BR112020019934A2

BR112020019934A2 - Derivados de pirazo-tetra-hidroisoquinolina como moduladores positivos do receptor d1 de dopamina

Info

Publication number: BR112020019934A2
Application number: BR112020019934-6A
Authority: BR
Inventors: David A. Coates; Junliang HAO; Darryl Wayne Hilliard
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 2018-04-20
Filing date: 2019-04-17
Publication date: 2021-01-05
Also published as: CR20200481A; US10611751B2; EP3781560B1; JP7083916B2; KR102520872B1; IL278045B2; ECSP20066271A; UA125271C2; WO2019204418A1; CN111971282A; KR20200132948A; CN111971282B; SA520420382B1; TWI725408B; AU2019256350A1; IL278045A; US20190322639A1; AR114467A1; CA3097692C; NZ767900A

Abstract

a presente invenção refere-se a certos compostos de (fenil)-(pirazol)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1h)-il)etan-1-ona de fórmula i como moduladores alostéricos positivos de d1 (pams) e composições farmacêuticas desses. a invenção fornece ainda métodos de uso de um composto de fórmula i ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar certos sintomas da doença de parkinson, esquizofrenia, tdah ou doença de alzheimer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRAZO-TETRA-HIDROISOQUINOLINA COMO MODULADORES POSITIVOS DO RECEPTOR D1 DE DOPAMINA".

[001] A presente invenção refere-se a certos compostos de (fenil)- (pirazol)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona, composições farmacêuticas dos mesmos e métodos para seu uso no tratamento da doença de Parkinson, doença de Alzheimer, Esquizofrenia e Transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (TDAH).

[002] Muitos fármacos usados atualmente atuam direta ou indiretamente através dos receptores de dopamina. Estes incluem agonistas da dopamina e o precursor da dopamina L-DOPA para a doença de Parkinson, liberadores de dopamina para transtorno de déficit de atenção e narcolepsia e inibidores da reabsorção de dopamina para depressão. O receptor D1 possui um papel importante na atividade motora e recompensa, e um papel especial na manutenção de funções cognitivas superiores para memória de trabalho, atenção e funções executivas (Amsten AF, Cereb. Cortex (2013) 123, 2269-2281). As tentativas de desenvolver agonistas de D1 para uso clínico até agora não foram bem-sucedidas, impulsionando a busca por abordagens alternativas para aumentar a atividade do receptor D1.

[003] Uma de tais abordagens é identificar um potencializador alostérico, também conhecido como modulador alostérico positivo ou PAM, do receptor D1 da dopamina. (Svensson K, et al, J Pharmacol. Exp. Ther. (2017) 360: 117-128). Os moduladores alostéricos são agentes que potencializam (Modulador Alostérico Positivo ou PAM) ou inibem (Modulador Alostérico Negativo ou NAM) o efeito do ligante natural pela ligação a um sítio que é distinto do sítio de ligação ortostérico no receptor (o sítio de ligação alostérica). Ao aumentar a afinidade da dopamina pelo receptor D1, um potencializador de D1 pode amplificar a resposta à dopamina endógena, aumentando o tônus do

D1 quando e onde a dopamina é liberada. Este modo de atividade está em contraste com um agonista de D1, que irá ativar todos os receptores de D1 aos quais possui acesso desde que ele esteja presente. Em modelos com animais de cognição e atividade locomotora, os agonistas de D1 mostram relações de dose-resposta em forma de sino, que são provavelmente devido à superestimulação em doses mais altas. Alguns agonistas de D1 também mostram rápido desenvolvimento de tolerância devido à ativação constante do receptor de D1. Em contraste, como um potencializador de D1 poderá ser dependente do tônus endógeno e sujeito ao controle de retroalimentação normal, ele pode possuir uma propensão muito menor para a superestimulação. Dado o envolvimento da dopamina e da sinalização do receptor D1 nestas funções do sistema nervoso central, um potencializador de D1 que possa aumentar a atividade do receptor D1 pode fornecer um agente alternativo e/ou melhorado para o tratamento de certas doenças relacionadas com a dopamina.

[004] A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa crônica, progressiva, caracterizada pela perda de neurônios dopaminérgicos no cérebro. A doença de Parkinson se manifesta com tremor em repouso junto com outros sintomas motores (por exemplo, bradicinesia e instabilidade postural) e sintomas não motores (por exemplo, comprometimento cognitivo, distúrbios do sono e depressão). As terapias atuais para o tratamento da doença de Parkinson incluem administração de precursores de dopamina não seletivos, tais como levodopa e agonistas do receptor de dopamina. As terapias com agonistas do receptor de dopamina de ação direta também podem estar associadas a distúrbios do controle do impulso, psicose e piora da cognição, devido à sua afinidade relativamente maior pelos receptores D2. A esquizofrenia é uma doença debilitante com mecanismos patológicos complexos. Um componente da Esquizofrenia é o comprometimento cognitivo, que pode estar associado a uma deficiência na ativação do receptor D1 ou à regulação negativa do receptor D1. Foi cogitada a hipótese que a ativação de D1, seletiva sobre a modulação D2, pode ser eficaz no tratamento do comprometimento cognitivo associado à esquizofrenia. A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa crônica, progressiva, caracterizada pela perda de neurônios e sinapses no córtex cerebral e em certas regiões subcorticais. A progressão da doença inclui prejuízo cognitivo, que se supõe ser devido, pelo menos em parte, à redução da ativação do receptor D1; tal que a ativação de D1 pode fornecer benefício terapêutico no tratamento de disfunção cognitiva associada com a doença de Alzheimer. TDAH é um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado por dificuldades em focalizar a atenção, atividade excessiva ou dificuldade em controlar o comportamento de alguém conforme apropriado para a idade da pessoa. Foi cogitada a ideia de que a ativação D1 possa fornecer benefício terapêutico no tratamento do TDAH. Portanto, permanece uma necessidade significativa não atingida por um tratamento eficaz de deficiências cognitivas ou outras deficiências neurológicas associadas com a esquizofrenia, Doença de Alzheimer e/ou TDAH, tal como moduladores alostéricos positivos para o receptor D1 de dopamina alternativos e/ou melhorados (D1 PAMs).

[005] WO 2014/193781 cita certos compostos de 3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-ila como D1 PAMs para o tratamento de comprometimento cognitivo associado à doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esquizofrenia, depressão ou TDAH.

[006] A presente invenção fornece certos compostos novos que são seletivos para PAMs do receptor 1 de dopamina (D1) e que demonstram uma combinação vantajosa de propriedades farmacológicas, tais como potencialização da sinalização do receptor

D1 humano em resposta à dopamina, alta disponibilidade oral in vivo e eficácia in vivo na ativação locomotora de animais que estão habituados ao ambiente. Como tal, os compostos da presente invenção são considerados úteis no tratamento da doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esquizofrenia e/ou TDAH. Os compostos da presente invenção podem fornecer um tratamento alternativo para tais distúrbios.

[007] A presente invenção fornece um composto de fórmula I: R1 R2 R3 na qual R1 é -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, ou ; R2 é -F ou –Cl; e R3 é -H, -F ou –Cl; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[008] Os compostos de fórmula I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são particularmente úteis nos métodos de tratamento da invenção, mas certas configurações são preferidas. Os parágrafos a seguir descrevem essas configurações preferidas. Embora a presente invenção como incorporada na fórmula I contemple todos os enantiômeros e diastereômeros individuais, bem como misturas de diastereômeros e misturas de enantiômeros dos referidos compostos, incluindo racematos, os compostos com a configuração absoluta conforme estabelecido abaixo são preferidos. Entende-se que essas preferências são aplicáveis aos métodos de tratamento e aos novos compostos da invenção e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[009] Um composto de fórmula I particular é um composto de fórmula Ia: R1 (Ia) em que: R1 é -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, , ou ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0010] Um composto de fórmula I particular é um composto de fórmula Ib: (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que está na forma de uma base livre que também pode ser denominado como 2-(2,6- diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona.

[0011] Além disso, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, Ia e/ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0012] As seguintes modalidades particulares são compostos e/ou sais de fórmula I, la e/ou lb.

[0013] A presente invenção fornece um composto que é 2-(2,6- diclorofenil)-1-((1S,3R)-5-(1-etil-lH-pirazol-4-il)-3-(hidroximetil)-1-metil- 3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1ona, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0014] A presente invenção fornece um composto que é 1-((1S,3R) -5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-3-(hidroximetil)-1-metil-3,4- di- hidroisoquinolina -2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etan-1-ona, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0015] A presente invenção fornece um composto que é 2-(2,6- diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-(oxetan-3-il)-1H- pirazol-4-il) 3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H) -il)etan-1-ona ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0016] A presente invenção fornece um composto que é 1-((1S,3R) -5-(1- (2- (11-oxidaneil) etil)-1H-pirazol-4-il)-3-(hidroximetil)-1-metil-3,4- di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2- (2-clorofenil)etan-1-ona ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0017] A presente invenção fornece um composto que é 2- (2-cloro- 6-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil) -1-metil-5-(1-(oxetan-3-il) -1H - pirazol-4-il) -3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H) -il) etan-1-ona ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0018] A presente invenção fornece um composto que é 2-(2- clorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3,4- di-hidroisoquinolina -2(1H)-il)etan-1-ona ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0019] A presente invenção fornece um composto que é 2-(2,6-

diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0020] A presente invenção fornece um composto que é 2-(2- cloro- 6-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0021] A presente invenção fornece um composto que é 2-(2,6- difluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0022] A presente invenção fornece um composto que é 2-(2-cloro- 5-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0023] A presente invenção fornece um composto que é 2-(2- cloro- 4-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0024] A presente invenção fornece um composto que é 2-(2- fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0025] A presente invenção fornece um composto que é 2-(2,3- difluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0026] A presente invenção fornece um composto que é 2-(2,5- difluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0027] Além disso, a presente invenção fornece um composto e/ou sal de uma das modalidades particulares da lista anterior imediatamente acima e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0028] Os compostos da presente invenção são PAMs seletivos do receptor 1 da dopamina (D1) com atividade mínima no receptor 2 da dopamina (D2). Os compostos da presente invenção podem ainda fornecer seus benefícios terapêuticos, enquanto evitam os riscos de interações fármaco-fármaco. Como tal, os compostos da presente invenção são considerados úteis para o tratamento de condições nas quais a atividade reduzida de D1 desempenha um papel, e a ativação de D2 é indesejável, tal como a doença de Parkinson e esquizofrenia, incluindo o alívio de certos sintomas associados, tais como sintomas motores e déficit cognitivo associado à doença de Parkinson e déficit cognitivo e sintomas negativos associados à esquizofrenia, como por exemplo déficit cognitivo leve ou demência. Os compostos da presente invenção também são considerados úteis na melhoria dos sintomas motores na doença de Parkinson como uma monoterapia ou em combinação com outras terapias. Os compostos da presente invenção também são considerados úteis no tratamento de certos sintomas da doença de Alzheimer, tal como déficit cognitivo, como por exemplo déficit cognitivo leve. Além disso, acredita-se que os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de certos sintomas de TDAH.

[0029] Além disso, a presente invenção fornece um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia. Além disso, a presente invenção fornece um composto de fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia. Além disso, a presente invenção fornece um composto de fórmula Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.

[0030] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula I, Ia ou Ib, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Ademais, este aspecto da invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento da doença de Parkinson como, por exemplo, déficit cognitivo associado à doença de Parkinson, que compreende o composto de fórmula I, la ou lb e um ou mais excipientes, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra modalidade deste aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica para mitigar o comprometimento motor associado à doença de Parkinson, compreendendo um composto de fórmula I, la ou lb, e um ou mais excipientes, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

[0031] Em outra modalidade deste aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica para o tratamento da doença de Alzheimer, como, por exemplo, atenuação do comprometimento cognitivo associado à doença de Alzheimer, compreendendo um composto de fórmula I, la ou lb, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, veículos ou diluentes.

[0032] Outra modalidade deste aspecto da invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento da esquizofrenia, como, por exemplo, atenuação do comprometimento cognitivo associado à esquizofrenia, compreendendo o composto de fórmula I, la ou lb, e um ou mais excipientes, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

[0033] Outra modalidade da presente invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento de TDAH, compreendendo o composto de fórmula I, Ia ou Ib, e um ou mais excipientes, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

[0034] Além disso, a presente invenção fornece um método de tratamento da doença de Parkinson, como, por exemplo, deficiência cognitiva associada à doença de Parkinson ou, por exemplo, atenuação da deficiência motora associada à doença de Parkinson, compreendendo a administração a um paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, la ou lb.

