calentamiento a temperaturas de entre temperatura ambiente y 200 °C, preferentemente de entre 40 y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, opcionalmente en condiciones de calentamiento con microondas. Tales procesos se han descrito anteriormente, por ejemplo, en Tetrahedron 2017, 73, 750.
Los compuestos de fórmula V en la que R3 se define como anteriormente pueden prepararse mediante reacción entre compuestos de fórmula IV, en la que R3 es tal como se define en la fórmula I, y N,N-dimetilformamida-dimetilacetal (DMF-DMA), en disolventes adecuados que pueden incluir, por ejemplo, diclorometano, habitualmente tras calentamiento a temperaturas de entre temperatura ambiente y 200 °C, preferentemente de entre 40 y el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Tales procesos se han descrito anteriormente, por ejemplo, en Tetrahedron 2017, 73, 750.
Los procesos para producir compuestos de fórmula Ia, en la que Q, Ri, R2, R3, R4, Ry, m y n son tal como se definen en la fórmula I, se conocen en general o pueden prepararlos fácilmente los expertos en la técnica. Un ejemplo típico de una síntesis de este tipo se muestra en el esquema 3.
Esquema 3
Figure imgf000015_0001
Por ejemplo, los compuestos de fórmula la, en la que Q, Ri, R2, R3, R4, Ry, m y n son tal como se definen para la fórmula I, pueden prepararse mediante reacción entre compuestos de fórmula XI, en la que Q, R1, R2, R3, Ry, m y n son tal como se definen para la fórmula I, y compuestos de fórmula VII, en la que R4 se define en la fórmula I, en disolventes adecuados que pueden incluir, por ejemplo, mezcla de ácido acético y 1,4-dioxano, habitualmente tras calentamiento a temperaturas de entre temperatura ambiente y 200 °C, preferentemente de entre 40 °C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, opcionalmente en condiciones de calentamiento con microondas. Tales procesos se han descrito anteriormente, por ejemplo, en Tetrahedron 2017, 73, 750.
Los compuestos de fórmula XI, en la que Q, Ri, R2, R3, Ry, m y n son tal como se definen para la fórmula I, pueden prepararse mediante reacción entre compuestos de formula X, en la que Q, Ri, R2, R3, Ry, m y n son tal como se definen para la fórmula I, y N,N-dimetilformamida-dimetilacetal (DMF-DMA), en disolventes adecuados que pueden incluir, por ejemplo, diclorometano, habitualmente tras calentamiento a temperaturas de entre temperatura ambiente y 200 °C, preferentemente de entre 40 °C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Tales procesos se han descrito anteriormente, por ejemplo, en Tetrahedron 2017, 73, 750, y el documento US2016296501, preparación 7, página 29.
Los compuestos de fórmula X, en la que Q, R1, R2, R3, Ry, m y n son tal como se definen para la fórmula I, pueden prepararse mediante reacción entre compuestos de fórmula IX, en la que R1 y R3 son tal como se definen para la fórmula I, y compuestos de fórmula IIIa, en la que R2, Ry y Xo se definen como en el esquema 1, en disolventes inertes adecuados que pueden incluir, por ejemplo, piridina, DMF, acetonitrilo, CH2CL o THF, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina o piridina, habitualmente tras calentamiento a temperaturas de entre temperatura ambiente y 200 °C.
Los compuestos de fórmula IX, en la que R1 y R3 son tal como se definen para la fórmula I, pueden prepararse mediante reacción entre compuestos de fórmula IV, en la que R3 es tal como se define en la fórmula I, y compuestos de fórmula VIII, en la que R1 se define en la fórmula I, en disolventes adecuados que pueden incluir, por ejemplo, acetonitrilo o dioxano, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, potasio o cesio (hidrogenocarbonato de sodio o potasio), habitualmente tras calentami de entre temperatura ambiente y 200 °C, preferentemente de entre 40 y el punto de ebu e reacción, opcionalmente en condiciones de calentamiento con microondas.
El enantiómero deseado de fórmula I'a, en la que Q, Ri, R2, R3, R4, Ry, m y n son tal como se definen para la fórmula I, pueden prepararse mediante la misma secuencia representada en el esquema 3 que implica compuestos enantioméricamente puros IV' o IX' que están comercialmente disponibles (véase el esquema 3').
Alternativamente, el enantiómero deseado de fórmula I'a, en la que Q, R1, R2, R3, R4, Ry, m y n son tal como se definen para la fórmula I, pueden obtenerse mediante cromatografía quiral del compuesto Ia.
Esquema 3'.
Figure imgf000016_0001
Los compuestos de fórmula Ib, en la que Q, R1, R2, R3, R4, R5, Ry, m y n son tal como se definen para la fórmula I, son en general conocidos o pueden prepararlos fácilmente los expertos en la técnica. Un ejemplo típico de una síntesis de este tipo se muestra en el esquema 4.
Esquema 4
Figure imgf000017_0001
Los compuestos de fórmula Ib, en la que Q, Ri, R2, R3, R4, R5, Ry, m y n son tal como se definen para la fórmula I, pueden prepararse mediante reacción entre compuestos de fórmula XIV, en la que Q, R1, R2, R3, R5, Ry, m y n son tal como se definen para la fórmula I, y compuestos de fórmula VII, en la que R4 se define en la fórmula I, en disolventes adecuados que pueden incluir, por ejemplo, ácido acético, habitualmente tras calentamiento a temperaturas de entre temperatura ambiente y 200 °C, preferentemente de entre 40 °C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, opcionalmente en condiciones de calentamiento con microondas. Tales procesos se han descrito anteriormente, por ejemplo, en J. Org. Chem. 2011, 76, 1177.
Los compuestos de fórmula XIV, en la que Q, Ri, R2, R3, R5, Ry, m y n son tal como se definen para la fórmula I, pueden prepararse mediante reacción entre compuestos de fórmula XII, en la que Q, Ri, R2, R3, Ry, m y n son tal como se definen para la fórmula I, y compuestos de fórmula XIII, en la que R5 se define como anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento, que puede incluir, por ejemplo, HATu , en disolventes adecuados que pueden incluir, por ejemplo, DMF, habitualmente tras calentamiento a temperaturas de entre temperatura ambiente y 200 °C, preferentemente de entre 20 °C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, opcionalmente en condiciones de calentamiento con microondas. Tales procesos se han descrito anteriormente, por ejemplo, en J. Org. Chem. 2011, 76, 1177.
Alternativamente, el enantiómero deseado de fórmula I'b, en la que Q, R1, R2, R3, R4, Ry, m y n son tal como se definen para la fórmula I, puede obtenerse mediante cromatografía quiral del compuesto Ib.
Los compuestos de fórmula Ic, en la que R1, R2, R3, Rx, Ry, A1 y A2 se definen como anteriormente son en general conocidos o pueden prepararlos fácilmente los expertos en la técnica. Un ejemplo típico de una síntesis de este tipo se muestra en el esquema 5.
Esquema 5
Figure imgf000018_0001
Por ejemplo, los compuestos de fórmula Ic, en la que Ri, R3, R4, Rx, Ry, A i , y A2 se definen como anteriormente, pueden prepararse mediante reacción entre compuestos de fórmula XV en la que R1, R3, R4, Ry, A1 y A2 se definen como anteriormente, y compuestos de fórmula x V i, en la que Rx es tal como se ha definido anteriormente, y en la que Hal es un halógeno tal como, por ejemplo, bromo o yodo, en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, Pd(PPh3)4, en disolventes adecuados que pueden incluir, por ejemplo, tolueno/agua, 1,4-dioxano/agua, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, potasio o cesio o fosfato de tripotasio habitualmente tras calentamiento a temperaturas de entre temperatura ambiente y 200 °C, preferentemente de entre 20 °C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, opcionalmente en condiciones de calentamiento con microondas. Tales procesos se han descrito anteriormente, por ejemplo, en Tetrahedron Letters2002, 43, 6987-6990.
Los compuestos de fórmula Ic, en la que R1, R3, R4, Rx, Ry, A1, y A2 se definen como anteriormente, pueden prepararse también mediante reacción entre compuestos de fórmula XVII en la que R1, R3, R4, Ry, A1 y A2 se definen como anteriormente, y compuestos de fórmula XVIII, en la que Rx es tal como se ha definido anteriormente, y en la que Hal es un halógeno tal como, por ejemplo, bromo o yodo, en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, PdCL(dppf), en disolventes adecuados que pueden incluir, por ejemplo, tolueno/agua, 1,4-dioxano/agua, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, potasio o cesio o fosfato de tripotasio habitualmente tras calentamiento a temperaturas de entre temperatura ambiente y 200 °C, preferentemente de entre 20 °C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, opcionalmente en condiciones de calentamiento con microondas. Tales procesos se han descrito anteriormente, por ejemplo, en el documento WO12139775 (véase la página 73).
Los compuestos de fórmula XVII, en la que R1, R3, R4, Ry, A1, y A2 se definen como anteriormente, pueden prepararse mediante reacción de compuestos de fórmula XV en la que R1, R3, R4, Ry, A1, y A2 se definen como anteriormente y en la que Hal es un halógeno tal como, por ejemplo, bromo o yodo, con Bis(pinacolato)diboro (B2pin2), en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, PdCl2(dppf), en disolventes adecuados que pueden incluir, por ejemplo, tolueno/agua, 1,4-dioxano/agua, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, potasio o cesio o acetato de potasio, habitualmente tras calentamiento a temperaturas de entre temperatura ambiente y 200 °C, preferentemente de entre 20 °C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, opcionalmente en condiciones de calentamiento con microondas. Tales procesos se han descrito anteriormente, por ejemplo, en Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 1730, y el documento WO12139775 (véase el ejemplo preparativo 42, etapa 2, página 67).
Los compuestos de fórmula Id, en la que R1, R3, R4, A1 y A2 se definen como anteriormente son en general conocidos o pueden prepararlos fácilmente los expertos en la técnica. Un ejemplo típico de una síntesis de este tipo se muestra en el esquema 6.
Esquema 6
Figure imgf000019_0001
Los compuestos de fórmula Id, en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 se definen como anteriormente, pueden prepararse, tal como se describe en el esquema 1, mediante reacción entre compuestos de fórmula XXII, en la que Xo se define como en el esquema 1, y compuestos de fórmula II, en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 se definen en la fórmula I.
Los compuestos de fórmula XXII, en la que Xo se define como en el esquema 1, pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula XXI, tal como se describe en el esquema 1 para la preparación de IIIa.
El compuesto de fórmula XXI puede prepararse a partir del compuesto de fórmula XX, mediante tratamiento con LiOH acuoso, en disolventes adecuados que pueden incluir, por ejemplo, mezcla de THF/MeOH, habitualmente tras calentamiento a temperaturas de entre temperatura ambiente y 200 °C, preferentemente de entre 20 °C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, opcionalmente en condiciones de calentamiento con microondas.
El compuesto de fórmula XX puede prepararse a partir del compuesto de fórmula XIX, que está disponible comercialmente, mediante reacción, por ejemplo, con 1,2-dibromoetano, en disolventes adecuados que pueden incluir, por ejemplo, acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, potasio o cesio, habitualmente tras calentamiento a temperaturas de entre temperatura ambiente y 200 °C, preferentemente de entre 20 °C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, opcionalmente en condiciones de calentamiento con microondas.
Los compuestos de fórmula Ie, en la que R1, R3, R4, A1 y A2 se definen como anteriormente son en general conocidos o pueden prepararlos fácilmente los expertos en la técnica. Un ejemplo típico de una síntesis de este tipo se muestra en el esquema 7.
Esquema 7
Figure imgf000020_0001
Los compuestos de fórmula le, en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 se definen como anteriormente, pueden prepararse, tal como se describe en el esquema 1, mediante reacción entre compuestos de fórmula XXVI, en la que Xo se define como en el esquema 1, y compuestos de fórmula II, en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 se definen en la fórmula I.
Los compuestos de fórmula XXVI, en la que Xo se define como en el esquema 1, pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula XXV, tal como se describe en el esquema 1 para la preparación de IIIa.
El compuesto de fórmula XXV puede prepararse a partir del compuesto de fórmula XXIV, mediante tratamiento con, por ejemplo LiOH, NaOH o KOH acuoso, en disolventes adecuados que pueden incluir, por ejemplo, mezcla de THF/MeOH, habitualmente tras calentamiento a temperaturas de entre temperatura ambiente y 200 °C, preferentemente de entre 20 °C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, opcionalmente en condiciones de calentamiento con microondas.
El compuesto de fórmula XXIV puede prepararse a partir del compuesto de fórmula XXIII, que está disponible comercialmente, mediante reacción, por ejemplo, con fluorosulfonildifluoroacetato de trimetilsililo (TFDA) en disolventes adecuados que pueden incluir, por ejemplo, tolueno, en presencia de una base adecuada, tal como fluoruro de sodio, potasio o cesio, habitualmente tras calentamiento a temperaturas de entre temperatura ambiente y 200 °C, preferentemente de entre 20 °C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, opcionalmente en condiciones de calentamiento con microondas. Tales procesos se han descrito anteriormente, por ejemplo, en J. Org. Chem. 2004, 69, 4210.
Los compuestos de fórmula If, en la que R1, R3, R4, Ry, Rx, A1, y A2 se definen como anteriormente, pueden prepararse tal como se describe en el esquema 1, por ejem l di ió de compuestos de fórmula XXX, en la que X0 se define como en el esquema 1, y compuestos e R1, R3, R4, A1 y A2 se definen en la fórmula I (esquema 8).
Los compuestos de fórmula XXX, en la que Xo se define como en el esquema 1, pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula XXIX, tal como se describe ya en el esquema 1 para la preparación de IIIa.
El compuesto de fórmula XXIX puede prepararse a partir del análogo de compuesto de fórmula XXVIII tal como se explica resumidamente en el esquema 7, mediante tratamiento con, por ejemplo LiOH, NaOH o KOH acuoso, en disolventes adecuados que pueden incluir, por ejemplo, mezcla de THF/MeOH, habitualmente tras calentamiento a temperaturas de entre temperatura ambiente y 10o °C, preferentemente de entre 20 °C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción (esquema 8).
Finalmente, los compuestos de fórmula XXVIII en la que Ry se define como anteriormente, pueden prepararse mediante tratamiento de compuestos de fórmula XXVII, que o bien están disponibles comercialmente o bien pueden prepararse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (véase por ejemplo Angew. Chem. Int. Ed.2004, 43, 1132y Pure Appl. Chem. 1985, 57, 1771) con triflato de (trifluoroetil)-difenil-sulfonio (Ph2S+CH2CF3-OTf) en presencia de un catalizador de Fe y una base, preferentemente C8F a temperaturas de entre 0 y 50 °, preferentemente de 20 °C en DMA como disolvente (de forma análoga a Org. Lett. 2016, 18, 2471) (esquema 8).
Esquema 8
Figure imgf000021_0001
Los compuestos de fórmula Ig, en la que R1, R3, R4, Ry, A1 y A2 se definen como anteriormente y Z es H, halógeno, ciano, alquilo C1-C3 y haloalquilo C1-C3, y pueden prepararse de una manera muy similar tal como se muestra en el esquema 9.
Esquema 9
Figure imgf000022_0001
Por lo tanto, los compuestos de fórmula XXXII, en la que Ry y Z es H, halógeno, ciano, alquilo C1-C3 y haloalquilo Ci-C3, tal como se han definido anteriormente, se preparan mediante reacción de compuestos de fórmula XXXI (sintetizados de manera análoga a ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 514 o Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4083) con (bromodifluorometil)-trimetilsilano en presencia de NH4+B1" en un disolvente adecuado, preferentemente en THF o tolueno a temperaturas de entre 70 y 110 °C. Posteriormente la saponificación del éster metílico, la activación del ácido carboxílico y el acoplamiento de amida final proporciona compuestos de fórmula Ig tal como se ilustra en el esquema 9.
Esquema 10
Figure imgf000023_0001
Los ácidos carboxílicos de fórmula XXXIX en la que Z es H, halógeno, ciano, alquilo C1-C3 y haloalquilo C1-C3 y Ry se define como anteriormente pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 10. Por lo tanto, los compuestos de fórmula XXXV en la que Ry se define como anteriormente se tratan con complejo de iPrMgCl/LiCl; la reacción posterior con CuCN y la inactivación con cloruros de ciclopropanocarbonilo de fórmula XXXVI en la que Rx se define como en la fórmula I proporciona compuestos de fórmula XXXVII (de forma análoga al documento WO2006/067445, página 148). Tras la fluoración con 2,2-difluoro-1,3-dimetilimidazolina o bien en un disolvente, por ejemplo en 1,2-dimetoxi-etano o bien en forma pura (véase Chem. Commun. 2002, (15), 1618) se proporciona el compuesto de fórmula XXXVIII. La hidrólisis con LiOH tal como ya se ha descrito da ácidos carboxílicos de fórmula XXXIX. La activación posterior del ácido carboxílico de fórmula XXXIX y el acoplamiento de amida final con aminas de fórmula II suministra compuestos de fórmula Ih tal como se ilustra en el esquema 10.
Dependiendo del procedimiento o las condiciones d ió l tantes pueden hacerse reaccionar en presencia de una base. Ejemplos de bases adecuadas son s alcalinos o metales alcalinotérreos, hidruros de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, alinos o metales alcalinotérreos, alcóxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos
metales alcalinos o metales alcalinotérreos, dialquilamidas de metales alcalinos o metales alcalinotérreos o alquiisililamidas, alquilaminas, alquilendiaminas de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, cicloalquilaminas saturadas o insaturadas libres o N-alquiladas, heterociclos básicos, hidróxidos de amonio y aminas carbocíclicas. Algunos ejemplos que pueden mencionarse son hidróxido de sodio, hidruro de sodio, amida de sodio, metóxido de sodio, acetato de sodio, carbonato de sodio, terc-butóxido de potasio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidruro de potasio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio, hidruro de calcio, trietilamina, diisopropiletilamina, trietilendiamina, ciclohexilamina, N-ciclohexil-N,N-dimetilamina, N,N-dietilanilina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, quinuclidina, N-metilmorfolina, hidróxido de benciltrimetilamonio y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Los reactantes pueden hacerse reaccionar entre sí como tales, es decir, sin añadir ningún disolvente o diluyente. Sin embargo, en la mayor parte de los casos, es conveniente añadir un disolvente o diluyente inerte, o una mezcla de los mismos. Si la reacción se realiza en presencia de una base, las bases que se emplean en exceso, tales como trietilamina, piridina, N-metilmorfolina o N,N-dietilanilina, también pueden actuar como disolventes o diluyentes.
Las reacciones se llevan a cabo ventajosamente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 140 °C, preferentemente de aproximadamente -30 °C a aproximadamente 100 °C, en muchos casos en el intervalo entre temperatura ambiente y aproximadamente 80 °C.
Dependiendo de la elección de las condiciones de reacción y de los materiales de partida que son adecuados en cada caso, es posible, por ejemplo, en una etapa de reacción reemplazar solamente un sustituyente por otro sustituyente de acuerdo con la invención, o se puede reemplazar una pluralidad de sustituyentes por otros sustituyentes de acuerdo con la invención en la misma etapa de reacción.
Se pueden preparar sales de compuestos de fórmula I de un modo conocido de por sí. Así, por ejemplo, se obtienen sales de adición de ácidos de compuestos de fórmula I mediante el tratamiento con un ácido adecuado o un reactivo de intercambio iónico adecuado y se obtienen sales con bases mediante tratamiento con una base adecuada o con un reactivo de intercambio iónico adecuado.
Las sales de los compuestos de fórmula I se pueden convertir de la forma habitual en compuestos I libres, sales de adición de ácidos, por ejemplo, mediante el tratamiento con un compuesto de carácter básico adecuado o con un reactivo de intercambio iónico adecuado y sales con bases, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido adecuado o con un reactivo de intercambio iónico adecuado.
Las sales de los compuestos de fórmula I se pueden convertir de una forma conocida de por sí en otras sales de los compuestos de fórmula I, sales de adición de ácidos, por ejemplo, en otras sales de adición de ácidos, por ejemplo, mediante el tratamiento de una sal de ácido inorgánico, tal como clorhidrato, con una sal de un metal adecuada, tal como una sal de sodio, bario o plata, de un ácido, por ejemplo, con acetato de plata, en un disolvente adecuado en el que una sal inorgánica que forma, por ejemplo, cloruro de plata, es insoluble y de este modo precipita en la mezcla de reacción.
Dependiendo del procedimiento o las condiciones de reacción, los compuestos de fórmula I, que tienen propiedades de formación de sal pueden obtenerse en forma libre o en forma de sales.
Los compuestos de fórmula I y, cuando sea apropiado, los tautómeros de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma de sal, pueden estar presentes en forma de uno de los isómeros que son posibles o como una mezcla de los mismos, por ejemplo, en forma de isómeros puros tales como enantiómeros y/o diastereómeros, o como mezclas de isómeros tales como mezclas de enantiómeros, por ejemplo, racematos, mezclas de diastereómeros o mezclas de racematos, dependiendo del número, la configuración absoluta y relativa de los átomos de carbono asimétricos que estén presentes en la molécula y/o dependiendo de la configuración de los dobles enlaces no aromáticos que estén presentes en la molécula; la invención se refiere a los isómeros puros y también a todas las mezclas de isómeros que sean posibles, y se debe interpretar en cada caso con este sentido en lo expuesto anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento, incluso cuando no se mencionen detalles estereoquímicos específicamente en cada caso.
Las mezclas de diastereómeros o mezclas de racematos de compuestos de fórmula I, en forma libre o en forma de sal, que pueden obtenerse dependiendo de qué materiales de partida y procedimientos se hayan seleccionado, pueden separarse de una forma conocida en los diastereómeros o racematos puros basándose en las diferencias fisicoquímicas de los componentes, por ejemplo mediante cristalización fraccionada, destilación y/o cromatografía.
Las mezclas de enantiómeros, tales como racematos, que pueden obtenerse de forma similar, pueden resolverse en los enantiómeros ópticos mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, mediante recristalización en un disolvente ópticamente activo, mediante cromatografía con adsorbentes quirales, por ejemplo cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) con acetilcelulosa, con la ayuda de microorganismos adecuados, mediante escisión con enzimas específicas inmovilizadas, mediante la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo, utilizando éteres corona quirales, en los que solamente un enantióm plejo, o mediante la conversión en sales diastereoméricas, por ejemplo, haciendo reacc al básico que es un racemato con un ácido ópticamente activo, tal como un ácido carboxílico j alcanfor tartárico o málico o ácido sulfónico por ejemplo, ácido alcanforsulfónico y sepa
por ejemplo, mediante cristalización fraccionada en función de sus diferentes solubilidades, para obtener los diastereómeros, a partir de los cuales puede liberarse el enantiómero deseado mediante la acción de agentes adecuados, por ejemplo, agentes básicos.
Se pueden obtener diastereómeros o enantiómeros puros de acuerdo con la invención no solamente separando mezclas de isómeros adecuadas, sino también mediante procedimientos conocidos en general de síntesis diastereoselectiva o enantioselectiva, por ejemplo, llevando a cabo el procedimiento de acuerdo con la invención con materiales de partida que tengan una estereoquímica adecuada.
Pueden prepararse N-óxidos haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con un agente oxidante adecuado, por ejemplo, el aducto de H2O2/urea en presencia de un anhídrido de ácido, por ejemplo, anhídrido trifluoroacético. Las oxidaciones de este tipo son conocidas de la literatura, por ejemplo por J. Med. Chem, 32 (12), 2561-73, 1989 o por el documento WO 2000/15615.
Es conveniente aislar o sintetizar en cada caso el isómero, por ejemplo, enantiómero o diastereómero, o mezcla de isómeros, por ejemplo, mezcla de enantiómeros o mezcla de diastereómeros, más eficaz desde un punto de vista biológico si los componentes individuales tienen una actividad biológica diferente.
Los compuestos de fórmula I y, cuando proceda, los tautómeros de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma de sal, también se pueden obtener, si procede, en forma hidratada y/o incluir otros disolventes, por ejemplo, los que se hayan podido utilizar para la cristalización de los compuestos que están presentes en forma sólida.
Los compuestos de fórmula I según las tablas A-1 a A-64 siguientes pueden prepararse según los procedimientos descritos anteriormente. Los ejemplos siguientes tienen como finalidad ilustrar la invención y muestran compuestos de fórmula I preferidos.
Los compuestos según las siguientes tablas A-1 a A-64 a continuación pueden prepararse según los procedimientos descritos anteriormente. Los ejemplos siguientes tienen como finalidad ilustrar la invención y muestran compuestos preferidos de fórmula I, en forma de un compuesto de fórmula IAA.
Figure imgf000025_0001
Tabla X: Definiciones de sustituyentes de R1, R3, R4, A1 y A2 en el compuesto de fórmula IAA
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
La tabla A-1 proporciona 46 compuestos A-1.001 a A-1.046 de formula IAA en la que Ri , R3 , R4 , Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000028_0001
en la que la línea escalonada indica el punto de unión de Rq al resto de la molécula, y en la que las variables R1, R3, R4, A1 y A2 tienen el significado específico dado en la línea correspondiente de la tabla X. Por ejemplo, el compuesto 1.005 tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000028_0002
La tabla A-2 proporciona 46 compuestos A-2.001 a A-2.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, A1 y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000028_0003
La tabla A-3 proporciona 46 compuestos A-3.001 a A-3.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, A1 y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000028_0004
La tabla A-4 proporciona 46 compuestos A-4.001 a A-4.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000028_0005
La tabla A-5 proporciona 46 compuestos A-5.001 a A-5.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000028_0006
La tabla A-6 proporciona 46 compuestos A-6.001 a A-6.046 de formula IAA en la que Ri , R3 , R4 , Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000029_0001
La tabla A-7 proporciona 46 compuestos A-7.001 a A-7.046 de formula IAA en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000029_0002
La tabla A-8 proporciona 46 compuestos A-8.001 a A-8.046 de formula IAA en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000029_0003
La tabla A-9 proporciona 46 compuestos A-9.00i a A-9.046 de formula IAA en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000029_0004
La tabla A -i0 proporciona 46 compuestos A-i0.00 i a A-i0.046 de formula IAA en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000029_0005
La tabla A-11 proporciona 46 compuestos A-11.001 a A-11.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000029_0006
La tabla A-i2 proporciona 46 compuestos A-i2.00i a A-i2.046 de formula IAA en la que Ri , R3 , R4 , Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000030_0001
La tabla A-13 proporciona 46 compuestos A-13.001 a A-13.046 de formula IAA en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000030_0002
La tabla A-14 proporciona 46 compuestos A-14.001 a A-14.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, A1 y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000030_0003
La tabla A-15 proporciona 46 compuestos A-15.001 a A-15.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000030_0004
La tabla A-16 proporciona 46 compuestos A-16.001 a A-16.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, A1 y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000030_0005
La tabla A-17 proporciona 46 compuestos A-17.001 a A-17.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, A1 y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000030_0006
La tabla A-18 proporciona 46 compuestos A-18.001 a A-18.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000030_0007
La tabla A-19 proporciona 46 compuestos A-19.0 mula IAA en la que R1, R3 , R4 , A1 y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000031_0001
La tabla A-20 proporciona 46 compuestos A-20.001 a A-20.046 de formula IAA en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000031_0002
La tabla A-21 proporciona 46 compuestos A-21.001 a A-21.046 de formula IAA en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000031_0003
La tabla A-22 proporciona 46 compuestos A-22.001 a A-22.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, A1 y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000031_0004
La tabla A-23 proporciona 46 compuestos A-23.001 a A-23.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, A1 y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000031_0005
La tabla A-24 proporciona 46 compuestos A-24.001 a A-24.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000031_0006
La tabla A-25 proporciona 46 compuestos A-25.001 a A-25.046 de formula IAA en la que R1, R3 , R4 , A1 y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000032_0001
La tabla A-26 proporciona 46 compuestos A-26.001 a A-26.046 de formula IAA en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000032_0002
La tabla A-27 proporciona 46 compuestos A-27.001 a A-27.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000032_0003
La tabla A-28 proporciona 46 compuestos A-28.001 a A-28.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000032_0004
La tabla A-29 proporciona 46 compuestos A-29.001 a A-29.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000032_0005
La tabla A-30 proporciona 46 compuestos A-30.001 a A-30.046 de formula IAA en la que Ri , R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000032_0006
La tabla A-31 proporciona 46 compuestos A-31.001 a A-31.046 de formula IAA en la que Ri , R3 , R4 , Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000033_0001
La tabla A-32 proporciona 46 compuestos A-32.001 a A-32.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000033_0002
La tabla A-33 proporciona 46 compuestos A-33.001 a A-33.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, A1 y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000033_0003
La tabla A-34 proporciona 46 compuestos A-34.001 a A-34.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, A1 y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000033_0004
La tabla A-35 proporciona 46 compuestos A-35.001 a A-35.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, A1 y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000033_0005
La tabla A-36 proporciona 46 compuestos A-36.001 a A-36.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, A1 y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000033_0006
La tabla A-37 proporciona 46 compuestos A-37.001 a A-37.046 de formula IAA en la que R 1 , R 3 , R 4 , Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000034_0001
La tabla A-38 proporciona 46 compuestos A-38.001 a A-38.046 de formula IAA en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000034_0002
La tabla A-39 proporciona 46 compuestos A-39.001 a A-39.046 de formula IAA en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000034_0003
La tabla A-40 proporciona 46 compuestos A-40.001 a A-40.046 de formula IAA en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000034_0004
La tabla A-41 proporciona 46 compuestos A-41.001 a A-41.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000034_0005
La tabla A-42 proporciona 46 compuestos A-42.001 a A-42.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000034_0006
La tabla A-43 proporciona 46 compuestos A-43.001 a A-43046 de formula IAA en la que R1 , R3 , R4 , Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000035_0001
La tabla A-44 proporciona 46 compuestos A-44.001 a A-44.046 de formula IAA en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000035_0002
La tabla A-45 proporciona 46 compuestos A-45.001 a A-45.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000035_0003
La tabla A-46 proporciona 46 compuestos A-46.001 a A-46.046 de formula IAA en la que Ri , R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000035_0004
La tabla A-47 proporciona 46 compuestos A-47.001 a A-47.046 de formula IAA en la que Ri , R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000035_0005
La tabla A-48 proporciona 46 compuestos A-48.001 a A-48.046 de formula IAA en la que Ri , R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000035_0006
La tabla A-49 proporciona 46 compuestos A-49.001 a A-49.046 de formula IAA en la que Ri , R3 , R4 , Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000036_0001
La tabla A-50 proporciona 46 compuestos A-50.001 a A-50.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000036_0002
La tabla A-51 proporciona 46 compuestos A-51.001 a A-51.046 de formula IAA en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000036_0003
La tabla A-52 proporciona 46 compuestos A-52.001 a A-52.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, A1 y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000036_0004
La tabla A-53 proporciona 46 compuestos A-53.001 a A-53.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, A1 y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000036_0005
La tabla A-54 proporciona 46 compuestos A-54.001 a A-54.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, A1 y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000037_0001
La tabla A-55 proporciona 46 compuestos A-55.001 a A-55.046 de formula IAA en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000037_0002
La tabla A-56 proporciona 46 compuestos A-56.001 a A-56.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000037_0003
La tabla A-57 proporciona 46 compuestos A-57.001 a A-57.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000037_0004
La tabla A-58 proporciona 46 compuestos A-58.001 a A-58.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000037_0005
La tabla A-59 proporciona 46 compuestos A-59.001 a A-59.046 de formula IAA en la que R1 , R3 , R4 , Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000038_0001
La tabla A-60 proporciona 46 compuestos A-60.001 a A-60.046 de formula IAA en la que Ri, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000038_0002
La tabla A-61 proporciona 46 compuestos A-61.001 a A-61.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000038_0003
La tabla A-62 proporciona 46 compuestos A-62.001 a A-62.046 de formula IAA en la que R1, R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000038_0004
La tabla A-63 proporciona 46 compuestos A-63.001 a A-63.046 de formula IAA en la que Ri , R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000038_0005
La tabla A-64 proporciona 46 compuestos A-64.0 mula IAA en la que Ri , R3, R4, Ai y A2 son tal como se definen en la tabla X y Rq es
Figure imgf000039_0001
Determinados compuestos de fórmula III y IIIB son novedosos y pueden prepararse mediante procedimientos descritos anteriormente.
Figure imgf000039_0002
en las que Q, R2, Ry, m y n son tal como se definen para la fórmula I. En consecuencia, se ponen a disposición 64 compuestos de fórmula III y 64 compuestos de fórmula IIIB en los que el grupo Q que contiene el sustituyente R2 y opcionalmente Ry corresponde a Rq, tal como se define en las tablas A-1 a A-64.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención son principios activos valiosos desde el punto de vista de la prevención y/o la curación en el sector del control de plagas, incluso con tasas de aplicación bajas, que tienen un espectro biocida muy favorable y son bien tolerados por las especies de sangre caliente, peces y plantas. Los principios activos de acuerdo con la invención actúan contra todos los estadios de desarrollo, o contra estadios de desarrollo individuales, de plagas animales normalmente sensibles, pero también resistentes, tales como insectos o representantes del orden Acarina. La actividad insecticida o acaricida de los principios activos de acuerdo con la invención se puede manifestar directamente, es decir, en la destrucción de las plagas, que tiene lugar o bien inmediatamente después o bien solamente después de que haya transcurrido un determinado tiempo, por ejemplo, durante la ecdisis, o indirectamente, por ejemplo, mediante una reducción de la tasa de oviposición y/o eclosión.
Algunos ejemplos de las plagas animales mencionadas anteriormente son:
del orden Acarina, por ejemplo,
Acalitus spp, Aculus spp, Acaricalus spp, Aceria spp, Acarus siro, Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia spp, Calipitrimerus spp., Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Dermatophagoides spp, Eotetranychus spp, Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp, Hyalomma spp., Ixodes spp., Olygonychus spp, Ornithodoros spp., Polyphagotarsone latus, Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Phytonemus spp, Polyphagotarsonemus spp, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Steneotarsonemus spp, Tarsonemus spp. y Tetranychus spp.;
del orden Anoplura, por ejemplo,
Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Pemphigus spp. y Phylloxera spp.;
del orden Coleóptera, por ejemplo,
Agriotes spp., Amphimallon majale, Anomala orientalis, Anthonomus spp., Aphodius spp, Astylus atromaculatus, Ataenius spp, Atomaria linearis, Chaetocnema tibialis, Cerotoma spp, Conoderus spp, Cosmopolites spp., Cotinis nitida, Curculio spp., Cyclocephala spp, Dermestes spp., Diabrotica spp., Diloboderus abderus, Epilachna spp., Eremnus spp., Heteronychus arator, Hypothenemus hampei, Lagria vilosa, Leptinotarsa decemLineata, Lissorhoptrus spp., Liogenys spp, Maecolaspis spp, Maladera castanea, Megascelis spp, Melighetes aeneus, Melolontha spp., Myochrous armatus, Orycaephilus spp., Otiorhynchus spp., Phyllophaga spp, Phlyctinus spp., Popillia spp., Psylliodes spp., Rhyssomatus aubtilis, Rhizopertha spp., Scarabeidae, Sitophilus spp., Sitotroga spp., Somaticus spp, Sphenophorus spp, Sternechus subsignatus, Tenebrio spp., Tribolium spp. y Trogoderma spp.;
del orden Díptera, por ejemplo,
Aedes spp., Anopheles spp, Antherigona socc Bibio hortulanus, Bradysia spp, Calliphora erythrocephala, Ceratitis spp., Chrysomyia spp bra spp Dacus spp Delia spp Drosophila melanogaster, Fannia spp., Gastrophilus s
spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Melanagromyza spp., Musca spp., Oestrus spp., Orseolia spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyaml, Phorbia spp., Rhagoletis spp, Rivelia quadrifasciata, Scatella spp, Sciara spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp. y Tipula spp.;
del orden Hemiptera, por ejemplo,
Acanthocoris scabrator, Acrosternum spp, Adelphocoris lineolatus, Amblypelta nitida, Bathycoelia thalassina, Blissus spp, Cimex spp., Clavigralla tomentosicollis, Creontiades spp, Distantiella theobroma, Dichelops furcatus, Dysdercus spp., Edessa spp, Euchistus spp., Eurydema pulchrum, Eurygaster spp., Halyomorpha halys, Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Lygus spp, Margarodes spp, Murgantia histrionic, Neomegalotomus spp, Nesidiocoris tenuis, Nezara spp., Nysius simulans, Oebalus insularis, Piesma spp., Piezodorus spp, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scaptocoris castanea, Scotinophara spp., Thyanta spp, Triatoma spp., Vatiga illudens;
Acyrthosium pisum, Adalges spp, Agalliana ensigera, Agonoscena targionii, Aleurodicus spp, Aleurocanthus spp, Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus floccosus, Aleyrodes brassicae, Amarasca biguttula, Amritodus atkinsoni, Aonidiella spp., Aphididae, Aphis spp., Aspidiotus spp., Aulacorthum solani, Bactericera cockerelli, Bemisia spp, Brachycaudus spp, Brevicoryne brassicae, Cacopsylla spp, Cavariella aegopodii Scop., Ceroplaster spp., Chrysomphalus aonidium, Chrysomphalus dictyosperml, Cicadella spp, Cofana spectra, Cryptomyzus spp, Cicadulina spp, Coccus hesperidum, Dalbulus maidis, Dialeurodes spp, Diaphorina citri, Diuraphis noxia, Dysaphis spp, Empoasca spp., Eriosoma larigerum, Erythroneura spp., Gascardia spp., Glycaspis brimblecombei, Hyadaphis pseudobrassicae, Hyalopterus spp, Hyperomyzus pallidus, Idioscopus clypealis, Jacobiasca lybica, Laodelphax spp., Lecanium corni, Lepidosaphes spp., Lopaphis erysiml, Lyogenys maidis, Macrosiphum spp., Mahanarva spp, Metcalfa pruinosa, Metopolophium dirhodum, Myndus crudus, Myzus spp., Neotoxoptera sp, Nephotettix spp., Nilaparvata spp., Nippolachnus piri Mats, Odonaspis ruthae, Oregma lanigera Zehnter, Parabemisia myricae, Paratrioza cockerelli, Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Perkinsiella spp, Phorodon humuli, Phylloxera spp, Planococcus spp., Pseudaulacaspis spp., Pseudococcus spp., Pseudatomoscelis seriatus, Psylla spp., Pulvinaria aethiopica, Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Recilia dorsalis, Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoideus spp., Schizaphis spp., Sitobion spp., Sogatella furcifera, Spissistilus festinus, Tarophagus Proserpina, Toxoptera spp, Trialeurodes spp, Tridiscus sporoboli, Trionymus spp, Trioza erytreae, Unaspis citri, Zygina flammigera, Zyginidia scutellaris;
del orden Hymenoptera, por ejemplo,
Acromyrmex, Arge spp, Atta spp., Cephus spp., Diprion spp., Diprionidae, Gilpinia polytoma, Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis, Neodiprion spp., Pogonomyrmex spp, Slenopsis invicta, Solenopsis spp. y Vespa spp.;
del orden Isoptera, por ejemplo,
Coptotermes spp, Corniternes cumulans, Incisitermes spp, Macrotermes spp, Mastotermes spp, Microtermes spp, Reticulitermes spp.; Solenopsis geminate
del orden Lepidoptera, por ejemplo,
Acleris spp., Adoxophyes spp., Aegeria spp., Agrotis spp., Alabama argillaceae, Amylois spp., Anticarsia gemmatalis, Archips spp., Argyresthia spp, Argyrotaenia spp., Autographa spp., Bucculatrix thurberiella, Busseola fusca, Cadra cautella, Carposina nipponensis, Chilo spp., Choristoneura spp., Chrysoteuchia topiaria, Clysia ambiguella, Cnaphalocrocis spp., Cnephasia spp., Cochylis spp., Coleophora spp., Colias lesbia, Cosmophila flava, Crambus spp, Crocidolomia binotalis, Cryptophlebia leucotreta, Cydalima perspectalis, Cydia spp., Diaphania perspectalis, Diatraea spp., Diparopsis castanea, Earias spp., Eldana saccharina, Ephestia spp., Epinotia spp, Estigmene acrea, Etiella zinckinella, Eucosma spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., Euxoa spp., Feltia jaculiferia, Grapholita spp., Hedya nubiferana, Heliothis spp., Hellula undalis, Herpetogramma spp, Hyphantria cunea, Keiferia lycopersicella, Lasmopalpus lignosellus, Leucoptera scitella, Lithocollethis spp., Lobesia botrana, Loxostege bifidalis, Lymantria spp., Lyonetia spp., Malacosoma spp., Mamestra brassicae, Manduca sexta, Mythimna spp, Noctua spp, Operophtera spp., Orniodes indica, Ostrinia nubilalis, Pammene spp., Pandemis spp., Panolis flammea, Papaipema nebris, Pectinophora gossypiela, Perileucoptera coffeella, Pseudaletia unipuncta, Phthorimaea operculella, Pieris rapae, Pieris spp., Plutella xylostella, Prays spp., Pseudoplusia spp, Rachiplusia nu, Richia albicosta, Scirpophaga spp., Sesamia spp., Sparganothis spp., Spodoptera spp., Sylepta derogate, Synanthedon spp., Thaumetopoea spp., Tortrix spp., Trichoplusia ni, Tuta absoluta, y Yponomeuta spp.;
del orden Mallophaga, por ejemplo,
Damalinea spp. y Trichodectes spp.;
del orden Orthoptera, por ejemplo,
Blatta spp., Blattella spp., Gryllotalpa spp., Leuc usta spp., Neocurtilla hexadactyla, Periplaneta spp., Scapteriscus spp, y Schistocerca spp.;
del orden Psocoptera, por ejemplo,
Liposcelis spp.;
del orden Siphonaptera, por ejemplo,
Ceratophyllus spp., Ctenocephalides spp. y Xenopsylla cheopis;
del orden Thysanoptera, por ejemplo,
Calliothrips phaseoli, Frankliniella spp., Heliothrips spp, Hercinothrips spp., Parthenothrips spp, Scirtothrips aurantii, Sericothrips variabilis, Taeniothrips spp., Thrips spp;
del orden Thysanura, por ejemplo, Lepisma saccharina.
Los principios activos de acuerdo con la invención se pueden emplear para controlar, es decir, contener o destruir, plagas del tipo mencionado anteriormente que se manifiestan particularmente en plantas, especialmente en plantas útiles y ornamentales en agricultura, en horticultura y en bosques, o en órganos, tales como frutos, flores, follaje, tallos, tubérculos o raíces de dichas plantas y, en algunos casos, incluso los órganos de las plantas que se forman en un punto temporal posterior se mantienen protegidos contra estas plagas.
Los cultivos diana adecuados son, en particular, cereales tales como trigo, cebada, centeno, avena, arroz, maíz o sorgo; remolacha tal como remolacha azucarera o forrajera; fruta, por ejemplo, fruta pomácea, fruta con hueso o frutos rojos, tales como manzanas, peras, ciruelas, melocotones, almendras, cerezas o bayas, por ejemplo, fresas, frambuesas o moras; cultivos leguminosos tales como alubias, lentejas, guisantes o soja; cultivos oleosos tales como colza oleaginosa, mostaza, amapolas, aceitunas, girasoles, coco, ricino, cacao o cacahuetes; cucurbitáceas tales como calabazas, pepinos o melones; plantas de fibra tales como algodón, lino, cáñamo o yute; frutos cítricos tales como naranjas, limones, pomelos o mandarinas; verduras tales como espinaca, lechuga, espárrago, coles, zanahorias, cebollas, tomates, patatas o pimientos morrones; lauráceas tales como aguacate, Cinnamomum o alcanfor; y también tabaco, frutos secos, café, berenjenas, caña de azúcar, té, pimiento, vid, lúpulo, la familia de las plantagináceas y plantas productoras de látex.
Las composiciones y/o los procedimientos de la presente invención también se pueden utilizar en cualquier cultivo ornamental y/o vegetal, que incluye flores, arbustos, árboles latifolios y perennifolios.
Por ejemplo, la invención se puede utilizar en cualquiera de las siguientes especies ornamentales: Ageratum spp., Alonsoa spp., Anemone spp., Anisodontea capsenisis, Anthemis spp., Antirrhinum spp., Aster spp., Begonia spp. (por ejemplo B. elatior, B. semperflorens, B. tubéreux), Bougainvillea spp., Brachycome spp., Brassica spp.(ornamental), Calceolaria spp., Capsicum annuum, Catharanthus roseus, Canna spp., Centaurea spp., Chrysanthemum spp., Cineraria spp. (C. maritime), Coreopsis spp., Crassula coccinea, Cuphea ignea, Dahlia spp., Delphinium spp., Dicentra spectabilis, Dorotheantus spp., Eustoma grandiflorum, Forsythia spp., Fuchsia spp., Geranium gnaphalium, Gerbera spp., Gomphrena globosa, Heliotropium spp., Helianthus spp., Hibiscus spp., Hortensia spp., Hydrangea spp., Hypoestes phyllostachya, Impatiens spp. (I. Walleriana), iresines spp., Kalanchoe spp., Lantana camara, Lavatera trimestris, Leonotis leonurus, Lilium spp., Mesembryanthemum spp., Mimulus spp., Monarda spp., Nemesia spp., Tagetes spp., Dianthus spp. (clavel), Canna spp., Oxalis spp., Bellis spp., Pelargonium spp. (P. peltatum, P. Zonale), Viola spp. (pensamiento), Petunia spp., Phlox spp., Plecthranthus spp., Poinsettia spp., Parthenocissus spp. (P. quinquefolia, P. tricuspidata), Primula spp., Ranunculus spp., Rhododendron spp., Rosa spp. (rosa), Rudbeckia spp., Saintpaulia spp., Salvia spp., Scaevola aemola, Schizanthus wisetonensis, Sedum spp., Solanum spp., Surfinia spp., Tagetes spp., Nicotinia spp., Verbena spp., Zinnia spp. y otras plantas de jardín.
Por ejemplo, la invención se puede utilizar en cualquiera de las siguientes especies de hortalizas: Allium spp.(A. sativum, A. cepa, A. oschaninii,A. Porrum, A. ascalonicum, A. fistulosum), Anthriscus cerefolium, Apium graveolus, Asparagus officinalis, Beta vulgarus, Brassica spp.(B. Oleracea, B. Pekinensis, B. rapa), Capsicum annuum, Cicer arietinum, Cichorium endivia, Cichorum spp.(C. intybus, C. endivia), Citrillus lanatus, Cucumis spp. (C. sativus, C. melo), Cucurbita spp.(C. pepo, C. maxima), Cyanara spp.(C. scolymus, C. cardunculus), Daucus carota, Foeniculum vulgare, Hypericum spp., Lactuca sativa, Lycopersicon spp. (L. esculentum, L. lycopersicum), Mentha spp., Ocimum basilicum, Petroselinum crispum, Phaseolus spp.(P. vulgaris, P. coccineus), Pisum sativum, Raphanus sativus, Rheum rhaponticum, Rosemarinus spp., Salvia spp., Scorzonera hispanica, Solanum melongena, Spinacea oleracea, Valerianella spp. (V. locusta, V. eriocarpa) y Vicia faba.
Las especies ornamentales preferidas incluyen la violeta africana, Begonia, Dahlia, Gerbera, Hydrangea, Verbena, Rosa, Kalanchoe, Poinsettia, Aster, Centaurea, Coreopsis, Delphinium, Monarda, Phlox, Rudbeckia, Sedum, Petunia, Viola, Impatiens, Geranium, Chrysanthemum, Ranunculus, Fuchsia, Salvia, Hortensia, romero, salvia, hierba de San Juan, menta, pimiento dulce, tomate y pepino.
Los principios activos de acuerdo con la invenc e adecuados para controlar Aphis craccivora, Diabrotica balteata, Heliothis virescens, Myzus ostella y Spodoptera littoralis en cultivos de algodón, hortalizas, maíz, arroz y soja. Los i i i ti d d l i ió d á i l t adecuados para controlar Mamestra (preferentemente en hortalizas), Cydia pomonella (preferentemente en manzanas), Empoasca (preferentemente en hortalizas, viñas), Leptinotarsa (preferentemente en patatas) y Chilo supressalis (preferentemente en arroz).
Los principios activos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para controlar Aphis craccivora, Diabrotica balteata, Heliothis virescens, Myzus persicae, Plutella xylostella y Spodoptera littoralis en cultivos de algodón, hortalizas, maíz, arroz y soja. Los principios activos de acuerdo con la invención además son especialmente adecuados para controlar Mamestra (preferentemente en hortalizas), Cydia pomonella (preferentemente en manzanas), Empoasca (preferentemente en hortalizas, viñas), Leptinotarsa (preferentemente en patatas) y Chilo supressalis (preferentemente en arroz).
En un aspecto adicional, la invención también se puede referir a un procedimiento de control del daño a plantas y partes de las mismas por nematodos parásitos de plantas (nematodos endoparásitos, semiendoparásitos y ectoparásitos), especialmente nematodos parásitos de plantas tales como nematodos de los nudos de raíz, Meloidogyne hapla, Meloidogyne incógnita, Meloidogyne javanica, Meloidogyne arenaria y otras especies de Meloidogyne; nematodos formadores de quistes, Globodera rostochiensis y otras especies de Globodera; Heterodera avenae, Heterodera glycines, Heterodera schachtii, Heterodera trifolii y otras especies de Heterodera; nematodos de agallas de semillas, especies de Anguina; nematodos del tallo y foliares, especies de Aphelenchoides; nematodos de aguijón, Belonolaimus longicaudatus y otras especies de Belonolaimus; nematodos del pino, Bursaphelenchus xylophilus y otras especies de Bursaphelenchus; nematodos de anillo, especies de Criconema, especies de Criconemella, especies de Criconemoides, especies de Mesocriconema; nematodos de tallo y bulbo, Ditylenchus destructor, Ditylenchus dipsaci y otras especies de Ditylenchus; nematodos de punzón, especies de Dolichodorus; nematodos espirales, Heliocotylenchus multicinctus y otras especies de Helicotylenchus; nematodos de vaina y pseudovaina, especies de Hemicycliophora y especies de Hemicriconemoides; especies de Hirshmanniella; nematodos de lanza, especies de Hoploaimus; nematodos falsos del nudo de la raíz, especies de Nacobbus; nematodos de aguja, Longidorus elongatus y otras especies de Longidorus; nematodos de alfiler, especies de Pratylenchus; nematodos de lesiones, Pratylenchus neglectus, Pratylenchus penetrans, Pratylenchus curvitatus, Pratylenchus goodeyi y otras especies de Pratylenchus; nematodos excavadores, Radopholus similis y otras especies de Radopholus; nematodos reniformes, Rotylenchus robustus, Rotylenchus reniformis y otras especies de Rotylenchus; especies de Scutellonema; nematodos de raíz rechoncha, Trichodorus primitivus y otras especies de Trichodorus, especies de Paratrichodorus; nematodos achaparrados, Tylenchorhynchus claytoni, Tylenchorhynchus dubius y otras especies de Tylenchorhynchus; nematodos de cítricos, especies de Tylenchulus; nematodos daga, especies de Xiphinema; y otras especies de nematodos parásitos de plantas, tales como Subanguina spp, Hypsoperine spp., Macroposthonia spp., Melinius spp., Punctodera spp. y Quinisulcius spp.
Los compuestos de la invención también pueden tener actividad contra los moluscos. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, Ampullariidae; Arion (A. ater, A. circumscriptus, A. hortensis, A. rufus); Bradybaenidae (Bradybaena fruticum); Cepaea (C. hortensis, C. Nemoralis); Ochlodina; Deroceras (D. agrestis, D. empiricorum, D. laeve, D. reticulatum); Discus (D. rotundatus); Euomphalia; Galba (G. trunculata); Helicelia (H. itala, H. obvia); Helicidae Helicigona arbustorum); Helicodiscus; Helix(H. aperta); Limax(L. cinereoniger, L. flavus, L. marginatus, L. maximus, L. tenellus); Lymnaea; Milax (M. gagates, M. marginatus, M. sowerbyi); Opeas; Pomacea (P. canaticulata); Vallonia y Zanitoides.
Debe entenderse que el término "cultivos" incluye también plantas de cultivo que se han transformado de tal manera mediante el uso de técnicas de ADN recombinante que son capaces de sintetizar una o más toxinas de acción selectiva, tales como las que se conocen, por ejemplo, de bacterias productoras de toxinas, especialmente las del género Bacillus.
Las toxinas que pueden expresarse por estas plantas transgénicas incluyen, por ejemplo, proteínas insecticidas, por ejemplo, proteínas insecticidas de Bacillus cereus o Bacillus popilliae; o proteínas insecticidas de Bacillus thuringiensis tales como 8-endotoxinas, por ejemplo, Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry1Fa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bb1 o Cry9C, o proteínas insecticidas vegetativas (Vip), por ejemplo, Vip1, Vip2, Vip3 o Vip3A; o proteínas insecticidas de bacterias que colonizan nematodos, por ejemplo, Photorhabdus spp. o Xenorhabdus spp., tales como Photorhabdus luminescens, Xenorhabdus nematophilus; toxinas producidas por animales tales como toxinas de escorpiones, toxinas de arácnidos, toxinas de avispas y otras neurotoxinas específicas de insectos; toxinas producidas por hongos tales como toxinas de estreptomicetos, lectinas vegetales tales como lectinas de guisantes, lectinas de cebada o lectinas de la campanilla de invierno; aglutininas; inhibidores de proteinasas tales como inhibidores de tripsina, inhibidores de serina proteasa, inhibidores de patatina, cistatina, papaína; proteínas que inactivan ribosomas (RIP) tales como ricina, RIP del maíz, abrina, lufina, saporina o briodina; enzimas del metabolismo de esteroides tales como 3-hidroxiesteroidoxidasa, ecdiesteroide-UDP-glucosiltransferasa, colesterol oxidasas, inhibidores de ecdisona, HMG-COA-reductasa, bloqueadores de los canales iónicos tales como los bloqueadores de los canales de sodio o calcio, esterasa de la hormona juvenil, receptores de hormonas diuréticas, estilbeno sintasa, bibencilo sintasa, quitinasas y glucanasas.
En el contexto de la presente invención, debe e oxinas, por ejemplo, Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry1 Fa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bb1 o Cry9C o pro getativas (Vip), por ejemplo, Vip1, Vip2, Vip3 o Vip3A, también expresamente toxinas híbridas, oxinas modificadas. Las toxinas híbridas se producen de forma recombinante mediante
por ejemplo, el documento WO 02/15701). Se conocen toxinas truncadas, por ejemplo, una toxina Cry1 Ab truncada. En el caso de las toxinas modificadas, uno o más aminoácidos de la toxina de origen natural están reemplazados. En dichos reemplazos de aminoácidos, preferentemente se insertan secuencias de reconocimiento de proteasas artificiales en la toxina, tales como, por ejemplo, en el caso de Cry3A055, en el que se inserta una secuencia de reconocimiento de catepsina-G en una toxina Cry3A (véase el documento WO 03/018810).
Se describen ejemplos de dichas toxinas o plantas transgénicas capaces de sintetizar dichas toxinas en, por ejemplo, los documentos EP-A-0374753, WO 93/07278, WO 95/34656, EP-A-0427529, EP-A-451 878 y WO 03/052073.
Los procesos para la preparación de plantas transgénicas de este tipo son generalmente conocidos por el experto en la técnica y se describen, por ejemplo, en las publicaciones mencionadas anteriormente. Los ácidos desoxirribonucleicos de tipo Cryl y su preparación se conocen, por ejemplo, por los documentos WO 95/34656, EP-A-0 367474, EP-A-0401 979 y WO 90/13651.
La toxina contenida en las plantas transgénicas imparte a las plantas tolerancia a insectos dañinos. Este tipo de insectos puede presentarse en cualquier grupo taxonómico de insectos, pero se encuentran de forma especialmente común en los escarabajos (Coleoptera), insectos de dos alas (Diptera) y polillas (Lepidoptera).
Las plantas transgénicas que contienen uno o más genes que codifican resistencia a insecticidas y expresan una o más toxinas son conocidas, y algunas de las mismas están disponibles en el comercio. Los ejemplos de dichas plantas son: YieldGard® (variedad de maíz que expresa una toxina Cry1Ab); YieldGard Rootworm® (variedad de maíz que expresa una toxina Cry3Bb1); YieldGard Plus® (variedad de maíz que expresa una toxina Cry1Ab y una toxina Cry3Bb1); Starlink® (variedad de maíz que expresa una toxina Cry9C); Herculex I® (variedad de maíz que expresa una toxina Cry1 Fa2 y la enzima fosfinotricina N-acetiltransferasa (PAT) para lograr tolerancia al herbicida glufosinato de amonio); NuCOTN 33B® (variedad de algodón que expresa una toxina Cry1Ac); Bollgard I® (variedad de algodón que expresa una toxina Cry1Ac); Bollgard II® (variedad de algodón que expresa una toxina Cry1Ac y una toxina Cry2Ab); VipCot® (variedad de algodón que expresa una toxina Vip3A y una toxina Cry1Ab); NewLeaf® (variedad de patata que expresa una toxina Cry3A); NatureGard®, Agrisure® GT Advantage (rasgo tolerante a glifosato GA21), Agrisure® CB Advantage (rasgo del barrenador de maíz (CB) Bt11) y Protecta®.
Ejemplos adicionales de dichos cultivos transgénicos son:
1. Maíz Bt11 de Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, Francia, número de registro C/FR/96/05/10. Zea mays genéticamente modificado, que se ha vuelto resistente al ataque por el barrenador de maíz europeo (Ostrinia nubilalis y Sesamia nonagrioides) mediante expresión transgénica de una toxina Cry1 Ab truncada. El maíz Bt11 también expresa transgénicamente la enzima PAT para conseguir tolerancia al herbicida glufosinato de amonio.
2. Maíz Bt176 de Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, Francia, número de registro C/FR/96/05/10. Zea mays genéticamente modificado, que se ha vuelto resistente al ataque por el barrenador de maíz europeo (Ostrinia nubilalis y Sesamia nonagrioides) mediante expresión transgénica de una toxina Cry1Ab. El maíz Bt176 también expresa transgénicamente la enzima PAT para lograr tolerancia al herbicida glufosinato de amonio.
3. Maíz MIR6Ü4 de Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, Francia, número de registro C/FR/96/05/10. Maíz que se ha vuelto resistente a insectos mediante expresión transgénica de una toxina Cry3A modificada. Esta toxina es Cry3A055 modificada por inserción de una secuencia de reconocimiento de catepsina-G-proteasa. La preparación de estas plantas de maíz transgénicas se describe en el documento WO 03/018810.
4. Maíz MON 863 de Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruselas, Bélgica, número de registro C/DE/02/9. MON 863 expresa una toxina Cry3Bb1 y tiene resistencia a determinados insectos coleópteros.
5. Algodón IPC 531 de Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruselas, Bélgica, número de registro C/ES/96/02.
6. Maíz 1507 de Pioneer Overseas Corporation, Avenue Tedesco, 7 B-1160 Bruselas, Bélgica, número de registro C/NL/00/10. Maíz genéticamente modificado para la expresión de la proteína Cry1F para lograr resistencia a determinados insectos lepidópteros y de la proteína PAT para lograr tolerancia al herbicida glufosinato de amonio.
7. Maíz NK6Ü3 x MON 81Ü de Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruselas, Bélgica, número de registro C/GB/02/M3/03. Consiste en variedades de maíz híbrido cultivadas de forma convencional mediante el cruce de las variedades modificadas genéticamente NK603 y MON 810. El maíz NK603 x MON 810 expresa transgénicamente la proteína CP4 EPSPS, obtenida de la cepa CP4 de Agrobacterium sp., que confiere tolerancia al herbicida Roundup® (contiene glifosato), y ta bié oxina Cry1Ab obtenida a partir de Bacillus thuringiensis subesp. kurstaki, que proporciona to s lepidópteros, incluido el barrenador del maíz europeo.
Cultivos transgénicos de plantas resistentes a insectos se describen también en BATS (Zentrum für Biosicherheit und Nachhaltigkeit, Zentrum Ba TS, Clarastrasse 13, 4058 Basilea, Suiza) Informe 2003, (http://bats.ch).
Debe entenderse que el término "cultivos" también incluye plantas de cultivo que se han transformado de este modo mediante el uso de técnicas de ADN recombinante que son capaces de sintetizar sustancias antipatógenas que tienen una acción selectiva, tales como, por ejemplo, las denominadas "proteínas relacionadas con la patogénesis" (PRP, véase, por ejemplo, el documento EP-A-0 392 225). Se conocen ejemplos de estas sustancias antipatógenas y de plantas transgénicas capaces de sintetizar sustancias antipatógenas de este tipo, por ejemplo, por los documentos EP-A-0392225, WO 95/33818 y EP-A-0353 191. Los procedimientos de producción de dichas plantas transgénicas son en general conocidos para los expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las publicaciones mencionadas anteriormente.
Los cultivos se pueden modificar también para lograr una resistencia potenciada a patógenos fúngicos (por ejemplo, Fusarium, Anthracnose o Phytophthora), bacterias (por ejemplo, Pseudomonas) o virus (por ejemplo, virus del enrollamiento de la hoja de patata, virus del bronceado del tomate, virus del mosaico del pepino).
Los cultivos también incluyen aquellos que presentan una resistencia mejorada frente a nematodos tales como el nematodo de quiste de la soja.
Los cultivos que son tolerantes al estrés abiótico incluyen aquellos que tienen tolerancia mejorada a la sequía, alto contenido de sal, altas temperaturas, frío, heladas o radiación de luz, por ejemplo, por medio de la expresión de NF-YB u otras proteínas conocidas en la técnica.
Las sustancias antipatógenas que pueden expresarse por dichas plantas transgénicas incluyen, por ejemplo, bloqueadores de canales iónicos, tales como bloqueadores de canales de sodio y calcio, por ejemplo, las toxinas víricas KP1, KP4 o KP6, estilbeno sintasas, bibencilo sintasas, quitinasas, glucanasas, las denominadas "proteínas relacionadas con la patogénesis" (PRP; véase, por ejemplo, el documento EP-A-0392225), sustancias antipatógenas producidas por microorganismos, por ejemplo, antibióticos peptídicos o antibióticos heterocíclicos (véase, por ejemplo, el documento WO 95/33818) o factores proteínicos o polipeptídicos involucrados en la defensa de la planta contra patógenos (denominados "genes de resistencia a enfermedades de plantas", tal como se describe en el documento WO 03/000906).
Otros sectores de uso de las composiciones de acuerdo con la invención son la protección de mercancías almacenadas y almacenes y la protección de materias primas, tales como madera, textiles, revestimientos de suelos o edificios, y también en el sector de la higiene, especialmente la protección de seres humanos, animales domésticos y ganado productivo contra plagas del tipo mencionado.
La presente invención proporciona un compuesto del primer aspecto para su uso en terapia. La presente invención proporciona un compuesto del primer aspecto, para su uso en el control de parásitos en o sobre un animal. La presente invención proporciona además un compuesto del primer aspecto, para su uso en el control de ectoparásitos sobre un animal. La presente invención proporciona además un compuesto del primer aspecto, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades transmitidas por ectoparásitos.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto del primer aspecto para la fabricación de un medicamento para controlar parásitos en o sobre un animal. La presente invención proporciona además el uso de un compuesto del primer aspecto para la fabricación de un medicamento para controlar ectoparásitos en un animal. La presente invención proporciona además el uso de un compuesto del primer aspecto para la fabricación de un medicamento para prevenir y/o tratar enfermedades transmitidas por ectoparásitos.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto del primer aspecto para controlar parásitos en o sobre un animal. La presente invención proporciona además el uso de un compuesto del primer aspecto para controlar ectoparásitos en o sobre un animal.
El término "controlar", cuando se usa en el contexto de parásitos en o sobre un animal, se refiere a reducir el número de plagas o parásitos, eliminar plagas o parásitos y/o prevenir una infestación posterior por plagas o parásitos.
El término "tratar", cuando se usa en el contexto de parásitos en o sobre un animal, se refiere a restringir, ralentizar, detener o revertir la progresión o la gravedad de una enfermedad o síntoma existente.
El término "prevenir", cuando se usa en el contexto de parásitos en o sobre un animal, se refiere a la evitación del desarrollo de un síntoma o una enfermedad en el animal.
El término "animal", cuando se usa en el contexto de parásitos en o sobre un animal, puede referirse a un mamífero y a un animal no mamífero, tal como un ave o un pez. En el caso de un mamífero, puede ser un mamífero humano o no humano. Los mamíferos no humanos incluyen, pero sin limitación animales de granja y animales de compañía. Los animales de granja incluyen, pero sin limitación, élidos, cerdos, ovejas, cabras y caballos. Los animales de compañía incluyen, pero sin limitaci ejos.
Un "parásito" es una plaga que vive en o sobre el animal huésped y se beneficia de los nutrientes que se derivan a costa del animal huésped. Un "endoparásito" es un parásito que vive en el animal huésped. Un "ectoparásito" es un parásito que vive sobre el animal huésped. Los ectoparásitos incluyen, pero sin limitación, ácaros, insectos y crustáceos (por ejemplo piojos de mar). La subclase Acari (o Acarina) comprende garrapatas y ácaros. Las garrapatas incluyen, pero sin limitación, miembros de los siguientes géneros: Rhipicaphalus, por ejemplo, Rhipicaphalus (Boophilus) microplus y Rhipicephalus sanguineus; Amblyomrna; Dermacentor; Haemaphysalis; Hyalomma; Ixodes; Rhipicentor; Margaropus; Argas; Otobius; y Ornithodoros. Los ácaros incluyen, pero sin limitación, miembros de los siguientes géneros: Chorioptes, por ejemplo Chorioptesbovis; Psoroptes, por ejemplo Psoroptes ovis; Cheyletiella; Dermanyssus; por ejemplo Dermanyssus gallinae; Ortnithonyssus; Demodex, por ejemplo Demodex canis; Sarcoptes, por ejemplo Sarcoptes scabiei; y Psorergates. Los insectos incluyen, pero sin limitación, miembros de los siguientes órdenes: Siphonaptera, Diptera, Phthiraptera, Lepidoptera, Coleoptera y Homoptera. Los miembros del orden Siphonaptera incluyen, pero sin limitación, Ctenocephalides felis y Ctenocephatides canis. Los miembros del orden Diptera incluyen, pero sin limitación, Musca spp.; éstridos, por ejemplo Gasterophilus intestinalis y Oestrus ovis; moscas mordedoras; moscas de los caballos, por ejemplo Haematopota spp. y Tabunus spp.; haematobia, por ejemplo haematobia irritans; Stomoxys; Lucilia; jejenes; y mosquitos. Los miembros de la clase Phthiraptera incluyen, pero sin limitación, piojos chupadores de sangre y piojos masticadores, por ejemplo Bovicola Ovis y Bovicola Bovis.
El término "cantidad eficaz", cuando se usa en el contexto de parásitos en o sobre un animal, se refiere a la cantidad o dosis del compuesto de la invención, o una sal del mismo, que, tras la administración de una dosis individual o múltiple al animal, proporciona el efecto deseado en o sobre el animal. La cantidad eficaz puede determinarla fácilmente el facultativo encargado, tal como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al determinar la cantidad eficaz el facultativo encargado considera varios factores, incluidos, pero sin limitación: la especie del mamífero; su tamaño, edad y salud general; el parásito que va a controlarse y el grado de infestación; la enfermedad o trastorno específico implicado; el grado o la implicación o la gravedad de la enfermedad o trastorno; la respuesta del individuo; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosificación seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
Los compuestos de la invención pueden administrarse al animal mediante cualquier vía que tenga el efecto deseado, incluidas, pero sin limitación, por vía tópica, oral, parenteral' y subcutánea. Se prefiere la administración tópica. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen, por ejemplo, soluciones, emulsiones y suspensiones y pueden adoptar la forma de una formulación para verter, de aplicación puntual, de pulverización, de túnel de pulverización o de inmersión. Como alternativa, los compuestos de la invención pueden administrarse por medio de un collar o etiqueta para la oreja.
Las formas de sal de los compuestos de la invención incluyen tanto sales farmacéuticamente aceptables como sales veterinariamente aceptables, que pueden ser diferentes de sales agroquímicamente aceptables. Se conocen bien en la técnica sales farmacéuticamente y veterinariamente aceptables y la metodología común para prepararlas. Véanse, por ejemplo, Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs", International Journal of Pharmaceutics, 33: 201 -217 (1986); Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities", Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); y Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977). Un experto en la técnica de síntesis apreciará que los compuestos de la invención se convierten fácilmente en, y pueden aislarse como, una sal, tal como una sal clorhidrato, usando técnicas y condiciones bien conocidas por un experto en la técnica. Además, un experto en la técnica de síntesis apreciará que los compuestos de la invención se convierten fácilmente en, y pueden aislarse como, la base libre correspondiente a partir de la sal correspondiente.
La presente invención también proporciona un procedimiento para controlar plagas (tales como mosquitos y otros vectores de enfermedades; véase también http://www.who.int/malaria/vector_control/irs/en/). En una forma de realización, el procedimiento para controlar plagas comprende aplicar las composiciones de la invención a las plagas diana, a su emplazamiento o a una superficie o sustrato mediante aplicación con brocha, aplicación con rodillo, pulverización, dispersión o inmersión. A modo de ejemplo, por parte del procedimiento de la invención se contempla una aplicación IRS (pulverización residual en interiores) de una superficie, tal como una superficie de pared, techo o piso. En otra forma de realización se contempla aplicar composiciones de este tipo a un sustrato tal como un género no tejido o un material tejido en forma de (o que se puede utilizar en la fabricación de) redes, vestimenta, ropa de cama, cortinas y tiendas de campaña.
En una forma de realización, el procedimiento para controlar dichas plagas comprende aplicar una cantidad eficaz como plaguicida de las composiciones de la invención a las plagas diana, a su emplazamiento o a una superficie o sustrato, con el fin de proporcionar una actividad plaguicida residual eficaz en la superficie o sustrato. Dicha aplicación puede efectuarse mediante aplicación con brocha, aplicación con rodillo, pulverización, dispersión o inmersión de la composición plaguicida de la invención. A modo de ejemplo, se contempla una aplicación de tipo IRS de una superficie, tal como una superficie de una pared, techo o suelo por parte del procedimiento de la invención a fin de proporcionar una actividad plaguicida residual eficaz sobre forma de realización se contempla aplicar composiciones de este tipo para el control residu sustrato, tal como un material textil en forma de (o que se puede utilizar en la fabricación de) a de cama cortinas y tiendas de campaña Los sustratos, incluidos los materiales textiles, tejidos o redes, que se van a tratar pueden estar hechos de fibras naturales tales como algodón, rafia, yute, lino, sisal, arpillera o lana o fibras sintéticas, tales como poliamida, poliéster, polipropileno, poliacrilonitrilo o similares. Los poliésteres son particularmente adecuados. Se conocen procedimientos de tratamiento de textiles, por ejemplo, por los documentos WO 2008/151984, WO 2003/034823, US 5631072, WO 2005/64072, WO2006/128870, EP 1724392, WO 2005113886 o WO 2007/090739.
Otros sectores de uso de las composiciones de acuerdo con la invención son el campo de la inyección/tratamiento de troncos de árboles para todos los árboles ornamentales, así como todo tipo de árboles de frutos secos y frutales. En el campo de la inyección/tratamiento de troncos de árboles, los compuestos de acuerdo con la presente invención son especialmente adecuados contra los insectos barrenadores de madera del orden Lepidoptera, tal como se ha mencionado anteriormente, y del orden Coleóptera, especialmente contra los barrenadores de madera que figuran en las tablas A y B siguientes:
Tabla A. Ejemplos de barrenadores de madera exóticos de importancia económica.
Figure imgf000046_0001
Tabla B. Ejemplos de barrenadores de madera naturales de importancia económica.
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
La presente invención también se puede utilizar para controlar cualesquiera plagas de insectos que puedan estar presentes en el pasto, que incluyen, por ejemplo, escarabajos, orugas, hormigas de fuego, perlas de tierra, milípedos, cochinillas de la humedad, ácaros, grillos topo, cochinillas, gorgojos, garrapatas, cercopoideos, chinches meridionales y larvas blancas. La presente invención se puede utilizar para controlar plagas de insectos en diversas etapas de su ciclo vital, incluidos huevos, larvas, ninfas y adultos.
En particular, la presente invención se puede usar para controlar plagas de insectos que se alimentan de las raíces del césped, incluidas larvas blancas (tales como Cyclocephala spp. (por ejemplo, escarabajo enmascarado, C. lurida), Rhizotrogus spp. (por ejemplo, escarabajo europeo, R. majalis), Cotinus spp. (por ejemplo, escarabajo verde de junio, C. nitida), Popillia spp. (por ejemplo, escarabajo japonés, P. japonica), Phyllophaga spp. (por ejemplo, escarabajo de mayo/junio), Ataenius spp. (por ejemplo, ataenius de césped negro, A. spretulus), Maladera spp. (por ejemplo, escarabajo de jardín asiático, M. castanea)y Tomarus spp.), perlas de tierra (Margarodes spp.), grillos topo (leonado, del sur, y de alas cortas; Scapteriscus spp., Gryllotalpa africana) y larvas de típula (mosca grulla europea, Tipula spp.).
La presente invención también se puede utilizar para controlar plagas de insectos del pasto que se alojan en la paja, que incluyen gardamas (tales como el cogollero del maíz Spodoptera frugiperda, y el cogollero común Pseudaletia unipuncta), gusanos cortadores, gorgojos (Sphenophorus spp., tales como S. venatus verstitus y S. parvulus) y polillas del césped (tales como Crambus spp. y la polilla del césped tropical, Herpetogramma phaeopteralis).
La presente invención también se puede utilizar para controlar plagas de insectos del pasto que viven por encima del nivel del suelo y que se alimentan de las hojas del pasto, incluidas chinches (tales como chinches meridionales, Blissus insularis), ácaro de la bermuda (Eriophyes cynodoniensis), gorgojos del pasto de rodas (Antonina graminis), cercopoideos de dos líneas (Propsapia bicincta), cicadélidos, gusanos cortadores (familia Noctuidae) y pulgones verdes.
La presente invención también se puede utilizar para controlar otras plagas del pasto, tales como las hormigas rojas de fuego no endémicas (Solenopsis invicta) que crean túmulos de hormigas en el pasto.
En el sector de la higiene, las composiciones de acuerdo con la invención son activas contra ectoparásitos tales como garrapatas duras, garrapatas blandas, ácaros de l á d sechas, moscas (masticadoras y chupadoras), larvas de moscas parásitas, piojos, piojos del cab pulgas.
Algunos ejemplos de dichos parásitos son:
Del orden Anoplurida: Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp. y Phtirus spp., Solenopotes spp.
Del orden Mallophagida: Trimenopon spp., Menopon spp., Trinoton spp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Damalina spp., Trichodectes spp. y Felicola spp.
Del orden Díptera y los subórdenes Nematocerina y Brachycerina, por ejemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simulium spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culicoides spp., Chrysops spp., Hybomitra spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haematopota spp., Philipomyia spp., Braula spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Stomoxys spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Calliphora spp., Lucilia spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophaga spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp., Lipoptena spp. y Melophagus spp.
Del orden Siphonapterida, por ejemplo, Pulex spp., Ctenocephalides spp., Xenopsylla spp., Ceratophyllus spp..
Del orden Heteropterida, por ejemplo Cimex spp., Triatoma spp., Rhodnius spp., Panstrongylus spp.
Del orden Blattarida, por ejemplo Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattela germanica y Supella spp.
De la subclase Acaria (Acarida) y de los órdenes Meta- y Mesostigmata, por ejemplo, Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., Ixodes spp., Amblyomma spp., Boophilus spp., Dermacentor spp., Haemophysalis spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Dermanyssus spp., Raillietia spp., Pneumonyssus spp., Sternostoma spp. y Varroa spp.
De los órdenes Actinedida (Prostigmata) y Acaridida (Astigmata), por ejemplo, Acarapis spp., Cheyletiella spp., Ornithocheyletia spp., Myobia spp., Psorergates spp., Demodex spp., Trombicula spp., Listrophorus spp., Acarus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodectes spp., Pterolichus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp. y Laminosioptes spp.
Las composiciones de acuerdo con la invención también son adecuadas para la protección contra la infestación por insectos en el caso de materiales tales como madera, textiles, plásticos, adhesivos, pegamentos, pinturas, papel y cartón, cuero, revestimientos de suelos y edificios.
Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden utilizar, por ejemplo, contra las siguientes plagas: escarabajos tales como Hylotrupes bajulus, Chlorophorus pilosis, Anobium punctatum, Xestobium rufovillosum, Ptilinuspecticornis, Dendrobium pertinex, Ernobius mollis, Priobium carpini, Lyctus brunneus, Lyctus africanus, Lyctus planicollis, Lyctus linearis, Lyctus pubescens, Trogoxylon aequale, Minthesrugicollis, Xyleborus spec., Tryptodendron spec., Apate monachus, Bostrychus capucins, Heterobostrychus brunneus, Sinoxylon spec. y Dinoderus minutus, y también himenópteros tales como Sirex juvencus, Urocerus gigas, Urocerus gigas taignus y Urocerus augur, y termitas tales como Kalotermes flavicollis, Cryptotermes brevis, Heterotermes indicola, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes lucifugus, Mastotermes darwiniensis, Zootermopsis nevadensis y Coptotermes formosanus, y pececillos de plata tales como Lepisma saccharina. Los compuestos de fórmulas (I) y (I’a), o sales de los mismos, son especialmente adecuados para controlar una o más plagas seleccionadas de la familia: Noctuidae, Plutellidae, Chrysomelidae, Thripidae, Pentatomidae, Tortricidae, Delphacidae, Aphididae, Noctuidae, Crambidae, Meloidogynidae y Heteroderidae. En una forma de realización preferida de cada aspecto, un compuesto TX (en el que "TX" significa "un compuesto seleccionado de entre los compuestos definidos en las tablas A-1 a A-64 y la tabla P") controla una o más de las plagas seleccionadas de la familia: Noctuidae, Plutellidae, Chrysomelidae, Thripidae, Pentatomidae, Tortricidae, Delphacidae, Aphididae, Noctuidae, Crambidae, Meloidogynidae y Heteroderidae.