[0035] Além disso, a presente invenção fornece um método de tratamento da doença de #pg10Alzheimer, como, por exemplo, deficiência cognitiva associada à doença de Alzheimer, compreendendo a administração a um paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, Ia ou Ib.

[0036] Além disso, a presente invenção fornece um método de tratamento da #pg10.esquizofrenia, como, por exemplo, deficiência cognitiva associada à esquizofrenia, compreendendo a administração a um paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, Ia ou Ib.

[0037] Além disso, a presente invenção fornece um método de tratamento #pg09.TDAH, compreendendo a administração a um paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, Ia ou lb.

[0038] Em uma modalidade deste aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, Ia ou Ib, para uso no tratamento da doença de Parkinson. Em uma modalidade particular, a invenção fornece um composto de fórmula I, la ou lb, para uso no tratamento de deficiência cognitiva associada à doença de Parkinson. Em outra modalidade particular, a invenção fornece um composto de fórmula I, la ou lb, para uso na mitigação do comprometimento motor associado à doença de Parkinson.

[0039] Além disso, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, Ia ou Ib, para uso no tratamento da esquizofrenia, como por exemplo, no tratamento do déficit cognitivo associado com a esquizofrenia.

[0040] Além disso , a presente invenção fornece um composto de fórmula I, Ia ou Ib, para uso no tratamento de TDAH.

[0041] Além disso , a presente invenção fornece um composto de fórmula I, Ia ou Ib, para uso no tratamento da doença de Alzheimer, como por exemplo, no tratamento do déficit cognitivo associado com a doença de Alzheimer.

[0042] Em outro aspecto ainda, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I, la ou lb, na fabricação de um medicamento para o tratamento da doença de Parkinson, como por exemplo, o tratamento do déficit cognitivo associado com a doença de Parkinson, ou a diminuição do déficit motor associado com a doença de Parkinson.

[0043] Além disso, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I, Ia ou Ib, na fabricação de um medicamento para o tratamento da esquizofrenia, como por exemplo, o tratamento do déficit cognitivo associado com a esquizofrenia.

[0044] Além disso, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I, Ia ou Ib, na fabricação de um medicamento para o tratamento da doença de Alzheimer, como por exemplo, o tratamento do déficit cognitivo associado à doença de Alzheimer.

[0045] Além disso, a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I, Ia ou Ib, na fabricação de um medicamento para o tratamento de TDAH.

[0046] Embora seja possível administrar os compostos usados nos métodos desta invenção diretamente sem qualquer formulação, os compostos são geralmente administrados na forma de composições farmacêuticas que compreendem o composto de fórmula I, la ou lb, como um ingrediente ativo e pelo menos um veículo, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis. Estas composições podem ser administradas por uma variedade de vias incluindo oral, sublingual, nasal, subcutânea, intravenosa e intramuscular. Tais composições farmacêuticas e processos para prepará-los são bem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (University of the Sciences in Philadelphia, ed., 2ª ed., Lippincott Williams & Wilkins Co., 2005).

[0047] As composições são preferencialmente formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 0,5 a cerca de 800 mg do ingrediente ativo. A expressão "forma de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com pelo menos um veículo, diluente e/ou excipiente adequados farmaceuticamente aceitáveis. Será entendido que a quantidade do composto realmente administrado será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, o peso, e a resposta do paciente individual e a gravidade dos sintomas do paciente. É contemplado que o composto da invenção, como por exemplo em uma composição farmacêutica da invenção, será usado para tratar a doença de Alzheimer, doença de Parkinson e/ou esquizofrenia, como por exemplo o tratamento do déficit cognitivo leve associado a essas doenças, pela administração crônica.

[0048] Conforme usado neste documento, a expressão "paciente" refere-se a um mamífero, como por exemplo um humano, com necessidade de tratamento para um distúrbio ou doença. Um humano é o paciente preferido.

[0049] Conforme usado neste documento, as expressões "tratamento", "tratando" ou "atenuação" pretendem se referir a todos os processos em que pode haver uma desaceleração, interrupção, parada, controle ou parada da progressão de um distúrbio existente e/ou uma redução dos sintomas, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas.

[0050] Conforme usado neste documento, a expressão "quantidade eficaz" de um composto de fórmula I, la ou lb refere-se a uma quantidade, que é uma dosagem, que é eficaz na potencialização de uma resposta mediada por dopamina em um paciente. Uma "quantidade eficaz" preferida pode ser determinada como uma quantidade que pode promover um estado de vigília ou alerta no paciente em comparação com o paciente quando não tratado. Na determinação de uma quantidade ou dose eficaz de um composto de fórmula I, Ia ou Ib, vários fatores são considerados, incluindo, mas não se limitando ao composto a ser administrado e sua formulação particular; o tamanho dos pacientes, idade e saúde geral; o grau de envolvimento ou a gravidade do distúrbio; a resposta de cada paciente; o modo de administração; e outras circunstâncias relevantes.

[0051] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "um sal farmaceuticamente aceitável" referem-se ao sal ou sais relativamente não tóxicos, inorgânicos e orgânicos do composto da presente invenção. Será entendido por aquele versado na técnica que os compostos da presente invenção são capazes de formar sais. Os compostos da presente invenção contêm heterociclos básicos e, consequentemente, reagem com qualquer um de uma série de ácidos inorgânicos e orgânicos para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis e a metodologia comum para sua preparação são bem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, P. Stahl, et al, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA / Wiley-VCH, 2008); SM Berge, et al. ,

"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1, Vol.66, No. 1, Janeiro de 1977.

[0052] As abreviações conforme usadas neste documento são definidas como a seguir: "ABT" significa 1-aminobenzotriazol. "AMPA" significa ácido α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol- propiônico. "Bn" significa benzila "Salmoura" significa NaCl saturado. "BSA" significa albumina sérica bovina. "cAMP" significa monofosfato de adenosina cíclico. "CHO" significa ovário de hamster chinês. "DCM" significa diclorometano. "DMEM" significa Meio Mínimo de Eagle Modificado por Dulbecco. "DMSO" significa dimetil sulfóxido (perdeuterado [ d6] se para NMR). "ECx" significa a concentração de um composto de teste que produz o x% do efeito máximo observado. "EtOAc" significa acetato de etila. "EtOH" significa etanol ou álcool etílico. "FBS" significa Soro Fetal Bovino. "HEPES" significa ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazino etanossulfônico. "HTRF" significa fluorescência homogênea resolvida no tempo. "h" significa hora ou horas. "IBMX" significa 3,7-di-hidro-1-metil-3-(2-metilpropil)-1H- purino-2,6-diona. "LCMS" significa cromatografia líquida com espectrometria de massa. "LMA" significa Atividade Locomotora. "MeOH" significa metanol ou álcool metílico. "min" significa minutos. "MOM" significa metoximetila. "EM" significa espectrometria de massa ou espectro de massa. "PCR" significa reação em cadeia da polimerase. "PG" significa grupo protetor "RAF" significa fator de atividade relativa. "SEM" significa erro padrão da média; "SEM, N" significa erro padrão da média seguido pelo número de pontos de dados. "STIM" significa Tampão de Estimulação (como definido aqui). "THF" significa tetra-hidrofurano. "TBDMS" significa terc-butildimetilsilila. "TBDPS" significa terc-butildifenilsilila. Química Geral

[0053] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos gerais conhecidos e apreciados na técnica ou por processos descritos neste documento. As condições de reação adequadas para as etapas destes esquemas são bem conhecidas na técnica e as substituições apropriadas de solventes e correagentes estão dentro da perícia na técnica. Da mesma forma, será apreciado por aqueles versados na técnica que intermediários sintéticos podem ser isolados e/ou purificados por várias técnicas bem conhecidas conforme necessário ou desejado, e que frequentemente, será possível usar vários intermediários diretamente em etapas de síntese subsequentes com pouca ou nenhuma purificação. Além disso, a pessoa versada na técnica apreciará que, em algumas circunstâncias, a ordem em que as porções são introduzidas não é crítica. Esquema 1 1 2 3 4 5 6 7 8

[0054] O Esquema 1 retrata a preparação do composto 8. A pessoa versada na técnica reconhecerá que a fenilalanina 1 comercialmente disponível e apropriadamente 2-substituída (por exemplo, X = Br, Cl, I), dissolvida em um solvente polar prótico pode ser esterificada com um ácido forte adequado para obter o sal esterificado 2. A acilação subsequente pela lavagem do sal com uma base aquosa para obter a base livre, dissolução em um solvente aprótico e adição do cloreto de ácido apropriado podem ser realizadas para obter 3. A ciclização do éster metílico de fenilalanina N-acilado 2-substituído 3 pelo tratamento com paraformaldeído em um ácido forte apropriado e agitação para obter a tetra-hidroisoquinolina 4 é bem conhecida na técnica. A demetilação e a descarboxilação pode ser conseguida pelo tratamento com ácido aquoso e agitação sob refluxo, para obter 5 como o sal de amina correspondente. Aquele versado na técnica reconhecerá que a tetra-hidroisoquinolina 6 N-protegida pode ser formada pela dissolução do sal de amina 5 no solvente polar aprótico apropriado, adicionando a base e o anidrido ou cloroformato de alquila adequados para obter o carbamato de terc-butila 6. A redução subsequente ao derivado de metanol 7 pode ser efetuada usando uma série de agentes de redução, tais como um hidreto de metal, sal de borohidreto ou di-borano em um solvente polar aprótico. A tetra-hidroisoquinolina 8 O-protegida pode ser obtida tratando primeiro a tetra-hidroisoquinolina 7 N-protegida com o ácido forte apropriado e concentrando sob vácuo. Depois disso, o sal de amina pode ser dissolvido no solvente aprótico apropriado, tratado com base e um grupo de proteção adequado (PG) (por exemplo, PG = OSi, OBn, OMOM etc.) para fornecer 8. Por exemplo, proteger o álcool primário com um grupo silila estável em ácido, tal como TBDMS ou TBDPS, é bem conhecido na técnica. Esquema 2 8 9 10 11 12 I'

[0055] O Esquema 2 retrata a síntese dos compostos do tipo I’. A formação de imina a partir da tetra-hidroisoquinolina 8 pode ser realizada sob várias condições oxidativas reconhecíveis por aquele versado na técnica, especificamente a halogenação da amina secundária e eliminação subsequente com uma base adequadamente forte para fornecer di-hidroisoquinolina 9. Uma reação estereo-seletiva de Grignard pode ser usada tratando a imina 9 com um haleto de alquilmagnésio adequado para obter a trans tetra-hidroisoquinolina 10 A configuração relativa da tetra-hidroisoquinolina 10 pode ser determinada com o experimento espectroscópico de NMR apropriado, especificamente 1D-NOESY. A N-acilação subsequente pode ser obtida com técnicas de acoplamento de amida bem conhecidas, por exemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio na presença de uma base não nucleofílica suave para preparar o composto

11. O acoplamento de arila usando o composto 11 apropriadamente substituído (por exemplo, X = Br, Cl, I, etc.) pode ser efetuado sob a catálise com um metal de transição, tal como usando Pd, Pt, Ni ou Cu, com um éster arílico ou heteroarílico de ácido borônico apropriado, como é bem conhecido na técnica. Por exemplo, o acoplamento de Suzuki 11 com um N-metilpirazoloboronato apropriadamente substituído pode ser realizado para obter 12. Aquele versado na técnica reconhecerá que a desproteção do álcool protegido 12 em que PG = OSi, OBn, OMOM etc., pode ser executada sob uma variedade das condições. Por exemplo, um grupo protetor de silila pode ser removido com fluoreto de tetrabutilamônio para obter os compostos quirais do tipo I’. Esquema 3 3 4 13 14

0.5 H2SO4 15 16 17 11 12 I'

[0056] O Esquema 3 retrata uma síntese alternativa dos compostos do tipo I', em que, em temperaturas elevadas, a ciclização do éster metílico de fenilalanina N-acilada 2-substituída 3 pelo tratamento com paraformaldeído em um ácido forte apropriado pode produzir uma mistura de éster metílico de tetra-hidroisoquinolina 4 e ácido carboxílico 13 como é evidente para aquele versado na técnica.