Los compuestos de fórmulas (I), y (I'a), o sales de los mismos, son especialmente adecuados para controlar una o más de las plagas seleccionadas del género: Spodoptera spp, Plutella spp, Frankliniella spp, Thrips spp, Euschistus spp, Cydia spp, Nilaparvata spp, Myzus spp, Aphis spp, Diabrotica spp, Rhopalosiphum spp, Pseudoplusia spp y Chilo spp. En una forma de realización preferida de cada aspecto, un compuesto TX (en el que TX significa "un compuesto seleccionado de entre los compuestos definidos en las tablas A-1 a A-64 y la tabla P") controla una o más de las plagas seleccionadas del género: Spodoptera spp, Plutella spp, Frankliniella spp, Thrips spp, Euschistus spp, Cydia spp, Nilaparvata spp, Myzus spp, Aphis spp, Diabrotica spp, Rhopalosiphum spp, Pseudoplusia spp y Chilo spp.
Los compuestos de fórmulas (I), y (I'a), o sales de los mismos, son especialmente adecuados para controlar uno o más de Spodoptera littoralis, Plutella xylostella, Frankliniella occidentalis, Thrips tabaci, Euschistus heros, Cydia pomonella, Nilaparvata lugens, Myzus persicae, Chrysodeixis incIudens, Aphis craccivora, Diabrotica balteata, Rhopalosiphum padi y Chilo suppressalis.
En una forma de realización preferida de cada aspecto, un compuesto TX (en el que TX significa "un compuesto seleccionado de entre los compuestos definidos en las tablas A-1 a A-64 y la tabla P") controla uno o más de Spodoptera littoralis, Plutella xylostella, Frankliniella occidentalis, Thrips tabaci, Euschistus heros, Cydia pomonella, Nilaparvata lugens, Myzus persicae, Chrysodeixis includens, Aphis craccivora, Diabrotica balteata, Rhopalosiphum Padia y Chilo Suppressalis, tal como Spodoptera litt li TX Pl t ll xylostella + TX; Frankliniella occidentalis + TX, Thrips tabaci + TX, Euschistus heros + TX, Cyd aparvata lugens + TX, Myzus persicae + TX, Chrysodeixis incIudens + TX, Aphis craccivora ata + TX, Rhopalosiphum Padi + TX, y Chilo suppressalis + TX.
En una forma de realización, de cada aspecto, un compuesto de las tablas A-1 a A-64 y la tabla P es adecuado para controlar Spodoptera littoralis, Plutella xylostella, Frankliniella occidentalis, Thrips tabaci, Euschistus heros, Cydia pomonella, Nilaparvata lugens, Myzus persicae, Chrysodeixis incIudens, Aphis craccivora, Diabrotica balteata, Rhopalosiphum Padia y Chilo Suppressalis en cultivos de algodón, verduras, maíz, cereal, arroz y soja.
En una forma de realización, un compuesto de las tablas A-1 a A-64 y la tabla P es adecuado para controlar Mamestra (preferentemente en hortalizas), Cydia pomonella (preferentemente en manzanas), Empoasca (preferentemente en hortalizas, vides), Leptinotarsa (preferentemente en patatas) y Chilo supressalis (preferentemente en arroz).
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden poseer cualquier número de beneficios que incluyen, entre otros, niveles ventajosos de actividad biológica para proteger las plantas contra insectos o propiedades superiores para su uso como principios activos agroquímicos (por ejemplo, mayor actividad biológica, un espectro de actividad ventajoso, una mayor perfil de seguridad (contra organismos que no son diana que se encuentran por encima y por debajo del nivel del suelo (tales como peces, pájaros y abejas), mejores propiedades fisicoquímicas o mayor biodegradabilidad). En particular, se ha descubierto, sorprendentemente, que determinados compuestos de fórmula I pueden mostrar un perfil de seguridad ventajoso con respecto a artrópodos que no son diana, en particular polinizadores tales como abejas melíferas, abejas solitarias y abejorros. Más particularmente, Apis mellifera.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse como agentes plaguicidas en forma no modificada, pero en general se formulan en composiciones de diversas formas utilizando adyuvantes de formulación tales como vehículos, disolventes y sustancias tensioactivas. Las formulaciones pueden presentarse en varias formas físicas, por ejemplo en forma de polvos espolvoreables, geles, polvos humectables, gránulos dispersables en agua, comprimidos dispersables en agua, microgránulos efervescentes, concentrados emulsionables, concentrados microemulsionables, emulsiones de aceite en agua, suspensiones en aceite, dispersiones acuosas, dispersiones oleosas, suspoemulsiones, suspensiones de cápsulas, gránulos emulsionables, líquidos solubles, concentrados solubles en agua (con agua o un disolvente orgánico miscible en agua como vehículo), películas poliméricas impregnadas o en otras formas conocidas, por ejemplo, descritas en el Manual sobre Desarrollo y Uso de las Especificaciones de la FAO y la OMS para Plaguicidas, Naciones Unidas, primera edición, segunda revisión (2010). Dichas formulaciones pueden utilizarse directamente o diluirse antes de su uso. Las diluciones se pueden preparar, por ejemplo, con agua, fertilizantes líquidos, micronutrientes, organismos biológicos, aceite o disolventes.
Las formulaciones pueden prepararse, por ejemplo, mezclando el principio activo con los adyuvantes de formulación para obtener composiciones en forma de sólidos finamente divididos, gránulos, soluciones, dispersiones o emulsiones. Los principios activos también pueden formularse con otros adyuvantes, tales como sólidos finamente divididos, aceites minerales, aceites de origen vegetal o animal, aceites modificados de origen vegetal o animal, disolventes orgánicos, agua, sustancias tensioactivas o combinaciones de los mismos.
Los principios activos también pueden estar contenidos en microcápsulas muy finas. Las microcápsulas contienen los principios activos en un vehículo poroso. Esto permite la liberación de los principios activos al entorno en cantidades controladas (por ejemplo, liberación lenta). Las microcápsulas normalmente tienen un diámetro de 0,1 a 500 micrómetros. Contienen principios activos en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 25 y el 95% en peso del peso de la cápsula. Los principios activos pueden estar en forma de un sólido monolítico, en forma de partículas finas en dispersión sólida o líquida, o en forma de una solución adecuada. Las membranas de encapsulación pueden comprender, por ejemplo, gomas naturales o sintéticas, celulosa, copolímeros de estireno/butadieno, poliacrilonitrilo, poliacrilato, poliésteres, poliamidas, poliureas, poliuretano o polímeros modificados químicamente y xantatos de almidón u otros polímeros que conoce el experto en la técnica. Como alternativa, pueden formarse microcápsulas muy finas en las que el principio activo está contenido en forma de partículas finamente divididas en una matriz sólida de sustancia base, pero las microcápsulas no están en sí encapsuladas.
Los adyuvantes de formulación que son adecuados para la preparación de las composiciones de acuerdo con la invención son conocidos de por sí. Como vehículos líquidos pueden usarse: agua, tolueno, xileno, éter de petróleo, aceites vegetales, acetona, metiletilcetona, ciclohexanona, anhídridos de ácidos, acetonitrilo, acetofenona, acetato de amilo, 2-butanona, carbonato de butileno, clorobenceno, ciclohexano, ciclohexanol, ésteres alquílicos del ácido acético, alcohol de diacetona, 1,2-dicloropropano, dietanolamina, p-dietilbenceno, dietilenglicol, abietato de dietilenglicol, dietilenglicol butil éter, dietilenglicol etil éter, dietilenglicol metil éter, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, 1,4-dioxano, dipropilenglicol, dipropilenglicol metil éter, dibenzoato de dipropilenglicol, diproxitol, alquilpirrolidona, acetato de etilo, 2-etilhexanol, carbonato de etileno, 1,1,1-tricloroetano, 2-heptanona, alfa-pineno, dlimoneno, lactato de etilo, etilenglicol, etilenglicol butil éter, etilenglicol metil éter, gamma-butirolactona, glicerol, acetato de glicerol, diacetato de glicerol, triacetato de glicerol, hexadecano, hexilenglicol, acetato de isoamilo, acetato de isobornilo, isooctano, isoforona, isopropilbenceno, miristato de isopropilo, ácido láctico, laurilamina, óxido de mesitilo, metoxipropanol, metilisoamilcetona, metilisobutilcetona, laurato de metilo, octanoato de metilo, oleato de metilo, cloruro de metileno, m-xileno, n-hexano, n-octilamina, ácido octadecanoico, acetato de octilamina, ácido oleico, oleilamina, o-xileno, fenol, polietilenglicol, ácido propiónico, lactato de propilo, carbonato de propileno, propilenglicol, propilenglicol metil éter, p-xileno, tolueno, fosfa glicol, ácido xilenosulfónico, parafina, aceite mineral, tricloroetileno, percloroetileno, acetato d ilo, acetato de butilo, propilenglicol metil éter, dietilenglicol metil éter, metanol, etanol, isopro peso molecular superior, tales como alcohol amílico, alcohol tetrahidrofurfurílico, hexanol, octanol, etilenglicol, propilenglicol, glicerol, W-metil-2-pirrolidona y similares.
Algunos vehículos sólidos adecuados son, por ejemplo, talco, dióxido de titanio, arcilla de tipo pirofilita, sílice, arcilla de tipo atapulgita, diatomita, caliza, carbonato de calcio, bentonita, montmorillonita cálcica, vainas de semillas de algodón, harina de trigo, harina de soja, pumita, harina de madera, cáscaras de nueces molidas, lignina y sustancias similares.
Puede utilizarse convenientemente un gran número de sustancias tensioactivas tanto en las formulaciones sólidas como líquidas, especialmente en las formulaciones que pueden diluirse con un vehículo antes del uso. Las sustancias tensioactivas pueden ser aniónicas, catiónicas, no iónicas o poliméricas y pueden utilizarse como emulsionantes, agentes humectantes o agentes de suspensión o con otros fines. Las sustancias tensioactivas típicas incluyen, por ejemplo, sales de alquilsulfatos, tales como laurilsulfato de dietanolamonio; sales de alquilarilsulfonatos, tales como dodecilbencenosulfonato de calcio; productos de adición de alquilfenol/óxido de alquileno, tales como etoxilato de nonilfenol; productos de adición de alcohol/óxido de alquileno, tales como etoxilato de alcohol tridecílico; jabones, tales como estearato de sodio; sales de alquilnaftalenosulfonatos, tales como dibutilnaftalenosulfonato de sodio; sales de ésteres dialquílicos de sulfosuccinato, tales como di(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio; ésteres de sorbitol, tales como oleato de sorbitol; aminas cuaternarias, tales como cloruro de lauriltrimetilamonio, ésteres polietilenglicólicos de ácidos grasos, tales como estearato de polietilenglicol; copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno; y sales de ésteres de mono- y dialquilfosfato; y también sustancias adicionales descritas, por ejemplo, en McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publishing Corp., Ridgewood, Nueva Jersey (1981).
Los adyuvantes adicionales que pueden utilizarse en formulaciones plaguicidas incluyen inhibidores de la cristalización, modificadores de la viscosidad, agentes de suspensión, colorantes, antioxidantes, agentes espumantes, absorbentes de luz, auxiliares del mezclado, antiespumantes, agentes complejantes, sustancias y tampones neutralizantes o que modifican el pH, inhibidores de la corrosión, fragancias, agentes humectantes, potenciadores de la captación, micronutrientes, plastificantes, emolientes, lubricantes, dispersantes, espesantes, anticongelantes, microbicidas, y fertilizantes líquidos y sólidos.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden incluir un aditivo que comprende un aceite de origen animal o vegetal, un aceite mineral, ésteres alquílicos de dichos aceites o mezclas de dichos aceites y derivados de aceite. La cantidad de aditivo de aceite en la composición de acuerdo con la invención está comprendida generalmente entre el 0,01 y el 10%, en función de la mezcla que se va a aplicar. Por ejemplo, el aditivo de aceite puede añadirse a un tanque de pulverización en la concentración deseada después de haberse preparado una mezcla de pulverización. Los aditivos de aceite preferidos comprenden aceites minerales o un aceite de origen vegetal, por ejemplo, aceite de colza, aceite de oliva o aceite de girasol, aceite vegetal emulsionado, ésteres alquílicos de aceites de origen vegetal, por ejemplo, derivados metílicos, o un aceite de origen animal, tal como aceite de pescado o sebo bovino. Los aditivos de aceite preferidos comprenden ésteres alquílicos de ácidos grasos C8-C22, especialmente los derivados metílicos de ácidos grasos C12-C18, por ejemplo, los ésteres metílicos del ácido láurico, ácido palmítico y ácido oleico (laurato de metilo, palmitato de metilo y oleato de metilo, respectivamente). Muchos de los derivados de aceite se conocen por el Compendium of Herbicide Adjuvants, 10a Edición, Southern Illinois University, 2010.
Las composiciones de la invención comprenden generalmente entre el 0,1 y el 99% en peso, especialmente entre el 0,1 y el 95% en peso, de compuestos de la presente invención, y entre el 1 y el 99,9% en peso de un adyuvante de formulación que incluye preferentemente entre el 0 y el 25% en peso de una sustancia tensioactiva. Aunque los productos comerciales pueden formularse preferentemente como concentrados, el usuario final normalmente empleará formulaciones diluidas.
Las tasas de aplicación varían dentro de unos límites amplios y dependen de la naturaleza del suelo, el procedimiento de aplicación, la planta de cultivo, la plaga que ha de controlarse, las condiciones climáticas dominantes y otros factores determinados por el procedimiento de aplicación, el tiempo de aplicación y el cultivo diana. A modo de guía general, los compuestos pueden aplicarse a una tasa de 1 a 2000 l/ha, especialmente, de 10 a 1000 l/ha.
Las formulaciones preferidas pueden tener las siguientes composiciones (% en peso):
Concentrados emulsionables:
principio activo: del 1 al 95%, preferentemente del 60 al 90% agente tensioactivo: del 1 al 30%, preferentemente del 5 al 20% vehículo líquido: del 1 al 80%, preferentemente del 1 al 35%
Polvos:
principio activo: del 0,1 al 10%, preferentemente del 0,1 al 5% vehículo sólido: del 99,9 al 90%, preferentemente del 99,9 al 99%
Concentrados en suspensión:
principio activo: del 5 al 75%, preferentemente del 10 al 50% agua: del 94 al 24%, preferentemente del 88 al 30% agente tensioactivo: del 1 al 40%, preferentemente del 2 al 30%
Polvos humectables:
principio activo: del 0,5 al 90%, preferentemente del 1 al 80% agente tensioactivo: del 0,5 al 20%, preferentemente del 1 al 15% vehículo sólido: del 5 al 95%, preferentemente del 15 al 90%
Gránulos:
principio activo: del 0,1 al 30%, preferentemente del 0,1 al 15% vehículo sólido: del 99,5 al 70%, preferentemente del 97 al 85% Los ejemplos siguientes ilustran la invención adicionalmente pero sin limitarla.
Figure imgf000053_0001
La combinación se mezcla exhaustivamente con los adyuvantes y se muele la mezcla exhaustivamente en un molino adecuado, proporcionando polvos humectables que pueden diluirse con agua para dar suspensiones de la concentración deseada.
Figure imgf000053_0002
La combinación se mezcla exhaustivamente con los adyuvantes y se muele la mezcla exhaustivamente en un molino adecuado, proporcionando polvos que pueden usarse directamente para el tratamiento de semillas.
Figure imgf000053_0003
Pueden obtenerse a partir de este concentrado emulsiones de cualquier dilución requerida, que pueden usarse en la protección de plantas, mediante dilución con agua.
Figure imgf000054_0001
Se obtienen polvos listos para su uso mezclando la combinación con el vehículo y moliendo la mezcla en un molino adecuado. Dichos polvos también pueden usarse en recubrimientos secos para semillas.
Figure imgf000054_0002
Se mezcla la combinación y se muele con los adyuvantes y la mezcla se humedece con agua. Se extruye la mezcla y después se seca en una corriente de aire.
Figure imgf000054_0003
Se aplica uniformemente la combinación finamente molida, en una mezcladora, sobre el caolín humedecido con polietilenglicol. De esta forma se obtienen los gránulos recubiertos que no generan polvo.
Concentrado de suspensión
Figure imgf000054_0004
Se mezcla íntimamente la combinación finament vantes, lo que proporciona un concentrado de suspensión a partir del cual se pueden obtener alquier dilución deseada diluyendo con agua.
Utilizando tales diluciones, se pueden tratar y proteger tanto plantas vivas como material de propagación vegetal contra la infestación por parte de microorganismos mediante pulverización, vertido o inmersión.
Concentrado fluido para el tratamiento de semillas
Figure imgf000055_0001
Se mezcla íntimamente la combinación finamente molida con los adyuvantes, lo que genera un concentrado de suspensión a partir del cual se pueden obtener suspensiones con cualquier dilución deseada diluyendo con agua. Utilizando tales diluciones, se pueden tratar y proteger tanto plantas vivas como material de propagación vegetal contra la infestación por parte de microorganismos mediante pulverización, vertido o inmersión.
Suspensión de cápsulas de liberación lenta
Se mezclan 28 partes de la combinación con 2 partes de un disolvente aromático y 7 partes de una mezcla de diisocianato de tolueno/polifenilisocianato de polimetileno (8:1). Se emulsiona esta mezcla en una mezcla de 1,2 partes de poli(alcohol vinílico), 0,05 partes de un desespumante y 51,6 partes de agua, hasta que se obtiene el tamaño de partícula deseado. Se añade a esta emulsión una mezcla de 2,8 partes de 1,6-diaminohexano en 5,3 partes de agua. Se agita la mezcla hasta que finaliza la reacción de polimerización. Se estabiliza la suspensión de cápsulas obtenida añadiendo 0,25 partes de un espesante y 3 partes de un agente dispersante. La formulación de la suspensión de cápsulas contiene el 28% de principios activos. El diámetro medio de cápsula es de 8-15 micrómetros. Se aplica la formulación resultante a semillas como una suspensión acuosa en un aparato adecuado para dicho fin.
Los tipos de formulación incluyen un concentrado de emulsión (EC), un concentrado en suspensión (SC), una suspoemulsión (SE), una suspensión de cápsulas (CS), un gránulo dispersable en agua (WG), un gránulo emulsionable (EG), una emulsión, agua en aceite (EO), una emulsión, aceite en agua (EW), una microemulsión (ME), una dispersión oleosa (OD), un fluido miscible en aceite (OF), un líquido miscible en aceite (OL), un concentrado soluble (SL), una suspensión de volumen ultrabajo (SU), un líquido de volumen ultrabajo (UL), un concentrado técnico (TK), un concentrado dispersable (DC), un polvo humectable (WP), un granulado soluble (SG) o cualquier formulación técnicamente posible combinada con adyuvantes aceptables en agricultura.
Ejemplos de preparación:
"p.f." significa punto de fusión en °C. Los radicales libres representan grupos metilo. Las mediciones de RMN de 1H se registraron en un espectrómetro Brucker de 400 MHz, los desplazamientos químicos se proporcionan en ppm con respecto a un patrón de TMS. Los espectros se midieron en disolventes deuterados tal como se indica. Para caracterizar los compuestos, se utilizó uno de los procedimientos de CL-EM mencionados a continuación. Los valores de CL-EM característicos obtenidos para cada compuestos fueron el tiempo de retención ("TR", registrado en minutos) y el ion molecular medido (M+H)+.
Procedimientos de CL-EM y de CG-EM:
Procedimiento de CL-EM 1:
Los espectros se registraron en un espectrómetro de masas de Waters (espectrómetro de masas de cuadrupolo único SQD, SQDII) equipado con una fuente de electropulverización (Polaridad: iones positivos y negativos, Capilaridad: 3,00 kV, Intervalo del cono: 30 V, Extractor: 2,00 V, Temperatura de la fuente: 150 °C, Temperatura de desolvatación: 350 °C, Flujo de gas del cono: 50 l/h, Flujo de ga 50 l/h, Intervalo de masas: de 100 a 900 Da) y un UPLC Acquity de Waters: Bomba binaria, co na calentado, detector de matriz de diodos y detector ELs D. Columna: Waters UPLC HSS T3 Temp: 60 °C, Intervalo de longitudes de onda del DAD (nm): de 210 a 500, Gradiente de disolventes: A = agua 5% de MeOH 0,05% de HCOOH, B= acetonitrilo 0,05% de HCOOH, gradiente: 10-100% de B en 1,2 min; Flujo (ml/min) 0,85
Procedimiento de CL-EM 2:
Los espectros se registraron en un espectrómetro de masas ACQUITY de Waters Corporations (espectrómetro de masas de cuadrupolo único SQD o SQDII) equipado con una fuente de electropulverización (Polaridad: iones positivos o negativos, Capilaridad: 3,0 kV, Cono: 30 V, Extractor: 3,00 V, Temperatura de la fuente: 150 °C, Temperatura de desolvatación: 400 °C, Flujo de gas del cono: 60 l/h, Flujo de gas de desolvatación: 700 l/h, Intervalo de masas: 140 a 800 Da) y un UPLC ACQUITY de Waters Corporations con desgasificador de disolventes, bomba binaria, compartimento de columna calentado y detector de matriz de diodos. Columna: Waters UPLC HSS T3, 1,8 gm, 30 x 2,1 mm, Temp: 60 °C, Intervalo de longitudes de onda del DAD (nm): de 210 a 400, Gradiente de disolventes: A = agua/metanol 9:1 0,1% de ácido fórmico, B = acetonitrilo 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0-100% de B en 2,5 min; Flujo (ml/min) 0,75.
Procedimiento de CG-EM 3:
La CG-EM se realizó en un instrumento Thermo, EM: ISQ y CG: Trace GC 1310 con una columna de Zebron phenomenex: fase ZB-5ms 15 m, diámetro: 0,25 mm, 0,25 gm, flujo de Hc 1,5 ml/min, temperatura del inyector: 250 °C, temperatura del detector: 220 °C, procedimiento: mantener 0,7 min a 60 °C, 80 °C/min hasta alcanzar 320 °C, mantener 2 min a 320 °C, tiempo total: 6 min. Gas reactivo de CI: Metano, flujo 1 ml/min, modo de ionización CI, polaridad positiva, tiempo de barrido 0,2 s, intervalo de masa de barrido 50-650 uma.
Procedimiento de CL-EM 4:
Los espectros se registraron en un espectrómetro de masas de Agilent (espectrómetro de masas de cuadrupolo único) equipado con electropulverización multimodo y APCI (Polaridad: iones positivos y negativos), Capilar: 4,00 kV, Corriente de corona 4,0 gA, Voltaje de carga, 2,00 kV, Flujo de gas nitrógeno: 9,0 l/min, Presión del nebulizador: 40 psig, Intervalo de masas: de 100 a 1000 m/z), Temperatura del gas seco 250 °C, Temperatura del vaporizador 200 °C y los espectros se registraron en CLEM de Agilent: bomba cuaternaria, compartimento de columna calentado, detector de longitud de onda variable. Columna: Eclipse XDB C18, 5,0 gm, 150 x 4,6 mm, Temperatura de la columna: ambiente, Longitud de onda (nm): 220 nm, Disolventes: A = TFA al 0,05 % en agua, B = TFA al 0,05 % en acetonitrilo. Gradiente: tiempo/% de B: 0/5, 0,5/5, 3,5/90, 5/90, 5,1/5, H5; Caudal: 1,0 ml/min.
Ejemplo 1 : Preparación de 4-(1 -cianociclopropil)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]benzamida (compuesto P2)
Figure imgf000056_0001
(Compuesto P2)
Etapa A: Preparación de 2-[5-(1-bromoetil)-1.2.4-triazol-1-il]pirimidina (I1).
Figure imgf000056_0002
Se cargó un matraz de 250 ml con 2-bromopropa ol), diclorometano (54 ml) y 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-metanamina (3,2 g, 27 mmol). La suspe flujo durante una hora, y la solución incolora resultante se evaporó. El residuo se transfirió a y se disolvió en 14-dioxano (18 ml) y ácido acético (16 ml). Después se añadió pirimi
durante dos horas. La mezcla homogénea resultante se evaporó y se inactivo con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 5 ml), salmuera (5 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite naranja bruto. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de ciclohexano/acetato de etilo, de 100:5 a 0:100) proporcionó 2-[5-(1-bromoetil)-1,2,4-triazol-1-il]pirimidina como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm):5 = 8,90 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,40 (t, J=4,8 Hz, 1H), 6,41 (c, J=6,9 Hz, 1H), 2,24 (d, J=6,9 Hz, 3H);
CL-EM (procedimiento 1): TR 0,64, m/z = 255/256 (M+H+).
Etapa B: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etanamina (I2)
Figure imgf000057_0001
Se cargó un matraz de 50 ml con 2-[5-(1-bromoetil)-1,2,4-triazol-1-il]pirimidina (0,5 g, 2,0 mmol), acetonitrilo (6 ml), carbonato de potasio (0,55 g, 4 mmol) y ciclopropilmetanamina (170 mg, 2,36 mmol). La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante dos horas, se evaporó y se inactivó con agua (5 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 3 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x 3 ml), salmuera (3 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para dar W-(ciclopropilmetil)-1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etanamina como un aceite beis.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh):5=8,88 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,05-8,05 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,37 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,96 (c, J=7,0 Hz, 1H), 2,55-2,33 (m, 2H), 2,22 (dd, J=7,5, 11,6 Hz, 1H), 1,54 (d, J=7,0 Hz, 3H), 0,96-0,81 (m, 1H), 0,43­ 0,34 (m, 2H), 0,07-0,09 (m, 2H);
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,19, m/z = 245 (M+H+).
Etapa C: Preparación de 4-(1-cianociclopropil)benzoato de metilo
Figure imgf000057_0002
Se cargó un matraz de 100 ml con 4-(cianometil)benzoato de metilo (1 g, 5,7 mmol), acetonitrilo (46 ml), carbonato de cesio (5,6 g, 17 mmol) y 1,2-dibromoetano (1,3 g, 5,8 mmol). La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante tres horas, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de ciclohexano/acetato de etilo, 1:0^1:1) proporciona 4-(1-cianociclopropil)benzoato de metilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 5 = 8,05-8,00 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,85-1,80 (m, 2H), 1,51-1,47 (m, 2H);
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,87, m/z = 202 (M+1).
Etapa D: Preparación de ácido 4-(1-cianociclopropil)benzoico
Figure imgf000058_0001
Se cargó un matraz de 10 ml con 4-(1-cianociclopropil)benzoato de metilo (140 mg, 0,7 mmol), tetrahidrofurano (2 mi), agua (1 ml) e hidróxido de litio monohidratado (29,5 mg, 0,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante dos horas y se acidificó con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 2 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 ml), se secaron con Na2SÜ4, se filtraron y se evaporaron para dar ácido 4-(1-cianociclopropil)benzoico, que se usó en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm): 5=7,99-7,93 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 2H), 1,77-1,71 (m, 2H), 1,46-1,39 (m, 2H); CL-EM (procedimiento 1): TR 0,69, m/z = 188 (M+H+).
Etapa E: Preparación de 4-(1-cianociclopropil)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil1benzamida (compuesto P2)
Figure imgf000058_0002
(Compuesto P2)
Se cargó un matraz de 10 ml con N-(ciclopropilmetil)-1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etanamina (90 mg, 0,37 mmol), N,N-dimetilformamida (1 ml), N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (130 μl, 0,74 mmol), ácido 4-(1-cianociclopropil)benzoico (76 mg, 0,41 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1 -[bis(dimetilamino)metilen]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (210 mg, 0,55 mmol). La suspensión amarilla/beis resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se evaporó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 3 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x 3 ml), salmuera (3 ml), se secaron con Na2SÜ4, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano/metanol, de 1:0 a 9:1) proporcionó 4-(1-cianociclopropil)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]benzamida.
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,83, m/z = 414 (M+H+).
Ejemplo_____ 2 : Preparación de N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3-[2-(trifluorometil)ciclopropil]benzamida (compuesto P42)
Figure imgf000058_0003
(Compuesto P42)
Etapa A: Preparación de 3-(trifluorometil)-5-vinil
Figure imgf000059_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas con 3-bromo-5-(trifluorometil)-benzoato de metilo (3,00 g, 10 mmol), tributil(vinil)estaño (4,20 g, 3,8 ml, 12 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,12 g, 0,10 mmol) y tolueno (62 ml) a 20 °C en atmósfera de argón. La solución de color naranja claro se calentó a 110 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de Celite®. Tras la evaporación al vacío, se obtuvo el producto bruto como un líquido viscoso. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, para dar 3-(trifluorometil)-5-vinil-benzoato de metilo puro (2,10 g) como un líquido incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm): 5 = 3,94 - 4,01 (m, 3 H), 5,46 (d, J=10,64 Hz, 1 H), 5,93 (d, J=17,61 Hz, 1 H), 6,73 - 6,84 (m, 1 H), 7,80 - 7,84 (m, 1 H) 8,17 - 8,21 (m, 1 H) 8,23 - 8,28 (m, 1 H).
Etapa B: Preparación de 3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil)ciclopropil1benzoato de metilo
Figure imgf000059_0002
Se cargó un vial con 3-(trifluorometil)-5-vinil-benzoato de metilo (0,41 g, 1,78 mmol), C8F (0,38 g, 2,14 mmol), (0,08 g, 011 mmol) cloruro de meso-tetrafenilporfina de hierro (III), triflato de (trifluoroetil)-difenil-sulfonio (1,00 g, 2,39 mmol) y DMA (8,7 ml) en atmósfera de argón. La reacción se agitó durante 4 días a 20 °C en atmósfera de argón y después se diluyó con CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice y con un gradiente del 0 - 10% de acetato de etilo en ciclohexano como eluyente para producir 3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil)ciclopropil]benzoato de metilo (0,28 g) como un líquido incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm): 5 = 1,25 - 1,34 (m, 1 H), 1,48 - 1,55 (m, 1 H), 1,88 - 2,00 (m, 1 H), 2,46 - 2,53 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 7,60 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H).
Etapa C: Preparación de ácido metil-3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil)ciclopropil1benzoico (I6)
Figure imgf000059_0003
Se cargó un vial con 3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil)ciclopropil]benzoato (0,28 g, 0,66 mmol), LiOH (7,0 mg, 1,73 mmol), 3,0 ml de THF y 1,3 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 2 h. Después la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se acidificó con HCl (1 M), se extrajo con 15 ml de acetato de etilo (2x) y se lavó con salmuera. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar ácido 3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil)ciclopropil]benzoico como un sólido blanco. Este producto se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,00, m/z = 297 (M-H+).
Etapa D: Preparación de N-(ciclopropil 2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil1-3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil)ciclopropillbenzamida (compuesto
Figure imgf000060_0001
(Compuesto P42)
Se cargó un matraz de 10 ml con N-(ciclopropilmetil)-1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etanamina (0,10 g, 0,41 mmol), N,N-dimetilformamida (2,50 ml), N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (0,11 g, 0,82 mmol), ácido 3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil)ciclopropil]benzoico (0,13 g, 0,45 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (0,23 g, 0,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y después se vertió en una solución acuosa fría de NH4Cl. Después, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. La purificación del producto bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente del 0 - 10% de acetato de etilo en ciclohexano, después metanol en diclorometano) proporcionó N-(ciclopropilmetil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil)ciclopropil]benzamida como una resina incolora.
RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 = -0,19 a -0,06 (m, 1 H), -0,04 - 0,06 (m, 1 H), 0,27 - 0,41 (m, 2 H), 0,78 (s a, 1 H), 1,29 - 1,35 (m, 1 H), 1,37 - 1,47 (m, 1H), 1,77 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,23 - 2,32 (m, 1 H), 2,53 - 2,58 (m, 1 H), 3,12 (dd a, J=15,1,6,2 Hz, 1 H), 3,26 (dd a, J=14,8, 5,7 Hz, 1 H), 6,22 (c, J=6,7 Hz, 1H), 7,19 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,57 (td, J=4,7, 3,2 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,84 (d, J=4,7 Hz, 2 H).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,07, m/z = 525 (M+H+).
Ejemplo 3 : Preparación de 3-[ciclopropil(difluoro)metil]-N-(ciclopropilmetil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P49)
Figure imgf000060_0002
(Compuesto P49)
Etapa A: Preparación de 3-[ciclopropil(difluoro)metil1-5-(trifluorometil)benzoato de metilo
Figure imgf000060_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con un agitador magnético con 3-(ciclopropanocarbonil)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,80 g, 2,94 mmol, preparado de manera análoga al documento WO2006/067445, página 148) y 2,2-difluoro-1,3-dimetilimidazolina a 20 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se inactivó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de Na2CO3, Después se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. Finalmente, se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente del 0 - 30% de acetato de etilo en ciclohexano) para proporcionar 3-[ciclopropil(difluoro)metil1-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,64 g) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5 = 8,40 (1 H 8 (1 H, t, J=0,74 Hz), 4,00 (3 H, s), 1,50 - 1,58 (1 H, m), 0,81 - 0,87 (2 H, m), 0,72 - 0,80 (2 H m)
Etapa B: Preparación de ácido 3-[ciclopropil(difluoro)metill-5-(trifluorometil)benzoico (I26)
Figure imgf000061_0001
Se cargó un vial con 3-[ciclopropil(difluoro)metil]-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,64 g, 2,18 mmol), LiOH (9,2 mg, 2,18 mmol), 6,50 ml de THF y 3,30 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se acidificó (pH = 2) con HCl (1 M), se extrajo con acetato de etilo (3x) y se lavó con salmuera. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó y para dar ácido 3-[ciclopropil(difluoro)metil]-5-(trifluorometil)benzoico (0,57 g) como un sólido blanco. El producto bruto era lo suficientemente puro y se usó como tal para la etapa siguiente.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm): 5 = 10,70 - 12,60 (1 H, s a), 8,48 (1 H, s), 8,45 (1 H, s), 8,05 (1 H, m), 1,46 - 1,58 (1 H, m), 0,80 - 0,88 (2 H, m), 0,73 - 0,79 (2 H, m).
Etapa C: Preparación de 3-[ciclopropil(difluoro)metill-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etill-5-
Figure imgf000061_0002
Se cargó un vial con N-(ciclopropilmetil)-1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etanamina (0,16 g, 0,63 mmol), acetonitrilo (1,90 ml), N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (0,17 g, 0,22 ml, 1,27 mmol), ácido 3-[ciclopropil(difluoro)metil]-5-(trifluorometil)benzoico (0,19 g, 0,67 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (0,37 g, 0,0,95 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y después se concentró al vacío. La purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente del 0 - 80% de acetato de etilo en ciclohexano) dio 3-[ciclopropil(difluoro)metil]-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (0,28 g) como una resina de color amarillo claro.
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,06, m/z = 507 (M+H+).
Ejemplo 4 : Preparación de 3-ciclopropil-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P24)
Figure imgf000061_0003
(Compuesto P24)
Etapa A: Preparación de 3-ciclopropil-5-(trifluorometil)benzoato de metilo
Figure imgf000062_0001
En un vial cargado con 3-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (1,00 g, 3,46 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (8,70 ml), solución 3 N de Na2CO3 (1,10 g, 10,40 mmol, 3,50 ml), ácido ciclopropilborónico (0,62 g, 6,92 mmol) y Pd(Cl2(dppf) (0,14 g, 0,173 mmol) (de manera análoga al documento WO2013/171712, página 109). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 5 min y después se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron, (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, (gradiente del 0 - 15% de acetato de etilo en ciclohexano) para proporcionar 3-ciclopropil-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,77 g) como un aceite de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCls, ppm): 5 = 8,07 (1 H, s), 7,90 (1 H, s), 7,51 (1 H, s), 3,95 (3 H, s), 2,02 (1 H, tt, J=8,44, 5,14 Hz), 1,04 - 1,14 (2 H, m), 0,74 - 0,87 (2 H, m).
Etapa B: Preparación de ácido 3-ciclopropil-5-(trifluorometil)benzoico (I5)
Figure imgf000062_0002
Se cargó un vial con 3-ciclopropil-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,77 g, 3,14 mmol), LiOH monohidratado (0,133 g, 3,14 mmol), 9,4 ml de THF y 4,7 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 3 h. Después la reacción se acidificó (pH = 2) con HCl (1 M) y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para dar ácido 3-ciclopropil-5-(trifluorometil)benzoico (0,72 g) como un sólido blanco. El producto bruto era lo suficientemente puro y se usó como tal en la etapa siguiente.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm): 5 = 10,4 - 10,9 (1 H, s a), 8,14 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 7,57 (1 H, s), 2,08 - 2,01 (1 H, m), 1,08 - 1,14 (2 H, m), 0,80 - 0,86 (2 H, m).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,96, m/z = 229 (M-H+).
Etapa C: Preparación de 3-ciclopropil-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil1-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P24)
Figure imgf000062_0003
(Compuesto P24)
Se cargó un vial con 1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etanamina (0,20 g, 1,05 mmol) (preparada según el documento WO2017/192385, página 30), acetonitrilo (3,2 ml), N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (0,28 g, 0,37 ml, 2,10 mmol), ácido (3-ciclopropil-5-(trifluorometil)benzoico (0242 g 105 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b mmol) (análogo a Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3109). La solución amarilla resultante se agitó a durante una hora y después se concentró al vacío. La purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente del 0 80% de acetonitrilo en H2O) produjo 3-ciclopropil-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (0,17 g) como un polvo de color naranja claro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, ppm): 5 = 8,93 (2 H, d, J=4,77 Hz), 8,07 (1 H, s), 7,81 (1 H, m), 7,71 (1 H, m), 7,44 (2 H, m), 7,41 (1 H, t, J=4,77 Hz), 6,42 - 6,50 (1 H, m), 1,98 - 2,06 (1 H, m), 1,71 (3 H, d, J=6,97 Hz), 1,06 - 1,12 (2 H, m), 0,78 - 0,83 (2 H, m).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,94, m/z = 403 (M+H+).
Ejemplo 5: Preparación de 3-(ciclopropilmetoxi)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P47)
Figure imgf000063_0001
Etapa A: Preparación de 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo
Figure imgf000063_0002
En un vial, en atmósfera de argón, se disolvió 3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (CAS: 796119-63-6, 0,258 g, 1,17 mmol) en DMF (6 ml). Se añadieron carbonato de cesio (1,15 g, 3,52 mmol) y bromometilciclopropano (1,14 ml, 11,7 mmol) y la solución se agitó durante 4 horas a 100 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua y la capa acuosa se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron 4 veces con agua, después salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,16 min, m/z = 275 (M+H+).
Etapa B: Preparación de ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzoico (I24)
Figure imgf000063_0003
Se disolvió 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,315 g, 1,15 mmol) en THF (3,5 ml) y agua (1,7 ml). Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,073g, 1,72 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Después, la capa acuosa se acidificó con solución de HCl 2 M hasta pH 2 y se extrajo de nuevo con acetato de etilo 2 veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzoico.
CL-EM (procedimiento 1): TR 1,00 min, m/z = 259 (M-H+).
Etapa C: Preparación de 3-(ciclopropilmetoxi)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil1-5-
Figure imgf000064_0001
(Compuesto P47)
El compuesto P47 se preparó usando ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzoico y las condiciones descritas para el compuesto P49 (etapa C)
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,07, m/z = 486 (M+H+).
Ejemplo 6: Preparación de 3-(ciclobutoxi)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P48)
Figure imgf000064_0002
Etapa A: Preparación de 3-(ciclobutoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de ciclobutilo
Figure imgf000064_0003
En un vial, en atmósfera de argón, se disolvió 3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (CAS: 796119-63-6, 0,150 g, 0,728 mmol) en DMF (4 ml). Se añadieron carbonato de cesio (0,711 g, 2,18 mmol) y bromociclobutano (0,685 ml, 7,28 mmol) y la solución se agitó durante 4 horas a 100 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua y la fase acuosa se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron 4 veces con agua, después con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 3-(ciclobutoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de ciclobutilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, ppm) 5 = 1,68 - 1,82 (m, 2 H), 1,84 - 1,98 (m, 2 H), 2,13 - 2,31 (m, 4 H), 2,43 - 2,57 (m, 4 H), 4,74 (t, J=7,15 Hz, 1 H), 5,24 (dd, J=8,07, 6,97 Hz, 1 H), 7,24 (t, J=1,65 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H).