A mistura de éster metílico 4 e ácido carboxílico 13 pode ser submetida ao ácido aquoso apropriado para hidrólise completa do éster para se obter o sal de amina do ácido carboxílico 14. A redução subsequente ao derivado de metanol 15 pode ser efetuada usando uma série de agentes redutores, tais como com um hidreto de metal, sal de boro-hidreto ou diborano em um solvente polar aprótico.

A di-hidroisoquinolina O-protegida 16 pode ser obtida pelo tratamento com uma base adequada e a adição de um grupo protetor apropriado, previamente descrito no Esquema 1 e como é comum na técnica, seguido pela halogenação da amina secundária, eliminação subsequente com uma base adequadamente forte e agitação com ácido oxálico para fornecer o sal de oxalato de di- hidroisoquinolina 16. Uma metilação estereo-seletiva pode ser efetuada primeiramente pelo tratamento do sal de oxalato de imina 16 com uma base aquosa e extração com um solvente orgânico adequado para fornecer a base livre.

Uma reação de Grignard pode então ser usada pelo tratamento com o haleto de alquilmagnésio apropriado seguido pela agitação com ácido sulfúrico concentrado para obter o hemissulfato de trans tetra-hidroisoquinolina 17. A configuração relativa da tetra- hidroisoquinolina 17 pode ser determinada com o experimento espectroscópico de NMR apropriado, especificamente 1D-NOESY.

A pessoa versada na técnica reconhecerá que o hemisulfato de trans tetra-hidroisoquinolina 17 pode ser convertido na base livre pela adição de uma base aquosa adequada e subsequente extração com o solvente orgânico apropriado.

A N-acilação da dita base livre pode ser alcançada com técnicas de acoplamento de amida bem conhecidas, por exemplo, anídrico 1-propanofosfônico na presença de uma base não nucleofílica suave para preparar o composto 11. O acoplamento de arila usando o composto 11 apropriadamente substituído (por exemplo, X = Br, Cl, I, etc) pode ser efetuado sob catálise com metal de transição, tal como usando Pd, Pt, Ni ou Cu, com um éster arílico ou heteroarílico de ácido borônico apropriado, como é bem conhecido na técnica. Por exemplo, o acoplamento de Suzuki 11 com um N-metilpirazoloboronato apropriadamente substituído pode ser realizado para obter 12. Aquele versado na técnica reconhecerá que a desproteção do álcool protegido 12 é similar àquela descrita no Esquema 2 para fornecer os compostos do tipo I’.

[0057] Nas preparações e exemplos ilustrativos a seguir, os solventes são geralmente removidos sob pressão reduzida (evaporados). Em alguns procedimentos, os rendimentos indicados são rendimentos brutos representativos para produtos que são isolados por evaporação ou filtração e usados diretamente sem purificação adicional. Preparação 1 Cloridrato de 2-bromo-D-fenilalaninato de metila.

HCl

[0058] Dissolver 2-bromo-D-fenilalanina (22,4 g, 91,8 mmol) em MeOH (459 mL). Adicionar cloreto de acetila (65,3 mL, 917,7 mmol) em temperatura ambiente e agitar por 36 h. Concentrar sob pressão reduzida para dar o composto do título (27,2 g, >99% de rendimento). EM: m/z 258/260 [M-Cl, 79Br/81Br].

[0059] Alternativamente, adicionar cloreto de acetila (562,79 g, 7,17 mol) em MeOH (10,00 L) a 0°C. Aquecer a mistura até 17,5°C e agitar por 30 min. Adicionar 2-bromo-D-fenilalanina (500,00 g, 2,05 moles) e aquecer até refluir por 4 h. Resfriar a mistura para 20°C e remover o solvente sob pressão reduzida para dar o composto do título (589 g, 96% de rendimento) como um sólido quase branco. EM: m/z 258/260 [M-Cl, 79Br/81Br]. Preparação 2 2-bromo-N-(metoxicarbonil)-D-fenilalaninato de metila.

[0060] Dissolver cloridrato de 2-bromo-D-fenilalaninato de metila (27,2 g, 92,3 mmol) em diclorometano (923 mL) e água (185 mL). Adicionar bicarbonato de sódio (31,0 g, 369,4 mmol) e cloroformato de metila (7,86 mL, 101,6 mmol) em temperatura ambiente e agitar por 2,5 h. Diluir com água e extrair com diclorometano. Secar os extratos de diclorometano sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o resíduo por cromatografia em gel de sílica eluindo com EtOAc: hexanos (gradiente de 10-75%) para dar o composto do título (29,1 g, >99% de rendimento). EM: m/z 316/318 [M+H, 79Br/81Br].

[0061] Alternativamente, adicionar água (2,94 L) e hidrogênio carbonato de sódio (648,25 g, 7,64 mol) a cloridrato de 2-bromo-D- fenilalaninato de metila (580 g, 1,91 mol) em diclorometano (9,86 L) a 10°C. Depois de 5 min, adicionar cloroformato de metila (198,5 g, 2,10 mol) e agitar a mistura a 20°C por 3 h. Adicionar água (2,5 L) e separar as camadas. Extrair a fração aquosa com diclorometano, secar os extratos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrar sob pressão reduzida para dar o composto do título (556 g, 91% de rendimento). EM (m/z): 315/317 [M+H, 79Br/81Br]. Preparação 3 (3R)-5-bromo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolino-2,3-dicarboxilato de dimetila

[0062] Agite uma mistura de 2-bromo-N-(metoxicarbonil)-D- fenilalaninato de metila (29,1g 92,1 mmol) e paraformaldeído (9,13 g, 101,3 mmol) em ácido acético glacial (115 mL, 2,0 mol) e ácido sulfúrico concentrado (38,4 mL, 719,9 mmol) em temperatura ambiente por 7 h. Fracionar entre água e EtOAc. Separar as camadas e extrair a camada aquosa com EtOAc. Combinar os extratos de EtOAc e secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o resíduo por cromatografia em gel de sílica eluindo com EtOAc: hexanos (gradiente de 5-40%) para dar o composto do título (27,6 g, 91% de rendimento). EM: m/z 328/330 [M+H, 79Br/81Br]. Preparação 3a (3R)-5-bromo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolino-2,3-dicarboxilato de dimetila (3a) e ácido (3R)-5-bromo-2-metoxicarbonil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolino-3-carboxílico (3b) 3a 3b

[0063] Adicionar 2-bromo-N-(metoxicarbonil)-D-fenilalaninato de metila (572 g, 1,81 mol) e paraformaldeído (205,9 g, 2,17 mol) a ácido acético (4,3 L) a 10°C. Depois de 10 min, adicionar lentamente ácido sulfúrico concentrado (2,63 kg, 26,83 mol) e agitar a 35°C por 12 h. Resfriar a mistura de reação para 15°C e adicionar água (7,5 L) e EtOAc (6 L). Separar as camadas e extrair novamente a fração aquosa com EtOAc (2,5 L). Secar os extratos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para dar uma mistura dos compostos do título com ácido acético (640 g, >97% de rendimento). EM (m/z): 3a: 328/330 [M+H, 79Br/81Br], 3b: 314/316 [M+H, 79Br/81Br]. Preparação 4 cloridrato de (3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolino-3- dicarboxilato de dimetila HCl

[0064] Dissolver (3R)-5-bromo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolino-2,3- dicarboxilato de dimetila (27,6 g, 84,0 mmol) em HCl 5 N (330,6 mL, 1,7 mol) e aquecer até refluir por três dias. Concentrar sob pressão reduzida para dar um sólido branco. Lavar o sólido com éter dietílico e secar sob vácuo a 40°C por uma noite para dar o cloridrato de ácido (3R)-5-bromo- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolino-3-carboxílico (1:1) (20,8 g, 71,1 mmol). Adicionar cloreto de acetila (50.6 mL, 711.0 mmol) a uma mistura a 0°C de cloridrato de ácido (3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolino-3- carboxílico (1:1) (20,8 g, 71,1 mmol) em MeOH (474 mL). Aquecer até a temperatura ambiente e agitar por 36 h. Concentrar sob pressão reduzida e secar para dar o composto do título (21,9 g, 85% de rendimento). EM: m/z 270/272 [M-Cl, 79Br/81Br]. Preparação 5 cloridrato de ácido (3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolino-3- carboxílico HCl

[0065] Adicionar água (1,3 L) e ácido clorídrico 36,5% (9.1 kg, 90.8 moles) a uma mistura de (3R)-5-bromo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolino-2,3- dicarboxilato de dimetila e ácido (3R)-5-bromo-2-metoxicarbonil-3,4-di-

hidro -1H-isoquinolino-3-carboxílico (520 g, 1,27 moles) e agitar a mistura a 95°C por 12 h. Resfriar a mistura para 10°C e agitar por um adicional de 15 min. Filtrar a mistura e secar o sólido sob vácuo a 40°C para dar o composto do título (332 g, 89% de rendimento). EM (m/z): 256/258 [M-Cl, 79Br/81Br]. Preparação 6 2-terc-butil-3-metil-(3R)-5-bromo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolino-2,3- dicarboxilato

[0066] Dissolver cloridrato de (3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolino-3-carboxilato de metila (21,0 g, 68,5 mmol) em 1,4- dioxana (685 mL). Adicionar uma solução saturada de bicarbonato de sódio (685 mL, 17,5 mol) e di-terc-butildicarbonato (29,9 g, 137,0 mmol) em temperatura ambiente e agitar a mistura bifásica por 90 min. Extrair com EtOAc. Secar o EtOAc sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o resíduo por cromatografia em gel de sílica eluindo com EtOAc: hexanos (gradiente de 5-50%) para dar o composto do título (19,5 g, 77% de rendimento). EM (m/z): 270/272 [M- t Boc+H, 79Br/81Br]. Preparação 7 [(3R)-5-Bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolino-3-il]metanol.

[0067] Adicionar hidreto de lítio alumínio (2 L, 2,00 mol, 1M em THF) a (cloridrato de ácido (3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolino-3- carboxílico (325,4 g, 1,11 mol) em THF (4,88 L) a -35°C. Aquecer até 25°C durante 60 min com agitação. Depois de 3 h, resfriar a mistura para -5°C, adicionar água (76 mL), adicionar hidróxido de sódio aquoso 15% p/p (76 mL), seguido por mais uma adição de água (228 mL). Aquecer a mistura até 25°C, adicionar sulfato de magnésio anidro (750 g) com agitação. Filtrar a mistura e concentrar sob pressão reduzida para dar um sólido. Adicionar diclorometano (690 mL) ao sólido e emulsionar por 30 min antes da filtração para dar um sólido. Secar o sólido sob vácuo a 35°C para dar o composto do título (148,9 g, 59% de rendimento). EM (m/z): 242/244 [M+H, 79Br/81Br]. Preparação 8 (3R)-5-bromo-3-(hidroximetil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolino-2- carboxilato de terc-butila.

[0068] Adicionar metanol (10,1 mL, 248,5 mmol) e borohidreto de lítio (99,4 mL, 198,8 mmol, 2M em THF) a uma solução de 2-terc-butil- 3-metil-(3R)-5-bromo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolino-2,3-dicarboxilato (18,4 g, 49,7 mmol) em THF (497 mL) em temperatura ambiente em um banho de água. Agitar por 40 min e extinguir a reação com água. Extrair com acetato de etila. Secar os extratos de acetato de etila sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o resíduo por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etila: hexanos (gradiente de 5-80%). Secar sob alto vácuo por uma noite para dar o composto do título como um sólido branco (19,1 g, >99% de rendimento). EM (m/z): 286/288 [M-tBu+H, 79Br/81Br]. Preparação 9 [(3R)-5-Bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3-il]metóxi-terc-butil- dimetil-silano.

[0069] Adicionar ácido trifluoracético (75,5 mL, 998,3 mmol) a uma solução de (3R)-5-bromo-3-(hidroximetil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolino- 2-carboxilato de terc-butila (15,5 g, 45,3 mmol) em diclorometano (226 mL) em temperatura ambiente. Agitar 30 min e concentrar sob pressão reduzida. Secar sob vácuo para dar o ácido [(3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-3-yl]metanol; 2,2,2-trifluoracético como um sólido úmido. Adicionar ácido [(3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3- il]metanol; 2,2,2- trifluoracético em diclorometano (753 mL). Adicionar 1H-imidazol (51,3 g, 753 mmol), N,N-dimetil-4-piridinamina (460 mg, 3,77 mmol), e t-butildimetilclorosilano (13,6 g, 90,4 mmol). Agitar em temperatura ambiente por uma noite. Adicionar uma solução saturada de cloreto de amônia e extrair com diclorometano. Secar os extratos de diclorometano sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida. Combinar com o produto bruto de uma reação substancialmente igual corrida com (3R)-5-bromo-3-(hidroximetil)-3,4- di-hidro-1H-isoquinolino-2-carboxilato de terc-butila (6,6 g, 19,4 mmol). Purificar o resíduo por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etila: hexanos (gradiente de 5-40%) para dar o composto do título (14.3 g, 89% de rendimento). EM (m/z): 356/358 [M+H, 79Br/81Br].

[0070] Síntese alternativa de [(3R)-5-Bromo-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-3-il] metóxi -terc-butil-dimetil-silano.

[0071] Adicionar terc-butildimetilclorosilano (193,7 g, 1,3 mol) a uma mistura de [(3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3-il]metanol (148,9 g, 0,6 mol), 1H-imidazol (202.9 g, 2.92 mol), 4- dimetilaminopiridina (720 mg, 5,8 mmol) e N,N-dimetilformamida (1,04 L) em diclorometano (2,61 L) a 20°C e agitar em um vaso apropriado.

Depois de 3 horas, resfriar a mistura para 10°C e adicionar uma solução de cloreto de amônia aquosa saturada (1,3 L). Extrair a camada aquosa com diclorometano e lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (2 x 2L), secar sobre sulfato de sódio anidro e concentrar sob pressão reduzida para dar um resíduo. Adicionar o resíduo em éter metil terc-butílico (1,5 L) e lavar com salmoura (2 x 1 L). Diluir a fase orgânica com tolueno (5 L) e concentrar sob pressão reduzida para dar um resíduo. Adicionar tolueno (2,6 L) ao resíduo e concentrar sob pressão reduzida para dar o composto do título (210 g, 81% de rendimento). EM (m/z). 356/358 [M+H, 79Br/81Br]. Preparação 10 [(3R)-5-Bromo-3,4-di-hidroisoquinolina-3-il] metóxi -terc-butil-dimetil- silano.

[0072] Dissolver [(3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3-il] metóxi -terc-butil-dimetil-silano (4,2 g, 11,8 mmol) em éter dietílico (118 mL). Adicionar N-clorosuccinimida (2,36 g, 17,7 mmol). Agitar 30 min em temperatura ambiente e concentrar sob pressão reduzida. Dissolver o resíduo em hidróxido de potássio (42,0 mL, 30,3 mmol, 5% em MeOH) e agitar por 30 min em temperatura ambiente. Verter em água e extrair com diclorometano. Secar os extratos de diclorometano sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o resíduo por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etila: hexanos (gradiente de 5-100%) para dar o composto do título (3,40 g, 82% de rendimento). EM (m/z): 354/356 [M+H, 79Br/81Br].

[0073] Síntese alternativa de [(3R)-5-bromo-3,4-di- hidroisoquinolina-3-il] metóxi -terc-butil-dimetil-silano.

[0074] Adicionar N-clorosuccinimida (106,7 g, 790 mmol) a uma solução de [(3R)-5-bromo-3,4-di-hidroisoquinolina-3-il] metóxi -terc- butil-dimetil-silano (220 g, 520 mmol) em tetra-hidrofurano (3,85 L) a 20°C em um vaso apropriado e agitar. Depois de 30 minutos, concentrar a mistura sob pressão reduzida e dissolver o resíduo em hidróxido de potássio 5% p/p em metanol (2,2 L, 1,7 moles) e agitar a 20°C. Depois de 30 minutos, adicionar a mistura em água (3 L) e extrair três vezes com diclorometano (3 x1 L). Secar os extratos orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio anidro e concentrar sob pressão reduzida para dar o composto do título (210 g, >99% de rendimento). EM (m/z): 354/356 [M+H, 79Br/81Br]. Preparação 11 [(1S,3R)-5-Bromo-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3-il] metóxi - terc-butil-dimetil-silano

[0075] Dissolver [(3R)-5-bromo-3,4-di-hidroisoquinolina-3-il] metóxi -terc-butil-dimetil-silano (3,4 g, 9,6 mmol) em éter dietílico (160 mL). Resfriar para -78°C em um banho de gelo seco–acetona. Adicionar uma solução de cloreto de metilmagnésio 3M em THF (26,9 mL, 80,6 mmol) por gotejamento. Aquecer a mistura de reação lentamente até a temperatura ambiente e agitar por uma noite. Extinguir com uma solução saturada de cloreto de amônio lentamente. Extrair com diclorometano e secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida. Combinar com o produto bruto a partir de uma reação substancialmente igual corrida com 1,7 mmol de [(3R)-5-bromo-3,4-di- hidroisoquinolina-3-il] metóxi -terc-butil-dimetil-silano. Purificar os resíduos combinados por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etila:hexanos (gradiente de 5-65%) para dar o composto do título (3.78 g, >99% de rendimento). EM (m/z): 370/372 [M+H, 79Br/81Br].

[0076] A configuração relativa do composto [(1S,3R)-5-bromo-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3-il] metóxi -terc-butil-dimetil-silano é determinada pela espectroscopia por NMR usando experimentos NOE unidimensionais (1D-NOESY). A excitação seletiva do grupo metila a 1,30 ppm dá origem a um NOE para Ha a 3,11 ppm. Esta intensificação de NOE é apenas consistente com uma configuração na qual a metila e Ha estão sobre o mesmo lado do anel (isômero trans) porque no isômero cis os prótons de metila estão muito longe de Ha para mostrar um NOE. Uma vez que a química absoluta para a posição 3 é conhecida como R, então a química absoluta na posição 1 é deduzida como sendo S.

[0077] Síntese alternativa de [(1S,3R)-5-bromo-1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-3-il] metóxi -terc-butil-dimetil-silano

[0078] Adicionar uma solução cloreto de metilmagnésio 3M em THF (0,66 L, 1,99 mol) a uma solução de [(3R)-5-bromo-3,4-di- hidroisoquinolina-3-il] metóxi -terc-butil-dimetil-silano (93,5 g, 0,2 mol) em éter dietílico (2,8 L) a -65°C em um vaso apropriado. Depois aquecer a mistura de reação para 20°C durante 2 horas e agitar. Depois de 16 horas, resfriar a mistura para 0°C e extinguir a reação com solução saturada aquosa de cloreto de amônia (2,5 L) e extrair com acetato de etila (2,5 L) e filtrar a mistura. Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (1 L), secar sobre sulfato de magnésio anidro e concentrar sob pressão reduzida para dar o composto bruto do título como um óleo. Combinar o óleo com os produtos brutos a partir de reações substancialmente iguais de [(3R)-5-bromo-3,4-di- hidroisoquinolina-3-yl] metóxi -terc-butil-dimetil-silano e purificar os produtos brutos agrupados por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etila em hexanos (gradiente de 5-65% em acetato de etila) para dar o composto do título (151 g, 97% de rendimento, combinação de 2 corridas experimentais). EM (m/z): 370/372 [M+H, 79 Br/81Br]. Preparação 12 1-[(1S,3R)-5-bromo-3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-1-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona

[0079] Adicionar hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il- oxitripirrolidinofosfônio (7,9 g, 15,3 mmol) a uma mistura de [(1S,3R)-5- bromo-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3-il] metóxi -terc-butil- dimetil-silano (3,78 g, 10,2 mmol) e ácido 2,6-diclorofenilacético (2,3 g, 11,2 mmol) em dimetilformamida (51,0 mL). Adicionar trietilamina (2,1 mL, 15,3 mmol) e agitar em temperatura ambiente por 3 horas. Diluir com água e extrair com diclorometano. Secar os extratos de diclorometano sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o resíduo por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etila: hexanos (gradiente de 5-50%) para dar o composto do título (4,7 g, 55% de rendimento). EM: m/z 556/558 [M+H, 35 Cl/37Cl)].

[0080] Os compostos a seguir são preparados essencialmente pelo método de Preparação 12. Preparação Dados Nome Estrutura No. físicos 1-((1S,3R)-5-bromo-3- (((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-1- EM (m/z): 13 metil-3,4-di- 540 (M+H) hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2- (2-cloro-6-fluorofenil)etan-1- ona 1-((1S,3R)-5-bromo-3- (((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-1- EM (m/z): 14 metil-3,4-di- 524 (M+H) hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2- (2,6-difluorofenil)etan-1-ona 1-((1S,3R)-5-bromo-3- (((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-1- EM (m/z): 15 metil-3,4-di- 540 (M+H) hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2- (2-cloro-5-fluorofenil)etan-1- ona

Preparação Dados Nome Estrutura No. físicos 1-((1S,3R)-5-bromo-3- (((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-1- EM (m/z): 16 metil-3,4-di- 540 (M+H) hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2- (2-cloro-4-fluorofenil)etan-1- ona 1-((1S,3R)-5-bromo-3- (((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-1- EM (m/z): 17 metil-3,4-di- 506 (M+H) hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2- (2-fluorofenil)etan-1-ona

1-((1S,3R)-5-bromo-3- (((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-1- EM (m/z): 18 metil-3,4-di- 524 (M+H) hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2- (2,3-difluorofenil)etan-1-ona

1-((1S,3R)-5-bromo-3- (((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-1- EM (m/z): 19 metil-3,4-di- 524 (M+H) hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2- (2,5-difluorofenil)etan-1-ona 1-((1S,3R)-5-bromo-3- (((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-1- EM (m/z): 20 metil-3,4-di- 522 (M+H) hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2- (2-clorofenil)etan-1-ona

Preparação 21 1-((1S,3R)-3-(((terc-butidimetisilil)óxi)metil)-1-metil-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etan-1- ona

[0081] Dissolver 1-((1S,3R)-5-bromo-3-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2- (2,6-diclorofenil)etan-1-ona (200 mg; 0,4 mmoles) e 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxa-2-il)pirazol (149 mg; 0,7 mmoles) em 1,4-dioxane (3,6 mL). Adicionar uma solução aquosa de carbonato de sódio 0,2M (1,8 mL, 0/4 mmol) e borbulhar nitrogênio por 10 min. Adicionar cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (50 mg, 72 µmoles). Aquecer a 90°C por 2 h. Resfriar até a temperatura ambiente, diluir com água, extrair com EtOAc, secar sobre sulfato de sódio, filtrar, concentrar e purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 5% até 50% de EtOAc em hexanos para fornecer o composto do título (195 mg, 97% de rendimento). EM: m/z 558/560 [M+H, 35Cl/37Cl].

[0082] Os compostos a seguir são preparados essencialmente pelo método da Preparação 21 usando 1-((1S,3R)-5-bromo-3-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-yl)-2- (2,6-diclorofenil)etan-1-ona e o ácido borônico apropriadamente substituído por pirazol ou derivado de éster borônico.