CL-EM (procedimiento 1): TR 1,33 min, m/z = 315 (M+H+).
Etapa B: Preparación de ácido 3-(ciclobutoxi)-5-(trifluorometil)benzoico (I25)
Figure imgf000065_0001
Se disolvió 3-(ciclobutoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de ciclobutilo (0,204 g, 0,649 mmol) en THF (2 ml) y agua (1 ml). Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,041 g, 0,974 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 60 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Después, la fase acuosa se acidificó con solución de HCl 2 M hasta pH 2 y se extrajo de nuevo con acetato de etilo 2 veces. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar ácido 3-(ciclobutoxi)-5-(trifluorometil)benzoico.
CL-EM (procedimiento 1): TR 1,03 min, m/z = 261 (M+H+).
Etapa C: Preparación de 3-(ciclobutoxi)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil1-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P48)
Figure imgf000065_0002
(Compuesto P48)
El compuesto P48 se preparó usando ácido 3-(ciclobutoxi)-5-(trifluorometil)benzoico y las condiciones descritas para el compuesto P49 (etapa C)
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,08, m/z = 487 (M+H+).
Ejemplo 7: Preparación de 3-(ciclopropoxi)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P51)
Figure imgf000066_0001
(Compuesto P51)
El compuesto P51 se preparó usando las condiciones descritas para el compuesto P48 para proporcionar 3-(ciclopropoxi)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida.
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,02 min, m/z = 473 (M+H+).
Ejemplo 8: Preparación de 3-(1 -ciano-1 -metil-etoxi)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P56)
Figure imgf000066_0002
(Compuesto P56)
Etapa A: Preparación de 3-(2-amino-1.1-dimetil-2-oxo-etoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo
Figure imgf000066_0003
Se disolvió 3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0.50 g. 2.2 mmol) en acetonitrilo (11 ml). Después se añadió carbonato de cesio (1.1 g. 3.3 mmol). La suspensión resultante se agitó 5 min y se añadió 2-bromo-2-metilpropanamida (0.59 g. 3.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 70 °C. La mezcla de reacción se evaporó y se añadieron agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SÜ4. se filtró y se evaporó para proporcionar 3-(2-amino-1.1-dimetil-2-oxo-etoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo.
CL-EM (procedimiento 1): TR 0.89 min. m/z = 306 (M+H+).
Etapa B: Preparación de 3-(1-ciano-1-metil-etoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo
Figure imgf000067_0001
Se suspendió 3-(2-amino-1,1-dimetil-2-oxo-etoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,72 g, 2,4 mmol) en diclorometano (24 ml) y se añadió trietilamina (,3 ml, 9,4 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0,99 ml, 7,1 mmol). La solución de color amarillo resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con metanol y después con NaHCO3 (formación de gas) y después la fase acuosa se extrajo 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 3-(1-ciano-1-metil-etoxi)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, ppm) 5 = 1,80 (s, 6 H), 3,99 (s, 3 H), 7,63 (t, J=1,65 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=1,47 Hz, 1 H), 8,10 - 8,16 (m, 1 H).
CL-EM (procedimiento 1): TR 1,09 min, m/z = 286 (M+H+).
Etapa C: Preparación de ácido 3-(1-ciano-1-metil-etoxi)-5-(trifluorometil)benzoico (I30)
Figure imgf000067_0002
ml), después se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,11 g, 2,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el THF, después se añadió agua (2 ml) y se acidificó la mezcla con ácido clorhídrico (2,0 mol/l) hasta pH 5. Se añadieron acetato de etilo y agua y la fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar ácido 3-(1-ciano-1-metil-etoxi)-5-(trifluorometil)benzoico.
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,92 min, m/z = 272 (M-H+).
Etapa_____Dj_____ Preparación______ de_____ 3-(1-ciano-1-metil-etoxi)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil1-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P56)
Figure imgf000068_0001
(Compuesto P56)
El compuesto P56 se preparó usando ácido 3-(1-ciano-1-metil-etoxi)-5-(trifluorometil)benzoico y las condiciones descritas para el compuesto P49 (etapa C)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO, ppm) 5 = 1,65 (d, J=6,97Hz, 3 H), 1,74 (s, 6 H), 6,01 (t, J=6,97 Hz, 1 H), 7,55 - 7,70 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,99 (d, J=5,14 Hz, 2 H), 9,39 (d, J=7,34 Hz, 1 H).
CL-EM (procedimiento 1): TR 0,89 min, m/z = 446 (M+H+).
Ejemplo 9: Preparación de 3,5-bis(ciclopropoxi)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]benzamida (compuesto P60)
Figure imgf000068_0002
En un vial, en atmósfera de argón, se disolvió 3,5-dihidroxibenzoato de metilo (CAS: 2150-44-9, 0,100 g, 0,595 mmol) en DMF (3 ml). Se añadieron carbonato de cesio (0,585 g, 1,78 mmol) y bromociclopropano (0,476 ml, 5,95 mmol) y el vial se cerró y se agitó durante 1 hora a 200 °C bajo un sistema de microondas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y la fase acuosa se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron 4 veces con agua, después con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 3,5-bis(ciclopropoxi)benzoato de metilo
CL-EM (procedimiento 1): TR 1,09 min, m/z = 249 (M+H+).
Etapa B: Preparación de ácido 3.5-bis(ciclopropoxi)benzoico (I31)
Figure imgf000069_0001
Se disolvió 3,5-bis(ciclopropoxi)benzoato de metilo (0,111 g, 0,447 mmol) en THF (1,5 ml) y agua (1 ml). Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,018 g, 0,447 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Después, la fase acuosa se acidificó con HCl (2 M) hasta pH 2 y se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar ácido 3,5-bis(ciclopropoxi)benzoico.
CL-EM (procedimiento 1): TR 0,91 min, m/z = 233 (M-H+).
Etapa C: Preparación de 3.5-bis(ciclopropoxi)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil1benzamida (compuesto P60)
Figure imgf000069_0002
(Compuesto P60)
El compuesto P60 se preparó usando ácido 3,5-bis(ciclopropoxi)benzoico y las condiciones descritas para el compuesto P49 (etapa C)
CL-EM (procedimiento 1): TR 0,99 min, m/z = 461 (M+H+).
Ejemplo 10: Preparación de 3-ciclopropil-5-(2,2-difluoroetoxi)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]benzamida (compuesto P61)
Figure imgf000069_0003
(Compuesto P61)
Etapa A: Preparación de 3-bromo-5-(2.2-difluoroetoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000070_0001
En un vial se cargó 3-bromo-5-hidroxi-benzoato de metilo (CAS: 192810-12-1, 0,200 g, 0,866 mmol) y se disolvió en acetonitrilo (2 ml) y se añadió carbonato de cesio (0,570 mg, 1,73 mmol). La mezcla amarilla resultante se purgó con argón, se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (0,195 mg, 0,909 mmol) y la solución se agitó 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua, se extrajo (2x) con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 3-bromo-5-(2,2-difluoroetoxi)benzoato de metilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, ppm) 5 3,94 (s, 3 H) 4,24 (td, J=12,84, 4,03 Hz, 2 H) 5,94 - 6,30 (m, 1 H) 7,30 (dd, J=2,57, 1,83 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J=2,38, 1,28 Hz, 1 H) 7,85 (t, J=1,47 Hz, 1 H)
CL-EM (procedimiento 1): TR 1,07 min, m/z = 293 (M-H+).
Etapa B: Preparación de 3-ciclopropil-5-(2.2-difluoroetoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000070_0002
En un vial se cargó 3-bromo-5-(2,2-difluoroetoxi)benzoato de metilo (0,255 g, 0,864 mmol) y se disolvió en 1,4-dioxano (2 ml) para conseguir una solución transparente amarilla. La solución se purgó con argón seguido de la adición de ácido ciclopropilborónico (0,155 g, 1,73 mmol), carbonato de sodio (0,275 g 2,59 mmol), agua (0,8 ml) y PdCb(dppf) (0,035 g, 0,0432 mmol).
La solución naranja se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron a través de un embudo de filtro de disco sinterizado y se concentraron a presión reducida a 40 °C. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 3-ciclopropil-5-(2,2-difluoroetoxi)benzoato de metilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 50,70 - 0,79 (m, 2 H) 0,97 - 1,07 (m, 2 H) 1,88 - 1,99 (m, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 4,23 (td, J=13,11,4,22 Hz, 2 H) 5,92 - 6,29 (m, 1 H) 6,84 - 6,90 (m, 1 H) 7,35 (dd, J=2,38, 1,28 Hz, 1 H) 7,44 (t, J=1,47 Hz, 1 H)
CL-EM (procedimiento 1): TR 1,07 min, m/z = 257 (M+H+).
Etapa C: Preparación de ácido 3-ciclopropil-5-(2.2-difluoroetoxi)benzoico (I32)
Figure imgf000070_0003
En un matraz se cargó 3-ciclopropil-5-(2,2-difluoroetoxi)benzoato de metilo (0,128 g, 0,500 mmol) y se disolvió en tetrahidrofurano (1,5 ml) y agua (1 ml) para dar una solución incolora.
A esta solución se añadió hidroxilitio monohidratado (0,024 mg, 0,999 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se acidificó con HCl 1 M, y después se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y después se concentraron para proporcionar ácido 3-ciclopropil-5-(2,2-difluo t i)b i
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 50,70 - 0,77 (m, 2 H) 0,94 - 1,00 (m, 2 H) 1,95 - 2,06 (m, 1 H) 4,36 (td, J=14,76, 3,48 Hz, 2 H) 6,21 - 6,54 (m, 1 H) 6,91 - 6,97 (m, 1 H) 7,26 (dd, J=2,38, 1,28 Hz, 1 H) 7,31 (t, J=1,28 Hz, 1 H) 11,73 -13,25 (m, 1 H)
CL-EM (procedimiento 1): TR 0,91 min, m/z = 241 (M-H+).
Etapa D: Preparación de 3-ciclopropil-5-(2.2-difluoroetoxi)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil1benzamida (compuesto P61)
Figure imgf000071_0001
(Compuesto P61)
Se disolvió clorhidrato de 1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etanamina (0,110 g, 0,485 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml). Se añadió N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (0,249 ml, 1,46 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Se añadió después ácido 3-ciclopropil-5-(2,2-difluoroetoxi)benzoico (0,129 g, 0,534 mmol) seguido de HATU (0,277 mg, 0,728 mmol) para obtener una solución marrón que se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se vertió en NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía dos veces para proporcionar 3-ciclopropil-5-(2,2-difluoroetoxi)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]benzamida.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 50,66 - 0,78 (m, 2 H) 0,87 - 1,12 (m, 2 H) 1,69 (d, J=6,97 Hz, 3 H) 1,91 (tt, J=8,34, 5,04 Hz, 1 H) 4,09 - 4,24 (m, 2 H) 5,90 - 6,24 (m, 1 H) 6,41 - 6,49 (m, 1 H) 6,73 - 6,77 (m, 1 H) 7,13 - 7,19 (m, 2 H) 7,40 (t, J=4,95 Hz, 1 H) 7,43 - 7,51 (m, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,91 (d, J=4,77 Hz, 2 H)
CL-EM (procedimiento 1): TR 0,88 min, m/z = 415 (M+H+).
p.f.:128-132 °C
Ejemplo 11: Preparación de N-[1 -[2-(5-bromo-2-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]etil]-3-ciclopropil-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P74)
Figure imgf000071_0002
(Compuesto P74)
Etapa A: Preparación de N-(2-amino-1-metil-2-oxo-etil)-3-ciclopropil-5-(trifluorometil)benzamida
Figure imgf000071_0003
A una solución agitada de ácido 3-ciclopropil-5-(trifluorometil)benzoico (300 mg, 1,17 mmol) en acetato de etilo (4,0 ml) se añadió 2-aminopropanamida (287 mg, 2,93 mmol), seguida de T3P (1,49 g, 2,35 mmol) y DIPEA (0,615 ml, 3,52 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar N-(2-amino-1-metil-2-oxo-etil)-3-ciclopropil-5-(trifluorometil)benzamida como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 58,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,81 (s, 1 H), 7,62 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,01 (s, 1H) 4,42 (m, 1 H), 2,11 (m, 1H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 - 1,04 (m, 2H), 1,03 - 0,83 (m, 2H).
Figure imgf000072_0001
A una solución agitada de N-(2-amino-1-metil-2-oxo-etil)-3-ciclopropil-5-(trifluorometil)benzamida (50 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (2,0 ml) se añadió 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-metanamina (21,4 mg, 0,180 mmol) y se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar 3-ciclopropil-N-[2-[(E)-dimetilaminometilenamino]-1-metil-2-oxo-etil]-5-(trifluorometil)benzamida (50 mg, peso en bruto) como un líquido marrón. El compuesto bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa C: Preparación de N-[1-[2-(5-bromo-2-piridil)-1.2.4-triazol-3-il1etil1-3-ciclopropil-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P74)
Figure imgf000072_0002
(Compuesto P74)
A una solución agitada de 3-ciclopropil-N-[2-[(E)-dimetilaminometilenamino]-1-metil-2-oxo-etil]-5-(trifluorometil)benzamida (300 mg, 0,760 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió (5-bromo-2-piridil)hidrazina (214 mg, 1,14 mmol) y AcOH (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar N-[1-[2-(5-bromo-2-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]etil]-3-ciclopropil-5-(trifluorometil)benzamida.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 59,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 6,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,62 (d, J = 19,2 Hz, 2H), 5,99 - 5,92 (m, 1H), 2,12-2,06 (m, 1H), 1,62 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 - 1,01 (m, 2H), 1,01 - 0,78 (m, 2H).
CL-EM (procedimiento 4): TR 5,24 min, m/z = 482 (M+H+).
Ejemplo 12: Preparación de N-[1 -[2-(5-bromopirimidin-2-il)-5-metil-1,2,4-triazol-3-il]etil]-3-(1 -ciano-1 -metil-etil)-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P77)
Figure imgf000073_0001
(Compuesto P77)
Etapa A: Preparación de N-(2-amino-1-metil-2-oxo-etil)-3-(1-ciano-1-metil-etil)-5-(trifluorometil)benzamida
Figure imgf000073_0002
A una solución agitada de 2-aminopropanamida (500 mg, 5,11 mmol) en DMF (25 ml) a 0 °C se añadieron ácido 3-(1 -ciano-1-metil-etil)-5-(trifluorometil)benzoico (1,32 g, 5,13 mmol), DIPEA (2,7 ml, 15,3 mmol) seguido de EDC.HCl (1,95 g, 10,2 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1,38 g, 10,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (50 ml), se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 70 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. Se purificó la mezcla bruta mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar N-(2-amino-1 -metil-2-oxo-etil)-3-(1 -ciano-1 -metil-etil)-5-(trifluorometil)benzamida.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 58,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 16,8Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,47 - 4,43 (t, 1H), 1,78 (s, 6H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa B: Preparación de 3-(1-ciano-1-metil-etil)-N-[2-[(E)-1-(dimetilamino)etilidenamino1-1-metil-2-oxo-etil1-5-(trifluorometil)benzamida
Figure imgf000073_0003
A una solución agitada de N-(2-amino-1-metil-2-oxo-etil)-3-(1-ciano-1-metil-etil)-5-(trifluorometil)benzamida (500 mg, 1,45 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió N,N-dimetilacetamida dimetil acetal (0,319 ml, 2,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar 3­ (1 -ciano-1 -metil-etil)-N-[2-[(E)-1 -(dimetilamino)etilidenamino]-1 -metil-2-oxo-etil]-5-(trifluorometil)benzamida como un líquido incoloro. El compuesto bruto se usó en la rificación adicional.
Etapa C: Preparación de N-[1-[2-(5-brom 1,2,4-triazol-3-il1etil1-3-(1-ciano-1-metil-etil)-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P77)
Figure imgf000074_0001
(Compuesto P77)
A una solución agitada de 3-(1-ciano-1-metil-etil)-N-[2-[(E)-1-(dimetilamino)etilidenamino]-1-metil-2-oxo-etil]-5-(trifluorometil)benzamida (250 mg, 0,568 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y AcOH (5 ml) se añadió (5-bromopirimidin-2-il)hidrazina (161 mg, 0,851 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 h. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó con H2O (50 ml), se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar N-[1 -[2-(5-bromopirimidin-2-il)-5-metil-1,2,4-triazol-3-il]etil]-3-(1-ciano-1-metil-etil)-5-(trifluorometil)benzamida como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 59,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,13 (s, 2H), 8,17 (d, J = 22,0 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 6,0 - 5,96 (t, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,75 (s, 6H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
CL-EM (procedimiento 4): TR 4,78 min, m/z = 522 (M+H+).
Ejemplo______13: Preparación de N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil)fenil]benzamida (compuesto P69)
Figure imgf000074_0002
(Compuesto P69)
Etapa A: Preparación de 3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil)fenil]benzoato de metilo
Figure imgf000074_0003
En un matraz de fondo redondo, se disolvió 3-yodo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,400 g, 1,15 mmol) en tetrahidrofurano (9,21 ml), se añadieron ácido rónico (0,338 g, 1,73 mmol) y carbonato de potasio (1,4 ml, 2,0 mol/l). La mezcla resultant tmósfera de argón durante 5 min, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,0672 g, 0,05 el vial. La reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se diluyó con acetato de e
con acetato de etilo (2x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil)fenil]benzoato de metilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCls, ppm) 58,4 (s, 1 H) 8,2 (s, 1 H) 7,8 - 7,9 (m, 2 H) 7,6 - 7,7 (m, 1 H) 7,6 (d, J=7,70 Hz, 1 H) 7,3 - 7,4 (m, 1 H) 4,0 (s, 3 H)
CG-EM (procedimiento 3): TR 3,30 min, m/z = 349 (M+H+).
Etapa B: Preparación de ácido 3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil)fenil1benzoico (I39)
Figure imgf000075_0001
3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil)fenil1benzoico usando 3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil)fenil1benzoato y las condiciones descritas para el compuesto P60 (etapa B)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 57,53 - 7,57 (m, 1 H) 7,68 - 7,74 (m, 1 H) 7,77 - 7,84 (m, 1 H) 7,89 - 7,93 (m, 1 H) 7,95 - 7,99 (m, 1 H) 8,11 - 8,14 (m, 1 H) 8,24 - 8,27 (m, 1 H) 13,71 (s a, 1 H).
CL-EM (procedimiento 1): TR 1,09 min, m/z = 333 (M-H+).
Etapa C: Preparación de N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil1-3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil)fenil1benzamida (compuesto P69)
Figure imgf000075_0002
(Compuesto P69)
El compuesto P69 se preparó usando ácido 3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil)fenil1benzoico y las condiciones descritas para el compuesto P24 (etapa C)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 51,73 (d, J=6,60 Hz, 3 H) 6,43 - 6,53 (m, 1 H) 7,35 - 7,39 (m, 1 H) 7,40 - 7,44 (m, 1 H) 7,47 - 7,54 (m, 1 H) 7,52 (d a, J=8,07 Hz, 1 H) 7,55 - 7,61 (m, 1 H) 7,62 - 7,68 (m, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,82 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,05 - 8,08 (m, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,94 (d, J=4,77 Hz, 2 H).
CL-EM (procedimiento 1): TR 1,07 min, m/z = 507 (M+H+).
Ejemplo 14: Preparación de 2-(3-cloropirazol-1 -il)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida (compuesto P70)
Figure imgf000076_0001
(Compuesto P70)
Etapa A: Preparación de 2-(3-cloropirazol-1-in-6-(trifluorometinpiridin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000076_0002
Se disolvió 2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxilato de metilo (143 mg, 0,59 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y la solución resultante se purgó con argón durante 10 min. Después se añadieron 3-cloro-1 H-pirazol (77 mg, 0,72 mmol), fosfato de potasio (191 mg, 0,90 mmol) y [tBuXPhosPd(alil)]OTf (44 mg, 0,06 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h a 80 °C. La mezcla se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano el 0-20% de acetato de etilo) para proporcionar 2-(3-cloropirazol-1 -il)-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, ppm) 58,7 (s, 1 H) 8,6 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 8,1 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 6,5 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 4,1 (s, 3 H)
CL-EM (procedimiento 1): TR 1,14 min, m/z = 306 (M+H+).
Etapa B: Preparación de ácido 2-(3-cloropirazol-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxílico (I40)
Figure imgf000076_0003
Se preparó ácido 2-(3-cloropirazol-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxílico usando 2-(3-cloropirazol-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxilato de metilo y las condiciones descritas para el compuesto P60 (etapa B)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 13,9 - 15,0 (m, 1 H) 8,7 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 8,4 (s, 1 H) 8,1 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 6,8 (d, J=2,57 Hz, 1 H)
CL-EM (procedimiento 1): TR 0,96 min, m/z = 292 (M+H+)
Etapa C: Preparación de 2-(3-cloropirazol-1- 1.2.4-triazol-3-il)etil1-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida (compuesto P70)
Figure imgf000077_0001
(Compuesto P70)
El compuesto P70 se preparó usando ácido 2-(3-cloropirazol-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxílico y las condiciones descritas para el compuesto P24 (etapa C)
RMN de 1H (400 MHz, CDCh, ppm) 5 1,75 (d, J=6,6 Hz, 3 H) 6,43 - 6,53 (m, 2 H) 7,46 (t, J=4,8 Hz, 1 H) 7,86 - 7,93 (m, 1 H) 8,02 (d, J=1,1 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,45 (d, J=0,7 Hz, 1 H) 8,60 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 8,90 - 9,07 (m, 2 H)
CL-EM (procedimiento 1): TR 0,97 min, m/z = 464 (M+H+).
Ejemplo 15: Preparación de 2-ciclopropil-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida (compuesto P54)
Figure imgf000077_0002
(Compuesto P54)
Etapa A: Preparación de 2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxilato de metilo y ácido 2-ciclopropil-6-
Figure imgf000077_0003
(I29)
Se añadieron ácido ciclopropilborónico (1,43 g, 16,7 mmol, 2,00 equiv.) e hidrogenocarbonato de sodio (2,10 g, 25,1 mmol) a una solución de 2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxilato de metilo (2,00 g, 8,35 mmol) en 1,4-dioxano (20,9 ml) y agua (8,35 ml), y la suspensión resultante se purgó con argón durante 10 min. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,322 g, 0,417 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 100 °C durante 1 hora en atmósfera de argón. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo (2x) con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se evaporaron para dar un primer material bruto, que proporcionó después de una purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo en ciclohexano) el 2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxilato de metilo deseado.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 1,04 - 1,2 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 7,88 (s, 1 H), 7,95 (d, J=1,47 Hz, 1 H).
CL-EM (procedimiento 1): TR 1,12 min, m/z 246 [M+H+].
Después de una acidificación hasta pH 1, la fase acuosa se extrajo de nuevo (2x) con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para dar un segundo material bruto, que después de una purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol en diclorometano) proporcionó ácido 2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxílico.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 5: 0,94 - 1,03 (m, 2 H), 1,06 - 1,15 (m, 2 H), 2,37 - 2,46 (m, 1 H), 7,88 (d, J=1,10 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=0,73 Hz, 1 H), 13,89 - 14,33 (m, 1 H).
CL-EM (procedimiento 1): TR 0,94 min, m/z 232 [M+H+].
Etapa B: Preparación de 2-ciclopropil-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil]-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida (compuesto P54)
Figure imgf000078_0001
(Compuesto P54)
El compuesto P54 se preparó usando ácido 2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxílico y las condiciones descritas para el compuesto P24 (etapa C)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 8,9 (d, J=5,13 Hz, 2 H) 8,1 (s, 1 H) 7,7 - 7,8 (m, 3 H) 7,4 (t, J=4,95 Hz, 1 H) 6,4 - 6,6 (m, 1 H) 2,1 - 2,2 (m, 1 H) 1,7 (d, J=6,60 Hz, 3 H) 1,2 - 1,3 (m, 3 H) 1,1 - 1,2 (m, 4 H).
CL-EM (procedimiento 1): TR 0,92 min, m/z = 404 (M+H+).
Ejemplo 16: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P36)
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000079_0001
3-bromo-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2.4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida usando ácido 3-bromo-5-(trifluorometil)benzoico y las condiciones descritas para el compuesto P49 (etapa C)
CL-EM (procedimiento 1): TR 1,01 min, m/z = 495/497 (M+H+).
Etapa B: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil1-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P36)
Figure imgf000079_0002
(Compuesto P36)
Se añadieron 3-bromo-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (100 mg. 0.202 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico (34 mg. 0,242 mmol) y Na2CÜ3 (0.15 ml, 0.75 ml/mmol) en atmósfera de argón a dioxano, después se añadió tetraquis(fosfanil)paladio (2.5 mg. 0,01 mmol) y la mezcla se desgasificó durante 5 min con argón antes de cerrarse el vial. Se agitó la mezcla de reacción durante 4 h a 100 °C. La suspensión se filtró sobre Celite®, se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se evaporó para dar un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar N-(ciclopropilmetil)-3-(4-fluorofenil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida.
CL-EM (procedimiento 1): TR 1.07 min. m/z = 511 (M+H+).
Ejemplo 17: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-3-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P20)
Figure imgf000079_0003
Se cargó un vial con 3-bromo-N-(ciclopropilmetil)- ,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (0,100 g. 0,202 mmol). clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (00314 g 0242 mmol) terc butóxido de sodio (00588 g 0,606 mmol), tolueno (0,606 ml) y tBuXPhos Pd G3 (0,0160 g, 0,0202 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 5 min y después se calentó a 40 °C durante 3 horas. Después, la suspensión se filtró sobre un lecho de Celite®. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar N-(ciclopropilmetil)-3-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida como un aceite amarillo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,01, m/z = 507 (M+H+).
Ejemplo 18: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3-(trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfinil)benzamida (compuesto P26)
Figure imgf000080_0001
(Compuesto P26)
Etapa A: Preparación de 3-(trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfanil)benzoato de metilo
Figure imgf000080_0002
Se añadió (2,2'-bipiridina)(trifluorometanotiolato)cobre (CAS 1413732-47-4) (3,9 g, 12 mmol) a una solución de 3-yodo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (2,0 g, 6,1 mmol) en acetonitrilo (18 ml) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C y se agitó durante la noche. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite® y se concentró. El material bruto se purificó mediante dos cromatografías ultrarrápidas sobre gel de sílice (acetato de etilo en ciclohexano) para proporcionar el producto deseado como una goma amarilla.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 4,02 (s, 3 H), 8,11 (s, 1 H), 8,44 (s, 1H), 8,53 (s, 1 H).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,21, m/z = 279 (M+H+).
Etapa B: Preparación de 3-(trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfinil)benzoato de metilo
Figure imgf000080_0003
(3,6 g, 17 mmol) a una solución de 3-(trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfanil)benzoato de metilo en diclo pués de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se añadió más ácido 3-clorobenceno , 17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió ácido 3-clorobence p ( g 17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche de nuevo. El precipitado fo
de sodio y con solución sat. de NaHCÜ3. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 3-(trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfinil)benzoato de metilo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,05, m/z = 321 (M+H+).
Etapa C: Preparación de ácido 3-(trifluorometin-5-(trifluorometilsulfinil)benzoico (I7)
Figure imgf000081_0001
Se cargó 3-(trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfinil)benzoato de metilo (0,900 g, 2,81 mmol, 1 equiv.) en un matraz y se disolvió en tetrahidrofurano (8,43 ml) y agua (5,62 ml). A esta mezcla se añadió hidróxido de litio (0,135 g, 5,62 mmol, 2 equiv.) y la reacción se agitó 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y después se concentraron para proporcionar ácido 3-(trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfinil)benzoico.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 5: 8,47 (s, 1 H) 8,51 (s, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 14,06 (s a, 1 H)
RMN de 19F (377 MHz, DMSO-d6, ppm) 5: -73,46 (s, 3 F) -61,49 (s, 3 F)
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,89, m/z = 307 (M+H+).
Etapa D: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil1-3-(trifluorometil)-5-
Figure imgf000081_0002
(Compuesto P26)
El producto deseado se preparó usando ácido 3-(trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfinil)benzoico y las condiciones descritas para el compuesto P2 (etapa E).
RMN de 1H (600 MHz, DMSO-dB, ppm) 5: -0,21 - -0,10 (m, 1 H) -0,10 - 0,00 (m, 1 H) 0,30 - 0,38 (m, 2 H) 0,70 - 0,79 (m, 1 H) 1,80 (dd, J=6,90, 1,27 Hz, 3 H) 3,07 - 3,18 (m, 1 H) 3,18 - 3,30 (m, 1 H) 6,26 (quin, J=7,04 Hz, 1 H) 7,60 (td, J=4,86, 1,91 Hz, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,93 (d a, J=4,54 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=2,18 Hz, 1 H) 8,22 (d a, J=5,45 Hz, 1 H) 8,88 (d, J=5,08 Hz, 2 H)
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,98, m/z = 533 (M+H+).
Ejemplo 19: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-3-(difluorometilsulfonil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P30)
Figure imgf000082_0001
(Compuesto P30)
Etapa A: Preparación de 3-(difluorometilsulfanil)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo
Figure imgf000082_0002
A una solución de 3-sulfanil-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,540 g, 2,29 mmol) en N,N-dimetilformamida (11,4 ml) se añadió en atmósfera de argón carbonato de potasio (0,479 g, 3,43 mmol) y clorodifluoroacetato de sodio (0,704 g, 4,57 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 3 horas. Después, la mezcla se diluyó con agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y después se concentraron para proporcionar 3-(difluorometilsulfanil)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo como un sólido naranja.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 3,99 (s, 3 H) 6,90 (t, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,43 (s, 1 H)
RMN de 19F (377 MHz, CDCla, ppm) 5: -91,49 (s, 2 F) -62,91 (s, 3 F)
Etapa B: Preparación de 3-(difluorometilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo
Figure imgf000082_0003
A una solución de 3-(difluorometilsulfanil)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,540 g, 1,89 mmol) en tetracloruro de carbono (0,943 ml), acetonitrilo (0,943 ml) y agua (2,36 ml), se añadió peryodato de sodio (1,87 g, 8,68 mmol) y triclororutenio hidratado (0,0106 g, 0,0472 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 3-(difluorometilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCls, ppm) 5: 4,06 (s, 3 H) 6,31 (t, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H)
RMN de 19F (376 MHz, CDCls, ppm) 5: -120,50 (s, 2 F) -62,93 (s, 3 F)
CL-EM (procedimiento 1): TR 1,54, m/z = 219 (M+H+).
Etapa C: Preparación de ácido 3-(difluorometilsu benzoico (I11)
Figure imgf000083_0001
Se cargó 3-(difluorometilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,280 g, 0,880 mmol, 1,0 equiv.) en un matraz y se disolvió en tetrahidrofurano (2,64 ml) y agua (1,76 ml). A esta mezcla se añadió en porciones a 0 °C hidróxido de litio (0,0421 g, 1,76 mmol, 2 equiv.) y la reacción se agitó 10 minutos a 0 °C y después 0,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y después se concentraron para proporcionar ácido 3-(difluorometilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzoico como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 5: 7,50 (t, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 8,59 - 8,73 (m, 2 H) 14,28 (s a, 1 H)
RMN de 19F (377 MHz, DMSO-d6, ppm) 5: -124,39 (s, 2 F) -61,54 (s, 3 F)
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,20, m/z = 303 (M-H+).
Etapa D: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-3-(difluorometilsulfonil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil1-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P30)
Figure imgf000083_0002
(Compuesto P30)
El producto deseado se preparó usando ácido 3-(difluorometilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzoico y las condiciones descritas para el compuesto P2 (etapa E).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,48, m/z = 531 (M+H+).
Ejemplo 20: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-2-metilsulfonil-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida (compuesto P53)
Figure imgf000083_0003
(Compuesto P53)
Etapa A: Preparación de 2-cloro-6-(trifluorometil) metilo
Figure imgf000084_0001
A una solución de ácido 2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxílico (20 g, 88,7 mmol) en metanol (266 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente ácido sulfúrico (4,92 ml, 88,7 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 65 °C y se agitó durante la noche. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se vertió en sol. ac. sat de NaHCÜ3 (250 ml), se agitó durante 15 minutos y se extrajo con diclorometano (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Después el residuo se disolvió en diclorometano, se filtró sobre Celite® y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, ppm) 5: 4,04 (s, 3 H) 8,11 (s, 1 H) 8,17 (d, J=1,10 Hz, 1 H)
Etapa B: Preparación de 2-metilsulfanil-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000084_0002
A una solución de 2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxilato de metilo (0,130 g,0,543 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,71 ml) en atmósfera de argón se añadió tiometóxido de sodio (0,0423 g, 0,543 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2-metilsulfanil-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, ppm) 5: 2,65 (s, 3 H) 4,00 (s, 3 H) 7,86 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 7,91 - 7,95 (m, 1 H) CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,09, m/z = 252 (M+H+).
Etapa C: Preparación de ácido 2-metilsulfanil-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxílico
Figure imgf000084_0003
El producto deseado se preparó usando 2-metilsulfanil-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxilato y las condiciones descritas para el compuesto P26 (etapa C).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 5: 2,60 (s, 3 H) 7,81 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 14,18 (s a, 1 H) CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,89, m/z = 238 (M+H+).
Etapa D: Preparación de N-(ciclop nil-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil1-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida
Figure imgf000085_0001
El producto deseado se preparó usando ácido 2-metilsulfanil-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxílico y las condiciones descritas para el compuesto P2 (etapa E).
RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6, ppm) 5: -0,07 - 0,09 (m, 2 H) 0,39 (ddt, J=12,92, 8,65, 4,47, 4,47 Hz, 2 H) 0,78 -0,86 (m, 1 H) 1,77 (d, J=6,90 Hz, 3 H) 2,57 (s, 3 H) 3,13 - 3,35 (m, 2 H) 6,15 - 6,25 (m, 1 H) 7,19 (s, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,88 (d, J=4,90 Hz, 2 H)
CL-EM (procedimiento 1): TR 1,00, m/z = 464 (M+H+).
Etapa E: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-2-metilsulfonil-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil1-6-
Figure imgf000085_0002
(Compuesto P53)
A una solución de N-(ciclopropilmetil)-2-metilsulfanil-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida (0,050 g, 0,11 mmol) en diclorometano (2,2 ml) a 0 °C, en atmósfera de argón, se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,051 g, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después se inactivó con sol. sat. de tiosulfato de sodio e hidróxido de sodio 1 M. La mezcla se agitó durante 30 min y después la capa acuosa se extrajo 3 veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron (2x) con hidróxido de sodio 1 M, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar N-(ciclopropilmetil)-2-metilsulfonil-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida.
RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6, ppm) 5: -0,11 - 0,07 (m, 2 H) 0,39 (ddt, J=12,97, 8,65, 4,45, 4,45 Hz, 2 H) 0,76 -0,86 (m, 1 H) 1,80 (d, J=6,90 Hz, 3 H) 3,18 (s a, 2 H) 3,34 (s, 3 H) 6,15 - 6,27 (m, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,01 - 8,05 (m, 1 H) 8,14 - 8,17 (m, 1 H) 8,87 - 8,94 (m, 2 H)
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,85, m/z = 496 (M+H+).
Ejemplo 21: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-2-(2,2,2-trifluoroetilsulfinil)-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida (compuesto P57)
Figure imgf000086_0001
(Compuesto P57)
Etapa A: Preparación de 2-cloro-N-(ciclopropilmetin-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil1-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida
Figure imgf000086_0002
El producto deseado se preparó usando ácido 2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxílico y las condiciones descritas para el compuesto P2 (etapa E).
RMN de 1H (600 MHz. DMSO-d6, ppm) 5: -0.17 - 0.13 (m. 2 H) 0.39 (ddd. J=17.98. 9.08. 4.54 Hz. 2 H) 0.74 - 0.92 (m.
1 H) 1.78 (d. J=7.08 Hz. 3 H) 2.76 - 3.39 (m. 2 H) 6.01 - 6.41 (m. 1 H) 7.58 (s. 1 H) 7.60 (s. 1 H) 7.61 - 7.64 (m. 1 H) 8.15 (s. 1 H) 8.90 (d. J=4.72 Hz. 2 H)
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0.94. m/z = 452 (M+H+).
Etapa B: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil1-2-(2.2.2-trifluoroetilsulfanil)-6-
Figure imgf000086_0003
Se cargó un vial con 2-cloro-N-(ciclopropilme -1.2.4-triazol-3-il)etil]-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida (0.1 g. 0.2213 mmol). 2.2.2-trifluo g. 0.02487 ml. 0.2656 mmol). carbonato de dipotasio (0.06271 g. 0.4537 mmol) y N,N-di ilf id (3 l) L l d ió ió b j di ió d microondas a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5x), después se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar N-(ciclopropilmetil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida.
RMN de 1H (600 MHz, DMSO-c/6,ppm) 5: -0,18 - 0,16 (m, 2 H) 0,37 (ddd, J=13,31, 8,95, 4,45 Hz, 2 H) 0,78 (s a, 1 H) 1,76 (d, J=6,90 Hz, 3 H) 3,09 - 3,37 (m, 2 H) 4,21 (c, J=10,17 Hz, 2 H) 6,20 (d a, J=2,91 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,59 (t, J=4,90 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,86 (d a, J=4,72 Hz, 2 H)
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,06, m/z = 532 (M+H+).
Etapa C: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil1-2-(2.2.2-trifluoroetilsulfinil)-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida (compuesto P57)
Figure imgf000087_0001
(Compuesto P57)
El producto deseado se preparó usando N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida y las condiciones descritas para el compuesto P26 (etapa B) para proporcionar N-(ciclopropilmetil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-2-(2,2,2-trifluoroetilsulfinil)-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida.
RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6, ppm) 5: -0,20 - 0,12 (m, 2 H) 0,21 - 0,52 (m, 2 H) 0,77 (s a, 1 H) 1,78 (d, J=6,90 Hz, 3 H) 3,01 - 3,40 (m, 2 H) 4,00 - 4,15 (m, 1 H) 4,18 - 4,30 (m, 1 H) 6,18 (d a, J=1,09 Hz, 1 H) 7,60 (t, J=4,81 Hz, 1 H) 7,76 - 7,85 (m, 1 H) 7,95 (d, J=13,62 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,89 (t, J=4,18 Hz, 2 H)
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,95, m/z = 548 (M+H+).
Ejemplo 22: Preparación de 4-cloro-6-(1 -ciano-1 -metil-etil)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]piridin-2-carboxamida (compuesto P28)
Figure imgf000087_0002
(Compuesto P28)
Etapa A: Preparación de ácido 4-cloro-6-(cianometil)piridin-2-carboxílico y ácido 6-cloro-4-(cianometil)piridin-2-carboxílico
Figure imgf000088_0001
Se diluyó butil-litio (2,5 M/l en THF) (3,9 mi, 9,77 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) y se enfrió hasta -782C en atmósfera de argón. Se añadió gota a gota acetonitrilo (0,548 ml, 10,4 mmol) y la solución se agitó a -78 °C durante 30 min. Se añadió una solución de ácido 4,6-dicloropiridin-2-carboxílico (0,250 g, 1,30 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó 2 horas a -78 °C y después 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con metanol seguido de NaHCÜ3 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con diclorometano (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar una mezcla de ácido 4-cloro-6-(cianometil)piridin-2-carboxílico y ácido 6-cloro-4-(cianometil)piridin-2-carboxílico como un aceite amarillo que se usó tal cual en la etapa siguiente.