Preparação Dados Nome Estrutura No. físicos 1-((1S,3R)-3-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-5- EM (m/z): (1-ethil-1H-pirazol-4-il)-1- 572/574 22 metil-3,4-di- [M+H, hidroisoquinolina-2(1H)-il)- 35 Cl/37Cl] 2-(2,6-diclorofenil)etan-1- ona 1-((1S,3R)-3-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-5- EM (m/z): (1-ciclopropil-1H-pirazol-4- 584/586 23 il)-1-metil-3,4-di- [M+H, hidroisoquinolina-2(1H)-il)- 35 Cl/37Cl] 2-(2,6-diclorofenil)etan-1- ona 1-((1S,3R)-3-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-1- EM (m/z): metil-5-(1-(oxetan-3-il)-1H- 584/586 24 pirazol-4-il)-3,4-di- [M+H, hidroisoquinolina-2(1H)-il)- 35 Cl/37Cl] 2-(2-cloro-6-fluorofenil)etan- 1-ona

1-((1S,3R)-5-(1-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)-1H- EM (m/z): pirazol-4-il)-3-(((terc- 668/670 25 butildimetilsilil)óxi)metil)-1- [M+H, metil-3,4-di- 35 Cl/37Cl] hidroisoquinolina-2(1H)-il)- 2-(2-clorofenil)etan-1-ona

Preparação Dados Nome Estrutura No. físicos 1-((1S,3R)-3-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-1- EM (m/z): metil-5-(1-metil-1H-pirazol- 524/526 26 4-il)-3,4-di- [M+H, 35 hidroisoquinolina-2(1H)-il)- Cl/37Cl] 2-(2-clorofenil)etan-1-ona Preparação 27 1-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol

[0083] Dissolver 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (1 g, 5,2 mmol) dimetilformamida (20 mL), Adicionar carbonato de césio (3,358g; 10,3 mmol) e (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (1,356 g, 5,7 mmol). Aquecer até 60°C por 3 h. Diluir com água e extrair com diclorometano duas vezes, secar sobre sulfato de sódio, filtrar, concentrar e purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 0% a 50% de EtOAc em hexanos para obter o composto do título (1,2 g, 67% de rendimento). EM: m/z 353 [M+H]. Preparação 28 (1S,3R)-5-bromo-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1-metil-3,4-di- hidroisoquinolino-2(1H)-carboxilato de benzila

[0084] Dissolver [(1S,3R)-5-Bromo-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-3-il] metóxi -terc-butil-dimetil-silano (2,1 g, 5,7 mmol) em acetonitrila (28,5 mL). Adicionar carbonato de potássio (2,362 g, 17,089 mmol) e cloroformato de benzila (1 mL, 6,8 mmol). Agitar por uma noite, diluir com cloreto de amônia saturado aquoso e extrair com diclorometano duas vezes, secar sobre sulfato de sódio, filtrar, concentrar e purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 0% a 50% de EtOAc em hexanos para obter o composto do título (3 g, >99% de rendimento). EM: 504/506 [M+H, 79Br/81Br)]. Preparação 29 (1S,3R)-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1-metil-5-(1-(oxetan-3-il)-1H- pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolino-2(1H)-carboxilato de benzila

[0085] Adicionar (1S,3R)-5-bromo-3-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolino-2(1H)- carboxilato de benzila (500 mg; 1 mmol) e 1-(oxetan-3-il)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (297 mg; 1,2 mmoles) em 1,4-dioxana (9,9 mL). Adicionar uma solução aquosa de carbonato de sódio 0,2M (5,0 mL, 1 mmol) e borbulhar nitrogênio por 10 min. Adicionar cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (139 mg, 198 µmoles). Aquecer até 80°C por 2 h. Resfriar até a temperatura ambiente, diluir com água, extrair com EtOAc, secar sobre sulfato de sódio, filtrar, concentrar e purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 5% a 50% de EtOAc em hexanos para obter o composto do título (180 mg, 33% de rendimento). EM: m/z 548 [M+H]. Preparação 30 (1S,3R)-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1-metil-5-(1-(oxetan-3-il)-1H- pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina

[0086] Adicionar benzil (1S,3R)-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1- metil-5-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolino-2(1H)- carboxilato de benzila (180 mg 0,3 mmol) e paládio sobre carbono (17,5 mg, 16,4 µmol) a etanol (6,5 mL). Agitar em um balão de hidrogênio por 4 h. Filtrar através de celite, lavar com EtOAc, evaporar para dar o composto bruto do título (140 mg, >99% de rendimento). EM: m/z 414 [M+H]. Preparação 31 1-((1S,3R)-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1-metil-5-(1-(oxetan-3-il)- 1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2-(2,6- diclorofenil)etan-1-ona

[0087] Adicionar (1S,3R)-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1-metil- 5-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (136,5 mg, 0,3 mmol) e ácido 2,6-diclorofenilacético (74,4 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (3,3 mL). Adicionar hexafluorfosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (188,2 mg, 0,5 mmol) e N,N’-di-isopropiletilamina (86,32 µL, 0,5 mmol). Agitar a mistura resultante por 2 h. Diluir com água, extrair duas vezes com diclorometano, secar sobre sulfato de sódio, filtrar, concentrar a vácuo e purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 0% a 50% de EtOAc em hexanos para obter o composto do título (166 mg, 84% de rendimento). EM: m/z 600/602 [M+H, 35Cl/37Cl]. Exemplo 1 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona

[0088] Adicionar fluoreto de tetrabutilamônia (1M em THF, 0,4 mL) a uma solução de 1-[(1S,3R)-3-[(terc-butil(dimetil)silil)oximetil]-1-metil- 5-(1-metilpirazol-4-il)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-il]-2-(2,6- diclorofenil)etanona (195 mg, 0,3 mmoles) em THF (3,5 mL) em RT. Agitar por 4 h. Extinguir com cloreto de amônia aquoso saturado, extrair com EtOAc três vezes, secar sobre sulfato de sódio, filtrar, concentrar e purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 0% a 100% de EtOAc em hexanos para obter o composto do título como uma espuma branca (141 mg, 91% de rendimento). EM: m/z 444/446 [M+H, 35Cl/37Cl].

[0089] Os compostos a seguir são preparados essencialmente pelo método do Exemplo 1. Exemplo Dados Nome Estrutura No. físicos 2-(2,6-diclorofenil)-1- ((1S,3R)-5-(1-etil-1H- EM (m/z): pirazol-4-il)-3-(hidroximetil)- 458/460 2 1-metil-3,4-di- [M+H, 35 hidroisoquinolina-2(1H)- Cl/37Cl] il)etan-1-ona 1-((1S,3R)-5-(1- ciclopropil- 1H-pirazol-4-il)-3- EM (m/z): (hidroximetil)-1-metil-3,4-di- 470/472 3 hidroisoquinolina-2(1H)-il)- [M+H, 35 2-(2,6-diclorofenil)etan-1- Cl/37Cl] ona 2-(2,6-diclorofenil)-1- ((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1- EM (m/z): metil-5-(1-(oxetan-3-il)-1H- 486/488 4 pirazol-4-il)-3,4-di- [M+H, 35 hidroisoquinolina-2(1H)- Cl/37Cl] il)etan-1-ona 1-((1S,3R)-5-(1-(2-(l1- oxidaneil)etil)-1H-pirazol-4- EM (m/z): il)-3-(hidroximetil)-1-metil- 440/442 5 3,4-di-hidroisoquinolina- [M+H, 35 2(1H)-il)-2-(2- Cl/37Cl] clorofenil)etan-1-ona 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-1- ((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1- EM (m/z): metil-5-(1-(oxetan-3-il)-1H- 470/472 6 pirazol-4-il)-3,4-di- [M+H, 35 hidroisoquinolina-2(1H)- Cl/37Cl] il)etan-1-ona

Exemplo Dados Nome Estrutura No. físicos 2-(2-clorofenil)-1-((1S,3R)- EM (m/z): 3-(hidroximetil)-1-metil-5- 410/412 7 (1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4- [M+H, di-hidroisoquinolina-2(1H)- 35 Cl/37Cl] il)etan-1-ona Preparação 32 (R)-5-bromo-3-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-3,4-di-hidroisoquinolina, sal de oxalato

[0090] Adicionar (1H)-imidazol (30,7 g, 0,4 mol) a uma solução de (3R)-(5-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3-il)metanol (69,0 g, 0,3 mol) em diclorometano (459,0 g, 5,4 mol) em temperatura ambiente e agitar por 20 min. Adicionar terc-butilclorodifenilsilano (100,4 g, 0,4 mol) por gotejamento. Agitar em temperatura ambiente por 12 h. Resfriar a 0°C.

[0091] Adicionar trietilamina (100,2 g, 1,0 mol) a 0°C e agitar por 20 minutos. Adicionar N-clorosuccinimida (60 g, 0,45 mol) em porções, manter a temperatura < 5°C e agitar a 0°C por 12 h. Adicionar uma solução de cloreto de amônia aquosa 15%, manter a temperatura < 5°C e agitar por 2 h a 0°C. Extrair a camada orgânica e lavar com água duas vezes. Concentrar sob pressão reduzida e adicionar EtOAc. Adicionar ácido oxálico (30,8 g, 0,3 mol) e agitar por 10 h a 40°C. Filtrar a mistura e lavar os sólidos com EtOAc. Secar os sólidos a 45°C por 16 h para dar o intermediário do título (131,9 g, 74,6% de rendimento). EM (m/z): 478,0/480 [M+H, 79Br/81Br]. Preparação 33 (1S,3R)-5-bromo-3-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina, hemi-sulfato.

[0092] Adicionar uma mistura de carbonato de potássio (9,7 g, 70,3 mmol) em água (200 mL) a uma solução de (R)-5-bromo-3-(((terc- butildifenilsilil)óxi)metil)-3,4-di-hidroisoquinolina, sal de oxalato (20 g, 35,2 mmol) em diclorometano (280 g, 3,3 mol). Agitar a 25°C por 2 h. Extrair a camada orgânica e lavar com água. Concentrar sob pressão reduzida e adicionar THF seco (repetir). Adicionar THF seco (360 g, 5,0 mol) e resfriar para -75°C. Adicionar cloreto de trimetilsilila (6 g, 55,0 mmol) e agitar por 30 min. Adicionar uma solução 1M de metilítio em THF (77 g, 90,6 mol) em porções, mantendo a temperatura < -70°C. Agitar por 6 h a -75°C. Adicionar uma solução saturada de cloreto de amônia lentamente, mantendo a temperatura < 0°C. Aquecer até a RT, adicionar água e EtOAc, e agitar por 2 h. Extrair a camada orgânica e lavar com água e NaCl aquoso saturado. Concentrar sob pressão reduzida e adicionar EtOAc (145 g, 1,65 mol). Adicionar ácido sulfúrico concentrado (1,4 g, 14,3 mmol) em porções e agitar a 50°C por 4 h. Resfriar para 20°C e agitar por 16 h. Filtrar a mistura e lavar o bolo filtrado com EtOAc. Secar os sólidos a 45°C por 16 h. Adicionar os sólidos em THF (63 g, 0,9 mol) e aquecer até 50°C. Agitar por uma hora e adicionar EtOAc (108 g) lentamente, mantendo a temperatura entre

45-50°C. Agitar por 1 h e resfriar para 20°C. Agitar por 6 h depois filtrar e coletar os sólidos. Lavar o bolo filtrado com EtOAc e secar os sólidos a 45°C para dar o intermediário do título (9,9 g, 57% de rendimento). EM (m/z): 494/496 [M+H, 79Br/81Br]. Preparação 34 [(1S,3R)-5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3-il] metóxi - terc-butil-difenil-silano.

[0093] Agitar uma solução de (1S,3R)-5-bromo-3-(((terc- butildifenilsilil)óxi)metil)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolino,hemi- sulfato (91,0 g, 167,4 mmol) em diclorometano (700 mL) e Adicionar uma solução de carbonato de sódio (145,5 g, 1373,0 mmol) em água (700 mL) e agitar em temperatura ambiente por 15 min. Separar as camadas e extrair a camada aquosa com diclorometano (250 mL). Combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e evaporar para fornecer o composto do título como um óleo amarelo-alaranjado (86,5 g, 95% de rendimento, de pureza suficiente para uso adicional). EM: m/z 494/496 [M+H, 79Br/81Br]. Preparação 35 1-[(1S,3R)-5-Bromo-3-[[terc-butil(difenil)silil]oximetil]-1-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona.

[0094] Adicionar [(1S,3R)-5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-3-il] metóxi -terc-butil-difenil-silano (86,5 g, 159,1 mmol) em acetonitrila (750 mL) e adicionar trimetilamina (50 mL, 359 mmol) e ácido 2-(2,6-diclorofenil)acético (38,4 g, 187,0 mmol) e agitar a mistura por 5 min. Resfriar a mistura a 5 e 10°C. Em um vaso separado, diluir uma solução 50% de anidrido 1-propanofosfônico em EtOAc (103 mL, 173,0 mmol) com acetonitrila (85 mL) e adicionar por gotejamento à mistura de reação durante 15 min, mantendo a temperatura interno abaixo de 10°C. Agitar entre 5-10 oC por 1 h e aquecer até temperatura ambiente. Filtrar a mistura e lavar o bolo filtrado resultante com acetonitrila (2 x 150 mL) e secar sob vácuo a 45˚C por uma noite para fornecer o intermediário do título (100,5 g, 93% de rendimento) EM: m/z 680/682/684 [M+H, 35Cl/37Cl/79Br/81Br)]. Preparação 36 1-[(1S,3R)-3-[[terc-butil(difenil)silil]oximetil]-1-metil-5-(1-metilpirazol-4- il)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona

[0095] Adicionar 1-[(1S,3R)-5-bromo-3-[[terc-

butil(difenil)silil]oximetil]-1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-il]-2- (2,6-diclorofenil)etanona (60,3 g, 83,2 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (20,7 g, 99,5 mmol), carbonato de sódio (26,4 g, 249 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (1,2 g, 1,7 mmol) a um frasco de 2 L com três gargalos e lacrar e purgar o sistema de reação com três ciclos de vácuo/nitrogênio. Adicionar 1,4- dioxana (550 mL) e água (300 mL), e desgaseificar com três ciclos de vácuo/nitrogênio adicionais e aquecer a mistura resultante até 80°C por 75 min. Adicionar 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazol (5,0 g, 24,0 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (580 mg, 0,8 mmol). Lacrar e purgar com três ciclos de vácuo/nitrogênio e aquecer até 80°C por outros 75 min. Resfriar para RT, diluir com EtOAc (500 mL), separar as camadas, e passar a camada orgânica através de um tampão de gel de sílica para fornecer o composto bruto do título como um óleo laranja (99,67 g de pureza suficiente para uso adicional). EM: m/z 682/684 [M+H, 35Cl/37Cl]. Procedimento adicional para o Exemplo 1 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona

[0096] Adicionar 1-[(1S,3R)-3-[[terc-butil(difenil)silil]oximetil]-1- metil-5-(1-metilpirazol-4-il)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-il]-2-(2,6- diclorofenil)etanona (99,67 g, 103,6 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (1 L) e colocar sob uma atmosfera de nitrogênio em um frasco de 2 L. Adicionar uma solução 1M de fluoreto de tetrabutilamônia em THF (155 mL, 155 mmol) durante 2 min e agitar em RT por 4 h. Diluir com água (500 mL) e separar a camada orgânica. Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar a vácuo para fornecer um óleo laranja claro. Purificar o resíduo resultante por cromatografia em gel de sílica, eluindo com heptano (2L), heptano/EtOAc (1:1, 4L) e EtOAc (6L), para fornecer o composto do título como uma espuma branca (33 g).

Purificar de novo por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 0% a 50% de MTBE em diclorometano para fornecer o composto do título como uma espuma branca (28,6 g, 61% de rendimento). EM: m/z 444/446 [M+H, 35Cl/37Cl]. Preparação 37 1-((1S,3R)-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)- 3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etan-1-ona

[0097] Adicionar 1-((1S,3R)-5-bromo-3-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2- (2,6-diclorofenil)etan-1-ona (2.0 g; 3.6 mmoles) e 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.74 g; 9.0 mmoles) em 1,2- dimetoxietano (36 mL). Adicionar uma solução aquosa de carbonato de potássio 0,2 M (17,9 mL, 0,4 mmol) e borbulhar nitrogênio por 10 min. Adicionar tetracis(trifenilfosfino)paládio (414,0 mg, 359,0 µmoles). Aquecer até 100°C por 18 h. Resfriar para RT, diluir com água, extrair com EtOAc, secar sobre sulfato de sódio, filtrar, concentrar a vácuo e purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 2% a 80% EtOAc em hexanos para fornecer o composto do título (750 mg, 38% de rendimento). EM: m/z 544/546 [M+H, 35Cl/37Cl]. Exemplo 8 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4- il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona

[0098] Adicionar uma solução de fluoreto de tetrabutilamônia 1M em THF (1,5 mL, 1,5 mmol) a uma solução de 1-((1S,3R)-3-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etan-1-ona (750 mg, 1,4 mmoles) em THF (13,8 mL) em RT. Agitar a mistura resultante por 3 h. Extinguir com cloreto de amônia aquoso saturado, extrair três vezes com EtOAc, secar sobre sulfato de sódio, filtrar, concentrar a vácuo e purificar o resíduo resultante por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 0% a 100% EtOAc em hexanos para obter o composto do título como uma espuma branca (560 mg, 83% de rendimento). EM: m/z 430/432 [M+H, 35Cl/37Cl]. Síntese alternativa para o Exemplo 8: Preparação 38 1-((1S,3R)-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1-metil-5-(1-(tetra-hidro- 2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2-(2,6- diclorofenil)etan-1-ona

[0099] Adicionar1-((1S,3R)-5-bromo-3-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2-

(2,6-diclorofenil)etan-1-ona (4,2 g; 7,5 mmoles) e ácido (1-tetra- hidropirano-2-ilpirazol-4-il)borônico (2,2 g; 11,3 mmoles) em 1,4- dioxana (63 mL). Adicionar carbonato de sódio (1,6 g, 15,1 mmol), cloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II) (307 mg, 0.4 mmol) e água (21 mL). Borbulhar nitrogênio por 5 min. Aquecer até 90°C por 19 h. Resfriar para a RT, diluir com água, extrair com EtOAc, secar sobre sulfato de sódio, filtrar, concentrar a vácuo e purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com EtOAc/heptano 3:7 para obter o composto do título (2,98 g, 63% de rendimento). EM: m/z 628/630 [M+H, 35Cl/37Cl]. 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4- il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona

[00100] Adicionar em porções durante 10 min ácido 10- canforsulfônico (3,2 g, 13,4 mmol) a uma solução de 1-((1S,3R)-3- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etan-1-ona (3,8 g, 6,1 mmoles) em MeOH (38,2 mL) em RT. Agitar por 17 h. Remover o solventes sob vácuo, fracionar o resíduo resultante entre EtOAc (50 mL) e água (50 mL), separar as camadas e extrair a camada aquosa duas vezes com EtOAc. Secar os extratos orgânicos combinados sobreMgSO4, filtrar, concentrar a vácuo e purificar por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 20% a 100% de EtOAc em hexano para obter o composto do título como uma espuma branca (1,72 g, 66% de rendimento). EM: m/z 430/432 [M+H, 35Cl/37Cl]. Exemplo 9 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H- pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona

[00101] Aquecer uma mistura de carbonato de potássio (92 mg, 0,7 mmol), 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (160,0 mg, 0,4 mmol), dicloreto de 1,1’- bis(di-t-butilfosfino)ferroceno paládio (11,6 mg, 20 mol), 1-[(1S,3R)-5- bromo-3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-1-metil-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-il]-2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)etanona (240,0 mg, 0,4 mmol), THF (1,5 mL) e água (1,0 mL) em um reator de micro-ondas a 100°C por 1 h. Resfriar para RT, diluir com água, extrair com EtOAc e concentrar a vácuo para obter um resíduo bruto marrom. Adicionar o resíduo em metanol (6 mL) e adicionar uma solução de HCl aquoso 1,25M em metanol (2,8 mL, 3,5 mmol). Aquecer a solução resultante a 50°C por 8 h. Resfriar para RT e verter primeiro em uma coluna SCX eluindo com metanol e eluindo o produto desejado com amônia 2N em metanol. Concentrar as frações de amônia metanólica e purificar por cromatografia em fase reversa para dar o composto do título (40 mg, 24% de rendimento) EM (m/z): 414/414 [M+H, 35Cl/37Cl]

[00102] Os compostos a seguir são preparados essencialmente pelo método do Exemplo 9. Exemplo Dados Nome Estrutura No. físicos 2-(2,6-difluorofenil)-1-((1S,3R)- 3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H- EM (m/z): 10 pirazol-4-il)-3,4-di- 398/400 hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan- [M+H] 1-ona

Exemplo Dados Nome Estrutura No. físicos 2-(2-cloro-5-fluorofenil)-1- ((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1- EM (m/z): 11 metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-di- 414/416 hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan- [M+H] 1-ona 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1- ((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1- EM (m/z): 12 metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-di- 414/416 hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan- [M+H] 1-ona 2-(2-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3- (hidroximetil)-1-metil-5-(1H- EM (m/z): 13 pirazol-4-il)-3,4-di- 380 hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan- [M+H] 1-ona 2-(2,3-difluorofenil)-1-((1S,3R)- 3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H- EM (m/z): 14 pirazol-4-il)-3,4-di- 398 hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan- [M+H] 1-ona 2-(2,5-difluorofenil)-1-((1S,3R)- 3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H- EM (m/z): 15 pirazol-4-il)-3,4-di- 398 hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan- [M+H] 1-ona Preparação do Exemplo 1A

[00103] Bromidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3- (hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-

2(1H)-il)etan-1-ona

[00104] O composto do Exemplo 1 (2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3- (hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-il)etan-1-ona, 412 mg, 0,9 mmol) é dissolvido em acetona (5 mL) a 60° C/1000 rpm. Uma solução 1M de HCl em EtOAc (1 mL) é adicionada gota a gota. Um sólido branco precipita após a adição, resultando em uma pasta branca espessa. O sólido branco resultante é isolado por filtração em papel Whatman e seco sob corrente de ar durante 30 min para produzir o composto do título (400 mg recuperados, rendimento de 86,5%) como um sólido cristalino. Preparação do Exemplo 1B

[00105] bromidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)- 1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan- 1-ona

[00106] O composto do Exemplo 1 (2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3- (hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-il)etan-1-ona, 432,6 g, 563 mmol) é dissolvido em acetona (6 L) a 55˚C. Quando a temperatura interna atingir 50˚C, uma solução aquosa de Hbr 48% (70 mL, 619 mmol) é adicionada. Depois de 2 min, um precipitado é formado e a mistura é agitada por 10 min e resfriada até a RT. O precipitado resultante é coletado pela filtração sobre um filtro de vidro sinterizado, lavado com acetona (~1,5L) e seco por sucção a vácuo sobre o sínter para dar o composto do título (271,2 g, 91% de rendimento) como um sólido cristalino cor de pêssego claro. Preparação do Exemplo 1C

[00107] di-bromidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3- (hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-il)etan-1-ona mono-hidratado.

[00108] O composto do Exemplo 1 (2,6 g, 5,8 mmol) é dissolvido em acetona (20 mL) a 60°C/1000 rpm. Uma mistura de HBr 48% aquoso diluída 1:9 em acetona (8 mL) é adicionada a 500 µL/min. Um sólido branco começa a precipitar depois da adição de 1 mL. Depois da adição do ácido, uma emulsão branca espessa resulta e a mistura é resfriada até a RT. O sólido branco resultante é coletado por filtração em papel de Whatman e seco sob um jato de ar por 90 min para obter o composto do título (2,9 g, 91% de rendimento) como um sólido cristalino.

[00109] A presente invenção fornece bromidrato de 2-(2,6- diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona mono-hidratado. Uma modalidade da invenção é o bromidrato 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)- 3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona mono-hidratado cristalino, caracterizado por um padrão de difração de pó por raios-X usando radiação CuKα que possui um pico de difração no ângulo de difração 2- teta de 17,4 em combinação com um ou mais dos picos selecionados do grupo que consiste em 27,0, 18,3 e 21,7; com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2 graus. A presente invenção fornece ainda uma composição farmacêutica que compreende o bromidrato de 2-(2,6- diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona mono-hidratado e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis. Preparação de Exemplo 1D iodato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona

[00110] O composto do Exemplo 1 (166 mg, 0,37 mmol) é dissolvido em acetona (3 mL) em RT/1000 rpm. Uma solução aquosa de HI 57% (60 µL) é adicionada. A mistura é agitada por 1 h, e um sólido branco precipita da solução, formando uma emulsão espessa de sólido branco no sobrenadante marrom. O sólido branco resultante é coletado por filtração em papel de Whatman e seco sob um jato de ar por 10 min para obter o composto do título (158 mg, 74% de rendimento) como um sólido cristalino. Preparação de Exemplo 1E iodato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona mono- idratado

[00111] O composto do Exemplo 1(2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3- (hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-il)etan-1-ona, 209,6 mg, 0,47 mmol) é dissolvido em acetona (3 mL) em RT/1000 rpm. Uma solução aquosa de HI 57% (80 µL) é adicionada. A mistura é agitada por 30 min e um sólido branco precipita da solução, formando uma emulsão espessa de sólido branco no sobrenadante marrom. O sólido branco resultante é coletado por filtração em papel de Whatman e seco sob um jato de ar por 10 min para obter o composto do título (262 mg, 94% de rendimento) como um sólido cristalino. Difração de pó por raios X de Formas Cristalinas