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,51, m/z = 197 (M+H+).
Etapa B: Preparación de ácido 4-cloro-6-(1-ciano-1-metil-etil)piridin-2-carboxílico (I9) y ácido 6-cloro-4-(1-ciano-1-metil-etil)piridin-2-carboxílico (I8)
Figure imgf000088_0002
(I9) (I8)
A una mezcla de ácido 4-cloro-6-(cianometil)piridin-2-carboxílico y ácido 6-cloro-4-(cianometil)piridin-2-carboxílico (250 mg, 1,27 mmol) en acetonitrilo (2,54 ml) se añadieron bromuro de tetrabutilamonio (0,820 g, 2,54 mmol) y yodometano (0,379 g, 2,67 mmol). La solución se agitó 30 min a temperatura ambiente y después se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota hidróxido de sodio (al 50% en agua) (0,671 ml, 12,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 5 M y se extrajo con diclorometano (3x), las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar ácido 4-cloro-6-(1-ciano-1-metil-etil)piridin-2-carboxílico (producto intermedio I9) y ácido 6-cloro-4-(1-ciano-1 -metil-etil)piridin-2-carboxílico (producto intermedio I8) que pudieron separarse.
Producto intermedio I9: RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 1,82 (s, 6 H) 7,84 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=1,83 Hz, 1 H)
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,75, m/z = 225 (M+H+).
Producto intermedio I8: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, ppm) 5: 1,78 (s, 6 H) 7,69 (s, 1 H) 8,18 (d, J=1,47 Hz, 1 H)
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,66, m/z = 225 (M+H+).
Etapa C: Preparación de 4-cloro-6-(1-ciano-1-metil-etil)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil1piridin-2-carboxamida (compuesto P28)
Figure imgf000089_0001
El producto deseado se preparó usando ácido 4-cloro-6-(1-ciano-1-metil-etil)piridin-2-carboxílico y las condiciones descritas para el compuesto P2 (etapa E).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,91, m/z = 451 (M+H+).
Ejemplo 23: Preparación de 6-cloro-4-(1-ciano-1-metil-etil)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]piridin-2-carboxamida (compuesto P27)
Figure imgf000089_0002
(Compuesto P27)
El producto deseado se preparó usando ácido 6-cloro-4-(1-ciano-1-metil-etil)piridin-2-carboxílico y las condiciones descritas para el compuesto P2 (etapa E).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,90, m/z = 451 (M+H+).
Ejemplo 24: Preparación de 4-cloro-6-(1 -cianociclopropil)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]piridin-2-carboxamida (compuesto P29)
Figure imgf000089_0003
Figure imgf000090_0001
A una solución de ácido 4-cloro-6-(cianometil)piridin-2-carboxílico (0,182 g, 0,926 mmol) (preparado en la etapa A para el compuesto P28) en acetonitrilo (1,85 ml) se añadieron bromuro de tetrabutilamonio (0,298 g, 0,926 mmol) y 1,2-dibromoetano (0,183 g, 0,972 mmol). La solución se agitó 30 min a temperatura ambiente y después se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota hidróxido de sodio (al 50% en agua) (0,244 ml, 4,63 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 5 M y se extrajo con diclorometano (3x), las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Los productos brutos combinados se purificaron mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar ácido 4-cloro-6-(1-cianociclopropil)piridin-2-carboxílico.
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,61, m/z = 223 (M+H+).
Etapa B: Preparación de 4-cloro-6-(1-cianociclopropil)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3- 15
Figure imgf000090_0002
El producto deseado se preparó usando ácido 4-cloro-6-(1-cianociclopropil)piridin-2-carboxílico y las condiciones descritas para el compuesto P2 (etapa E).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,88, m/z = 449 (M+H+).
Ejemplo 25: Preparación de 6-(1 -ciano-1 -metil-etil)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-4-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida (compuesto P31)
Figure imgf000090_0003
Etapa A: Preparación de 2-[6-cloro-4-(trifluorometil)-2-piridil]-2-ciano-acetato de etilo
Figure imgf000091_0001
Una suspensión de hidruro de sodio (1,80 g, 45,1 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (12,0 ml) se enfrió hasta 8 °C, y se añadió gota a gota cianoacetato de etilo (4,90 ml, 45,1 mmol) a lo largo de 40 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos hasta que no se desprendió gas, después se añadió gota a gota una solución de 2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)piridina (3,00 g, 15,0 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (3,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El medio de reacción se inactivó a 0 °C mediante la adición lenta de agua. Después se acidificó con solución de ácido clorhídrico 2 N hasta alcanzar un pH de 3-4 y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x), salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. El producto resultante se trituró en dietil éter frío y se filtró. La torta de prensado sólida se lavó con dietil éter frío y se secó para proporcionar 2-[6-cloro-4-(trifluorometil)-2-piridil]-2-cianoacetato de etilo como un sólido amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 14,50 (1 H, s a), 7,40 (1 H, m), 6,65 (1 H, t, J=1,65 Hz), 4,27 - 4,37 (3 H, c, J=6,97 Hz), 1,32 - 1,40 (3 H, t, J=6,97 Hz).
CL-EM (procedimiento 1): TR 0,98, m/z = 291 (M-H+).
Etapa B: Preparación de 2-[6-cloro-4-(trifluorometil)-2-piridil]acetonitrilo
Figure imgf000091_0002
A una suspensión de 2-ciano-acetato de 2-[6-cloro-4-(trifluorometil)-2-piridilo] (1,00 g, 3,42 mmol) en etanol (6,49 ml) se añadió ácido clorhídrico 6 N en agua (10,3 ml, 61,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas y después se permitió que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo/agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 2-[6-cloro-4-(trifluorometil)-2-piridil]acetonitrilo (0,5623 g, 2,549 mmol) como un aceite de color amarillo claro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 7,63 (1 H, s), 7,58 (1 H, s), 4,02 (2 H, s).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,88, m/z = 221 (M+H+).
Etapa C: Preparación de 2-[6-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil]acetonitrilo
Figure imgf000091_0003
A una solución de 2-[6-cloro-4-(trifluorometil)-2-pi g, 2,55 mmol, 1,00 equiv.) en propionitrilo (2,55 ml) se añadió gota a gota trimetilbromosila (0804 0693 l 510 l 200 i ) L l d ió agitó a 95 °C durante 16 h, después se permitió que alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 2-[6-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil]acetonitrilo como un aceite naranja.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh, ppm) 5: 7,73 (1 H, s), 7,66 (1 H, s), 4,03 (2 H, s).
Etapa D: Preparación de 2-[6-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil1-2-metil-propanonitrilo
Figure imgf000092_0001
Una solución de 2-[6-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil]acetonitrilo (0,250 g, 0,943 mmol) en dimetilsulfóxido (1,89 ml) se enfrió hasta 8°°C. Después se añadió en porciones hidruro de sodio (0,113 g, 2,83 mmol) a lo largo de 2 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos hasta que no se desprendió gas, después se añadió gota a gota yodometano (0,177 ml, 2,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h 15 minutos. Después se inactivó cuidadosamente a 8 °C mediante la adición lenta de agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x), salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 2-[6-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil]-2-metil-propanonitrilo como un aceite amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 7,79 (1 H, d, J=0,73 Hz), 7,69 (1 H, s), 1,80 (6 H, s).
Etapa E: Preparación de 6-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000092_0002
Se cargó un autoclave a temperatura ambiente, en atmósfera de argón, con acetato de paladio(II) (0,00234 g, 0,0102 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,0111 g, 0,0136 mmol), dppf (0,00585 g, 0,0102 mmol), 2-[6-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil]-2-metil-propanonitrilo (0,100 g, 0,341 mmol), metanol previamente desgasificado (3,5 ml) y trietilamina (0,0976 ml, 0,699 mmol). El autoclave se cerró, se purgó con argón, después con monóxido de carbono. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo 5 bares de presión de monóxido de carbono durante 4,5 horas. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se filtró. La torta sólida se lavó con acetato de etilo y el filtrado se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 6-(1 -ciano-1 -metil-etil)-4-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato como un aceite de color amarillo claro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 8,27 (1 H, s), 8,02 (1 H, d, J=0,73 Hz), 4,04 (3 H, s), 1,85 (6 H, s).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,96 min, m/z = 273 (M+H+).
Etapa F: Preparación de ácido 6-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (I12)
Figure imgf000093_0001
A una solución de 6-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato (0,083 g, 0,30 mmol) en tetrahidrofurano (0,91 ml) y agua (0,46 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,013 g, 0,30 mmol) y la solución de color amarillo claro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y después se concentraron para proporcionar ácido 6-(1 -ciano-1 -metil-etil)-4-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico como una goma de color amarillo claro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 8,46 (1 H, s), 8,06 (1 H, s), 1,88 (6 H, s)
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,80 min, m/z = 257 (M-H+).
Etapa G: Preparación de 6-(1-ciano-1-metil-etil)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil1-4-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida (compuesto P31)
Figure imgf000093_0002
El producto deseado se preparó usando ácido 6-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico y la condición descrita para el compuesto P2 (etapa E).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,95 min, m/z = 485 (M+H+).
Ejemplo 26: Preparación de 6-(1 -cianociclopropil)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-4-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida (compuesto P33)
Figure imgf000093_0003
Etapa A: Preparación de 1-[6-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil1ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000094_0001
A una solución de 2-[6-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil]acetonitrilo (preparado en la etapa C para el compuesto P31) (0,364 g, 1,37 mmol) diluido en dimetilsulfóxido (4,81 ml) a 8 °C se añadió hidruro de sodio (0,165 g, 4,12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos hasta que no se desprendió gas, después se añadió gota a gota 1,2-dibromoetano (0,179 ml, 2,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después, la mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente a 8 °C con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x), salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 1-[6-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil]ciclopropanocarbonitrilo como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 7,88 (1 H, s), 7,58 (1 H, s), 1,88 - 1,94 (2 H, m), 1,82 - 1,87 (2 H, m).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,06 min, m/z = 291/293 (M+H+).
Etapa B: Preparación de 6-(1-cianociclopropil)-4-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000094_0002
El producto deseado se preparó usando 1 -[6-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil]ciclopropanocarbonitrilo y las condiciones descritas para el compuesto P31 (etapa E).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 8,17 (1 H, s), 8,11 (1 H, d, J=0,73 Hz), 4,00 (3 H, s), 1,95 - 2,04 (2 H, m), 1,80 - 1,93 (2 H, m).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,94 min, m/z = 271 (M+H+).
Etapa C: Preparación de ácido 6-(1-cianociclopropil)-4-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (I14)
Figure imgf000094_0003
El producto deseado se preparó usando 6-(1-cianociclopropil)-4-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato y las condiciones descritas para el compuesto P31 (etapa F).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 9,74 - 10,27 (1 H, s a), 8,37 (1 H, m), 8,17 (1 H, m), 1,97 - 2,04 (2 H, m), 1,88 -1,96 (2 H, m).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,79 min, m/z = 257 (M H )
Etapa D: Preparación de 6-(1-cianociclop il)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-4-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida (compu t P33)
Figure imgf000095_0001
El producto deseado se preparó usando ácido 6-(1-cianociclopropil)-4-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico y las condiciones descritas para el compuesto P2 (etapa E).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,94 min, m/z = 483 (M+H+).
Ejemplo 27: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-3-(1-metilciclopropil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P38)
Figure imgf000095_0002
Una solución de 3-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (5,00 g, 17,3 mmol) en dimetoxietano (69,2 ml) se desgasificó en atmósfera de argón durante 5 minutos, después se añadió Pd(PPh3)4 (0,808 g, 0,692 mmol), seguido de éster de pinacol del ácido isopropenilborónico (3,06 g, 3,42 ml, 17,3 mmol). Después se añadió gota a gota una solución 2 N desgasificada de carbonato de sodio (7,35 g, 69,2 mmol) en agua (34,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 3,5 horas y después se permitió que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo (3x) con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 3-isopropenil-5-(trifluorometil)benzoato de metilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 8,31 (1 H, s), 8,20 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 5,51 (1 H, t, J=1,11 Hz), 5,26 (1 H, t, J=1,46 Hz), 3,98 (3 H, s), 2,21 (3 H, dd, J=1,47, 0,73 Hz).
Etapa B: Preparación de 3-(1-metilciclopropil)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo
Figure imgf000096_0001
Una solución de dietilzinc 1,0 M en hexanos (6,1 ml, 6,14 mmol) se diluyó en diclorometano (3,4 ml) y la solución se enfrió hasta 0 °C. Después, se añadió gota a gota una solución de ácido trifluoroacético (0,473 ml, 6,14 mmol) en diclorometano (3,4 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos y se añadió gota a gota diyodometano (0,506 ml, 6,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos, después se añadió gota a gota una solución de 3-isopropenil-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,500 g, 2,05 mmol) en diclorometano (3,4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos, después a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se inactivó cuidadosamente con metanol, después solución ac. sat. de NhUCl. La extracción se llevó a cabo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 3-(1 -metilciclopropil)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo como un aceite de color amarillo claro.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 5: 8,09 (2 H, m), 7,68 (1 H, m), 3,93 (3 H, s), 1,46 (3 H, s), 0,88 - 0,97 (2 H, m), 0,83 - 0,88 (2 H, m).
Etapa C: Preparación de ácido 3-(1-metilciclopropil)-5-(trifluorometil)benzoico (I17)
Figure imgf000096_0002
El producto deseado se preparó usando 3-(1-metilciclopropil)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo y las condiciones descritas para el compuesto P31 (etapa F).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 8,17 (1 H, m), 8,16 (1 H, m), 7,74 (1 H, m), 1,48 (3 H, s), 0,91 - 0,98 (2 H, m), 0,79 - 0,90 (2 H, m).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,02 min, m/z = 243 (M-H+).
Etapa D: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-3-(1-metilciclopropil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil1-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P38)
Figure imgf000096_0003
El producto deseado se preparó usando ácido 3-(1-metilciclopropil)-5-(trifluorometil)benzoico y las condiciones descritas para el compuesto P2 (etapa E).
RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6, ppm) 5: -0,05 d a, J=8,9, 4,4 Hz, 1 H) 0,45 (ddt, J=12,7, 8,4, 4,3, 4,3 Hz, 2 H) 0,84 - 0,91 (m, 1 H) 0,92
Hz, 1 H) 3,34 (dd a, J=14,9, 6,0 Hz, 1 H) 6,34 (c, J=6,9 Hz, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,69 (t, J=4,8 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,95 (d, J=4,9 Hz, 2 H).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,07 min, m/z = 471 (M+H+).
Ejemplo 28: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-3-(2,2-difluoro-1 -metil-ciclopropil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P44)
Figure imgf000097_0001
(Compuesto P44)
Etapa A: Preparación de 3-(2.2-difluoro-1-metil-ciclopropil)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo
Figure imgf000097_0002
A una solución de 3-isopropenil-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (preparado en la etapa A para el compuesto P38) (0,500 g, 2,05 mmol) en tolueno (14,3 ml) se añadieron bromuro de tetrabutilamonio (0,0200 g, 0,0614 mmol) y trimetil(bromodifluorometilsilano (0,478 ml, 3,07 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 2 horas y después se permitió que alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo/agua y se llevó a cabo la extracción con ciclohexano (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 3-(2,2-difluoro-1-metil-ciclopropil)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo como un aceite de color amarillo claro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 8,22 (1 H, t), 8,19 (1 H, t), 7,76 (1 H, t), 3,98 (3 H, s), 1,72-1,79 (1 H, m), 1,56 (3 H, s), 1,58-1,51 (1 H, m).
Etapa B: Preparación de ácido 3-(2.2-difluoro-1-metil-ciclopropil)-5-(trifluorometil)benzoico (I21)
Figure imgf000097_0003
El producto deseado se preparó usando 3-(2,2- opil)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo y las condiciones descritas para el compuesto P31 (et
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 8,31 (1 H, s), 8,26 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 1,75 - 1,81 (1 H, m), 1,60 (3 H, m), 0,54 - 1,60 (1 H, m).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,98 min, m/z = 279 (M-H+).
Etapa C: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-3-(2.2-difluoro-1-metil-ciclopropil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil1-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P44)
Figure imgf000098_0001
(Compuesto P44)
El producto deseado se preparó usando ácido 3-(2,2-difluoro-1-metil-ciclopropil)-5-(trifluorometil)benzoico y las condiciones descritas para el compuesto P2 (etapa E).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,04 min, m/z = 507 (M+H+).
Ejemplo 29: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-3-[2,2-difluoro-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto P41)
Figure imgf000098_0002
(Compuesto P41)
Etapa A: Preparación de 3-(trifluorometil)-5-[1-(trifluorometil)vinil1benzoato de metilo
Figure imgf000098_0003
Se disolvió 3-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,500 g, 1,68 mmol) en dimetoxietano (6,71 ml) y se desgasificó en atmósfera de argón durante 5 minutos. Después se añadió Pd(PPh3)4 (0,0784 g, 0,0671 mmol) seguido de 4,4,6-trimetil-2-[1 -(trifluorometil)vinil]-1,3,2-dioxaborinano (0,348 ml, 1,68 mmol). Después se añadió gota a gota una solución 2 N de carbonato de sodio (0,713 g, 6,71 mmol) en agua (3,36 ml). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 3,5 horas y después se permitió que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con a s capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se raron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcio 1-(trifluorometil)vinil]benzoato de metilo como un líquido incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 3,99 (s, 3 H) 5,92 (c, J=1,22 Hz, 1 H) 6,14 (d, J=0,73 Hz, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 8,30 - 8,35 (m, 2 H)
Etapa B: Preparación de 3-[2.2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil1-5-(trifluorometil)benzoato de metilo
Figure imgf000099_0001
El producto deseado se preparó usando 3-(trifluorometil)-5-[1-(trifluorometil)vinil]benzoato de metilmetilo y las condiciones descritas para el compuesto P44 (etapa A).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 8,2 - 8,6 (m, 2 H) 7,9 (s, 1 H) 4,0 (s, 3 H) 2,5 (ddd, J=12,56, 8,89, 6,05 Hz, 1 H) 2,0 (dddt, J=12,56, 8,16, 3,12, 1,47, 1,47 Hz, 1 H)
Etapa C: Preparación de ácido 3-[2.2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil1-5-(trifluorometil)benzoico (I19)
Figure imgf000099_0002
El producto deseado se preparó usando 3-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-5-(trifluorometil)benzoato de metilo y las condiciones descritas para el compuesto P31 (etapa F).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,01 min, m/z = 333 (M-H+).
Etapa D: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-3-[2.2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil1-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil1-5-(trifluorometil)benzamida (compuesto 41)
Figure imgf000099_0003
(Compuesto 41)
El producto deseado se preparó usando ácido 3-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-5-(trifluorometil)benzoico y las condiciones descritas para el compuesto P2 (etapa E).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,06 min, m/z = 561
Ejemplo 30: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3-(trifluorometil)-5-[1 -(trifluorometil)ciclopropil]benzamida (compuesto P45)
Figure imgf000100_0001
Una solución de 3-(trifluorometil)-5-[1-(trifluorometil)vinil]benzoato de metilo (preparado en la etapa A para el compuesto P41) (0,097 g, 0,33 mmol) en tetrahidrofurano (1,3 ml), en atmósfera de argón, se enfrió hasta -782C. Después se añadieron tetrafluoroborato de difenil(metil)sulfonio (0,190 g, 0,65 mmol) y bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (1,3 ml, 1,3 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con sol. ac. de NH4Cl y se extrajo (2x) con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron (2x) con agua seguida de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 3-(trifluorometil)-5-[1-(trifluorometil)ciclopropil]benzoato de metilo como un aceite incoloro.
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,00 min, m/z = 311 (M-H+).
Etapa B: Preparación de ácido 3-(trifluorometil)-5-[1-(trifluorometil)ciclopropil]benzoico (I22)
Figure imgf000100_0002
El producto deseado se preparó usando 3-(trifluorometil)-5-[1-(trifluorometil)ciclopropil]benzoato y las condiciones descritas para el compuesto P31 (etapa F).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 1,10 - 1,18 (m, 2 H) 1,21 - 1,35 (m, 1 H) 1,47 - 1,54 (m, 2 H) 7,98 (s, 1 H) 8,34 - 8,42 (m, 2 H)
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,03 min, m/z = 297 (M-H+).
Etapa C: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3-(trifluorometil)-5-[1-(trifluorometil)ciclopropillbenzamida (compuesto P45)
Figure imgf000101_0001
El producto deseado se preparó usando ácido 3-(trifluorometil)-5-[1-(trifluorometil)ciclopropil]benzoico y las condiciones descritas para el compuesto P2 (etapa E).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,09 min, m/z = 525 (M+H+).
Ejemplo 31: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-3-(trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfonil)benzamida (compuesto P89)
Figure imgf000101_0002
(Compuesto P89)
Etapa A: Preparación de 3-(trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfonil)benzoato de metilo
Figure imgf000101_0003
Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (2,3 g, 11 mmol) en porciones a una solución enfriada a 0 °C de 3-(trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfanil)benzoato de metilo (preparado en la etapa A para el compuesto P26) (1,8 g, 5,3 mmol) en diclorometano (16 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió más ácido 3-cloroperbenzoico (2,3 g, 11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El precipitado formado se filtró. El filtrado se lavó con solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio y con solución sat. de NaHCÜ3, La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto Sse purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 3-(trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfonil)benzoato de metilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 4,07 (s, 3 H) 8,43 - 8,51 (m, 1 H) 8,70 - 8,80 (m, 1 H) 8,84 - 8,91 (m, 1 H). RMN de 19F (377 MHz, CDCla, ppm) 5: -77,49 (s, 3 F) -62,96 (s, 3 F)
Etapa B: Preparación de ácido 3-(trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfonil)benzoico (I41)
Figure imgf000102_0001
Se cargó 3-(trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfonil)benzoato de metilo (1,8 g, 5,4 mmol) en un matraz y se disolvió en tetrahidrofurano (16 ml) y agua (11 ml). A esta mezcla se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,26 g, 11 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se acidificó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1 M, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y después se concentraron para proporcionar ácido 3-(trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfonil)benzoico que se usó sin purificación adicional.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 5: 8,68 (s, 2 H) 8,71 - 8,76 (m, 1 H) 13,33 - 15,22 (m, 1 H).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,98 min, m/z = 321 (M-H+).
Etapa C: Preparación de N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil1-3-(trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfonil)benzamida (compuesto 89)
Figure imgf000102_0002
(Compuesto 89)
El producto deseado se preparó usando ácido 3-(trifluorometil)-5-(trifluorometilsulfonil)benzoico y la condición descrita para el compuesto P2 (etapa E).15*20
RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6, ppm) 5: -0,19 - -0,10 (m, 1 H) -0,06 (dd a, J=8,81,4,27 Hz, 1 H) 0,29 - 0,39 (m, 2 H) 0,71 - 0,78 (m, 1 H) 1,78 (d, J=6,90 Hz, 3 H) 3,13 (dd a, J=15,26, 6,18 Hz, 1 H) 3,23 (dd a, J=15,26, 5,99 Hz, 1 H) 6,19 - 6,27 (m, 1 H) 7,59 (t, J=4,90 Hz, 1 H) 8,08 - 8,20 (m, 3 H) 8,33 (s, 1 H) 8,87 (d, J=4,90 Hz, 2 H)
CL-EM (procedimiento 1): Tr 1,03 min, m/z = 549 (M+H+).
Ejemplo 32: Preparación de 2-(1 -cianociclopropil)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1 -(2-pirimidin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)etil]-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida (compuesto P32)
Figure imgf000102_0003
(Compuesto P32)
Etapa A: Preparación de 2-(1-ciano-2-etoxi-2-oxo iridin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000103_0001
Se disolvió 2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxilato de metilo (1,05 g, 4,40 mmol) en dimetilsulfóxido (13,2 ml). Después se añadieron sucesivamente 2-cianoacetato de etilo (0,702 ml, 6,60 mmol), carbonato de potasio (1,535 g, 11,00 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,145 g, 0,440 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó 1 hora a 90 °C y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La masa de reacción se diluyó con 50 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo, se enfrió hasta 0-10 °C y se inactivó lentamente con ácido clorhídrico 1 N hasta pH 3. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida a 50 °C. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo en ciclohexano para proporcionar 2-(1-ciano-2-etoxi-2-oxo-etil)-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, ppm) 5: 1,36 - 1,43 (m, 3 H) 4,01 (s, 3 H) 4,34 (c, J = 7,58 Hz, 2 H) 7,34 (s, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 14,46 - 14,67 (m, 1 H).
CL-EM (procedimiento 1): tiempo de retención 1,01 min, m/z 317 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de 2-(cianometil)-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000103_0002
A una solución de 2-(1-ciano-2-etoxi-2-oxo-etil)-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxilato de metilo (0,800 g, 2,53 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml) se añadió cloruro de sodio (0,299 g, 5,06 mmol) en agua (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a 95 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(cianometil)-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxilato de metilo, que se usó sin purificación adicional.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla, ppm) 5: 4,05 (s, 3 H) 4,13 (s, 2 H) 8,24 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H).
CL-EM (procedimiento 1): tiempo de retención 0,89 min, m/z 243 [M-H]-.
Etapa C: Preparación de ácido 2-(1-cianociclopropil)-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxílico (I13)
Figure imgf000103_0003
Se disolvió 2-(cianometil)-6-(trifluorometil)piridin- o (0,05 g, 0,20 mmol) en dimetilformamida (2 ml). Se añadió hidruro de sodio (24 mg, 0,61 mm iente y la solución incolora se convirtió en una suspensión de color púrpura oscuro. Des
suspensión resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio a 0-5 °C y se diluyó con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó hasta un pH de 2-3 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar ácido 2-(1 -cianociclopropil)-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxílico.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 5: 1,76 - 1,83 (m, 2 H) 1,96 - 2,03 (m, 2 H) 8,07 (d, J = 1,10 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 13,35 - 15,45 (m, 1 H).
Etapa D: Preparación de 2-(1-cianociclopropil)-N-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2-pirimidin-2-il-1.2.4-triazol-3-il)etil1-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxamida (compuesto P32)
Figure imgf000104_0001
(Compuesto P32)
El producto deseado se preparó usando ácido 2-(1-cianociclopropil)-6-(trifluorometil)piridin-4-carboxílico y la condición descrita para el compuesto P2 (etapa E).
CL-EM (procedimiento 1): Tr 0,96 min, m/z = 483 (M+H+).
Figure imgf000105_0001
Ċ
Figure imgf000106_0001
Ċ
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Ċ
Figure imgf000109_0001
Ċ
Figure imgf000110_0001
Ċ
Figure imgf000111_0001
Ċ
Figure imgf000112_0001
Ċ
Figure imgf000113_0001
Ċ
Figure imgf000114_0001
Ċ
Figure imgf000115_0001
Ċ
Figure imgf000116_0001
Ċ
Figure imgf000117_0001
Ċ
Figure imgf000118_0001
Ċ
Figure imgf000119_0001
Ċ
Figure imgf000120_0001
Ċ
Figure imgf000121_0001
Ċ
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Ċ
Figure imgf000130_0001
Ċ
Figure imgf000131_0001
Ċ
Figure imgf000132_0001
Ċ
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Ċ
Figure imgf000140_0001
Ċ
Figure imgf000141_0001
Ċ
Figure imgf000142_0001
Ċ
Figure imgf000143_0001
Ċ
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Tabla I: Tabla de productos intermedios
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Ċ
Figure imgf000150_0001
Ċ
Figure imgf000151_0001
Ċ
Figure imgf000152_0001
Ċ
Figure imgf000153_0001
Ċ
Figure imgf000154_0001
Ċ
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Ċ
Figure imgf000160_0001
La actividad de las composiciones de acuerdo con la invención se puede ampliar considerablemente y adaptarse a las circunstancias predominantes añadiendo otros principios activos con actividad insecticida, acaricida y/o fungicida. Las mezclas de los compuestos de fórmula I con otros principios activos con actividad insecticida, acaricida y/o fungicida también pueden presentar otras ventajas sorprendentes, que también se pueden describir, en un sentido más amplio, como actividad sinérgica. Por ejemplo, una mejor tolerancia por parte de las plantas, una menor fitotoxicidad, la posibilidad de controlar los insectos en los diferentes estadios de su desarrollo, o un mejor comportamiento durante su producción, por ejemplo, durante la molienda o el mezclado, durante su almacenamiento o durante su uso.
Las adiciones adecuadas a principios activos del presente documento son, por ejemplo, representativas de las siguientes clases de principios activos: compuestos orgánicos de fósforo, derivados de nitrofenol, tioureas, hormonas juveniles, formamidinas, derivados de benzofenona, ureas, derivados de pirrol, carbamatos, piretroides, hidrocarburos clorados, acilureas, derivados de piridilmetilenamino, macrólidos, neonicotinoides y preparaciones de Bacillus thuringiensis.