[00112] Os padrões de XRD de sólidos cristalinos são obtidos em um difratômetro de pó por raios X Bruker D4 Endeavor, equipado com uma fonte CuKα λ = 1,54060 Å) e um detector Vantec, operando a 35 kV e 50 mA. A amostra é varrida entre 4 e 40° em 2θ, com um tamanho de etapa de 0,008° em 2θ e uma taxa de varredura de 0,5 segundos/etapa, e com divergência de 1,0 mm, 6,6 de anti-dispersão fixa e fendas de detector de 11,3 mm. O pó seco é embalado em um suporte de amostra de quartzo e uma superfície lisa é obtida usando uma lâmina de vidro. Os padrões de difração da forma de cristal são coletados em temperatura ambiente e umidade relativa. As posições dos picos do cristal são determinadas em MDI-Jade após a mudança do padrão completo com base em um padrão interno NIST 675 com picos em 8,853 e 26,774 2θ °. É bem conhecido na técnica da cristalografia que,

para qualquer forma de cristal dada, as intensidades relativas dos picos de difração podem variar devido à orientação preferencial resultante de fatores como morfologia do cristal e hábito. Onde os efeitos da orientação preferida estão presentes, as intensidades dos picos são alteradas, mas as posições dos picos características do polimorfo permanecem inalteradas. Veja, por exemplo, The United States Pharmacopeia # 23, National Formulary # 18, páginas 1843-1844, 1995. Ademais, também é bem conhecido na técnica da cristalografia que para qualquer forma de cristal dada as posições dos picos angulares podem variar ligeiramente. Por exemplo, as posições de pico podem mudar devido a uma variação na temperatura em que uma amostra é analisada, deslocamento da amostra ou a presença ou ausência de um padrão interno. No caso presente, uma variabilidade de posição de pico de ± 0,2 2θ° é presumida levar em consideração essas variações potenciais sem impedir a identificação inequívoca da forma cristalina indicada. A confirmação de uma forma cristalina pode ser feita com base em qualquer combinação única de picos distintos. XRD do Exemplo 1A

[00113] Uma amostra preparada do Exemplo 1A cristalino (cloridrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona mono- hidratado) é caracterizado por um padrão de XRD que usa radiação CuKα como possuindo picos de difração (valores de 2-teta) como descritos na Tabela 1 abaixo e, em particular possuindo picos em 8.6 em combinação com um ou mais dos picos selecionados do grupo que consiste em15,3, 17,5 e 28,3; com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2 graus. Tabela 1: Picos de difração de pó por raios X do Exemplo cristalino 1A Intensidade Relativa Pico Ângulo (º2-Teta) +/- 0,2° (% do pico mais intenso)

1 8,6 100,0% 2 9,3 40,2% 3 14,6 50,3% 4 15,3 69,3% 5 17,5 68,9% 6 19,1 23,3% 7 22,5 36,1% 8 23,9 34,1% 9 25,4 22,9% 10 28,3 57,3% XRD do Exemplo 1B

[00114] Uma amostra preparada do Exemplo 1B cristalino (bromidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona) é caracterizado por um padrão de XRD que usa radiação CuKα como possuindo picos de difração (valores de 2-teta) como descritos na Tabela 2 abaixo e, em particular possuindo picos em 15,5 em combinação com um ou mais dos picos selecionados do grupo que consiste em 24,9, 11,9 e 21,5; com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2 graus. Tabela 2: Picos de difração de pó por raios X do Exemplo cristalino 1B Intensidade Relativa Pico Ângulo (º2-Teta) +/- 0,2° (% do pico mais intenso) 1 11,9 69,3% 2 12,7 55,7% 3 15,5 100,0% 4 16,8 50,3% 5 17,9 47,7% 6 19,1 38,4%

7 19,6 46,6% 8 21,5 65,8% 9 24,9 92,1% 10 27,7 31,2% XRD do Exemplo cristalino 1C

[00115] Uma amostra preparada do Exemplo 1C (bromidrato de 2- (2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona mono- hidratado) é caracterizado por um Padrão de XRD usando radiação CuKα como possuindo picos de difração (valores de 2-teta) como descritos na Tabela 3 abaixo e, em particular possuindo picos em 17.4 em combinação com um ou mais dos picos selecionados do grupo que consiste em27.0, 18.3, e 21.7; com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2 graus. Tabela 3: Picos de difração de pó por raios X do Exemplo cristalino 1C Intensidade Relativa Pico Ângulo (º2-Teta) +/- 0.2° (% do pico mais intenso) 1 8,4 26,9% 2 11,5 23,6% 3 14,1 19,5% 4 16,8 30,8% 5 17,4 100,0% 6 18,3 52,1% 7 19,7 37,2% 8 21,7 39,7% 9 23,1 37,8% 10 27,0 65,5% XRD do Exemplo 1D

[00116] Uma amostra preparada do Exemplo 1D cristalino (iodato de

2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona) é caracterizado por um Padrão de XRD usando radiação CuKα como possuindo picos de difração (valores de 2-teta) como descritos na Tabela 4 abaixo e, em particular possuindo picos em 15.3 em combinação com um ou mais dos picos selecionados do grupo que consiste em 21,5, 11,7 e 24,5; com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2 graus. Tabela 4: Picos de difração de pó por raios X do Exemplo cristalino 1D Intensidade Relativa (% do pico mais Pico Ângulo (º2-Teta) +/- 0,2° intenso) 1 11,7 45,2% 2 15,3 100,0% 3 17,9 18,3% 4 19,1 21,1% 5 19,6 22,6% 6 20,2 32,0% 7 21,3 37,2% 8 21,5 46,1% 9 21,9 39,7% 10 24,5 40,3% XRD do Exemplo 1E

[00117] Uma amostra preparada do Exemplo 1E cristalino (iodato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona mono- hidratado) é caracterizado por um padrão de XRD usando radiação CuKα como possuindo picos de difração (valores de 2-teta) como descritos na Tabela 5 abaixo e, em particular possuindo picos em 17,2 em combinação com um ou mais dos picos selecionados do grupo que consiste em 21,5, 19,6 e 28,1; com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2 graus.

Tabela 5: Picos de difração de pó por raios X do Exemplo cristalino 1E Ângulo (º2-Teta) +/- Intensidade Relativa Pico 0.2° (% do pico mais intenso) 1 11,4 16,5% 2 14,5 8,9% 3 16,7 25,7% 4 17,2 100,0% 5 17,8 11,3% 6 18,2 20,7% 7 19,6 33,7% 8 21,5 36,2% 9 25,1 20,5% 10 28,1 31,7% Ensaio PAM do Receptor D1 Humano

[00118] A atividade de PAM dos compostos da presente invenção pode ser medida essencialmente como descrito em Svensson et al., An Allosteric Potentiator of the Dopamine D1 Receptor Increases Locomotor Activity in Human D1 Knock-in Mices without Causing Stereotypy or Tachyphylaxis. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2017) 360:117-

128.

[00119] Mais especificamente, células HEK293 que expressam estavelmente o receptor D1 humano (Número de acesso NM_000794) são geradas pela transdução de genes usando o vetor retroviral pBABE- bleo e selecionadas com Zeocin™ (InvivoGen). Em aproximadamente 80% de confluência, as células são coletadas usando TrypLE™ Express (Gibco), suspensas em FBS mais DMSO 8% e armazenadas em nitrogênio líquido. No dia do ensaio, as células são descongeladas e ressuspensas em tampão STIM (Solução Salina Balanceada de Hanks suplementada com BSA 0,1%, HEPES 20 mM, IBMX 500 µM e ácido ascórbico 100 µM).

[00120] O composto de teste é diluído em série (1:2) com DMSO em placas de ensaio (ProxiPlate-384 Plus, PerkinElmer) usando dispensação acústica (Labcyte) para fornecer 20 concentrações para curvas de resposta completa. O composto de teste (80 nL) é adicionado em 5 µL de tampão STIM contendo 2.000 células e 5 µL de uma solução de dopamina com uma concentração de 2X em tampão STIM que irá gerar uma resposta de nível EC20 (24 nM em solução estoque ou 12 nM final) e uma concentração final de DMSO no poço de 0,8%. As placas são incubadas em temperatura ambiente por um tempo total de reação de 60 min.

[00121] A produção de cAMP é quantificada usando a detecção com HTRF® (Cisbio) de acordo com as instruções do fabricante. Geralmente, tampão de lise contendo anti-cAMP criptato (5 µL) e D2-conjugado (do kit HTRF®) (5µL) é adicionado aos poços, as placas são incubadas por mais 60 a 90 min e a fluorescência resolvida no tempo é detectada usando um leitor de placas EnVision™ (PerkinElmer). Os dados de fluorescência são convertidos em concentrações de cAMP usando uma curva padrão de cAMP e analisando usando uma equação logística não linear de 4 parâmetros (Genedata Screener, versão 13.0.5-padrão). Para as curvas de resposta-concentração do modo potencializador, os resultados são expressos como o percentual da janela entre uma resposta na concentração EC20 de dopamina apenas (normalizada para 0%) e a resposta máxima à dopamina (definida pela resposta a 5 µM de dopamina, concentração final, normalizada como 100%).

[00122] Os valores absolutos de EC50 são calculados com base nas respostas máxima e mínima do agonista de controle (dopamina). O % de potencialização (%Top) é determinado a partir da parte superior ajustada da curva de resposta à concentração. A EC50 absoluta e % Top são mostrados na seguinte Tabela 6: Tabela 6 Exemplo No. Abs EC50 (nM) % Top (SEM, N)

(SEM, N) 1 16,4 (3,18, n=10) 91,4 (3,65, n=10) 2 172 (29,5, n=3) 91,2 (6,46, n=3) 3 287 (38,1, n=3) 88,1 (2,52, n=3) 4 28,5 (5,45, n=3) 78,8 (4,86, n=3) 5 18,3 (2,62, n=3) 79,1 (4,34, n=3) 6 42,2 (3,70, n=3) 80,4 (3,40, n=3) 7 81,2 (11,6, n=3) 82,4 (2,83, n=3) 8 13,4 (3,93, n=3) 75,9 (3,16, n=3) 9 28,0 (6,81, n=3) 81,5 (3,16, n=3) 10 127 (24,8, n=3) 78,1 (4,68, n=3) 11 112 (13,8, n=3) 79,8 (3,10, n=3) 12 540 (41,6, n=3) 77,1 (2,50, n=3) 13 484 (14,9, n=2) 89,8 (2,42, n=2) 14 677 (23,9, n=2) 72,6 (3,38, n=2) 15 836 (46,4, n=2) 75,5 (0,226, n=2)

[00123] Os valores absolutos de EC50 fornecidos para os Exemplos 1-15 na Tabela 6 ilustram a potencialização da sinalização do receptor D1 humano em resposta à dopamina e ilustram a atividade dos compostos da Reivindicação 1 como um modulador alostérico positivo do receptor D1 de dopamina humana. Geração do Receptor D1 Humano em Camundongo Knock-in

[00124] Um camundongo transgênico no qual o receptor de dopamina 1 (D1) de murino é substituído por sua contraparte humana pode ser gerado por técnicas padronizadas (veja, de modo geral, Svensson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2017) 360: 117-128). Por exemplo, fragmentos genômicos de camundongo são subclonados da biblioteca de cromossomos artificiais bacterianos RP23 e clonados novamente em um vetor de direcionamento PGK-neo. A fase de leitura aberta do camundongo é substituída pela fase de leitura aberta do receptor D1 humano no éxon 2. Um marcador de seleção neo a montante do éxon 2 é flanqueado por sítios frt para remoção posterior. O flanqueamento do éxon 2 pelos sítios de seleção loxP permite a opção de gerar camundongos knock-out para D1 pelo cruzamento com camundongos que expressam o gene da cre nuclease.

[00125] A linhagem de células-tronco embrionárias B6-3 de C57BL/6N é cultivada em uma camada de alimentação mitoticamente inativada de fibroblastos embrionários de camundongo em DMEM rico em glicose com FBS 20% e 2x106 unidade/fator 1 de inibição de leucemia. Dez milhões de células-tronco embrionárias mais 30 microgramas de vetor de DNA linearizado são eletroporados e submetidos à seleção com G418 (200 µg/ml). Os clones são isolados e analisados por Southern blotting.

[00126] Um clone que contém a inserção de tamanho esperado é inserido em blastocistos e os camundongos resultantes são genotipados por PCR. Uma quimera masculina é cruzada com uma fêmea que contém o gene da flp nuclease para eliminar o marcador de seleção. A progênie contendo o receptor D1 humano sem o marcador de seleção é identificada por PCR. Um heterozigoto macho é acasalado com camundongos fêmeas C57BL/6. A progênie masculina e feminina contendo o receptor D1 humano é acasalada e os homozigotos são identificados por PCR. O comportamento e a reprodução dos homozigotos é encontrada ser normal e a colônia é mentida no estado homozigoto pelas gerações sucessivas. Atividade Locomotora Basal (habitual)

[00127] A eficácia in vivo dos presentes compostos pode ser demonstrada pela atuação através do receptor D1 usando a atividade locomotora do camundongo. A atividade locomotora é medida usando um sistema automatizado para rastrear o movimento em camundongos.

O monitoramento do comportamento da atividade locomotora dos camundongos ocorre em gaiolas do tipo de caixa de sapatos de plástico transparente com dimensões de 45 x 25 x 20 cm, com 1 cm de profundidade de lascas de madeira para forragem absorvente e cobertas com uma tampa de gaiola de plástico com filtração e ventilada. As gaiolas foram colocadas em uma moldura retangular contendo uma grade de 12 feixes de fotocélulas em uma configuração 8 x 4 (Kinder Scientific, Poway, CA) que é posicionada a 2,5 centímetros do chão da gaiola para a detecção dos movimentos corporais (deambulação) e registrada por computador.

[00128] Camundongos machos knock-in para receptor D1 humano são colocados em câmaras e deixados se habituar às câmaras por 60 min. Durante o período de habituação, os ratos apresentam diminuição da locomoção ao longo do tempo, como esperado. Após a administração de um composto da invenção, foi observado que o movimento do animal aumenta de uma maneira dependente da dose.

[00129] Os ratos são designados aleatoriamente em grupos de tratamento. No estudo de resposta à dose, cada camundongo é colocado individualmente em uma das caixas de atividade locomotora por um período de habituação de 60 min. Os camundongos são então tratados por via oral usando o composto de teste em um veículo de hidroxipropil-betaciclodextrina 20% e usando um volume de dose de 10 mL/kg. Após a administração, os camundongos são colocados de volta nas caixas LMA e o número total de deambulações é registrado por intervalo de 10 minutos para cada rato ao longo de um período de medição de 60 minutos. A análise estatística é realizada usando ANOVA de uma via seguida por análise post-hoc usando o teste de Comparação de Dunnett.

[00130] Os compostos dos Exemplos 1 e 8 são ensaiados essencialmente como descrito acima e foi verificado que eles aumentam o movimento basal de uma forma dependente da dose (Tabelas 7 e 8). Tabela 7 Atividade Locomotora basal Exemplo 1 (dose, mg/kg, PO) (Total de Deambulações por 60 min) Médias (SEM, %SE), N=8/grupo 0,0 (Veículo - hidroxipropil-beta- 541 (98, 18%) ciclodextrina 20%) 1,0 410 (113, 28%) 3,0 490 (67, 14%) 6,0 1517* (324, 21%) 10 2426*** (596, 25%) 30 3568**** (387, 11%) Análise estatística é feita nos dados do Total de Deambulação depois da Transformação em Log10. ANOVA uma variável:* p<0,05, ***p<0,001, ****p<0,0001, (Teste de Comparação Múltipla de Dunnett: comparado com Controle com Veículo nos dados transformados em log10) Tabela 8 Atividade Locomotora basal Exemplo 8 (dose, mg/kg, PO) (Total de Deambulações por 60 min) Médias (SEM, %SE), N=8/grupo 0,0 (Veículo -hidroxipropil-beta- 614 (105, 17%) ciclodextrina 20%) 3,0 335 (59, 18%) 10 753 (159, 21%) 20 3629* (690, 19%) 30 3746** (463, 12%) 60 4080 *** (664, 16%) Análise estatística é feita nos dados do Total de Deambulação depois da Transformação em Log10. ANOVA uma variável:* p<0,05, ***p<0,01, ****p<0,001, (Teste de Comparação Múltipla de Dunnett: comparado com Controle com Veículo nos dados transformados em log10)

[00131] Os dados de atividade locomotora basal para os exemplos 1 e 8 mostrados nas tabelas 7 e 8 ilustram que os compostos da invenção, e os exemplos 1 e 8 em particular, são eficazes na ativação locomotora de animais que estão habituados ao ambiente. Acredita-se que esta atividade seja o resultado da ativação central de receptores Dl via potenciação alostérica (ver, por exemplo, Svensson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2017) 360: 117-128). Os dados fornecidos nas Tabelas 7 e 8 para os Exemplos 1 e 8 ilustram a eficácia farmacologicamente vantajosa in vivo dos compostos da invenção para a potenciação de respostas mediadas por dopamina endógena. Os dados fornecidos na Tabela 7 e 8 para os Exemplos 1 e 8, ilustram ainda a biodisponibilidade oral farmacologicamente vantajosa dos Exemplos 1 e 8 e os compostos de fórmula I. Níveis Plasmáticos e Cerebrais

[00132] O Exemplo 1 é administrado oralmente a camundongos machos entre 1 mg/kg a 30 mg/kg em condição alimentada e a concentração no plasma e no cérebro é determinada 1,5 h após a dose. A fração não ligada do composto é determinada in vitro conforme descrito anteriormente(Zamek-Gliszczynski MJ, Ruterbories KJ, Ajamie RT, Wickremsinhe ER, Pothuri L, Rao MV, Basavanakatti VN, Pinjari J, Ramanathan VK, Chaudhary AK (2011) Validation of 96-well equilibrium dialysis com non-radiolabeled drug for definitive measurement of protein binding e application to clinical development of highly-bound drugs. J Pharm Sci 100: 2498-2507). A proporção (Kpuu) de concentração não ligada no cérebro (Cu, cérebro) vs. concentração não ligada no plasma (Cu, plasma) é determinada conforme descrito anteriormente (Raub TJ, Wishart GN, Kulanthaivel P, Staton BA, Ajamie RT, Sawada GA, Gelbert LM , Shannon HE, Sanchez -Martinez C, De Dios A (2015) Brain Exposure of Two Selective Dual CDK4 e CDK6 Inhibitors and the Antitumor Activity of CDK4 and CDK6 Inhibition in Combination with Temozolomide in an Intracranial Glioblastoma Xenograft. Drug Metab

Dispos. 43: 1360-71). Os dados apresentados abaixo para o Exemplo 1 são médias de 3 animais em cada dose. "Con." refere-se à concentração. con. con. fu,plasm fu,cére- Cu,plas- Cu,cére- Dose Tempo plasma cérebro a bro ma bro Kpuu mg/kg hr nM nM nM nM 1 1,5 6,74 BQL 0,027 0,025 0,182 BQL NA 3 1,5 86,6 60 0,027 0,025 2,34 1,5 1,06 6 1,5 173 129 0,027 0,025 4,67 3,22 0,65 10 1,5 120 57,6 0,027 0,025 3,23 1,44 0,44 30 1,5 1660 794 0,027 0,025 44,9 19,9 0,65 BQL, abaixo do limite quantitativo de 1ng/mg tecido.

[00133] O Exemplo 8 foi administrado por via oral a camundongos machos entre 3 mg/kg a 60 mg/kg em condição de alimentação e a concentração plasmática e cerebral foi determinada 1 hora após a dose. A fração não ligada do composto foi determinada in vitro conforme descrito anteriormente (Zamek-Gliszczynski MJ, et al., Validation of 96- well equilibrium dialysis com non-radiolabeled drug for definitive measurement of protein binding e application to clinical development of highly-bound drugs., J. Pharm. Sci. (2011) 100: 2498-2507). A proporção (Kpuu) de concentração não ligada no cérebro (Cu, cérebro) vs. concentração não ligada no plasma (Cu, plasma) é determinada conforme descrito anteriormente (Raub TJ, Wishart GN, Kulanthaivel P, Staton BA, Ajamie RT, Sawada GA, Gelbert LM , Shannon HE, Sanchez -Martinez C, De Dios A (2015) Brain Exposure of Two Selective Dual CDK4 e CDK6 Inhibitors and the Antitumor Activity of CDK4 and CDK6 Inhibition in Combination with Temozolomide in an Intracranial Glioblastoma Xenograft. Drug Metab Dispos. 43: 1360-71). Os dados apresentados abaixo para o Exemplo 8 são médias de 3 animais em cada dose. con. con. fu,plas- fu,cére- Cu,plas- Cu,cére- Dose Tempo plasma cérebro ma bro ma bro Kpuu mg/kg hr nM nM nM nM 3 1,5 87,4 66,3 0,031 0,01 2,71 0,66 0,24

10 1,5 901 267 0,031 0,01 27,9 2,67 0,10 20 1,5 2442 721 0,031 0,01 75,7 7,21 0,10 30 1,5 10321 2391 0,031 0,01 320 23,9 0,07 60 1,5 20077 5000 0,031 0,01 622 50 0,08

[00134] Os compostos da invenção, por exemplo, Exemplo 1, mostram uma combinação vantajosa de propriedades farmacológicas, tais como potencialização da sinalização do receptor D1 humano em resposta à dopamina, alta disponibilidade oral in vivo, eficácia in vivo na ativação locomotora de animais que estão habituados ao ambiente e um perfil de toxicidade favorável em testes pré-clínicos. Por exemplo, o Exemplo 1 demonstra a potencialização da sinalização do receptor D1 humano em resposta à dopamina (16,4 ± 3,18 nM (n = 10)) e eficácia significativa in vivo quando administrada oralmente a 6, 10 e 30 mg/kg PO, na ativação locomotora de camundongos knock-in para o receptor D1 humano habituados ao meio ambiente, ilustrando também a biodisponibilidade oral favorável deste composto. Além disso, o Exemplo 1 é geralmente bem tolerado quando administrado in vivo a ratos normais ao longo de uma ampla faixa de dosagem e mostra uma falta de toxicidade vantajosa neste experimento in vivo. Assim, o Exemplo 1 demonstra uma combinação vantajosa de propriedades farmacológicas favoráveis que suportam a possível utilização como um agente terapêutico administrado oralmente para a potencialização do receptor D1 da dopamina e tratamento para a doença de Parkinson, Esquizofrenia, TDAH e/ou doença de Alzheimer.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: R1 R2 R3 na qual R1 é -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, ou R2 é -F ou –Cl; e R3 é -H, -F ou –Cl; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: R1 (Ia) na qual R1 é -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, , , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3- (hidroximetil)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona; 1-((1S,3R)-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-3-(hidroximetil)-1- metil-3,4- di-hidroisoquinolina -2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etan-1-ona; 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1- (oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina -2(1H)-il)etan-1- ona; 1-((1S,3R)-5-(1-(2-(l1-oxidaneil)etil)-1H-pirazol-4-il)-3- (hidroximetil)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)-2-(2- clorofenil)etan-1-ona; 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5- (1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1- ona; 2-(2-clorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina -2(1H)-il)etan-1-ona; 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H- pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina -2(1H)-il)etan-1-ona; 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5- (1H-pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona; 2-(2,6-difluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5- (1H-pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina -2(1H)-il)etan-1-ona; 2-(2-cloro-5-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5- (1H-pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina -2(1H)-il)etan-1-ona; 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5- (1H-pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina -2(1H)-il)etan-1-ona; 2-(2-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H- pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona; 2-(2,3-difluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-

(1H-pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona; e 2-(2,5-difluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5- (1H-pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina -2(1H)-il)etan-1-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é: .

6. Composto, caracterizado pelo fato de que é o bromidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina -2(1H)-il)etan-1-ona mono- hidratado.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é o bromidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3- (hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina -2(1H)-il)etan-1-ona mono-hidratado cristalino.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é o bromidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-

(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina -2(1H)-il)etan-1-ona mono-hidratado cristalino, definido por um padrão de difração de pó por raios-X usando radiação CuKα, que apresenta um pico de difração no ângulo de difração 2-teta de 17,4 em combinação com um ou mais dos picos selecionados do grupo, que consiste em 27,0, 18,3 e 21,7, com uma tolerância para os ângulos de difração de 0,2 graus.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que compreende: ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que compreende: ,e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que compreende bromidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3,4- di-hidroisoquinolina -2(1H)-il)etan-1-ona mono- hidratado, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento da doença de Parkinson.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento da doença de Alzheimer.

16. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratamento da doença de Parkinson ou doença de Alzheimer.

17. Uso de uma quantidade eficaz de um composto, que é 2- (2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento da doença de Parkinson em um paciente necessitado.

18. Uso de uma quantidade eficaz de um composto, que é 2-

(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-il)etan-1-ona, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento da doença de Alzheimer em um paciente necessitado.