Se prefieren las siguientes mezclas de los compuestos de fórmula I con principios activos (la abreviatura "TX" significa "un compuesto seleccionado de entre los compuestos definidos en las tablas A-1 a A-64 y la tabla P"):
un adyuvante seleccionado del grupo de sustancias constituido por aceites del petróleo (nombre alternativo) (628) TX,
un acaricida seleccionado del grupo de sustancias que consiste en 1,1-bis(4-clorofenil)-2-etoxietanol (nombre según la IUPAC) (910) TX, bencenosulfonato de 2,4-diclorofenilo (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1059) TX, 2-fluoro-W-metil-N-1-naftilacetamida (nombre según la IUPAC) (1295) TX, 4-clorofenil-fenil-sulfona (nombre según la IUPAC) (981) TX, abamectina (1) TX, acequinocilo (3) TX, acetoprol [CCN] TX, acrinatrina (9) TX, aldicarb (16) TX, aldoxicarb (863) TX, alfa-cipermetrina (202) TX, amiditión (870) TX, amidoflumet [CCN] TX, amidotioato (872) TX, amitón (875) TX, hidrogenooxalato de amitón (875) TX, amitraz (24) TX, aramita (881) TX, óxido arsenioso (882) TX, AVI 382 (código de compuesto) TX, AZ 60541 (código de compuesto) TX, azinfós-etilo (44) TX, azinfós-metilo (45) TX, azobenceno (nombre según la IUPAC) (888) TX, azociclotina (46) TX, azotoato (889) TX, benomilo (62) TX, benoxafós (nombre alternativo) [CCN] TX, benzoximato (71) TX, benzoato de bencilo (nombre según la IUPAC) [CCN] TX, bifenazato (74) TX, bifentrina (76) TX, binapacrilo (907) TX, brofenvalerato (nombre alternativo) TX, bromocicleno (918) TX, bromofós (920) TX, bromofós-etilo (921 ) TX, bromopropilato (94) TX, buprofezina (99) TX, butocarboxim (103) TX, butoxicarboxim (104) TX, butilpiridabeno (nombre alternativo) TX, polisulfuro de calcio (nombre según la IUPAC) (111) TX, camfeclor (941) t X, carbanolato (943) TX, carbarilo (115) TX, carbofurano (118) TX, carbofenotión (947) TX, CGA 50'439 (código de desarrollo) (125) TX, quinometionato (126) TX, clorbensida (959) TX, clordimeform (964) TX, clorhidrato de clordimeform (964) TX, clorfenapir (130) Tx , clorfenetol (968) TX, clorfensón (970) TX, clorfensulfuro (971) TX, clorfenvinfós (131) TX, clorobencilato (975) TX, cloromebuform (977) TX, clorometiurón (978) TX, cloropropilato (983) TX, clorpirifós (145) TX, clorpirifós-metilo (146) TX, clortiofós (994) TX, cinerina I (696) t X, cinerina II (696) TX, cinerinas (696) TX, clofentezina (158) TX, closantel (nombre alternativo) [CCN] TX, coumafós (174) TX, crotamitón (nombre alternativo) [CCN] TX, crotoxifós (1010) TX, cufraneb (1013) TX, ciantoato (1020) TX, ciflumetofeno (n ° de Reg. CAS: 400882-07-7) TX, cihalotrina (196) Tx , cihexatina (199) TX, cipermetrina (201) TX, DCPM (1032) TX, DDT (219) TX, demefión (1037) t X, demefión-O (1037) TX, demefión-S (1037) t X, demetón (1038) TX, demetón-metilo (224) TX, demetón-O (1038) TX, demetón-O-metilo (224) TX, demetón-S (1038) TX, demetón-S-metilo (224 ) TX, demetón-S-metilsulfona(1039) TX, diafentiurón (226) TX, dialifós (1042) TX, diazinona (227) TX, diclofluanida (230) TX, diclorvós (236) TX, diclifós (nombre alternativo) TX, dicofol (242) TX, dicrotofós (243) TX, dienoclor (1071) TX, dimefox (1081) TX, dimetoato (262) TX, dinactina (nombre alternativo) (653) TX, dinex (1089) t X, dinex-diclexina (1089) TX, dinobutón (269) TX, dinocap (270) TX, dinocap-4 [Cc N] TX, dinocap-6 [CCN] TX, dinoctón (1090) TX, dinopentón (1092) t X, dinosulfón (1097) TX, dinoterbón (1098) TX, dioxatión (1102) t X, difenilsulfona (nombre según la IUPAC) (1103) TX, disulfiram (nombre alternativo) [c Cn ] TX, disulfotón (278) TX, DNOC (282) TX, dofenapina (1113) TX, doramectina (nombre alternativo) [CCN] TX, endosulfán (294) TX, endotión (1121) TX, EPN (297) TX, eprinomectina (nombre alternativo) [CCN] TX, etión (309) TX, etoato-metilo (1134) TX, etoxazol (320) t X, etrimfós (1142) TX, fenazaflor (1147) TX, fenazaquina (328) TX, óxido de fenbutatina (330) TX, fenotiocarb (337) TX, fenpropatrina (342) TX, fenpirad (nombre alternativo) TX, fenpiroximato (345) TX, fensón (1157) TX, fentrifanilo (1161) TX, fenvalerato (349) TX, fipronilo (354) TX, fluacripirim (360) TX, fluazurón (1166) TX, flubencimina (1167) TX, flucicloxurón (366) TX, flucitrinato (367) Tx , fluenetilo (1169) TX, flufenoxurón (370) TX, flumetrina (372) TX, fluorbensida (1174) TX, fluvalinato (1184) TX, FMC 1137 (código de desarrollo) (1185) TX, formetanato (405) TX, clorhidrato de formetanato (405) TX, formotión (1192) TX, formparanato (1193) TX, gamma-HCH (430) TX, gliodina (1205) TX, halfenprox (424) TX, heptenofós (432) TX, ciclopropanocarboxilato de hexadecilo (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1216) TX, hexitiazox (441) TX, yodometano (nombre según la IUPAC) (542) TX, isocarbofós (nombre alternativo) (473) TX, O-(metoxiaminotiofosforil)salicilato de isopropilo (nombre según la IUPAC) (473) TX, ivermectina (nombre alternativo) [CCN] TX, jasmolina I (696) TX, jasmolina II ( 248) TX, lindano (430) TX, lufenurón (490) + TX, malatión (492) TX, malonobeno (1254) TX, mecarbam (502) TX, mefosfolano (1261) TX, mesulfeno (nombre alternativo) [CCN] TX, metacrifós (1266) TX, metamidofós (527) TX, metidatión (529) TX, metiocarb (530) TX, metomilo (531) Tx , bromuro de metilo (537) TX, metolcarb (550) TX, mevinfós (556) TX, mexacarbato (1290) TX, milbemectina (557) TX, milbemicina oxima (nombre alternativo) [CCN] TX, mipafox (1293) TX, monocrotofós (561) TX, morfotión (1300) TX, moxidectina (nombre alternativo) [c Cn ] Tx , naled (567) TX, NC-184 (código de compuesto) TX, NC-512 (código de compuesto) TX, nifluridida (1309) TX, nikkomicinas (nombre alternativo) [CCN] TX, nitrilacarb (1313) TX, complejo de nitrilacarb y cloruro de zinc 1:1 (1313) TX, NNI-0101 (código de compuesto) TX, NNI-0250 (código de compuesto) TX, ometoato (594) TX, oxamilo (602) TX, oxideprofós (1324) TX, oxidisulfotón (1325) TX, pp'-DDT (219) t X, paratión (615) TX, permetrina (626) TX, aceites de petróleo (nombre alternativo) (628) TX, fenkaptón (1330) TX, fentoato (631) TX, forato (636) TX, fosalona (637) TX, fosfolán (1338) t X, fosmet (638) TX, fosfamidón (639) TX, foxim (642) TX, pirimifós-metilo (652) TX, policloroterpenos (nombre tradicional) (1347) TX, polinactinas (nombre alternativo) (653) TX, proclonol (1350) TX, profenofós (662) TX, promacilo (1354) TX, propargita (671) TX, propetamfós (673) TX, propoxur (678) TX, protidatión (1360) TX, protoato (1362) TX, piretrina I (696) TX, piretrina II (696) TX, piretrinas (696) TX, piridabeno (699) Tx , piridafentión (701) TX, pirimidifeno (706) TX, pirimitato (1370) TX, quinalfós (711) TX, quintiofós (1381) TX, R-1492 (código de desarrollo) (1382) TX, RA-17 (código de desarrollo) (1383) TX, rotenona (722) TX, escradán (1389) TX, sebufós (nombre alternativo) TX, selamectina (nombre alternativo) [CCN] TX, SI-0009 (código de compuesto) TX, sofamida (1402) TX, espirodiclofeno (738) TX, espiromesifeno (739) TX, SSI-121 (código de desarrollo) (1404) TX, sulfiram (nombre alternativo) [CCN] Tx , sulfluramida (750) TX, sulfotep (753) Tx , azufre (754) TX, Sz I-121 (código de desarrollo) (757) TX, tau-fluvalinato (398) TX, tebufenpirad (763) t X, TEPP (1417) TX, terbam (nombre alternativo) TX, tetraclorvinfós (777) TX, tetradifón (786) Tx , tetranactina (nombre alternativo) (653) TX, tetrasul (1425) TX, tiafenox (nombre alternativo) TX, tiocarboxima (1431) TX, tiofanox (800) TX, tiometón (801) TX, tioquinox (1436) TX, turingiensina (nombre alternativo) [CCN] TX, triamifós (1441) TX, triarateno (1443) TX, triazofós (820) TX, triazurón (nombre alternativo) TX, triclorfón (824) TX, trifenofós (1455) TX, trinactina (nombre alternativo) (653) TX, vamidotión (847) TX, vaniliprol [CCN] e YI-5302 (código de compuesto) TX,
un alguicida seleccionado del grupo de sustancias que consiste en betoxazina [CCN] TX, dioctanoato de cobre (nombre según la IUPAC) (170) TX, sulfato de cobre (172) TX, cibutrina [CCN] TX, diclona (1052) TX, diclorofeno (232) TX, endotal (295) TX, fentina (347) TX, cal hidratada [CCN] t X, nabam (566) TX, quinoclamina (714) TX, quinonamida (1379) TX, simazina (730) TX, acetato de trifenilestaño (nombre según la IUPAC) (347) e hidróxido de trifenilestaño (nombre según la IUPAC) (347) TX,
un antihelmíntico seleccionado del grupo de sustancias que consiste en abamectina (1) TX, crufomato (1011) TX, doramectina (nombre alternativo) [CCN] TX, emamectina (291) TX, benzoato de emamectina (291) TX, eprinomectina (nombre alternativo) [CCN] TX, ivermectina (nombre alternativo) [CCN] TX, oxima de milbemicina (nombre alternativo) [CCN] TX, moxidectina (nombre alternativo) [CCN] TX, piperazina [CCN] TX, selamectina (nombre alternativo) [CCN] TX, espinosad (737) y tiofanato (1435) TX,
un avicida seleccionado del grupo de sustancias que consiste en cloralosa (127) TX, endrina (1122) TX, fentión (346) TX, piridin-4-amina (nombre según la IUPAC) (23) y estricnina (745) TX,
un bactericida seleccionado del grupo de sustancias que consiste en 1-hidroxi-1H-piridina-2-tiona (nombre según la IUPAC) (1222) TX, 4-(quinoxalin-2-ilamino)bencenosulfonamida (nombre según la IUPAC) (748) TX, sulfato de 8-hidroxiquinolina (446) TX, bronopol (97) TX, dioctanoato de cobre (nombre según la IUPAC) (170) TX, hidróxido de cobre (nombre según la IUPAC) (169) t X, cresol [CCN] TX, diclorofeno (232) TX, dipiritiona (1105) TX, dodicina (1112) TX, fenaminosulf (1144) TX, formaldehído (404) TX, hidrargafeno (nombre alternativo) [CCN] TX, kasugamicina (483) TX, clorhidrato de kasugamicina hidratado (483) TX, bis(dimetilditiocarbamato) de níquel (nombre según la IUpAc ) (1308) TX, nitrapirina (580) TX, octilinona (590) TX, ácido oxolínico (606) TX, oxitetraciclina (611) TX, hidroxiquinolinsulfato de potasio (446) TX, probenazol (658) TX, estreptomicina (744) TX, sesquisulfato de estreptomicina (744) TX, tecloftalam (766) TX, y tiomersal (nombre alternativo) [CCN] TX,
un agente biológico seleccionado del grupo de sustancias que consiste en Adoxophyes orana GV (nombre alternativo) (12) TX, Agrobacterium radiobacter (nombre alternativo) (13) TX, Amblyseius spp. (nombre alternativo) (19) TX, Anagrapha falcifera NPV (nombre alternativo) (28) TX, Anagrus atomus (nombre alternativo) (29) TX, Aphelinus abdominalis (nombre alternativo) (33) TX, Aphidius colemani (nombre alternativo) (34) TX, Aphidoletes aphidimyza (nombre alternativo) (35) TX, Autographa californica NPV (nombre alternativo) (38) TX, Bacillus firmus (nombre alternativo) (48) TX, Bacillus sphaericus Neide (nombre científico) (49) TX, Bacillus thuringiensis Berliner (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subesp. aizawai (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subesp. israelensis (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subesp. japonensis (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subesp. kurstaki (nombre científico) (51) TX, Bacillus thuringiensis subesp. tenebrionis (nombre científico) (51) TX, Beauveria bassiana (nombre alternativo) (53) TX, Beauveria brongniartii (nombre alternativo) (54) TX, Chrysoperla carnea (nombre alternativ aemus montrouzieri (nombre alternativo) (178) + TX, Cydia pomonella GV (nombre alternativo) (191) TX, Dacnusa sibirica (nombre alternativo) (212) TX, Diglyphus isaea (nombre alternativo) (254) TX, Encarsia formosa (nombre científico) (293) TX, Eretmocerus eremicus (nombre alternativo) (300) TX, Helicoverpa zea NPV (nombre alternativo) (431) TX, Heterorhabditis bacteriophora y H. megidis (nombre alternativo) (433) TX, Hippodamia convergens (nombre alternativo) (442) TX, Leptomastix dactylopii (nombre alternativo) (488) TX, Macrolophus caliginosus (nombre alternativo) (491) TX, Mamestra brassicae NPV (nombre alternativo) (494) TX, Metaphycus helvolus (nombre alternativo) (522) TX, Metarhizium anisopliae var. acridum (nombre científico) (523) TX, Metarhizium anisopliae var. anisopliae (nombre científico) (523) TX, Neodiprion sertifer NPV y N. lecontei NPV (nombre alternativo) (575) TX, Orius spp. (nombre alternativo) (596) TX, Paecilomyces fumosoroseus (nombre alternativo) (613) TX, Phytoseiulus persimilis (nombre alternativo) (644) TX, virus de la poliedrosis nuclear multicapsídico de Spodoptera exigua (nombre científico) (741) TX, Steinernema bibionis (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema carpocapsae (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema feltiae (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema glaseri (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema riobrave (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema riobravis (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema scapterisci (nombre alternativo) (742) TX, Steinernema spp. (nombre alternativo) (742) TX, Trichogramma spp. (nombre alternativo) (826) TX, Typhlodromus occidentalis (nombre alternativo) (844) y Verticillium lecanii (nombre alternativo) (848) TX,
un esterilizante del suelo seleccionado del grupo de sustancias que consiste en yodometano (nombre según la IUPAC) (542) y bromuro de metilo (537) TX,
un quimioesterilizante seleccionado del grupo de sustancias que consiste en afolato [CCN] TX, bisazir (nombre alternativo) [CCN] TX, busulfán (nombre alternativo) [CCN] TX, diflubenzurón (250) TX, dimatif (nombre alternativo) [CCN] TX, hemel [CCN] TX, hempa [CCN] TX, metepa [CCN] TX, metiotepa [CCN] TX, afolato de metilo [CCN] TX, morzid [CCN] TX, penflurón (nombre alternativo) [CCN] Tx , tepa [c Cn ] TX, tiohempa (nombre alternativo) [CCN] TX, tiotepa (nombre alternativo) [CCN] TX, tretamina (nombre alternativo) [CCN] y uredepa (nombre alternativo) [CCN] TX,
una feromona de insecto seleccionada del grupo de sustancias que consiste en acetato de (E)-dec-5-en-1 -ilo con (£)-dec-5-en-1-ol (nombre según la IUPAC) (222) TX, acetato de (£)-tridec-4-en-1-ilo (nombre según la IUPAC) (829) TX, (£)-6-metilhept-2-en-4-ol (nombre según la IUPAC) (541) TX, acetato de (E,Z)-tetradeca-4,10-dien-1-ilo (nombre según la IUPAC) (779) TX, acetato de (Z)-dodec-7-en-1-ilo (nombre según la IUPAC) (285) TX, (Z)-hexadec-11-enal (nombre según la IUPAC) (436) t X, acetato de (Z)-hexadec-11-en-1-ilo (nombre según la IUPAC) (437) TX, acetato de (Z)-hexadec-13-en-11 -in-1 -ilo (nombre según la IUPAC) (438) TX, (Z)-icos-13-en-10-ona (nombre según la IUPAC) (448) TX, (Z)-tetradec-7-en-1-al (nombre según la iUPa c ) (782) TX, (Z)-tetradec-9-en-1-ol (nombre según la IUPAC) (783) TX, acetato de (Z)-tetradec-9-en-1-ilo (nombre según la IUPAC) (784) TX, acetato de (7E,9Z)-dodeca-7,9-dien-1-ilo (nombre según la IUPAC) (283) TX, acetato de (9Z,11£)-tetradeca-9,11-dien-1-ilo (nombre según la IUPAC) (780) TX, acetato de (9Z,12£)-tetradeca-9,12-dien-1-ilo (nombre según la IUPAC) (781) TX, 14-metiloctadec-1-eno (nombre según la IUPAC) (545) TX, 4-metilnonan-5-ol con 4-metilnonan-5-ona (nombre según la IUPAC) (544) TX, alfa-multistriatina (nombre alternativo) [CCN] TX, brevicomina (nombre alternativo) [CCN] TX, codlelure (nombre alternativo) [CCN] TX, codlemona (nombre alternativo) (167) TX, cuelure (nombre alternativo) (179) TX, disparlure (277) TX, acetato de dodec-8-en-1-ilo (nombre según la IUPAC) (286) TX, acetato de dodec-9-en-1-ilo (nombre según la IUPAC) (287) TX, dodeca-8 TX, acetato de 10-dien-1 -ilo (nombre según la IUPAC) (284) TX, dominicalure (nombre alternativo) [CCN] TX, 4-metiloctanoato de etilo (nombre según la IUPAC) (317) TX, eugenol (nombre alternativo) [CCN] t X, frontalina (nombre alternativo) [CCN] TX, gosiplure (nombre alternativo) (420) TX, grandlure (421) TX, grandlure I (nombre alternativo) (421) TX, grandlure II (nombre alternativo) (421) TX, grandlure III (nombre alternativo) (421) TX, grandlure IV (nombre alternativo) (421) TX, hexalure [CCN] TX, ipsdienol (nombre alternativo) [CCN] TX, ipsenol (nombre alternativo) [CCN] TX, japonilure (nombre alternativo) (481) TX, lineatina (nombre alternativo) [CCN] TX, litlure (nombre alternativo) [CCN] TX, looplure (nombre alternativo) [CCN] TX, medlure [CCN] TX, ácido megatomoico (nombre alternativo) [CCN] TX, metil-eugenol (nombre alternativo) (540) TX, muscalure (563) TX, acetato de octadeca-2,13-dien-1-ilo (nombre según la IUPAC) (588) TX, acetato de octadeca-3,13-dien-1-ilo (nombre según la IUPAC) (589) TX, orfralure (nombre alternativo) [CCN] TX, orictalure (nombre alternativo) (317) TX, ostramona (nombre alternativo) [CCN] TX, siglure [CCN] TX, sordidina (nombre alternativo) (736) TX, sulcatol (nombre alternativo) [CCN] TX, acetato de tetradec-11-en-1-ilo (nombre según la IUPAC) (785) TX, trimedlure (839) TX, trimedlure A (nombre alternativo) (839) TX, trimedlure B1 (nombre alternativo) (839) TX, trimedlure B2 (nombre alternativo) (839) TX, trimedlure C (nombre alternativo) (839) y trunc-call (nombre alternativo) [CCN] TX,
un repelente de insectos seleccionado del grupo de sustancias que consiste en 2-(octiltio)etanol (nombre según la IUPAC) (591) TX, butopironoxilo (933) TX, butoxi(polipropilenglicol) (936) TX, adipato de dibutilo (nombre según la IUPAC) (1046) TX, ftalato de dibutilo (1047) TX, succinato de dibutilo (nombre según la IUPAC) (1048) TX, dietiltoluamida [CCN] TX, carbato de dimetilo [CCN] TX, ftalato de dimetilo [CCN] TX, etilhexanodiol (1137) TX, hexamida [CCN] TX, metoquina-butilo (1276) TX, metilneodecanamida [CCN] TX, oxamato [CCN] y picaridina [CCN] TX,
un insecticida seleccionado del grupo de sustancias que consiste en 1 -dicloro-1 -nitroetano (nombre según la lUPAC/Chemical Abstracts) (1058) TX, 1,1-dicloro-2,2-bis(4-etilfenil)etano (nombre según la IUPAC) (1056) TX, 1,2-dicloropropano (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1062) TX, 1,2-dicloropropano con 1,3-dicloropropeno (nombre según la IUPAC) (1063) TX, 1-bromo-2-cloroetano (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (916) TX, acetato de 2,2,2-tricloro-1-(3,4-diclorofenil)etilo (nombre según la IUPAC) (1451) TX, metilfosfato de 2,2-diclorovinilo y 2-etilsulfiniletilo (nombre según la IUPAC) (1066) TX, dimetilcarbamato de 2-(1,3-ditiolan-2-il)fenilo (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1109) TX, tiocianato de 2-(2-butoxietoxi)etilo (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (935) TX, metilcarbamato de 2-(4,5-dimetil-1,3-dioxolan-2-il)fenilo (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1084) TX, 2-(4-cloro-3,5-xililoxi)etanol (nombre según la IUPAC) (986) TX, dietilfosfato de 2-clorovinilo (nombre según la IUPAC) (984) TX, 2-imidazolidona (nombre según la IUPAC) (1225) TX, 2-isovalerilindan-1,3-diona (nombre según la IUPAC) (1246) TX, metilcarbamato de 2-metil(prop-2-inil)aminofenilo (nombre según la IUPAC) (1284) TX, laurato de 2-tiocianatoetilo (nombre según la IUPAC) (1433) TX, 3-bromo-1-cloroprop-1-eno (nombre según la IUPAC) (917) TX, dimetilcarbamato de 3-metil-1 -fenilpirazol-5-ilo (nombre según la IUPAC) (1283) TX, metilcarbamato de 4-metil(prop-2-inil)amino-3,5-xililo (nombre según la IUPAC) (1285) TX, dimetilcarbamato de 5,5-dimetil-3-oxociclohex-1-enilo (nombre según la IUPAC) (1085) TX, abamectina (1) TX, acefato (2) TX, acetamiprid (4) TX, acetión (nombre alternativo) [CCN] TX, acetoprol [CCN] TX, acrinatrina (9) TX, acrilonitrilo (nombre según la IUPAC) (861) TX, alanicarb (15) TX, aldicarb (16) TX, aldoxicarb (863) TX, aldrina (864) TX, aletrina (17) TX, alosamidina (nombre alternativo) [CCN] TX, alixicarb (866 ) TX, alfa-cipermetrina (202) TX, alfa-ecdisona (nombre alternativo) [CCN] TX, fosfuro de aluminio (640) TX, amiditión (870) TX, amidotioato (872) TX, aminocarb (873) TX, amitón (875) TX, hidrogenooxalato de amitón (875) TX, amitraz (24) TX, anabasina (877) TX, atidatión (883) TX, AVI 382 (código de compuesto) TX, AZ 60541 (código de compuesto) TX, azadiractina (nombre alternativo) (41) TX, azametifós (42) TX, azinfós-etilo (44) TX, azinfós-metilo (45) TX, azotoato (889) TX, endotoxinas delta de Bacillus thuringiensis (nombre alternativo) (52) TX, hexafluorosilicato de bario (nombre alternativo) [CCN] TX, polisulfuro de bario (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (892) TX, bartrina [CCN] TX, Bayer 22/190 (código de desarrollo) (893) TX, Bayer 22408 (código de desarrollo) (894) TX, bendiocarb (58) Tx , benfuracarb (60) TX, bensultap (66 ) TX, beta-ciflutrina (194) TX, beta-cipermetrina (203) TX, bifentrina (76) TX, bioaletrina (78) TX, isómero S-ciclopentenílico de la bioaletrina (nombre alternativo) (79) TX, bioetanometrina [CCN] TX, biopermetrina (908) TX, biorresmetrina (80) Tx , bis(2 -cloroetil) éter (nombre según la IUPAC) (909) TX, bistriflurón (83) TX, borax (86 ) TX, brofenvalerato (nombre alternativo) TX, bromfenvinfós (914) TX, bromocicleno (918) TX, bromo-DDT (nombre alternativo) [CCN] TX, bromofós (920) TX, bromofós-etilo (921) TX, bufencarb (924) t X, buprofezina (99) TX, butacarb (926) TX, butatiofós (927) TX, butocarboxim (103) TX, butonato (932) TX, butoxicarboxim (104) TX, butilpiridabeno (nombre alternativo) TX, cadusafós (109) TX, arseniato de calcio [CCN] TX, cianuro de calcio (444) TX, polisulfuro de calcio (nombre según la IUPAC) (111) TX, camfeclor (941) TX, carbanolato (943) TX, carbarilo (115) TX, carbofurano (118) TX, disulfuro de carbono (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (945) TX, tetracloruro de carbono (nombre según la IUPAC) (946) TX, carbofenotión (947) TX, carbosulfán (119) TX, cartap (123) TX, clorhidrato de cartap (123) TX, cevadina (nombre alternativo) (725) TX, clorbicicleno (960) TX, clordano (128) TX, clordecona (963) TX, clordimeform (964) TX, clorhidrato de clordimeform (964) TX, cloretoxifós (129) TX, clorfenapir (130) t X, clorfenvinfós (131) TX, clorfluazurón (132) TX, clormefós (136) Tx , cloroformo [c Cn ] Tx , cloropicrina (141) TX, clorfoxim (989) TX, clorprazofós (990) TX, clorpirifós (145) TX, clorpirifós-metilo (146) TX, clortiofós (994) TX, cromafenozida (150) TX, cinerina I (696) TX, cinerina II (696) TX, cinerinas (696) TX, cis-resmetrina (nombre alternativo) TX, cismetrina (80) TX, clocitrina (nombre alternativo) TX, cloetocarb (999) TX, closantel (nombre alternativo) [CCN] TX, clotianidina (165) TX, acetoarsenito de cobre [CCN] TX, arseniato de cobre [c Cn ] TX, oleato de cobre [CCN] TX, coumafós (174) TX, coumitoato (1006) Tx , crotamitón (nombre alternativo) [CCN] TX, crotoxifós (1010) TX, crufomato (1011) TX, criolita (nombre alternativo) (177) TX, CS 708 (código de desarrollo) (1012) TX, cianofenfós (1019) TX, cianofós (184) TX, ciantoato (1020) TX, cicletrina [CCN] TX, cicloprotrina (188) TX, ciflutrina (193) t X, cihalotrina (196) TX, cipermetrina (201 ) TX, cifenotrina (206 ) t X, ciromazina (209) TX, citioato (nombre alternativo) [CCN] TX, d-limoneno (nombre alternativo) [CCN] TX, d-tetrametrina (nombre alternativo) (788) TX, DAEP (1031) TX, dazomet (216) TX, DDT (219) Tx , decarbofurano (1034) Tx , deltametrina (223) TX, demefión (1037) TX, demefión-O (1037) t X, demefión-S (1037) TX, demetón (1038) TX, demetón-metilo (224) TX, demetón-O (1038) TX, demetón-O-metilo (224) Tx , demetón-S (1038) TX, demetón-S-metilo (224) Tx , demetón-S-metilsulfona (1039) TX, diafentiurón (226) TX, dialifós (1042) TX, diamidafós (1044) TX, diazinona (227) TX, dicaptón (1050) TX, diclofentión (1051) TX, diclorvós (236) TX, diclifós (nombre alternativo) TX, dicresilo (nombre alternativo) [CCN] TX, dicrotofós (243) TX, diciclanilo (244) TX, dieldrina (1070) TX, 5-metilpirazol-3-ilfosfato de dietilo (nombre según la IUPAC) (1076) TX, diflubenzurón (250) TX, dilor (nombre alternativo) [CCN] TX, dimeflutrina [CCN] TX, dimefox (1081) TX, dimetán (1085) TX, dimetoato (262) TX, dimetrina (1083) t X, dimetilvinfós (265) t X, dimetilán (1086) TX, dinex (1089) TX, dinexdiclexina (1089) t X, dinoprop (1093) TX, dinosam (1094) TX, dinoseb (1095) TX, dinotefurano (271) TX, diofenolán (1099) t X, dioxabenzofós (1100 ) TX, dioxacarb (1101 ) TX, dioxatión (1102 ) TX, disulfotón (278) TX, diticrofós (1108) TX, DNOC (282) Tx , doramectina (nombre alternativo) [CCN] TX, DSP (1115) TX, ecdisterona (nombre alternativo) [CCN] TX, E arrollo) (1118) TX, emamectina (291) TX, benzoato de emamectina (291) TX, EMPC (1120) TX, empentrina (292) TX, endosulfán (294) TX, endotión (1121) TX, endrina (1122) TX, EPBP (1123) TX, EPN (297) TX, epofenonano (1124) t X, eprinomectina (nombre alternativo) [CCN] TX, esfenvalerato (302) TX, etafós (nombre alternativo) [CCN] TX, etiofencarb (308) TX, etión (309) TX, etiprol (310) TX, etoato-metilo (1134) TX, etoprofós (312) TX, formiato de etilo (nombre según la Iu Pa c ) [CCN] TX, etil-DDD (nombre alternativo) (1056) TX, dibromuro de etileno (316) TX, dicloruro de etileno (nombre químico) (1136) TX, óxido de etileno [CCN] TX, etofenprox (319) TX, etrimfós (1142) TX, EXD (1143) TX, famfur (323) t X, fenamifós (326) TX, fenazaflor (1147) TX, fenclorfós (1148) TX, fenetacarb (1149) t X, fenflutrina (1150) TX, fenitrotión (335) TX, fenobucarb (336) TX, fenoxacrim (1153) TX, fenoxicarb (340) TX, fenpiritrina (1155) TX, fenpropatrina (342) TX, fenpirad (nombre alternativo) TX, fensulfotión (1158) TX, fentión (346) TX, fentión-etilo [CCN] TX, fenvalerato (349) t X, fipronilo (354) TX, flonicamida (358) TX, flubendiamida (N° de Reg. CAS.: 272451 -65-7) TX, flucofurón (1168) TX, flucicloxurón (366) TX, flucitrinato (367) TX, fluenetilo (1169) TX, flufenerim [CCN] TX, flufenoxurón (370) t X, flufenprox (1171) TX, flumetrina (372) TX, fluvalinato (1184) t X, FMC 1137 (código de desarrollo) (1185) TX, fonofós (1191) TX, formetanato (405) TX, clorhidrato de formetanato (405) Tx , formotión (1192) TX, formparanato (1193) TX, fosmetilán (1194) TX, fospirato (1195) TX, fostiazato (408) TX, fostietán (1196) TX, furatiocarb (412) TX, furetrina (1200) Tx , gamma-cihalotrina (197) TX, gamma-HCH (430) TX, guazatina (422) TX, acetatos de guazatina (422) TX, GY-81 (código de desarrollo) (423) TX, halfenprox (424) TX, halofenozida (425) TX, HCH (430) TX, HEOD (1070) TX, heptacloro (1211) TX, heptenofós (432) TX, heterofós [CCN] t X, hexaflumurón (439) TX, HHDN (864) TX, hidrametilnona (443) TX, cianuro de hidrógeno (444) TX, hidropreno (445) TX, hiquincarb (1223) TX, imidacloprid (458) TX, imiprotrina (460) TX, indoxacarb (465) TX, yodometano (nombre según la IUPAC) (542) TX, IPSP (1229) TX, isazofós (1231) TX, isobenzán (1232) TX, isocarbofós (nombre alternativo) (473) TX, isodrina (1235) t X, isofenfós (1236) TX, isolano (1237) TX, isoprocarb (472) TX, O-(metoxiaminotiofosforil)salicilato de isopropilo (nombre según la IUPAC) (473) TX, isoprotiolano (474) TX, isotioato (1244) TX, isoxatión (480) TX, ivermectina (nombre alternativo) [CCN] TX, jasmolina I (696) TX, jasmolina II (696) TX, jodfenfós (1248) TX, hormona juvenil I (nombre alternativo) [CCN] TX, hormona juvenil II (nombre alternativo) [CCN] TX, hormona juvenil III (nombre alternativo) [CCN] TX, keleván (1249) TX, kinopreno (484) TX, lambda-cihalotrina (198) TX, arseniato de plomo [CCN] TX, lepimectina (CCN) Tx , leptofós (1250) TX, lindano (430) TX, lirimfós (1251) TX, lufenurón (490) TX, litidatión (1253) TX, metilcarbamato de m-cumenilo (nombre según la IUPAC) (1014) TX, fosfuro de magnesio (nombre según la IUPAC) (640) TX, malatión (492) Tx , malonobeno (1254) TX, mazidox (1255) TX, mecarbam (502) TX, mecarfón (1258) TX, menazón (1260) TX, mefosfolano (1261) TX, cloruro mercurioso (513) TX, mesulfenfós (1263) TX, metaflumizona (CCN) TX, metam (519) TX, metam-potasio (nombre alternativo) (519) TX, metam-sodio (519) TX, metacrifós (1266) TX, metamidofós (527) TX, fluoruro de metanosulfonilo (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1268) TX, metidatión (529) TX, metiocarb (530) TX, metocrotofós (1273) TX, metomilo (531) TX, metopreno (532) TX, metoquina-butilo (1276) TX, metotrina (nombre alternativo) (533) TX, metoxiclor (534) TX, metoxifenozida (535) TX, bromuro de metilo (537) TX, isotiocianato de metilo (543) TX, metilcloroformo (nombre alternativo) [CCN] TX, cloruro de metileno [CCN] t X, metoflutrina [CCN] Tx , metolcarb (550) TX, metoxadiazona (1288 ) TX, mevinfós (556) TX, mexacarbato (1290) TX, milbemectina (557) TX, oxima de milbemicina (nombre alternativo) [CCN] TX, mipafox (1293) TX, mirex (1294) TX, monocrotofós (561) TX, morfotión (1300) TX, moxidectina (nombre alternativo) [CCN] TX, naftalofós (nombre alternativo) [CCN] TX, naled (567) TX, naftaleno (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1303) TX, NC-170 (código de desarrollo) (1306) TX, NC-184 (código de compuesto) TX, nicotina (578) TX, sulfato de nicotina (578) TX, nifluridida (1309) TX, nitenpiram (579) TX, nitiazina (1311) TX, nitrilacarb (1313) TX, complejo de nitrilacarb y cloruro de zinc 1:1 (1313) TX, NNI-0101 (código de compuesto) TX, NNI-0250 (código de compuesto) TX, nornicotina (nombre tradicional) (1319) TX, novalurón (585) TX, noviflumurón (586) TX, etilfosfonotioato de O-5-dicloro-4-yodofenilo y O-etilo (nombre según la IUPAC) (1057) TX, fosforotioato de O,O-dietilo y O-4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ilo (nombre según la IUPAC) (1074) TX, fosforotioato de O,O-dietilo y O-6-metil-2-propilpirimidin-4-ilo (nombre según la IUPAC) (1075) TX, ditiopirofosfato de O,O,O ,CMetrapropilo (nombre según la IUPAC) (1424) TX, ácido oleico (nombre según la IUPAC) (593) TX, ometoato (594) TX, oxamilo (602) TX, oxidemetón-metilo (609) TX, oxideprofós (1324) TX, oxidisulfotón (1325) TX, pp'-DDT (219) TX, para-diclorobenceno [CCN] TX, paratión (615) TX, paratión-metilo (616) TX, penflurón (nombre alternativo) [CCN] TX, pentaclorofenol (623) TX, laurato de pentaclorofenilo (nombre según la iUpAC) (623) TX, permetrina (626) TX, aceites de petróleo (nombre alternativo) (628) TX, PH 60-38 (código de desarrollo) (1328) TX, fenkaptón (1330) TX, fenotrina (630) TX, fentoato (631) Tx , forato (636) Tx , fosalona (637) Tx , fosfolán (1338) TX, fosmet (638) TX, fosniclor (1339) TX, fosfamidón (639) TX, fosfina (nombre según la IUPAC) (640) TX, foxim (642) TX, foxim-metilo (1340) t X, pirimetafós (1344) TX, pirimicarb (651) TX, pirimifós-etilo (1345) TX, pirimifós-metilo (652) TX, isómeros de policlorodiciclopentadieno (nombre según la IUpAC) (1346) TX, policloroterpenos (nombre tradicional) (1347) TX, arsenito de potasio [CCN] TX, tiocianato de potasio [CCN] TX, praletrina (655) TX, precoceno I (nombre alternativo) [CCN] TX, precoceno II (nombre alternativo) [CCN] TX, precoceno III (nombre alternativo) [CCN] TX, primidofós (1349) TX, profenofós (662) TX, proflutrina [CCN] t X, promacilo (1354) TX, promecarb (1355) TX, propafós (1356) TX, propetamfós (673) TX, propoxur (678) TX, protidatión (1360) t X, protiofós (686) TX, protoato (1362) TX, protrifenbuto [CCN] TX, pimetrozina (688) Tx , piraclofós ( 93) TX, piresmetrina (1367) TX, piretrina I (696) TX, piretrina II (696) TX, piretrinas (696) TX, piridabeno (699) TX, piridalilo (700) TX, piridafentión (701) TX, pirimidifeno (706) TX, pirimitato (1370) TX, piriproxifeno (708) TX, cuasia (nombre alternativo) [CCN] TX, quinalfós (711) Tx , quinalfós-metilo (1376) TX, quinotión (1380) TX, quintiofós (1381) TX, R-1492 (código de desarrollo) (1382) TX, rafoxanida (nombre alternativo) [CCN] TX, resmetrina (719) TX, rotenona (722) TX, RU 15525 (código de desarrollo) (723) TX, RU 25475 (código de desarrollo) (1386) TX, riania (nombre alternativo) (1387) TX, rianodina (nombre tradicional) (1387) TX, sabadilla (nombre alternativo) (725) TX, escradán (1389) TX, sebufós (nombre alternativo) TX, selamectina (nombre alternativo) [CCN] TX, SI-0009 (código de compuesto) TX, SI-0205 (código de compuesto) TX, SI-0404 (código de compuesto) TX, SI-0405 (código de compuesto) TX, silafluofeno (728) TX, s N 72129 (código de desarrollo) (1397) TX, arsenito de sodio [CCN] TX, cianuro de sodio (444) TX, fluoruro de sodio (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1399) TX, hexafluorosilicato de sodio (1400) TX, pentaclorofenóxido de sodio (623) TX, seleniato de sodio (nombre según la IUPAC) (1401) TX, tiocianato de sodio [CCN] TX, sofamida (1402) TX, espinosad (737) TX, espiromesifeno (739) TX, espirotetramat (CCN) TX, sulcofurón (746) TX, sulcofurón-sodio (746) TX, sulfluramida (750) TX, sulfotep (753) TX, fluoruro de sulfurilo (756) TX, sulprofós (1408) TX, aceites de alquitrán (nombre alternativo) (758) TX, taufluvalinato (398) TX, tazimcarb (1412) TX, Td E (1414) TX, tebufenozida (762) TX, tebufenpirad (763) TX, tebupirimfós (764) Tx , teflubenzurón (768) TX, teflutrina (769) TX, temefós (770) TX, TEPP (1417) TX, teraletrina (1418) TX, terbam (nombre alternativo) TX, terbufós (773) TX, tetracloroetano [CCN] TX, tetraclorvinfós (777) TX, tetrametrina (787) TX, theta-cipermetrina (204) TX, tiacloprid (791) TX, tiafenox (nombre alternativo) TX, tiametoxam (792) TX, ticrofós (1428) TX, tiocarboxima (1431) TX, tiociclam (798) TX, hidrogenooxalato de tiociclam (798) TX, tiodicarb (799) TX, tiofanox (800) TX, tiometón (801) TX, tionazina (1434) TX, tiosultap (803) TX, tiosultap-sodio (803) TX, turingiensina (nombre alternativo) [c Cn ] TX, tolfenpirad (809) TX, tralometrina (812) TX, transflutrina (813) TX, transpermetrina (1440) TX, triamifós (1441) TX, triazamato (818) TX, triazofós (820) TX, triazurón (nombre alternativo) TX, triclorfón (824) TX, triclormetafós-3 (nombre alternativo) [CCN] TX, tricloronato (1452) TX, trifenofós (1455) TX, triflumurón (835) TX, trimetacarb (840) TX, tripreno (1459) TX, vamidotión (847) TX, vaniliprol [CCN] TX, veratridina (nombre alternativo) (725) TX, veratrina (nombre alternativo) (725) TX, XMC (853) TX, xililcarb (854) TX, YI-5302 (código de compuesto) TX, zeta-cipermetrina (205) TX, zetametrina (nombre alternativo) TX, fosfuro de zinc (640) TX, zolaprofós (1469) y ZXI 8901 (código de desarrollo) (858) TX, ciantraniliprol [736994-63-19 TX, clorantraniliprol [500008-45­ 7] TX, cienopirafeno [560121-52-0] Tx , ciflumetofeno [400882-07-7] TX, pirifluquinazón [337458-27-2] TX, espinetoram [187166-40-1 187166-15-0] TX, espirotetramat [203313-25-1] TX, sulfoxaflor [946578-00-3] TX, flufiprol [704886-18-0] TX, meperflutrina [915288-13-0] TX, tetrametilflutrina [84937-88-2] TX, triflumezopirim (divulgado en el documento WO 2012/092115) TX, fluxametamida (WO 2007/026965) TX, épsilon-metoflutrina [240494-71-7] TX, épsilon-momfluorotrina [1065124-65-3] TX, fluazaindolizina [1254304-22-7] TX, cloropraletrina [399572-87-3] TX, fluxametamida [928783-29-3] TX, cihalodiamida [1262605-53-7] TX, tioxazafeno [330459-31­ 9] TX, broflanilida [1207727-04-5] TX, flufiprol [704886-18-0] TX, ciclaniliprol [1031756-98-5] TX, tetraniliprol [1229654-66-3] TX, guadipir (descrito en el documento WO2010/060231) TX, cicloxaprid (descrito en el documento WO 2005/077934) TX, espiropidiona TX, afidopiropeno TX, flupirimin TX, momfluorotrina TX, kappa-bifentrina TX, kappa-teflutrina TX, dicloromezotiaz TX, tetracloraniliprol TX, benzpirimoxan TX;
un molusquicida seleccionado del grupo de sustancias que consiste en óxido de bis(tributilestaño) (nombre según la IUPAC) (913) TX, bromoacetamida [CCN] TX, arseniato de calcio [CCN] TX, cloetocarb (999) TX, acetoarsenito de cobre [CCN] Tx , sulfato de cobre (172) TX, fentina (347) t X, fosfato férrico (nombre según la IUPAC) (352) TX, metaldehído (518) TX, metiocarb (530) TX, niclosamida (576) TX, niclosamida-olamina (576) TX, pentaclorofenol (623) TX, pentaclorofenóxido de sodio (623) TX, tazimcarb (1412) TX, tiodicarb (799) TX, óxido de tributilestaño (913) TX, trifenmorf (1454) TX, trimetacarb (840) TX, acetato de trifenilestaño (nombre según la IUPAC) (347) e hidróxido de trifenilestaño (nombre según la IUPAC) (347) TX, piriprol [394730-71-3] TX,
un nematicida seleccionado del grupo de sustancias que consiste en AKD-3088 (código de compuesto) TX, 1,2-dibromo-3-cloropropano (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1045) TX, 1,2-dicloropropano (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1062) TX, 1,2-dicloropropano con 1,3-dicloropropeno (nombre según la IUPAC) (1063) TX, 1,3-dicloropropeno (233) TX, 1, 1 -dióxido de 3,4-diclorotetrahidrotiofeno (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1065) TX, 3-(4-clorofenil)-5-metilrodanina (nombre según la IUPAC) (980) TX, ácido 5-metil-6-tioxo-1,3,5-tiadiazinan-3-ilacético (nombre según la IUPAC) (1286) TX, 6-isopentenilaminopurina (nombre alternativo) (210) TX, abamectina (1) TX, acetoprol [CCN] TX, alanicarb (15) TX, aldicarb (16) TX, aldoxicarb (863) TX, Az 60541 (código de compuesto) TX, benclotiaz [CCN] TX, benomilo (62 ) TX, butilpiridabeno (nombre alternativo) TX, cadusafós (109) TX, carbofurano (118) TX, disulfuro de carbono (945) TX, carbosulfán (119) TX, cloropicrina (141) TX, clorpirifós (145) TX, cloetocarb (999) TX, citocininas (nombre alternativo) (210) TX, dazomet (216) TX, DBCP (1045) TX, DCIP (218) TX, diamidafós (1044) TX, diclofentión (1051) Tx , diclifós (nombre alternativo) TX, dimetoato (262) TX, doramectina (nombre alternativo) [CCN] TX, emamectina (291) TX, benzoato de emamectina (291) TX, eprinomectina (nombre alternativo) [CCN] TX, etoprofós (312) TX, dibromuro de etileno (316) TX, fenamifós (326) TX, fenpirad (nombre alternativo) TX, fensulfotión (1158) TX, fostiazato (408) TX, fostietán (1196) TX, furfural (nombre alternativo) [CCN] TX, Gy -81 (código de desarrollo) (423) TX, heterofós [CCN] TX, yodometano (n C) (542) TX, isamidofós (1230) TX, isazofós (1231) TX, ivermectina (nombre alternativo) [CCN] TX, kinetina (nombre alternativo) (210) TX, mecarfón (1258) TX, metam (519) TX, metam-potasio (nombre alternativo) (519) TX, metam-sodio (519) TX, bromuro de metilo (537) TX, isotiocianato de metilo (543) TX, oxima de milbemicina (nombre alternativo) [CCN] TX, moxidectina (nombre alternativo) [CCN] TX, composición de Myrothecium verrucaria (nombre alternativo) (565) TX, NC-184 (código de compuesto) Tx , oxamilo (602) TX, forato (636) TX, fosfamidón (639) TX, fosfocarb [CCN] TX, sebufós (nombre alternativo) TX, selamectina (nombre alternativo) [CCN] TX, espinosad (737) TX, terbam (nombre alternativo) TX, terbufós (773) TX, tetraclorotiofeno (nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts) (1422) TX, tiafenox (nombre alternativo) TX, tionazina (1434) TX, triazofós (820) TX, triazurón (nombre alternativo) TX, xilenoles [CCN] TX, YI-5302 (código de compuesto) y zeatina (nombre alternativo) (210) TX, fluensulfona [318290-98-1] TX, fluopiram TX,
un inhibidor de la nitrificación seleccionado del grupo de sustancias que consiste en etilxantato de potasio [CCN] y nitrapirina (580) TX,
un activador vegetal seleccionado del grupo de sustancias que consiste en acibenzolar (6) TX, acibenzolar-S-metilo (6) TX, probenazol (658) y extracto de Reynoutria sachalinensis (nombre alternativo) (720) TX,
un rodenticida seleccionado del grupo de sustancias que consiste en 2-isovalerilindan-1,3-diona (nombre según la IUPAC) (1246) TX, 4-(quinoxalin-2-ilamino)bencenosulfonamida (nombre según la IUPAC) (748) TX, alfaclorohidrina [CCN] TX, fosfuro de aluminio (640) TX, antu (880) TX, óxido arsenioso (882) TX, carbonato de bario (891) TX, bistiosemi (912) TX, brodifacoum (89) TX, bromadiolona (91) TX, brometalina (92) TX, cianuro de calcio (444) TX, cloralosa (127) TX, clorofacinona (140) TX, colecalciferol (nombre alternativo) (850) TX, coumaclor (1004) Tx , coumafurilo (1005) TX, coumatetralilo (175) TX, crimidina (1009) TX, difenacoum (246) TX, difetialona (249) TX, difacinona (273) TX, ergocalciferol (301) TX, flocoumafeno (357) TX, fluoroacetamida (379) TX, flupropadina (1183) TX, clorhidrato de flupropadina (1183) TX, gamma-HCH (430) TX, HCH (430) TX, cianuro de hidrógeno (444) TX, yodometano (nombre según la IUPAC) (542) TX, lindano (430) TX, fosfuro de magnesio (nombre según la IUPAC) (640) TX, bromuro de metilo (537) TX, norbormida (1318) TX, fosacetim (1336) TX, fosfina (nombre según la IUpAc ) (640) TX, fósforo [Cc N] TX, pindona (1341) TX, arsenito de potasio [CCN] TX, pirinurón (1371) TX, escilirrosida (1390) TX, arsenito de sodio [CCN] TX, cianuro de sodio (444) TX, fluoroacetato de sodio (735) TX, estricnina (745) t X, sulfato de talio [Cc N] TX, warfarina (851) y fosfuro de zinc (640) TX,
un sinergista seleccionado del grupo de sustancias que consiste en piperonilato de 2-(2-butoxietoxi)etilo (nombre según la IUPAC) (934) TX, 5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hexilciclohex-2-enona (nombre según la IUPAC) (903) TX, farnesol con nerolidol (nombre alternativo) (324) TX, MB-599 (código de desarrollo) (498) TX, MGK 264 (código de desarrollo) (296) TX, butóxido de piperonilo (649) TX, piprotal (1343) TX, isómero de propilo (1358) TX, S421 (código de desarrollo) (724) TX, sesamex (1393) TX, sesasmolina (1394) y sulfóxido (1406) Tx ,
un repelente de animales seleccionado del grupo de sustancias que consiste en antraquinona (32) TX, cloralosa (127) TX, naftenato de cobre [CCN] TX, oxicloruro de cobre (171) TX, diazinona (227) TX, diciclopentadieno (nombre químico) (1069) TX, guazatina (422) TX, acetatos de guazatina (422) TX, metiocarb (530) TX, piridin-4-amina (nombre según la IUPAC) (23) TX, tiram (804) TX, trimetacarb (840) TX, naftenato de zinc [CCN] y ziram (856) TX,
un viricida seleccionado del grupo de sustancias que consiste en imanina (nombre alternativo) [CCN] y ribavirina (nombre alternativo) [CCN] TX,
un protector de heridas seleccionado del grupo de sustancias que consiste en óxido mercúrico (512) TX, octilinona (590) y tiofanato-metilo (802) TX,
y compuestos biológicamente activos seleccionados del grupo que consiste en azaconazol (60207-31-0] TX, bitertanol [70585-36-3] TX, bromuconazol [116255-48-2] TX, ciproconazol [94361-06-5] TX, difenoconazol [119446-68-3] TX, diniconazol [83657-24-3] TX, epoxiconazol [106325-08-0] TX, fenbuconazol [114369-43-6] TX, fluquinconazol [136426-54-5] TX, flusilazol [85509-19-9] t X, flutriafol [76674-21-0] TX, hexaconazol [79983­ 71-4] TX, imazalilo [35554-44-0] TX, imibenconazol [86598-92-7] TX, ipconazol [125225-28-7] TX, metconazol [125116-23-6] TX, miclobutanilo [88671 -89-0] TX, pefurazoato [101903-30-4] TX, penconazol [66246-88-6] TX, protioconazol [178928-70-6] TX, pirifenox [88283-41-4] TX, procloraz [67747-09-5] TX, propiconazol [60207-90­ 1] TX, simeconazol [149508-90-7] t X, tebuconazol [107534-96-3] TX, tetraconazol [112281-77-3] TX, triadimefón [43121-43-3] TX, triadimenol [55219-65-3] t X, triflumizol [99387-89-0] TX, triticonazol [131983-72-7] TX, ancimidol [12771-68-5] TX, fenarimol [60168-88-9] TX, nuarimol [63284-71-9] TX, bupirimato [41483-43­ 6] Tx , dimetirimol [5221-53-4] TX, etirimol [23947-60-6] TX, dodemorf [1593-77-7] TX, fenpropidina [67306-00­ 7 ] TX, fenpropimorf [67564-91-4] TX, espiroxamina [118134-30-8] t X, tridemorf [81412-43-3] TX, ciprodinilo [121552-61 -2] TX, mepanipirim [110235-47-7] TX pirimetanilo [53112-28-0] TX, fenpiclonilo [74738-17-3] TX, fludioxonilo [131341 -86-1 ] TX, benalaxilo [7162 [57646-30-7] TX, metalaxilo [57837-19-1 ] TX, R-metalaxilo [70630-17-0] TX, ofurace [58810-48-3] TX, oxadixilo [77732-09-3] TX, benomilo [17804-35-2] TX, carbendazim [10605-21-7] TX, debacarb [62732-91-6] Tx , fuberidazol [3878-19-1] TX, tiabendazol [148-79­ 8] TX, clozolinato [84332-86-5] TX, diclozolina [24201 -58-9] Tx , iprodiona [36734-19-7] t X, miclozolina [54864­ 61-8] TX, procimidona [32809-16-8] TX, vinclozolina [50471-44-8] TX, boscalida [188425-85-6] TX, carboxina [5234-68-4] TX, fenfuram [24691-80-3] TX, flutolanilo [66332-96-5] TX, mepronilo [55814-41-0] TX, oxicarboxina [5259-88-1] TX, pentiopirad [183675-82-3] TX, tifluzamida [130000-40-7] TX, guazatina [108173­ 90-6] TX, dodina [2439-10-3] [112-65-2] (base libre) Tx , iminoctadina [13516-27-3] TX, azoxistrobina [131860­ 33-8] TX, dimoxistrobina [149961-52-4] TX, enestroburina {Proc. BCPC, Int. Congr., Glasgow, 2003, 1, 93} TX, fluoxastrobina [361377-29-9] TX, kresoxim-metilo [143390-89-0] TX, metominostrobina [133408-50-1] TX, trifloxistrobina [141517-21-7] TX, orisastrobina [248593-16-0] TX, picoxistrobina [117428-22-5] TX, piraclostrobina [175013-18-0] TX, ferbam [14484-64-1] TX, mancozeb [8018-01-7] TX, maneb [12427-38-2] TX, metiram [9006-42-2] TX, propineb [12071-83-9] TX, tiram [137-26-8] TX, zineb [12122-67-7] TX, ziram [137-30-4] Tx , captafol [2425-06-1] TX, captán [133-06-2] TX, diclofluanida [1085-98-9] TX, fluoroimida [41205­ 21-4] t X, folpet [133-07-3] TX, tolilfluanida [731-27-1] TX, caldo bordelés [8011-63-0] TX, hidróxido de cobre [20427-59-2] TX, oxicloruro de cobre [1332-40-7] TX, sulfato de cobre [7758-98-7] TX, óxido de cobre [1317-39­ 1] TX, mancobre [53988-93-5] TX, oxina-cobre [10380-28-6] TX, dinocap [131-72-6] TX, nitrotal-isopropilo [10552-74-6] TX, edifenfós [17109-49-8] TX, iprobenfós [26087-47-8] TX, isoprotiolano [50512-35-1] TX, fosdifeno [36519-00-3] TX, pirazofós [13457-18-6] TX, tolclofós-metilo [57018-04-9] TX, acibenzolar-S-metilo [135158-54-2] TX, anilazina [101-05-3] TX, bentiavalicarb [413615-35-7] TX, blasticidina-S [2079-00-7] TX, quinometionato [2439-01-2] Tx , cloroneb [2675-77-6] TX, clorotalonilo [1897-45-6] + TX, ciflufenamida [180409­ 60-3] + TX, cimoxanilo [57966-95-7] + TX, diclona [117-80-6] + TX, diclocimet [139920-32-4] TX, diclomezina [62865­ 36-5] + TX, diclorán [99-30-9] + TX, dietofencarb [87130-20-9] + TX, dimetomorf [110488-70-5] + TX, SYP-LI90 (Flumorf) [211867-47-9] + TX, ditianón [3347-22-6] + TX, etaboxam [ 162650-77-3] + TX, etridiazol [2593-15-9] + TX, famoxadona [131807-57-3] TX, fenamidona [161326-34-7] + TX, fenoxanilo [115852-48-7] + TX, fentina [668-34-8] + TX, ferimzona [89269-64-7] + TX, fluazinam [79622-59-6] + TX, fluopicolida [239110-15-7] TX, flusulfamida [106917-52-6] TX, fenhexamida [126833-17-8] TX, fosetil-aluminio [39148-24-8] TX, himexazol [10004-44-1] TX, iprovalicarb [140923-17-7] Tx , IKF-916 (ciazofamida) [120116-88-3]+ TX, kasugamicina [6980-18-3] TX, metasulfocarb [66952-49-6] + Tx , metrafenona [220899-03-6] + TX, pencicurón [66063-05-6] + TX, ftalida [27355-22­ 2] TX, polioxinas [11113-80-7] TX, probenazol [27605-76-1] TX, propamocarb [25606-41-1] TX, proquinazida [189278-12-4] TX, piroquilón [57369-32-1] TX, quinoxifeno [124495-18-7] TX, quintozeno [82-68-8] TX, azufre [7704-34-9] TX, tiadinilo [223580-51-6] TX, triazóxido [72459-58-6] TX, triciclazol [41814-78-2] TX, triforina [26644-46-2] TX, validamicina [37248-47-8] TX, zoxamida (RH7281) [156052-68-5] TX, mandipropamida [374726-62-2] TX, isopirazam [881685-58-1] TX, sedaxano [874967-67-6] TX, (9-diclorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (divulgado en el documento WO 2007/048556) Tx , (3',4',5'-trifluorobifenil-2-il)-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (divulgado en el documento WO 2006/087343) TX, ciclopropanocarboxilato de [(3S,4R,4afí,6S,6aS,12R,12aS,12bS)-3-[(ciclopropilcarbonil)oxi]-1,3,4,4a,5,6,6a,12,12a,12b-decahidro-6,12-dihidroxi-4,6a,12b-trimetil-11-oxo-9-(3-piridinil)-2H,11Hnafto[2,1-b]pirano[3,4-e]piran-4-il]metilo [915972-17-7] TX y 1,3,5-trimetil-W-(2-metil-1 -oxopropil)-W-[3-(2-metilpropil)-4-[2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-1 -(trifluorometil)etil]fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida [926914-55-8] TX, lancotriona [1486617-21-3] TX, florpirauxifeno [943832-81-3] TX, ipfentrifluconazol [1417782-08-1] TX, mefentrifluconazol [1417782-03-6] t X, quinofumelina [861647-84-9] TX, cloropraletrina [399572-87-3] TX, cihalodiamida [1262605-53-7] TX, fluazaindolizina [1254304-22-7] TX, fluxametamida [928783-29-3] TX, épsilon-metoflutrina [240494-71-7] TX, épsilon-momfluorotrina [1065124-65-3] TX, pidiflumetofeno [1228284-64-7] TX, kappa-bifentrina [439680-76-9] TX, broflanilida [1207727-04-5] TX, dicloromezotiaz [1263629-39-5] Tx , dipimetilrona [16114-35-5] TX, piraziflumid [942515-63-1] TX y kappateflutrina [391634-71 -2] TX; y
agentes microbianos que incluyen: Acinetobacter lwoffii + TX, Acremonium alternatum + TX TX, Acremonium cephalosporium + TX TX, Acremonium diospyri + TX, Acremonium obclavatum + TX, granulovirus de Adoxophyes orana (AdoxGV) (Capex®) TX, cepa K84 de Agrobacterium radiobacter (Galltrol-A®) TX, Alternaría alternate + TX, Alternaria cassia + TX, Alternaria destruens (Smolder®) TX, Ampelomyces quisqualis (AQ10®) TX, Aspergillus flavus AF36 (AF36®) TX, Aspergillus flavus NRRL 21882 (Aflaguard®) TX, Aspergillus spp. Tx , Aureobasidium pullulans + TX, Azospirillum + TX, (MicroAZ® TX, TAZO B®) TX, Azotobacter + TX, Azotobacter chroocuccum (Azotomeal®) TX, quistes de Azotobacter (Bionatural Blooming Blossoms®) TX, Bacillus amyloliquefaciens + TX, Bacillus cereus + TX, cepa CM-1 de Bacillus chitinosporus + TX, cepa AQ746 de Bacillus chitinosporus + TX, cepa HB-2 de Bacillus licheniformis (Biostart™ Rhizoboost®) TX, cepa 3086 de Bacillus licheniformis (EcoGuard® TX, Green Releaf®) TX, Bacillus circulans + TX, Bacillus firmus (BioSafe® TX, BioNem-WP® TX, VOTNO®) TX, cepa I-1582 de Bacillus firmus + TX, Bacillus macerans + TX, Bacillus marismortui + TX, Bacillus megaterium + TX, cepa AQ726 de Bacillus mycoides + TX, Bacillus papillae (Milky Spore Powder®) TX, Bacillus pumilus spp. TX, cepa GB34 de Bacillus pumilus (Yield Shield®) TX, cepa a Q717 de Bacillus pumilus + TX, cepa QST 2808 de Bacillus pumilus (Sonata® TX, Ballad Plus®) TX, Bacillus spahericus (VectoLex®) TX, Bacillus spp. TX, cepa AQ175 de Bacillus spp. TX, cepa AQ177 de B ill TX AQ178 de Bacillus spp. TX, cepa QST 713 de Bacillus subtilis (CEASE® TX, Serenade® X, cepa QST 714 de Bacillus subtilis (JAZZ®) + TX, cepa AQ153 de Bacillus subtilis + TX, cepa AQ743 de Bacillus subtilis + TX, cepa QST3002 de Bacillus subtilis + TX, cepa QST3004 de Bacillus subtilis + TX, cepa FZB24 de Bacillus subtilis var. amyloliquefaciens (Taegro® TX, Rhizopro®) TX, Cry 2Ae de Bacillus thuringiensis + TX, Cry1Ab de Bacillus thuringiensis + TX, GC 91 de Bacillus thuringiensisaizawai (Agree®) TX, Bacillus thuringiensis israelensis (BMP123® TX, Aquabac® TX, VectoBac®) TX, Bacillus thuringiensis kurstaki (Javelin® TX, Deliver® TX, CryMax® TX, Bonide® TX, Scutella WP® TX, Turilav WP ® TX, Astuto® TX, Dipel WP® TX, Biobit® TX, Foray®) TX, BMP 123 de Bacillus thuringiensis kurstaki (Baritone®) Tx , HD-1 de Bacillus thuringiensis kurstaki (Bioprotec-CAF / 3P®) TX, cepa BD#32 de Bacillus thuringiensis + TX, cepa AQ52 de Bacillus thuringiensis + TX, Bacillus thuringiensis var. aizawai (XenTari® TX, DiPel®) TX, especies de bacterias (GROWMEND® TX, GROWSWEET® TX, Shootup®) TX, bacteriófago de Clavipacter michiganensis (AgriPhage®) TX, Bakflor® TX, Beauveria bassiana (Beaugenic® TX, Brocaril WP®) TX, GHA de Beauveria bassiana (Mycotrol ES® TX, Mycotrol O® TX, BotaniGuard®) TX, Beauveria brongniartii (Engerlingspilz® TX, Schweizer Beauveria® TX, Melocont®) TX, Beauveria spp. TX, Botrytis cineria + TX, Bradyrhizobium japonicum (TerraMax®) TX, Brevibacillus brevis + TX, Bacillus thuringiensis tenebrionis (Novodor®) TX, BtBooster TX, Burkholderia cepacia (Deny® TX, Intercept® TX, Blue Circle®) TX, Burkholderia gladii + TX, Burkholderia gladioli + TX, Burkholderia spp. TX, hongo del cardo canadiense (CBH Canadian Bioherbicide®) TX, Candida butyri + TX, Candida famata + TX, Candida fructus + TX, Candida glabrata + TX, Candida guilliermondii + TX, Candida melibiosica + TX, cepa O de Candida oleophila + TX, Candida parapsilosis + TX, Candida peliculosa + TX, Candida pulcherrima + TX, Candida reukaufii + TX, Candida saitoana (Bio-Coat® TX, Biocure®) TX, Candida sake + TX, Candida spp. TX, Candida tenius + TX, Cedecea dravisae + TX, Cellulomonas flavigena + TX, Chaetomium cochliodes (Nova-Cide®) TX, Chaetomium globosum (Nova-Cide®) TX, cepa PRAA4-1T de Chromobacterium subtsugae (Grandevo®) TX, Cladosporium cladosporioides + TX, Cladosporium oxysporum + TX, Cladosporium chlorocephalum + TX, Cladosporium spp. TX, Cladosporium tenuissimum + TX, Clonostachys rosea (EndoFine®) TX, Colletotrichum acutatum + TX, Coniothyrium minitans (Cotans WG®) TX, Coniothyrium spp. TX, Cryptococcus albidus (YIELDPLUS®) TX, Cryptococcus humicola + TX, Cryptococcus infirmominiatus + TX, Cryptococcus laurentii + TX, granulovirus de Cryptophlebia leucotreta (Cryptex®) TX, Cupriavidus campinensis + TX, granulovirus de Cydia pomonella (CYD-X®) TX, granulovirus de Cydia pomonella (Madex® TX, Madex Plus® TX, Madex Max/ Carpovirusine®) TX, Cylindrobasidium laeve (Stumpout®) TX, Cylindrocladium + TX, Debaryomyces hansenii + TX, Drechslera hawaiinensis + TX, Enterobacter cloacae + TX, Enterobacteriaceae + TX, Entomophtora virulenta (Vektor®) TX, Epicoccum nigrum + TX, Epicoccum purpurascens + TX, Epicoccum spp. TX, Filobasidium floriforme + TX, Fusarium acuminatum + TX, Fusarium chlamydosporum + TX, Fusarium oxysporum (Fusaclean® / Biofox C®) TX, Fusarium proliferatum + TX, Fusarium spp. TX, Galactomyces geotrichum + TX, Gliocladium catenulatum (Primastop® TX, Prestop®) TX, Gliocladium roseum + TX, Gliocladium spp. (SoilGard®) TX, Gliocladium virens (Soilgard®) TX, Granulovirus (Granupom®) TX, Halobacillus halophilus + TX, Halobacillus litoralis + TX, Halobacillus trueperi + TX, Halomonas spp. TX, Halomonas subglaciescola + TX, Halovibrio variabilis + TX, Hanseniaspora uvarum + TX, nucleopoliedrovirus de Helicoverpa armígera (Helicovex®) TX, virus de la poliedrosis nuclear de Helicoverpa zea (Gemstar®) TX, isoflavona - formononetina (Myconate®) TX, Kloeckera apiculata + TX, Kloeckera spp. TX, Lagenidium giganteum (Laginex®) TX, Lecanicillium longisporum (Vertiblast®) TX, Lecanicillium muscarium (Vertikil®) TX, virus de la poliedrosis nuclear de Lymantria Dispar (Disparvirus®) TX, Marinococcus halophilus + TX, Meira geulakonigii + TX, Metarhizium anisopliae (Met52®) TX, Metarhizium anisopliae (Destruxin WP®) TX, Metschnikowia fruticola (Shemer®) TX, Metschnikowia pulcherrima + TX, Microdochium dimerum (Antibot®) TX, Micromonospora coerulea + TX, Microsphaeropsis ochracea + TX, Muscodor albus 620 (Muscudor®) TX, cepa A3-5 de Muscodor roseus + TX, Mycorrhizae spp. (AMykor® TX, Root Maximizer®) TX, cepa AARC-0255 de Myrothecium verrucaria (DiTera®) TX, BROS PLUS® TX, cepa D97 de Ophiostoma piliferum (Sylvanex®) TX, Paecilomyces farinosus + TX, Paecilomyces fumosoroseus (PFR-97® TX, PreFeRal®) TX, Paecilomyces linacinus (Biostat WP®) TX, cepa 251 de Paecilomyces lilacinus (MeloCon WG®) TX, Paenibacillus polymyxa + TX, Pantoea agglomerans (BlightBan C9-1®) TX, Pantoea spp. TX, Pasteuria spp. (Econem®) TX, Pasteuria nishizawae + TX, Penicillium aurantiogriseum + TX, Penicillium billai (Jumpstart® TX, TagTeam®) TX, Penicillium brevicompactum + TX, Penicillium frequentans + TX, Penicillium griseofulvum + TX, Penicillium purpurogenum + TX, Penicillium spp. TX, Penicillium viridicatum + TX, Phlebiopsis gigantean (Rotstop®) TX, bacterias solubilizadoras de fosfato (Phosphomeal®) TX, Phytophthora cryptogea + TX, Phytophthora palmivora (Devine®) TX, Pichia anomala + TX, Pichia guilermondii + TX, Pichia membranaefaciens + TX, Pichia onychis + TX, Pichia stipites + TX, Pseudomonas aeruginosa + TX, Pseudomonas aureofasciens (Spot-Less Biofungicide®) TX, Pseudomonas cepacia + TX, Pseudomonas chlororaphis (AtEze®) TX, Pseudomonas corrugate + TX, cepa A506 de Pseudomonas fluorescens (BlightBan A506®) TX, Pseudomonas putida + TX, Pseudomonas reactans + TX, Pseudomonas spp. TX, Pseudomonas syringae (Bio-Save®) TX, Pseudomonas viridiflava + TX, Pseudomons fluorescens (Zequanox®) TX, cepa PF-A22 UL de Pseudozyma flocculosa (Sporodex L®) TX, Puccinia canaliculata + TX, Puccinia thlaspeos (Wood Warrior®) TX, Pythium paroecandrum + TX, Pythium oligandrum (Polygandron® TX, Polyversum®) TX, Pythium periplocum + TX, Rhanella aquatilis + TX, Rhanella spp. TX, Rhizobia (Dormal® TX, Vault®) TX, Rhizoctonia + TX, cepa AQ719 de Rhodococcus globerulus + TX, Rhodosporidium diobovatum + TX, Rhodosporidium toruloides + TX, Rhodotorula spp. TX, Rhodotorula glutinis + TX, Rhodotorula graminis + TX, Rhodotorula mucilagnosa + TX, Rhodotorula rubra + TX, Saccharomyces cerevisiae + TX, Salinococcus roseus + TX, Sclerotinia mino or (SARRITOR®) TX, Scytalidium spp. TX, Scytalidium uredinicola + TX, virus de la poliedrosis nuclear de Spodoptera exigua (Spod-X® TX, Spexit®) TX, Serratia marcescens + TX, Serratia plymuthica + TX, Serratia spp. TX, Sordaria fimicola + TX, nucleopoliedrovirus de Spodoptera littoralis (Littovir®) TX, Sporobolomyces roseus + TX, Stenotrophomonas maltophilia + TX, Streptomyces ahygroscopicus + TX, Streptomyces albaduncus + TX, Streptomyces exfoliates + TX, Streptomyces galbus + TX, Streptomyces griseoplanus + TX, Streptomyces griseoviridis (Mycostop®) TX, Streptomyces lydicus (Actinovate®) TX, Streptomyces lydicus WYEC-108 (ActinoGrow®) TX, Streptomyces violaceus + TX, Tilletiopsis minor + TX, Tilletiopsis spp. TX, Trichoderma asperellum (T34 Biocontrol®) TX, Trichoderma gamsii (Tenet®) TX, Trichoderma atroviride (Plantmate®) TX, TH 382 de Trichoderma hamatum + TX, Trichoderma harzianumrifai (Mycostar®) TX, T-22 de Trichoderma harzianum (Trianum-P® TX, PlantShield HC® TX, RootShield® TX, Trianum-G®) TX, T-39 de Trichoderma harzianum (Trichodex®) TX, Trichoderma inhamatum + TX, Trichoderma koningii + TX, LC 52 de Trichoderma spp. (Sentinel®) TX, Trichoderma lignorum + TX, Trichoderma longibrachiatum + TX, Trichoderma polysporum (Binab T®) TX, Trichoderma taxi + TX, Trichoderma virens + TX, Trichoderma virens (anteriormente Gliocladium virens GL-21) (SoilGuard®) TX, Trichoderma viride + TX, cepa ICC 080 de Trichoderma viride (Remedier®) TX, Trichosporon pullulans + TX, Trichosporon spp. TX, Trichothecium spp. TX, Trichothecium roseum + TX, cepa 94670 de Typhula phacorrhiza + TX, cepa 94671 de Typhula phacorrhiza + TX, Ulocladium atrum + TX, Ulocladium oudemansii (Botry-Zen®) TX, Ustilago maydis + TX, diversas bacterias y micronutrientes complementarios (Natural II®) TX, diversos hongos (Millennium Microbes®) TX, Verticillium chlamydosporium + Tx , Verticillium lecanii (Mycotal® TX, Vertalec®) TX, Vip3Aa20 (VIPtera®) TX, Virgibaclillus marismortui + TX, Xanthomonas campestris pv. Poae (Camperico®) TX, Xenorhabdus bovienii + TX, Xenorhabdus nematophilus; y
extractos de plantas que incluyen: aceite de pino (Retenol®) TX, azadiractina (Plasma Neem Oil® TX, AzaGuard® TX, MeemAzal® TX, Molt-X® TX, insecticidas reguladores del crecimiento (IGR) botánicos (Neemazad® TX, Neemix®) TX, aceite de canola (Lilly Miller Vegol®) TX, Chenopodium ambrosioides near ambrosioides (Requiem®) TX, extracto de Chrysanthemum (Crisant®) TX, extracto de aceite de nim (Trilogy®) TX, aceites esenciales de Labiatae (Botania®) TX, extractos de aceite de clavo, romero, hierbabuena y tomillo (Garden insect killer®) TX, Glicinbetaína (Greenstim®) TX, ajo TX, aceite de limoncillo (GreenMatch®) TX, aceite de nim TX, Nepeta cataría (aceite de hierba gatera) TX, Nepeta catarina + TX, nicotina TX, aceite de orégano (MossBuster®) TX, aceite de Pedaliaceae (Nematon®) TX, piretro TX, Quillaja saponaria (NemaQ®) TX, Reynoutria sachalinensis (Regalia® TX, Sakalia®) TX, rotenona (Eco Roten®) TX, extracto de plantas rutáceas (Soleo®) TX, aceite de soja (Ortho ecosense®) TX, aceite de árbol de té (Timorex Gold®) TX, aceite de tomillo TX, AGNIQUE® MMF TX, BugOil® TX, mezcla de extractos de romero, sésamo, hierbabuena, tomillo y canela (EF 300®) TX, mezcla de extractos de clavo, romero y hierbabuena (EF 400®) TX, mezcla de clavo, hierbabuena, aceite de ajo y menta (Soil Shot®) TX, caolín (Screen®) TX, glucam de almacenamiento de algas pardas (Laminarin®); y
feromonas, incluidas: feromona de gusano de fuego de cabeza negra (3M Sprayable Blackheaded Fireworm Pheromone®) TX, feromona de la polilla de la manzana (Dispensador Paramount -(CM)/ Isomate C-Plus®) TX, feromona de la polilla de la vid (3M MEC-GBM Sprayable Pheromone®) TX, feromona de enrolladores de las hojas (3M MEC - LR Sprayable Pheromone®) TX, muscamona (Snip7 Fly Bait® TX, Starbar Premium Fly Bait®) Tx , feromona de la polilla oriental de la fruta (3M oriental fruit moth sprayable pheromone®) TX, feromona del barrenador del melocotonero (Isomate-P®) TX, feromona del gusano alfiler del tomate (3M Sprayable pheromone®) TX, polvo Entostat (extracto de palmera) (Exosex CM®) TX, (E TX,Z TX,Z)-3 TX,8 TX,11 acetato de tetradecatrienilo TX, (Z TX,Z TX,E)-7 TX,11 TX,13-hexadecatrienal TX, (E TX, Z)-7 TX, acetato de 9-dodecadien-1-ilo TX, 2-metil-1 -butanol TX, acetato de calcio TX, Scenturion® TX, Biolure® TX, Check-Mate® TX, senecioato de lavandulilo; y
agentes macrobianos que incluyen: Aphelinus abdominalis + TX, Aphidius ervi (Aphelinus-System®) TX, Acerophagus papaya + TX, Adalia bipunctata (Adalia-System®) TX, Adalia bipunctata (Adaline®) TX, Adalia bipunctata (Aphidalia®) TX, Ageniaspis citricola + TX, Ageniaspis fuscicollis + TX, Amblyseius andersoni(Anderline® TX, Andersoni-System®) TX, Amblyseius californicus (Amblyline® TX, Spical®) TX, Amblyseius cucumeris (Thripex® TX, Bugline cucumeris®) TX, Amblyseius fallacis (Fallacis®) TX, Amblyseius swirskii (Bugline swirskii® TX, Swirskii-Mite®) TX, Amblyseius womersleyi (WomerMite®) TX, Amitus hesperidum + TX, Anagrus atomus + TX, Anagyrus fusciventris + TX, Anagyrus kamali + TX, Anagyrus loecki + TX, Anagyrus pseudococci (Citripar®) TX, Anicetus benefices + TX, Anisopteromalus calandrae + TX, Anthocoris nemoralis (Anthocoris-System®) TX, Aphelinus abdominalis (Apheline® TX, Aphiline®) TX, Aphelinus asychis + TX, Aphidius colemani (Aphipar®) TX, Aphidius ervi (Ervipar®) TX, Aphidius gifuensis + TX, Aphidius matricariae (Aphipar-M®) TX, Aphidoletes aphidimyza (Aphidend®) TX, Aphidoletes aphidimyza (Aphidoline®) TX, Aphytis lingnanensis + TX, Aphytis melinus + TX, Aprostocetus hagenowii + TX, Atheta coriaria (Staphyline®) TX, Bombus spp. TX, Bombus terrestris (Natupol Beehive®) TX, Bombus terrestris (Beeline® TX, Tripol®) TX, Cephalonomia stephanoderis + TX, Chilocorus nigritus + TX, Chrysoperla carnea (Chrysoline®) TX, Chrysoperla carnea (Chrysopa®) TX, Chrysoperla rufilabris + TX, Cirrospilus ingenuus + TX, Cirrospilus quadristriatus + TX Citrostichus phyllocnistoides + TX, Closterocerus chamaeleon + TX, Closterocerus spp. TX, Coc us (Planopar®) TX, Coccophagus cowperi + TX, Coccophagus lycimnia + TX, Cotesia flavipes + TX, Cotesia plutellae + TX, Cryptolaemus montrouzieri (Cryptobug® TX, Cryptoline®) TX, Cybocephalus nipponicus + TX, Dacnusa sibirica + TX, Dacnusa sibirica (Minusa®) TX, Diglyphus isaea (Diminex®) TX, Delphastus catalinae (Delphastus®) TX, Delphastus pusillus + TX, Diachasmimorpha krausii + TX, Diachasmimorpha longicaudata + TX, Diaparsis jucunda + TX, Diaphorencyrtus aligarhensis + TX, Diglyphus isaea + TX, Diglyphus isaea (Miglyphus® TX, Digline®) TX, Dacnusa sibirica (DacDigline® TX, Minex®) TX, Diversinervus spp. TX, Encarsia citrina + TX, Encarsia formosa (Encarsia max® TX, Encarline® TX, En-Strip®) TX, Eretmocerus eremicus (Enermix®) TX, Encarsia guadeloupae + TX, Encarsia haitiensis + TX, Episyrphus balteatus (Syrphidend®) TX, Eretmoceris siphonini + TX, Eretmocerus californicus + TX, Eretmocerus eremicus (Ercal® TX, Eretline e®) TX, Eretmocerus eremicus (Bemimix®) TX, Eretmocerus hayati + TX, Eretmocerus mundus (Bemipar® TX, Eretline m®) TX, Eretmocerus siphonini + TX, Exochomus quadripustulatus + TX, Feltiella acarisuga (Spidend®) TX, Feltiella acarisuga (Feltiline®) TX, Fopius arisanus + TX, Fopius ceratitivorus + TX, formononetina (Wirless Beehome®) TX, Franklinothrips vespiformis (Vespop®) TX, Galendromus occidentalis + TX, Goniozus legneri + TX, Habrobracon hebetor + TX, Harmonia axyridis (HarmoBeetle®) TX, Heterorhabditis spp. (Lawn Patrol®) TX, Heterorhabditis bacteriophora (NemaShield h B® TX, Nemaseek® TX, Terranem-Nam® TX, Terranem® TX, Larvanem® TX, B-Green® TX, NemAttack ® TX, Nematop®) TX, Heterorhabditis megidis (Nemasys H® TX, BioNem H® TX, Exhibitline hm® TX, Larvanem-M®) TX, Hippodamia convergens + TX, Hypoaspis aculeifer (Aculeiter-System® TX, Entomite-A®) TX, Hypoaspis miles (Hypoline m® TX, Entomite-M®) TX, Lbalia leucospoides + TX, Lecanoideus floccissimus + TX, Lemophagus errabundus + TX, Leptomastidea abnormis + TX, Leptomastix dactylopii (Leptopar®) TX, Leptomastix epona + TX, Lindorus lophanthae + TX, Lipolexis oregmae + TX, Lucilia caesar (Natufly®) TX, Lysiphlebus testaceipes + TX, Macrolophus caliginosus (Mirical-N® TX, Macroline c® TX, Mirical®) TX, Mesoseiulus longipes + TX, Metaphycus flavus + TX, Metaphycus lounsburyi + TX, Micromus angulatus (Milacewing®) TX, Microterys flavus + TX, Muscidifurax raptorellus y Spalangia cameroni (Biopar®) TX, Neodryinus typhlocybae + TX, Neoseiulus californicus + TX, Neoseiulus cucumeris (THRYPEX®) TX, Neoseiulus fallacis + TX, Nesideocoris tenuis (NesidioBug® TX, Nesibug®) TX, Ophyra aenescens (Biofly®) TX, Orius insidiosus (Thripor-I® TX, Oriline i®) TX, Orius laevigatus (Thripor-L® TX, Oriline l®) TX, Orius majusculus (Oriline m®) TX, Orius strigicollis (Thripor-S®) TX, Pauesia juniperorum + TX, Pediobius foveolatus + TX, Phasmarhabditis hermaphrodita (Nemaslug®) TX, Phymastichus coffea + TX, Phytoseiulus macropilus + TX, Phytoseiulus persimilis (Spidex® TX, Phytoline p®) TX, Podisus maculiventris (Podisus®) TX, Pseudacteon curvatus + TX, Pseudacteon obtusus + TX, Pseudacteon tricuspis + TX, Pseudaphycus maculipennis + TX, Pseudleptomastix mexicana + TX, Psyllaephagus pilosus + TX, Psyttalia concolor (complejo) TX, Quadrastichus spp. TX, Rhyzobius lophanthae + TX, Rodolia cardinalis + TX, Rumina decollate + TX, Semielacherpetiolatus + TX, Sitobion avenae (Ervibank®) TX, Steinernema carpocapsae (Nematac C® TX, Millenium® TX, BioNem C® TX, NemAttack® TX, Nemastar® TX, Capsanem®) TX, Steinernema feltiae (NemaShield® TX, Nemasys F® TX, BioNem F® TX, Steinernema-System® TX, NemAttack® TX, Nemaplus® TX, Exhibitline sf® TX, Scia-rid® TX, Entonem®) TX, Steinernema kraussei (Nemasys L® TX, BioNem L® TX, Exhibitline srb®) TX, Steinernema riobrave (BioVector® TX, BioVektor®) TX, Steinernema scapterisci (Nematac S®) TX, Steinernema spp. TX, Steinernematid spp. (Guardian Nematodes®) TX, Stethorus punctillum (Stethorus®) TX, Tamarixia radiate + TX, Tetrastichus setifer + TX, Thripobius semiluteus + TX, Torymus sinensis + TX, Trichogramma brassicae (Tricholine b®) TX, Trichogramma brassicae (Tricho-Strip®) TX, Trichogramma evanescens + TX, Trichogramma minutum + TX, Trichogramma ostriniae + TX, Trichogramma platneri + TX, Trichogramma pretiosum + TX, Xanthopimpla stemmator, y
otros agentes biológicos que incluyen: ácido abscísico TX, bioSea® TX, Chondrostereum purpureum (Chontrol Paste®) TX, Colletotrichum gloeosporioides (Collego®) TX, octanoato de cobre (Cueva®) TX, trampas delta (Trapline d®) TX, Erwinia amylovora (Harpin) (ProAct® TX, Ni-HIBIT Gold CST®) TX, Ferri-fosfato (Ferramol®) TX, trampas embudo (Trapline y®) TX, Gallex® TX, Grower's Secret® TX, homo-brasonolida TX, fosfato de hierro (Lilly Miller Worry Free Ferramol Slug & Snail Bait®) TX, trampa McPhail (Trapline f®) TX, Microctonus hyperodae + TX, Mycoleptodiscus terrestris (Des-X®) TX, BioGain® TX, Aminomite® TX, Zenox® TX, trampa de feromonas (Thripline ams®) TX, bicarbonato de potasio (MilStop®) TX, sales de potasio de ácidos grasos (Sanova®) TX, solución de silicato de potasio (Sil-Matrix®) TX, yoduro de potasio tiocianato de potasio (Enzicur®) TX, SuffOil-X® TX, veneno de araña TX, Nosema locustae (Semaspore Organic Grasshopper Control®) TX, trampas pegajosas (Trapline YF® TX, Rebell Amarillo®) TX y trampas (Takitrapline y b®) TX;
o un agente o compuesto biológicamente activo seleccionado de entre: broflutrinato TX, diflovidazina TX, flometoquina TX, fluhexafón TX, virus de la granulosis de Plutella xylostella TX, virus de la granulosis de Cydia pomonella TX, imiciafós TX, nucleopoliedrovirus de Heliothis virescens + TX, nucleopoliedrovirus de Heliothis punctigera TX, nucleopoliedrovirus de Helicoverpa zea TX, nucleopoliedrovirus de Spodoptera frugiperda TX, nucleopoliedrovirus de Plutella xylostella TX, p-cimeno TX, piflubumida TX, pirafluprol TX, QRD 420 TX, QRD 452 TX, QRD 460 TX, mezclas de terpenoides TX, terpenoides TX, tetraniliprol TX, y a-terpineno TX;
o una sustancia activa a la que se hace referencia mediante un código TX, tal como un código AE 1887196 (BSC-BX60309) TX, código NNI-0745 GR TX, código IKI-3106 TX código JT-L001 TX, código ZNQ-08056 TX, código IPPA152201 TX, código HNPC-A9908 TX, código HNPC-A2005 (CAS: [860028-122]) TX, código JS118 TX, código ZJ0967 TX, código ZJ2242 TX, código JS7119 (CAS: [929545-74-4]) TX, código Sn -1172 TX, código HNPC-A9835 TX, código HNPC-A9955 TX, código HNPC-A3061 TX, código Chuanhua 89-1 TX, código IPP-10 TX, código ZJ3265 TX, código JS9117 TX, código ZJ3757 TX, código ZJ4042 TX, código ZJ4014 TX, código ITM-121 TX, código DPX-RAB55 (DKI-2301) TX, código NA-89 TX, código MIE-1209 TX, código MCI-8007 TX, código BCS-CL73507 TX, código S-1871 TX, código DPX-RDS63 TX, quinofumelina TX, mefentrifluconazol TX, fenpicoxamid TX, fluindapir TX, inpirfluxam TX o indiflumetpir TX, isoflucipram TX, pirapropoina TX, florilpicoxamid TX, metiltetraprol TX, ipflufenoquina TX, piridaclometilo TX o clopiridiflu TX, tetraclorantraniliprol TX, tetracloraniliprol TX, ticlopirazoflor TX, flupirimin TX o pirifluramida TX, benzpirimoxan TX, Benzosufilo TX u oxazosulfilo TX, etpirafeno TX, acinonapir TX o pirinonafeno TX, oxotriona TX, bixlozona TX o clofendizona TX o dicloroxizona TX, ciclopiranilo TX o pirazociclonilo TX o ciclopirazonilo TX, alfa-bromadiolona TX, código AKD-1193 TX oxatiapiprolina TX, fluopiram TX, penflufeno TX, fluoxopirosad TX y flupiradifurona TX.
Las referencias entre corchetes detrás de los principios activos, por ejemplo [3878-19-1], se refieren al número de registro de Chemical Abstracts. Los asociados de mezcla descritos anteriormente son conocidos. En los casos en los que los principios activos se incluyen en "The Plaguicide Manual" [The Plaguicide Manual - A World Compendium; decimotercera edición; Editor: C. D. S. TomLin; The British Crop Protection Council], se describen en el mismo con el número de entrada que se indica entre paréntesis anteriormente en el presente documento para el compuesto particular; por ejemplo, el compuesto "abamectina" se describe con el número de entrada (1). Cuando se añade "[CCN]" anteriormente en el presente documento a un compuesto particular, el compuesto en cuestión está incluido en "Compendium of Plaguicide Common Names", que puede consultarse en Internet [A. Wood; Compendium of Plaguicide Common Names, Copyright © 1995-2004], por ejemplo, el compuesto "acetoprol" se describe en la dirección de Internet http://www.alanwood.net/plaguicides/acetoprole.html.
La mayor parte de los principios activos descritos anteriormente se citan anteriormente en el presente documento mediante lo que se denomina "nombre común", el "nombre común ISO" relevante u otro "nombre común" que se usa en casos individuales. Si la denominación no es un "nombre común", la naturaleza de la denominación utilizada en su lugar se proporciona entre paréntesis para el compuesto particular; en tal caso, se utiliza el nombre según la IUPAC, el nombre según la IUPAC/Chemical Abstracts, un "nombre químico", un "nombre tradicional", un "nombre del compuesto" o un "código de desarrollo" o, si no se utiliza ninguna de estas denominaciones ni ningún "nombre común", se emplea un "nombre alternativo". "N° de Registro CAS" significa el número de registro de Chemical Abstracts.
La mezcla del principio activo de los compuestos de fórmula I, seleccionado de entre los compuestos definidos en las tablas A-1 a A-64 y la tabla P, con principios activos descritos anteriormente, comprende un compuesto seleccionado de entre un compuesto definido en las tablas A-1 a A-64 y la tabla P y un principio activo tal como se ha descrito anteriormente, preferentemente en una relación de mezcla de 100:1 a 1:6000, especialmente de 50:1 a 1:50, más especialmente en una relación de mezcla de 20:1 a 1:20, aún más especialmente en una relación de mezcla de 10:1 a 1:10, muy especialmente de 5:1 y 1:5, haciéndose especial referencia a una relación de 2:1 a 1:2 y prefiriéndose igualmente una relación de 4:1 a 2:1, por encima de todo, en una relación de 1:1 o 5:1 o 5:2 o 5:3 o 5:4 o 4:1 o 4:2 o 4:3 o 3:1 o 3:2 o 2:1 o 1:5 o 2:5 o 3:5 o 4:5 o 1:4 o 2:4 o 3:4 o 1:3 o 2:3 o 1:2 o 1:600 o 1:300 o 1:150 o 1:35 o 2:35 o 4:35 o 1:75 o 2:75 o 4:75 o 1:6000 o 1:3000 o 1:1500 o 1:350 o 2:350 o 4:350 o 1:750 o 2:750 o 4:750. Estas relaciones de mezcla son en peso.
Las mezclas tales como las descritas anteriormente se pueden utilizar en un procedimiento para controlar plagas, que comprende aplicar una composición que comprende una mezcla como las descritas anteriormente a las plagas o a su entorno, con la excepción de un procedimiento para tratar el cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia y procedimientos de diagnóstico practicados en el cuerpo humano o animal.
Las mezclas que comprenden un compuesto de fórmula I seleccionado de entre los compuestos definidos en las tablas A-1 a A-64 y la tabla P y uno o más principios activos tal como se han descrito anteriormente se pueden aplicar, por ejemplo, en una única forma "ya mezclada", en una mezcla de pulverización combinada compuesta por formulaciones separadas de los componentes que son principios activos individuales, tal como una "mezcla de tanque", y en un uso combinado de los principios activos individuales cuando se aplican de una manera secuencial, es decir, uno después del otro en un periodo razonablemente corto, tal como unas pocas horas o días. El orden de aplicación de los compuestos de fórmula I seleccionados de las tablas A-1 a A-64 y la tabla P y los principios activos tal como se han descrito anteriormente no es esencial para la puesta en práctica de la presente invención.
Las composiciones de acuerdo con la invención también pueden comprender otros auxiliares sólidos o líquidos tales como estabilizantes, por ejemplo, aceites vegetales epoxidados o no epoxidados (por ejemplo, aceite de coco, aceite de colza o aceite de soja epoxidados), antiespumantes, por ejemplo, aceite de silicona, conservantes, reguladores de la viscosidad, aglutinantes y/o adherentes, fertilizantes u otros principios activos para obtener efectos específicos, por ejemplo, bactericidas, fungicidas, nematicidas, activadores de plantas, molusquicidas o herbicidas.
Las composiciones de acuerdo con la invención se preparan de forma conocida de por sí, en ausencia de auxiliares, por ejemplo, moliendo, tamizando y/o comprimiendo un principio activo sólido y, en presencia de al menos un auxiliar, por ejemplo, mezclando íntimamente y/o moliendo el componente activo con el auxiliar (o los auxiliares). Estos procesos para preparar las composiciones y el uso de los compuestos I para preparar estas composiciones son también un objeto de la invención.
Los procedimientos de aplicación para las composiciones, es decir, los procedimientos para controlar las plagas del tipo mencionado anteriormente, tales como pulverización, atomización, espolvoreado, aplicación con cepillo, revestimiento, dispersión o vertido, que deben seleccionarse de forma que se adecúen a los objetivos previstos de las circunstancias predominantes, y el uso de las composiciones para controlar las plagas del tipo mencionado anteriormente son otros objetos de la invención. Las tasas habituales de concentración se encuentran entre 0,1 y 1000 ppm, preferentemente entre 0,1 y 500 ppm, de principio activo. La tasa de aplicación por hectárea es generalmente de 1 a 2000 g de principio activo por hectárea, en particular 10 a 1000 g/ha, preferentemente 10 a 600 g/ha.
Un procedimiento de aplicación preferido en el campo de la protección de cultivos es la aplicación al follaje de las plantas (aplicación foliar), siendo posible seleccionar la frecuencia y tasa de aplicación para que coincida con el peligro de infestación de la plaga en cuestión. Como alternativa, el principio activo puede alcanzar las plantas a través del sistema radicular (acción sistémica), empapando el emplazamiento de las plantas con una composición líquida o incorporando el principio activo en forma sólida en el emplazamiento de las plantas, por ejemplo, en el suelo, por ejemplo, en forma de gránulos (aplicación al suelo). En el caso de los arrozales, estos gránulos se pueden introducir en forma dosificada en el arrozal anegado.
Los compuestos de fórmula (I) de la invención y composiciones de los mismos son también adecuados para la protección de material de propagación vegetal, por ejemplo, semillas, tales como frutos, tubérculos o granos, o plantas de viveros, contra plagas del tipo mencionado anteriormente. El material de propagación se puede tratar con el compuesto antes de plantarlo, por ejemplo, se pueden tratar las semillas antes de sembrarlas. Como alternativa, el compuesto puede aplicarse a los granos de semilla (recubrimiento), empapando los granos en una composición líquida o aplicando una capa de una composición sólida. También es posible aplicar las composiciones cuando el material de propagación se planta en el sitio de aplicación, por ejemplo, en el surco para la semilla durante la perforación. Estos procedimientos de tratamiento para el material de propagación vegetal y el material de propagación vegetal así tratado son otros objetos de la invención. Las tasas de tratamiento típicas dependerán de la planta y de la plaga/hongo que se vaya a controlar y generalmente, son de entre 1 a 200 gramos por 100 kg de semillas, preferentemente entre 5 a 150 gramos por 100 kg de semillas, tal como entre 10 a 100 gramos por 100 kg de semillas.
El término semilla abarca semillas y propágulos vegetales de todo tipo, incluidos, pero sin limitación, semillas propiamente dichas, trozos de semillas, brotes nuevos, granos de cereal, bulbos, frutos, tubérculos, granos, rizomas, esquejes, brotes cortados y similares, y en una forma de realización preferida se refiere a semillas propiamente dichas.
La presente invención también comprende semillas recubiertas o tratadas con un compuesto de fórmula (I) o que lo contienen. La expresión "recubiertas o tratadas con y/o que contienen" generalmente significa que el principio activo se encuentra mayoritariamente en la superficie de la semilla en el momento de la aplicación, aunque una mayor o menor parte del principio activo puede penetrar en el material seminal, dependiendo del procedimiento de aplicación. Cuando dicho producto seminal se (re)planta, puede absorber el principio activo. En una forma de realización, la presente invención pone a disposición un material de propagación de plantas que tiene adherido al mismo un compuesto de fórmula (I). Además, se pone a disposición mediante el presente documento una composición que comprende un material de propagación de plantas tratado con un compuesto de fórmula (I).
El tratamiento de las semillas comprende todas las técnicas de tratamiento de semillas adecuadas conocidas en la técnica, tales como revestimiento de semillas, recubrimiento de semillas, espolvoreo de semillas, empapamiento de semillas y granulado de semillas. La aplicación del compuesto fórmula (I) para el tratamiento de las semillas puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los procedimientos conocidos, tales como pulverización o espolvoreo de las semillas antes de la siembra o durante la siembra/plantación de las semillas.
Ejemplos biológicos:
Los Ejemplos siguientes sirven para ilustrar la invención. Determinados compuestos de la invención se pueden diferenciar de los compuestos conocidos debido a su mayor eficacia con tasas de aplicación bajas, que puede verificar un experto en la técnica utilizando los procedimientos experimentales que se exponen en los Ejemplos, empleando tasas de aplicación más bajas, cuando proceda, por ejemplo, 50 ppm, 12,5 ppm, 6 ppm, 3 ppm, 1,5 ppm, 0,8 ppm o 0,2 ppm.
Ejemplo B1: Diabrotica balteata (gusano de la raíz del maíz)
Se trataron brotes de maíz colocados sobre una capa de agar en placas de microvaloración de 24 pocilios con soluciones de ensayo acuosas preparadas a partir de soluciones madre de 10.000 ppm en DMSO mediante pulverización. Después de secarse, las placas se infestaron con larvas L2 (de 6 a 10 por pocillo). Se evaluó la mortalidad y la inhibición del crecimiento en las muestras en comparación con muestras no tratadas 4 días después de la infestación.
Los compuestos siguientes proporcionaron un efecto de al menos un 80% en al menos una de las dos categorías (mortalidad o inhibición del crecimiento) a una tasa de aplicación de 200 ppm:
P16, P24, P25, P26, P29, P30, P31, P32, P33, P34, P35, P40, P41, P42, P43, P44, P45, P46, P49, P50, P51, P52, P54, P55, P56, P58, P59, P60, P64, P67, P68, P69, P72, P73, P74, P75, P76, P77, P78, P79, P80, P81, P82, P83, P84, P85, P86, P87, P88, P89
Ejemplo B2: E u sch is tu s he ros (chinche hedionda marrón neotropical)
Se pulverizaron hojas de soja sobre agar en placas de microvaloración de 24 pocillos con soluciones de ensayo acuosas preparadas a partir de soluciones madre de 10.000 ppm en DMSO. Después de secarse, las hojas se infestaron con ninfas N2. Se evaluó la mortalidad y la inhibición del crecimiento de las muestras en comparación con muestras no tratadas 5 días después de la infestación.
Los compuestos siguientes proporcionaron un efecto de al menos un 80% en al menos una de las dos categorías (mortalidad o inhibición del crecimiento) a una tasa de aplicación de 200 ppm:
P24, P25, P26, P27, P29, P30, P32, P34, P35, P41, P42, P44, P45, P46, P49, P52, P53, P54, P55, P58, P59, P61, P64, P72, P73, P77, P78, P79, P80, P81, P82, P83, P84, P85, P86, P87, P88, P89
Ejemplo B3: F ra n k lin ie lla o c c id e n ta lis (trips occidental de las flores) Actividad de alimentación/contacto
Se colocaron discos foliares de girasol en agar en placas de microvaloración de 24 pocillos y se pulverizaron con soluciones acuosas de ensayo preparadas a partir de soluciones madre de 10.000 en DMSO. Después de secarse, los discos foliares se infestaron con una población de Frankliniella de edades mixtas. Se evaluó la mortalidad de las muestras 7 días después de la infestación.
Los compuestos siguientes dieron como resultado al menos un 80% de mortalidad a una tasa de aplicación de 200 ppm:
P45, P64, P72, P78, P83, P85
Ejemplo B4: C h ilo su p p re ssa lis (barrenador del arroz rayado)
Se trataron placas de microvaloración de 24 pocillos con una dieta artificial con soluciones de ensayo acuosas preparadas a partir de soluciones madre de 10.000 ppm en DMSO mediante una pipeta. Después de secarse, las placas se infestaron con larvas L2 (de 6-8 por pocillo). Se evaluó la mortalidad, el efecto antialimentario y la inhibición del crecimiento en las muestras mediante comparación con muestras no tratadas 6 días después de la infestación. Existe un efecto de control de Chilo suppressalis en una muestra de ensayo cuando al menos una de las categorías (es decir, mortalidad, efecto antialimentario e inhibición del crecimiento) es superior a la muestra no tratada.
Los compuestos siguientes dieron como resultado al menos un 80% de control a una tasa de aplicación de 200 ppm: P25, P26, P32, P42, P43, P49, P50, P58, P59, P61, P64, P66, P67, P68, P69, P72, P73, P74, P75, P76, P77, P78, P79, P80, P81, P82, P83, P84, P85, P86, P87, P88, P89
Ejemplo B5: P lu te lla xy lo s te lla (polilla de las coles)
Se trataron placas de microvaloración de 24 pocillos con una dieta artificial con soluciones de ensayo acuosas preparadas a partir de soluciones madre de 10.000 ppm en DMSO mediante una pipeta. Después de secarse, se pipeteraron huevos de Plutella a través de una plantilla de plástico sobre papel absorbente de gel y la placa se cerró con el mismo. Se evaluó la mortalidad y la inhibición del crecimiento en las muestras en comparación con muestras no tratadas 8 días después de la infestación.
Los compuestos siguientes proporcionaron un efecto de al menos un 80% en al menos una de las dos categorías (mortalidad o inhibición del crecimiento) a una tasa de aplicación de 200 ppm:
P3, P5, P8, P9, P15, P23, P24, P25, P26, P27, P29, P30, P31, P32, P33, P34, P35, P36, P38, P40, P41, P42, P43, P44, P45, P46, P47, P49, P50, P51, P52, P54, P55 P56 P58 P59 P60, P61, P63, P64, P67, P68, P69, P70, P72, P73, P74, P75, P76, P77, P78, P79, P80, P81, P 6, P87, P88, P89
Ejemplo B6: M yzus p e rs ic a e (áfido verde del melocotonero) Actividad de alimentación/contacto
Se colocaron discos foliares de girasol sobre agar en una placa de microvaloración de 24 pocillos y se pulverizaron con soluciones acuosas de ensayo preparadas a partir de soluciones madre de 10.000 ppm en DMSO. Después del secado, los discos foliares se infestaron con una población de áfidos de edades mixtas. Se evaluó la mortalidad de las muestras 6 días después de la infestación.
Los compuestos siguientes dieron como resultado al menos un 80% de mortalidad a una tasa de aplicación de 200 ppm:
P24, P26, P34, P42, P46, P50, P61, P64, P72, P73, P82, P83, P85, P87, P89
Ejemplo B7: M yzus p e rs ic a e (áfido verde del melocotonero) Actividad sistémica
Se colocaron raíces de plántulas de guisantes infestadas con una población de áfidos de edades mixtas directamente en soluciones de ensayo acuosas preparadas a partir de soluciones madre de 10.000 en DMSO. Se evaluó la mortalidad de las muestras 6 días después de colocar las plántulas en las soluciones de ensayo.
Los compuestos siguientes dieron como resultado al menos un 80% de mortalidad a una tasa de ensayo de 24 ppm: P26, P34, P35, P45, P46, P64, P82, P83, P84, P89
Ejemplo B8: M yzu s p e rs ic a e (áfido verde del melocotonero): Actividad intrínseca
Se prepararon los compuestos de ensayo a partir de soluciones madre de 10.000 ppm en DMSO mediante pipeteado en placas de microvaloración de 24 pocillos y se mezclaron con solución de sacarosa. Las placas se taparon con parafilm estirado. Se colocó una plantilla de plástico con 24 agujeros sobre la placa y se colocaron plántulas de guisante infestadas directamente sobre el parafilm. La placa infestada se cerró con un papel secante de gel y otra plantilla de plástico y después se puso al revés. Se evaluó la mortalidad en las muestras 5 días después de la infestación.
Los compuestos siguientes dieron como resultado al menos un 80% de mortalidad a una tasa de ensayo de 12 ppm: P21, P23, P24, P25, P26, P29, P30, P34, P35, P42, P43, P45, P46, P49, P50, P52, P54, P55, P58, P59, P61, P64, P72, P73, P75, P77, P78, P82, P83, P84, P85, P86, P87, P88, P89
Ejemplo B9: S p o d o p te ra litto ra lis (gusano de la hoia de algodón egipcio)
Se colocaron discos foliares de algodón en agar en placas de microvaloración de 24 pocillos y se pulverizaron con soluciones de ensayo acuosas preparadas a partir de soluciones madre de 10.000 ppm en DMSO. Después de secarse, los discos foliares se infestaron con cinco larvas L1. Se evaluó la mortalidad, el efecto antialimentario y la inhibición del crecimiento en las muestras por comparación con muestras no tratadas 3 días después de la infestación. Existe un efecto de control de Spodoptera littoralis en una muestra de ensayo cuando al menos una de las tres categorías (es decir, mortalidad, efecto antialimentario e inhibición del crecimiento) es superior a la muestra no tratada. Los compuestos siguientes dieron como resultado al menos un 80% de control a una tasa de aplicación de 200 ppm: P24, P25, P26, P32, P35, P36, P40, P41, P42, P43, P44, P45, P46, P49, P50, P51, P52, P54, P56, P58, P59, P61, P64, P68, P69, P70, P72, P73, P74, P75, P76, P77, P78, P79, P80, P81, P82, P83,P84, P85, P86, P87, P88, P89 Ejemplo B10: S p o d o p te ra litto ra lis (gusano de la hoia de algodón egipcio)
Los compuestos de ensayo se aplicaron con una pipeta a partir de soluciones madre de 10.000 ppm en DMSO en placas de 24 pocillos y se mezclaron con agar. Se colocaron semillas de lechuga en el agar y la placa de pocillos múltiples se cerró con otra placa que también contenía agar. Después de 7 días, el compuesto fue absorbido por las raíces y la lechuga creció dentro de la placa de tapa. A continuación, se cortaron las hojas de lechuga en la placa de tapa. Se pipetearon huevos de Spodoptera a través de una plantilla de plástico sobre un papel secante de gel húmedo y la placa de tapa se cerró con el mismo. Se evaluó la mortalidad, el efecto antialimentario y la inhibición del crecimiento de las muestras en comparación con las muestras no tratadas 6 días después de la infestación.
Los compuestos siguientes dieron un efecto de al menos un 80% de control en al menos una de las tres categorías (mortalidad, efecto antialimentario o inhibición del crecimiento) a una tasa de ensayo de 12,5 ppm:
P25, P26, P32, P42, P43, P45, P49, P50, P54, P55, P58, P59, P85, P87, P89
Ejemplo B11: T e tran ychus u rtica e (araña roja de dad de alimentación/contacto
Se pulverizaron discos foliares de alubia en agar en placas de microvaloración de 24 pocilios con soluciones de ensayo acuosas preparadas a partir de soluciones madre de 10.000 ppm en DMSO. Después de secarse, los discos foliares se infestaron con una población de ácaros de edades mixtas Se evaluó la mortalidad de las muestras en la población mixta (estadios móviles) 8 días después de la infestación.
Los compuestos siguientes dieron como resultado al menos un 80% de mortalidad a una tasa de aplicación de 200 ppm:
P27, P34, P62, P79, P83
Ejemplo B12: Thrips tabaci (trips de la cebolla) Actividad de alimentación/contacto
Se colocaron discos foliares de girasol sobre agar en placas de microvaloración de 24 pocillos y se pulverizaron soluciones acuosas de ensayo preparadas a partir de soluciones madre de 10.000 ppm en DMSO. Después de secarse, los discos foliares se infestaron con una población de trips de edades mixtas. Se evaluó la mortalidad de las muestras 6 días después de la infestación.
Los compuestos siguientes dieron como resultado al menos un 80% de mortalidad a una tasa de aplicación de 200 ppm:
P25, P26, P29, P30, P32, P34, P35, P42, P46, P49, P50, P52, P89
Ejemplo B13: Myzus persicae (áfido verde del melocotonero):
Se prepararon compuestos de ensayo con un robot de manipulación de líquidos a partir de soluciones madre de 10.000 ppm en DMSO en placas de microvaloración de 96 pocillos y se mezclaron con una solución de sacarosa. Se estiró parafilm sobre la placa de microvaloración de 96 pocillos y se colocó una plantilla de plástico con 96 orificios sobre la placa. Se tamizaron los áfidos en los pocillos directamente sobre el parafilm. Las placas infestadas se cerraron con un cartón secante de gel y una segunda plantilla de plástico y después se pusieron al revés. Se evaluó la mortalidad en las muestras 5 días después de la infestación.
Los compuestos siguientes dieron como resultado al menos un 80% de mortalidad a una tasa de aplicación de 50 ppm:
P11, P15, P17, P18, P20, P21, P23, P24, P25, P26, P27, P29, P30, P31, P32, P33, P34, P35, P40, P42, P43, P44, P45, P46, P47, P49, P50, P51, P52, P54, P55, P58, P59, P60, P64, P67, P68, P69, P83, P85, P87, P88, P89
Ejemplo B14: Plutella xylostella (polilla de las coles):
Se trataron placas de microvaloración de 96 pocillos que contenían una dieta artificial con soluciones de ensayo acuosas preparadas a partir de soluciones madre de 10.000 ppm en DMSO, mediante un robot de manipulación de líquidos. Tras el secado, se infestaron huevos (~30 por pocillo) sobre una tapa anidada que se suspendió por encima de la dieta. Los huevos eclosionan y las larvas L1 se desplazan a la dieta. Se evaluó la mortalidad en las muestras 9 días después de la infestación.
Los compuestos siguientes proporcionaron un efecto de al menos un 80% de mortalidad promedio a una tasa de aplicación de 500 ppm:
P1, P2, P3, P4, P5, P9, P15, P20, P21, P23, P24, P25, P26, P27, P28, P29, P30, P31, P32, P33, P34, P35, P36, P38, P40, P41, P42, P43, P44, P45, P46, P47, P48, P49, P50, P51, P52, P54, P55, P58, P59, P60, P70, P71, P89

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I,
Figure imgf000177_0001
en la que A1 es N, A2 es CR5 y R5 es H, metilo o (CH2CH2O)2CH-;
R1 es ciclopropil-CH2-,CHECCH2-, H o metilo;
Q es fenilo, piridina, pirimidina, pirazina o piridazina, en la que el fenilo, la piridina, la pirimidina, la pirazina o la piridazina están sustituidos con R2 en el que n es 1 o 2 e, independientemente del tipo de anillo, están opcionalmente sustituidos con Ry, en el que m puede ser 0, 1 o 2;
R2 es cicloalquilo C3-C6 , fenilo o heteroarilo, estando cada uno de los mismos, independientemente entre sí, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Rx; OR6; piperidin-2-on-1-ilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; piridin-2-on-1-ilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; pirrolidin-1-ilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; cianoalquilo C1-C5 ; cianoalcoxi C1-C5 ; alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; o alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx;
Ry se selecciona de entre alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, haloalquiltio C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, halógeno,
NO2, SF5, CN, C(O)NH2, C(O)OH y C(S)NH2 ;
R3 es metilo;
R4 es 2-piridina o 2-pirimidina, cada una opcionalmente sustituida con alcoxi C1-C3 o halógeno;
R6 es fenilo, bencilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-C6, estando cada uno de los mismos, independientemente entre sí, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Rx; y
Rx se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, NO2, SF5, CN, CONH2, C(S)NH2, haloalquilsulfanilo C1-C4, haloalquilsulfinilo C1-C4, haloalquilsulf alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 y alquilsulfonilo C1-C4 ;
o sales, estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y N-óxidos agroquímicamente aceptables de los compuestos de fórmula I.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 es H.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R4 es 2-pirimidina.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Q se selecciona de entre fenilo, piridina o pirimidina, en el que el fenilo, la piridina o la pirimidina están sustituidos con R2 en el que n es 1 o 2, e, independientemente del tipo de anillo, están opcionalmente sustituidos con Ry, en el que m puede ser 0, 1 o 2.
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Q se selecciona de fenilo, en el que el fenilo, la piridina o la pirimidina están sustituidos con R2 en el que n es 1 o 2, e, independientemente del tipo de anillo, están opcionalmente sustituidos con RY, e l d 0, 1 o 2.
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es OR6, en el que R6 se selecciona de entre fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-C4, cada uno de los cuales, independientemente entre sí, está opcionalmente sustituido con un sustituyente Rx.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Rx, independientemente de los diferentes grupos R2 y R6, se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, NO2, SF5, CN, CONH2, C(S)NH2.
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Ry es alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, halógeno, NO2 , SF5 y CN.
9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R2 se selecciona de entre cicloalquilo C3-C6, fenilo y pirazolilo, y cada uno de los cuales, independientemente entre sí, está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; OR6; piperidin-2-on-1-ilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; piridin-2-on-1-ilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; cianoalquilo C1-C5 ; o alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; y Ry es alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, haloalquiltio C1-C3, alcoxi C1-C3 , haloalcoxi C1-C3 o halógeno; en el que R6 es fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-C6, cada uno de los cuales, independientemente entre sí, está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Rx; y en el que Rx, independientemente de los diferentes grupos R2 y R6, se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y CN.
10. Una composición que comprende un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, uno o más auxiliares y diluyente, y opcionalmente uno o más de otros principios activos.
11. Un procedimiento para combatir y controlar insectos, ácaros, nematodos o moluscos que comprende aplicar a una plaga, a un emplazamiento de una plaga o a una planta susceptible de ser atacada por una plaga una cantidad con eficacia insecticida, acaridica, nematicida o molusquicida de un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una composición tal como se define en la reivindicación 10, siempre que el procedimiento excluya un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia y procedimientos de diagnóstico practicados sobre el cuerpo humano o animal.
12. Un procedimiento para la protección de material de propagación vegetal frente al ataque de insectos, ácaros, nematodos o moluscos, que comprende tratar el material de propagación o el sitio en el que se planta el material de propagación con una cantidad eficaz de un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una composición tal como se define en la reivindicación 10.
13. Un material de propagación vegetal, tal como una semilla, que comprende, o se ha adherido al mismo, un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una composición tal como se define en la reivindicación 10.
14. Un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una composición tal como se define en la reivindicación 10 para su uso en el control de parásitos en o sobre un animal que lo necesite.
ES19736627T 2018-06-29 2019-06-27 Compuestos de azol-amida con actividad plaguicida Active ES2951867T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18180705 2018-06-29
EP19155123 2019-02-01
PCT/EP2019/067266 WO2020002563A1 (en) 2018-06-29 2019-06-27 Pesticidally active azole-amide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2951867T3 true ES2951867T3 (es) 2023-10-25

Family

ID=67184983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19736627T Active ES2951867T3 (es) 2018-06-29 2019-06-27 Compuestos de azol-amida con actividad plaguicida

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20210267203A1 (es)
EP (1) EP3814332B1 (es)
JP (1) JP2021528473A (es)
KR (1) KR20210028201A (es)
CN (1) CN112351978A (es)
AU (1) AU2019293690A1 (es)
BR (1) BR112020026866A2 (es)
CA (1) CA3102699A1 (es)
ES (1) ES2951867T3 (es)
IL (1) IL279801A (es)
JO (1) JOP20200340A1 (es)
MA (1) MA53008A (es)
MX (1) MX2020014165A (es)
PE (1) PE20210461A1 (es)
TW (1) TW202000026A (es)
UY (1) UY38281A (es)
WO (1) WO2020002563A1 (es)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220306599A1 (en) * 2019-03-20 2022-09-29 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active azole amide compounds
EP3725788A1 (en) 2019-04-15 2020-10-21 Bayer AG Novel heteroaryl-substituted aminoalkyl azole compounds as pesticides
MX2022000954A (es) 2019-07-23 2022-02-14 Bayer Ag Novedosos compuestos de heteroaril-triazol como plaguicidas.
BR112022000915A2 (pt) * 2019-07-23 2022-05-17 Bayer Ag Compostos de heteroaril-triazol como pesticidas
KR20220081359A (ko) 2019-10-09 2022-06-15 바이엘 악티엔게젤샤프트 살충제로서의 신규 헤테로아릴-트리아졸 화합물
UY38910A (es) 2019-10-09 2021-05-31 Bayer Ag Compuestos de heteroarilo-triazol como pesticidas, formulaciones, usos y métodos de uso de los mismos
TW202128650A (zh) 2019-10-11 2021-08-01 德商拜耳動物保健有限公司 作為殺蟲劑之新穎的雜芳基取代之吡𠯤衍生物
TW202134226A (zh) 2019-11-18 2021-09-16 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基-三唑化合物
TW202136248A (zh) 2019-11-25 2021-10-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基-三唑化合物
WO2021122645A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active azole-amide compounds
KR20220143072A (ko) 2020-02-18 2022-10-24 바이엘 악티엔게젤샤프트 살충제로서의 헤테로아릴-트리아졸 화합물
TW202208347A (zh) 2020-05-06 2022-03-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基三唑化合物
WO2021228594A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Basf Se Heterocyclic compounds for the control of invertebrate pests
EP3909950A1 (en) 2020-05-13 2021-11-17 Basf Se Heterocyclic compounds for the control of invertebrate pests
EP3929189A1 (en) 2020-06-25 2021-12-29 Bayer Animal Health GmbH Novel heteroaryl-substituted pyrazine derivatives as pesticides
WO2022157188A2 (en) * 2021-01-23 2022-07-28 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active heteroaromatic compounds
BR112023022763A2 (pt) 2021-05-06 2024-01-02 Bayer Ag Imidazóis anulados substituídos por alquilamida e uso dos mesmos como inseticidas
EP4119547A1 (en) 2021-07-12 2023-01-18 Basf Se Triazole compounds for the control of invertebrate pests
EP4370508A1 (en) 2021-07-12 2024-05-22 Basf Se Triazole compounds for the control of invertebrate pests
AU2022318251A1 (en) 2021-07-29 2024-01-25 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
CN114014879A (zh) * 2021-08-11 2022-02-08 南开大学 一种光学活性双芳基甲硼烷加合物和制备方法及其应用
CN118103364A (zh) 2021-08-25 2024-05-28 拜耳公司 作为农药的新的吡嗪基-三唑化合物
TW202328089A (zh) 2021-09-08 2023-07-16 印度商皮埃企業有限公司 包含芳香羧醯胺的亞磺醯亞胺／磺醯亞胺（ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｅｓ／ｓｕｌｆｉｌｉｍｉｎｅ）化合物及其用途
JPWO2023058748A1 (es) 2021-10-08 2023-04-13
EP4198033A1 (en) 2021-12-14 2023-06-21 Basf Se Heterocyclic compounds for the control of invertebrate pests
WO2023248871A1 (ja) * 2022-06-20 2023-12-28 日本曹達株式会社 ヘテロアリール化合物および有害生物防除剤

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR8600161A (pt) 1985-01-18 1986-09-23 Plant Genetic Systems Nv Gene quimerico,vetores de plasmidio hibrido,intermediario,processo para controlar insetos em agricultura ou horticultura,composicao inseticida,processo para transformar celulas de plantas para expressar uma toxina de polipeptideo produzida por bacillus thuringiensis,planta,semente de planta,cultura de celulas e plasmidio
CA1340685C (en) 1988-07-29 1999-07-27 Frederick Meins Dna sequences encoding polypeptides having beta-1,3-glucanase activity
US5169629A (en) 1988-11-01 1992-12-08 Mycogen Corporation Process of controlling lepidopteran pests, using bacillus thuringiensis isolate denoted b.t ps81gg
EP0374753A3 (de) 1988-12-19 1991-05-29 American Cyanamid Company Insektizide Toxine, Gene, die diese Toxine kodieren, Antikörper, die sie binden, sowie transgene Pflanzenzellen und transgene Pflanzen, die diese Toxine exprimieren
ES2199931T3 (es) 1989-03-24 2004-03-01 Syngenta Participations Ag Plantas transgenicas resistentes a enfermedades.
GB8910624D0 (en) 1989-05-09 1989-06-21 Ici Plc Bacterial strains
CA2015951A1 (en) 1989-05-18 1990-11-18 Mycogen Corporation Novel bacillus thuringiensis isolates active against lepidopteran pests, and genes encoding novel lepidopteran-active toxins
DK0427529T3 (da) 1989-11-07 1995-06-26 Pioneer Hi Bred Int Larvedræbende lactiner og planteinsektresistens baseret derpå
US5639949A (en) 1990-08-20 1997-06-17 Ciba-Geigy Corporation Genes for the synthesis of antipathogenic substances
UA48104C2 (uk) 1991-10-04 2002-08-15 Новартіс Аг Фрагмент днк, який містить послідовність,що кодує інсектицидний протеїн, оптимізовану для кукурудзи,фрагмент днк, який забезпечує направлену бажану для серцевини стебла експресію зв'язаного з нею структурного гена в рослині, фрагмент днк, який забезпечує специфічну для пилку експресію зв`язаного з нею структурного гена в рослині, рекомбінантна молекула днк, спосіб одержання оптимізованої для кукурудзи кодуючої послідовності інсектицидного протеїну, спосіб захисту рослин кукурудзи щонайменше від однієї комахи-шкідника
US5530195A (en) 1994-06-10 1996-06-25 Ciba-Geigy Corporation Bacillus thuringiensis gene encoding a toxin active against insects
US5631072A (en) 1995-03-10 1997-05-20 Avondale Incorporated Method and means for increasing efficacy and wash durability of insecticide treated fabric
BR9913745B1 (pt) 1998-09-15 2011-05-31 cetonas de piridina, composição herbicida e inibidora do crescimento de plantas, seu uso, método para controle de crescimento de plantas indesejáveis, bem como método para inibir o crescimento de plantas.
CN100353846C (zh) 2000-08-25 2007-12-12 辛根塔参与股份公司 新的来自苏云金芽孢杆菌杀虫晶体蛋白的杀虫毒素
WO2003000906A2 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Syngenta Participations Ag Plant disease resistance genes
US7230167B2 (en) 2001-08-31 2007-06-12 Syngenta Participations Ag Modified Cry3A toxins and nucleic acid sequences coding therefor
DE60205767D1 (de) 2001-10-25 2005-09-29 Siamdutch Mosquito Netting Co Behandlung von geweben mit einem insektizid
WO2003052073A2 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Syngenta Participations Ag Novel corn event
US20050132500A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 Basf Aktiengesellschaft Composition for impregnation of fibers, fabrics and nettings imparting a protective activity against pests
PL2256112T3 (pl) 2004-02-18 2016-06-30 Ishihara Sangyo Kaisha Antraniloamidy, sposób ich wytwarzania oraz pestycydy je zawierające
DE102004023894A1 (de) 2004-05-12 2005-12-08 Basf Ag Verfahren zur Behandlung von flexiblen Substraten
TW200635899A (en) 2004-12-22 2006-10-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE102005007160A1 (de) 2005-02-16 2006-08-24 Basf Ag Pyrazolcarbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen
DE102005020889A1 (de) 2005-05-04 2006-11-09 Fritz Blanke Gmbh & Co.Kg Verfahren zur antimikrobiellen Ausrüstung von textilen Flächengebilden
EA200702537A1 (ru) 2005-06-03 2008-06-30 Басф Акциенгезельшафт Композиция для пропитки нитей, тканей и сетчатых материалов, обеспечивающая защиту от вредителей
JP5293921B2 (ja) 2005-09-02 2013-09-18 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
NZ567219A (en) 2005-10-25 2010-03-26 Syngenta Participations Ag Heterocyclic amide derivatives useful as microbiocides
EP1984555B1 (de) 2006-02-03 2016-05-11 Basf Se Verfahren zum behandeln von textilen substraten
ES2381900T3 (es) 2007-06-12 2012-06-01 Basf Se Formulación acuosa y procedimiento de impregnación de materiales inertes para impartir una actividad protectora frente a plagas
BRPI0818332A2 (pt) 2008-11-25 2018-10-30 Qin Zhaohai hidrocarbilideno nitrohidrozinacarboximidamidas e método para fazer as mesmas, assim como seu uso como inseticida
UY33808A (es) * 2010-12-17 2012-07-31 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas
TWI528899B (zh) 2010-12-29 2016-04-11 杜邦股份有限公司 中離子性殺蟲劑
EP2511263A1 (en) 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
JP6106745B2 (ja) 2012-05-16 2017-04-05 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド （特に）アルツハイマー病の治療に有用な置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン誘導体
AU2014365823B2 (en) 2013-12-16 2019-05-02 Abs Development 1, Inc. P2X3 and/or P2X2/3 compounds and methods
TWI679197B (zh) 2016-05-05 2019-12-11 瑞士商伊蘭科動物健康公司 雜芳基-1,2,4-三唑及雜芳基-三唑化合物
CN116925043A (zh) * 2018-04-12 2023-10-24 拜耳公司 杂芳基-三唑化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3814332A1 (en) 2021-05-05
WO2020002563A1 (en) 2020-01-02
JOP20200340A1 (ar) 2020-12-27
EP3814332B1 (en) 2023-06-07
TW202000026A (zh) 2020-01-01
CN112351978A (zh) 2021-02-09
IL279801A (en) 2021-03-01
US20210267203A1 (en) 2021-09-02
MX2020014165A (es) 2021-03-09
BR112020026866A2 (pt) 2021-04-06
AU2019293690A1 (en) 2020-12-17
PE20210461A1 (es) 2021-03-08
JP2021528473A (ja) 2021-10-21
KR20210028201A (ko) 2021-03-11
MA53008A (fr) 2021-05-05
CA3102699A1 (en) 2020-01-02
UY38281A (es) 2020-01-31
EP3814332C0 (en) 2023-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2951867T3 (es) Compuestos de azol-amida con actividad plaguicida
EP3860987B1 (en) Pesticidally active benzene- and azine-amide compounds
US10051864B2 (en) Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulphur containing substituents
ES2924890T3 (es) Derivados policíclicos activos como plaguicidas con sustituyentes que contienen azufre
ES2703172T3 (es) Derivados tetracíclicos activos como plaguicidas con sustituyentes que contienen azufre
US10308650B2 (en) Pesticidally active tetracyclic derivatives with sulfur containing substituents
EP3177620B1 (en) Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulphur containing substituents
US10323031B2 (en) Pesticidally active tetracyclic derivatives with sulfur containing substituents
ES2879639T3 (es) Derivados de amida heterocíclicos activos como plaguicidas con sustituyentes con contenido en azufre
US10202380B2 (en) Pesticidally active tetracyclic derivatives with sulfur containing substituents
EP3696175A1 (en) Pesticidally active azole-amide compounds
ES2895729T3 (es) Derivados de 1,2,4-triazol activos como plaguicidas con sustituyentes con contenido en azufre
ES2910790T3 (es) Proceso para la preparación de intermedios de derivados heterocíclicos con actividad plaguicida con sustituyentes que contienen azufre
US10945435B2 (en) Imidazopyrimidine derivatives with sulfur containing phenyl and pyridyl substituents
US20170355691A1 (en) Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulphur containing substituents
WO2020141136A1 (en) Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
US20210238176A1 (en) Pesticidally-active bicyclic heteroaromatic compounds
EP3931187B1 (en) Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents