KR102520872B1 - 도파민 d1 수용체 양성 조정제로서의 피라조-테트라히드로이소퀴놀린 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 D1 양성 알로스테릭 조정제 (PAM)로서의 화학식 I의 특정 (페닐)-(피라졸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 화합물, 및 그의 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 파킨슨병, 정신분열증, ADHD 또는 알츠하이머병의 특정 증상을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 특정 (페닐)-(피라졸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 화합물, 그의 제약 조성물, 및 파킨슨병, 알츠하이머병, 정신분열증 및 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)의 치료에서의 그의 사용 방법을 제공한다.
현재 사용되는 약물 다수는 도파민 수용체를 통해 직접적으로 또는 간접적으로 작용한다. 이들은 파킨슨병에 대한 도파민 효능제 및 도파민 전구체 L-DOPA, 주의력 결핍 장애 및 기면증에 대한 도파민 방출제, 및 우울증에 대한 도파민 재흡수 억제제를 포함한다. D1 수용체는 운동 활성 및 보상에 중요한 역할을 갖고, 작업 기억에 대한 보다 높은 인지 기능, 주의 및 실행 기능을 유지하는데 있어 특별한 역할을 갖는다 (Arnsten AF, Cereb. Cortex (2013) 123, 2269-2281). 임상 용도를 위한 D1 효능제를 개발하기 위한 시도는 지금까지 성공적이지 않아서, D1 수용체 활성을 증대시키는 대안적 접근법에 대한 탐색에 추동력을 부여한다.
이러한 하나의 접근법은 또한 도파민 D1 수용체의 양성 알로스테릭 조정제 또는 PAM으로도 알려진 알로스테릭 강화제를 확인하는 것이다 (Svensson K, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2017) 360:117-128). 알로스테릭 조정제는 수용체 상의 오르토스테릭 결합 부위와 별개인 부위 (알로스테릭 결합 부위)에 결합함으로써 천연 리간드의 효과를 강화하거나 (양성 알로스테릭 조정제 또는 PAM), 또는 억제하는 (음성 알로스테릭 조정제 또는 NAM) 작용제이다. D1 강화제는 D1 수용체에 대한 도파민의 친화도를 증가시킴으로써, 내인성 도파민에 대한 반응을 증폭시켜 도파민의 방출 시점 및 방출 지점에서 D1 긴장도를 증가시킬 수 있다. 이러한 활성 방식은, 존재하는 한 접근성을 갖는 모든 D1 수용체를 활성화시킬 수 있는 D1 효능제와 대조적이다. 인지 및 운동 활성의 동물 모델에서, D1 효능제는 아마도 보다 높은 용량에서의 과자극으로 인해 종-형상의 용량-반응 관계를 나타낸다. 또한, 일부 D1 효능제는 D1 수용체의 일정한 활성화로 인해 빠른 내성의 발생을 보인다. 대조적으로, D1 강화제는 내인성 긴장도에 따라 달라지고 정상 피드백 제어를 받을 것이기 때문에, 과자극에 대해 훨씬 더 낮은 경향을 가질 수 있다. 이들 중추 신경계 기능에서의 도파민 및 D1 수용체 신호전달의 관여를 고려할 때, D1 수용체 활성을 증가시킬 수 있는 D1 강화제는 특정 도파민 관련 질환의 치료에 대해 대안적 및/또는 개선된 작용제를 제공할 수 있다.
파킨슨병은 뇌에서의 도파민성 뉴런의 상실을 특징으로 하는 만성 진행성 신경변성 장애이다. 파킨슨병은 다른 운동 증상 (예를 들어 운동완만 및 자세 불안정성) 및 비-운동 증상 (예를 들어 인지 장애, 수면 장애, 및 우울증)과 함께 안정시 진전으로 나타난다. 파킨슨병의 치료를 위한 현행 요법은 비-선택적 도파민 전구체 예컨대 레보도파 및 도파민 수용체 효능제의 투여를 포함한다. 또한, 직접 작용하는 도파민 수용체 효능제 요법은 D2 수용체에 대한 그의 상대적으로 더 큰 친화도로 인해, 충동 조절 장애, 정신병 및 인지의 악화와 연관될 수 있다. 정신분열증은 복합적 병리학적 메커니즘을 갖는 쇠약 질환이다. 정신분열증의 구성요소는 D1 수용체 활성화의 결여 또는 D1 수용체 하향 조절과 연관될 수 있는 인지 장애이다. D2 조정에 비해 선택적인 D1 활성화는 정신분열증과 연관된 인지 장애의 치료에서 효과적일 수 있는 것으로 가설화되었다. 알츠하이머병은 뇌 피질 및 특정 피질하 영역에서 뉴런 및 시냅스의 상실을 특징으로 하는 만성 진행성 신경변성 장애이다. 질환 진행이 인지 장애를 포함하고, 이는 적어도 부분적으로 D1 수용체 활성화 감소에 기인하므로; D1 활성화가 알츠하이머병과 연관된 인지 장애의 치료에서 치료 이익을 제공할 수 있는 것으로 가설화된다. ADHD는 주의 집중에 관한 곤란성, 과도한 활동, 또는 사람의 연령에 적합한 행동을 제어하는데 있어서의 곤란성을 특징으로 하는 신경발달 장애이다. D1 활성화는 ADHD의 치료에서 치료 이익을 제공할 수 있는 것으로 가설화된다. 따라서, 정신분열증, 파킨슨병, 알츠하이머병 및/또는 ADHD와 연관된 인지 장애 또는 다른 신경계 장애의 안전하고 효과적인 치료, 예컨대 대안적 및/또는 개선된 도파민 D1 수용체 양성 알로스테릭 조정제 (D1 PAM)에 대한 상당한 미충족 필요가 남아있다.
WO 2014/193781은 파킨슨병, 알츠하이머병, 정신분열증, 우울증 또는 ADHD와 연관된 인지 장애의 치료를 위한 D1 PAM로서 특정 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일 화합물을 언급한다.
본 발명은 도파민 1 수용체 (D1)의 선택적 PAM인 특정 신규 화합물을 제공하고, 환경에 습관화된 동물의 운동 활성화에서, 도파민에 반응한 인간 D1 수용체 신호전달의 강화, 높은 경구 생체내 이용성, 및 생체내 효능과 같은 유리한 조합의 약리학적 특성을 입증하였다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은 파킨슨병, 알츠하이머병, 정신분열증 및/또는 ADHD의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 이러한 장애를 위한 대체 치료를 제공할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
여기서
R1은 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, 
이고;
R2는 -F 또는 -Cl이고;
R3은 -H, -F 또는 -Cl이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 치료 방법에서 특히 유용하나, 특정 배위가 바람직하다. 하기 단락은 이러한 바람직한 배위를 기재한다. 화학식 I에 구현된 바와 같은 본 발명은 모든 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 라세미체를 포함한 상기 화합물의 부분입체이성질체의 혼합물 및 거울상이성질체의 혼합물을 고려하지만, 하기 제시된 바와 같은 절대 배위를 갖는 화합물이 바람직하다. 이들 바람직한 것은 본 발명의 치료 방법 및 신규 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 적용가능한 것으로 이해될 것이다.
화학식 I의 특정한 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
여기서
R1은 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, 
이다.
화학식 I의 특정한 화합물은 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,
이는 유리 염기 형태로 2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온으로서 또한 명명될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
하기 특정한 실시양태는 화학식 I, Ia 및/또는 Ib의 화합물 및/또는 염이다.
본 발명은 2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 1-((1S,3R)-5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2,6-디클로로페닐)에탄-1-온인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 1-((1S,3R)-5-(1-(2-(l1-옥시다닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2-클로로페닐)에탄-1-온인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 2-(2-클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 2-(2,6-디플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 2-(2-플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 2-(2,3-디플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 바로 위 선행 목록의 특정한 실시양태 중 하나의 화합물 및/또는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 제공한다.
본 발명의 화합물은 도파민 2 (D2) 수용체에 최소 활성을 갖는, 도파민 1 (D1) 수용체의 선택적 PAM이다. 본 발명의 화합물은 약물-약물 상호작용의 위험을 회피하면서 그의 치료 이익을 더 제공할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은, 특정 연관된 증상 예컨대 파킨슨병과 연관된 운동 증상 및 인지 장애의 완화, 및 예를 들어 경도 인지 장애로서의 정신분열증 또는 치매와 연관된 부정적인 증상 및 인지 장애의 완화를 포함하여, 감소된 D1 활성이 역할을 하고 D2 활성화가 바람직하지 않은 상태, 예컨대 파킨슨병 및 정신분열증의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 또한, 본 발명의 화합물은 단독요법으로서 또는 다른 요법과 조합하여 파킨슨병에서 운동 증상을 개선하는데 유용한 것으로 여겨진다. 또한, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병의 특정 증상 예컨대 예를 들어 경도 인지 장애로서의 인지 장애를 치료하는데 유용한 것으로 여겨진다. 또한, 본 발명의 화합물은 ADHD의 특정 증상을 치료하는데 유용한 것으로 여겨진다.
또한, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 게다가, 본 발명의 이러한 측면은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 예를 들어 파킨슨병과 연관된 인지 장애로서의 파킨슨병을 치료하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는, 파킨슨병과 연관된 운동 장애를 완화시키는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 알츠하이머병을 치료하는, 예를 들어 알츠하이머병과 연관된 인지 장애를 완화시키는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태는 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 정신분열증을 치료하는, 예를 들어 정신분열증과 연관된 인지 장애를 완화시키는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, ADHD를 치료하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 예를 들어 파킨슨병과 연관된 인지 장애로서의 파킨슨병을 치료하거나 또는 예를 들어 파킨슨병과 연관된 운동 장애로서의 파킨슨병을 완화시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 예를 들어 알츠하이머병과 연관된 인지 장애로서의 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 정신분열증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 예를 들어 정신분열증과 연관된 인지 장애로서의 정신분열증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 ADHD의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, ADHD를 치료하는 방법을 제공한다.
이러한 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 파킨슨병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 제공한다. 하나의 특정한 실시양태에서 본 발명은 파킨슨병과 연관된 인지 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 제공한다. 또 다른 특정한 실시양태에서 본 발명은 파킨슨병과 연관된 운동 장애를 완화시키는데 사용하기 위한 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 예를 들어 정신분열증과 연관된 인지 장애의 치료로서의 정신분열증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 ADHD의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 예를 들어 알츠하이머병과 연관된 인지 장애의 치료로서의 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 예를 들어 파킨슨병과 연관된 인지 장애의 치료 또는 파킨슨병과 연관된 운동 장애의 완화로서의 파킨슨병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 예를 들어 정신분열증과 연관된 인지 장애의 치료로서의 정신분열증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 예를 들어 알츠하이머병과 연관된 인지 장애의 치료로서의 알츠하이머병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 ADHD의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물을 임의의 제제화 없이 직접 투여하는 것이 가능하지만, 화합물은 통상적으로 활성 성분으로서의 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 제약 조성물 형태로 투여된다. 이들 조성물은 경구, 설하, 비강, 피하, 정맥내 및 근육내를 포함한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (University of the Sciences in Philadelphia, ed., 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins Co., 2005)]을 참조한다.
조성물은 바람직하게는 각 투여량이 약 0.5 내지 약 800 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제제화된다. 용어 "단위 투여 형태"는 각 단위가 목적 치료 효과를 생성할 것으로 계산된 미리결정된 양의 활성 물질을 적어도 1종의 적합한 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제와 회합하여 함유하는, 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭한다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자 증상의 중증도를 포함한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 본 발명의 제약 조성물로서, 만성 투여에 의해, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 정신분열증을 치료하는데, 예를 들어 이들 질환과 연관된 경도 인지 장애의 치료에 사용될 것이다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 인간을 지칭한다. 인간은 바람직한 환자이다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하는", 또는 "완화시키는"은 기존 장애의 진행을 지연시키거나, 방해하거나, 중지시키거나, 제어하거나, 또는 정지시키고/거나 그의 증상을 감소시킬 수 있으나 모든 장애 증상을 완전히 제거하는 것을 반드시 나타낼 필요는 없는 모든 과정을 지칭하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 "유효량"은 환자에서 도파민 조정 반응을 강화하는데 유효한 투여량인 양을 지칭한다. 바람직한 "유효량"은 치료되지 않은 경우의 환자와 비교하여 환자에서 깨어 있는 또는 기민한 상태를 촉진할 수 있는 양으로서 결정될 수 있다. 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 유효량 또는 용량을 결정하는데 있어서, 투여될 화합물 및 그의 특정한 제제; 환자 크기, 연령, 및 전반적 건강; 장애의 침범 정도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여 방식; 및 다른 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지 않는 수많은 인자가 고려된다.
"제약상 허용되는 염들" 또는 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 비-독성인 무기 및 유기 염 또는 염들을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 염을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물은 염기성 헤테로사이클을 함유하고, 따라서 임의의 많은 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성한다. 이러한 제약상 허용되는 산 부가염 및 이를 제조하기 위한 통상의 방법론은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2008); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1, January 1977]을 참조한다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다:
"ABT"는 1-아미노벤조트리아졸을 의미한다.
"AMPA"는 α-아미노-3-히드록실-5-메틸-4-이속사졸-프로피온산을 의미한다.
"Bn"은 벤질을 의미한다.
"염수"는 포화 NaCl을 의미한다.
"BSA"는 소 혈청 알부민을 의미한다.
"cAMP"는 시클릭 아데노신 모노포스페이트를 의미한다.
"CHO"는 차이니즈 햄스터 난소를 의미한다.
"DCM"은 디클로로메탄을 의미한다.
"DMEM"은 둘베코 최소 이글 배지를 의미한다.
"DMSO"는 디메틸 술폭시드를 의미한다 (NMR에 대한 경우에 과중수소화됨 [d6]).
"ECx"는 관찰된 최대 효과의 x%를 산출하는 시험 화합물의 농도를 의미한다.
"EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미한다.
"EtOH"는 에탄올 또는 에틸 알콜을 의미한다.
"FBS"는 태아 소 혈청 의미한다.
"HEPES"는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진 에탄술폰산을 의미한다.
"HTRF"는 균질 시간-분해 형광을 의미한다.
"hr"은 시간을 의미한다.
"IBMX"는 3,7-디히드로-1-메틸-3-(2-메틸프로필)-1H-퓨린-2,6-디온을 의미한다.
"LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법을 의미한다.
"LMA"는 운동 활성을 의미한다.
"MeOH"는 메탄올 또는 메틸 알콜을 의미한다.
"min"는 분을 의미한다.
"MOM"은 메톡시메틸을 의미한다.
"MS"는 질량 분광분석법 또는 질량 스펙트럼을 의미한다.
"PCR"은 폴리머라제 연쇄 반응을 의미한다.
"PG"는 보호기를 의미한다.
"RAF"는 상대 활성 인자를 의미한다.
"SEM"은 평균의 표준 오차를 의미하고; "SEM, N"은 평균의 표준 오차에 이은 데이터 포인트의 수를 의미한다.
"STIM"은 (본원에 정의된) 자극 완충제를 의미한다.
"THF"는 테트라히드로푸란을 의미한다.
"TBDMS"는 tert-부틸디메틸실릴을 의미한다.
"TBDPS"는 tert-부틸디페닐실릴을 의미한다.
일반 화학
본 발명의 화합물은 관련 기술분야에 알려져 있고 인지된 일반적 방법 또는 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응식의 단계를 위한 적합한 반응 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 용매 및 공-시약의 적절한 치환은 관련 기술분야의 기술 내에 포함된다. 마찬가지로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 합성 중간체가 필요하거나 원하는 경우에 다양한 널리 공지된 기술에 의해 단리 및/또는 정제될 수 있고, 빈번하게 다양한 중간체를 전혀 또는 거의 정제하지 않으면서 직접 후속 합성 단계에 사용하는 것이 가능할 것임을 인지할 것이다. 또한, 통상의 기술자는 일부 상황에서 모이어티가 도입되는 순서가 결정적인 것은 아님을 인식할 것이다.
반응식 1
반응식 1은 화합물 8의 제조를 도시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 극성 양성자성 용매에 용해된, 상업적으로 입수가능하고 적절하게 2-치환된 페닐알라닌 1 (예를 들어, X = Br, Cl, I)을 적합한 강산과 에스테르화하여 에스테르화 염 2를 수득할 수 있음을 인지할 것이다. 염을 수성 염기로 세척하여 유리 염기를 수득하고, 비양성자성 용매에 용해시키고, 적절한 산 클로라이드를 첨가함으로써 후속 아실화를 달성하여 3을 수득할 수 있다. 적절한 강산에서 파라포름알데히드로 처리하고 교반함으로써 2-치환된 N-아실화 페닐알라닌 메틸 에스테르 3을 고리화하여 테트라히드로이소퀴놀린 4를 수득하는 것은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 수성 산으로 처리하고 환류 하에 교반함으로써 탈메틸화 및 탈카르복실화를 달성하여 5를 상응하는 아민 염으로서 수득할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 극성 비양성자성 용매에 아민 염 5을 용해시키고, 염기 및 적합한 무수물 또는 알킬 클로로포르메이트를 첨가하여 tert부틸 카르바메이트 6을 수득함으로써 N-보호된 테트라히드로이소퀴놀린 6을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 메탄올 유도체 7로의 후속 환원을 극성 비양성자성 용매에서 다양한 환원제, 예컨대, 금속 수소화물, 보로히드라이드 염 또는 디보란을 사용하여 실시할 수 있다. O-보호된 테트라히드로이소퀴놀린 8을 N-보호된 테트라히드로이소퀴놀린 7을 적절한 강산으로 우선 처리하고 진공 하에 농축시킴으로써 달성할 수 있다. 이후, 아민 염을 적절한 비양성자성 용매에 용해시키고, 염기 및 적합한 보호기 (PG)(예를 들어, PG = OSi, OBn, OMOM 등)로 처리하여 8을 수득할 수 있다. 예를 들어, 1급 알콜을 산 안정한 실릴 기 예컨대 TBDMS 또는 TBDPS로 보호하는 것은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
반응식 2
반응식 2는 유형 I'의 화합물의 합성을 도시한다. 테트라히드로이소퀴놀린 8로부터의 이민 형성을 통상의 기술자가 인지가능한 다양한 산화 조건 하에, 특히 2급 아민의 할로겐화 및 적합한 강염기를 사용한 후속 제거에 의해 달성하여 디히드로이소퀴놀린 9를 수득할 수 있다. 입체선택적 그리냐르 반응을 사용하여 이민 9를 적합한 알킬마그네슘 할라이드로 처리함으로써 트랜스 테트라히드로이소퀴놀린 10을 수득할 수 있다. 테트라히드로이소퀴놀린 10의 상대 배위를 적절한 NMR 분광 실험, 특히 1D-NOESY를 사용하여 결정할 수 있다. 후속 N-아실화를 온화한 비-친핵성 염기의 존재 하에 관련 기술분야에 널리 공지된 아미드 커플링 기술, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용하여 달성하여 화합물 11을 수득할 수 있다. 적절하게 치환된 화합물 11 (예를 들어, X = Br, Cl, I 등)을 사용한 아릴 커플링을, 관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 전이 금속 촉매작용 하에, 예컨대 Pd, Pt, Ni, 또는 Cu를 사용하여 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보론산 에스테르와 함께 실시할 수 있다. 예를 들어, 적절하게 치환된 N-메틸피라졸보로네이트와의 스즈키-커플링 11을 달성하여 12를 수득할 수 있다. 통상의 기술자는 보호된 알콜 12 (여기서 PG = OSi, OBn, OMOM 등)의 탈보호를 다양한 조건 하에 실시할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 실릴 보호기를 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 제거하여 유형 I'의 키랄 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 3
반응식 3은 유형 I'의 화합물의 대안적 합성을 도시하며, 여기서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 승온에서, 적절한 강산에서 파라포름알데히드로 처리함으로써 2-치환된 N-아실화 페닐알라닌 메틸 에스테르 3을 고리화하여 테트라히드로이소퀴놀린 메틸 에스테르 4 및 카르복실산 13의 혼합물을 수득할 수 있다. 메틸 에스테르 4 및 카르복실산 13의 혼합물을 완전한 에스테르 가수분해에 적절한 수성 산에 적용하여 카르복실산 아민 염 14를 수득할 수 있다. 메탄올 유도체 15로의 후속 환원을 극성 비양성자성 용매에서 다양한 환원제, 예컨대 금속 수소화물, 보로히드라이드 염, 또는 디보란을 사용하여 실시할 수 있다. O-보호된 디히드로이소퀴놀린 16을, 이전에 반응식 1에 기재되고 관련 기술분야에서 일반적인 바와 같이, 적합한 염기로 처리하고 적절한 보호기를 첨가한 다음, 이어서 2급 아민을 할로겐화하고, 적합한 강염기에 의해 후속 제거하고, 옥살산과 함께 교반함으로써 달성하여 디히드로이소퀴놀린 옥살레이트 염 16을 수득할 수 있다. 입체선택적 메틸화를 이민 옥살레이트 염 16을 수성 염기로 우선 처리하고 적합한 유기 용매로 추출함으로써 실시하여 유리 염기를 수득할 수 있다. 이어서, 그리냐르 반응을 사용하여 적절한 알킬마그네슘 할라이드로 처리한 다음, 이어서 진한 황산과 함께 교반함으로써 트랜스 테트라히드로이소퀴놀린 헤미-술페이트 17을 수득할 수 있다. 테트라히드로이소퀴놀린 17의 상대 배위를 적절한 NMR 분광 실험, 특히 1D-NOESY를 사용하여 결정할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 적합한 수성 염기를 첨가하고 적절한 유기 용매로 후속 추출하여 트랜스 테트라히드로이소퀴놀린 헤미술페이트 17을 유리 염기로 전환시킬 수 있음을 인지할 것이다. 상기 유리 염기의 N-아실화를 온화한 비-친핵성 염기의 존재 하에 관련 기술분야에 널리 공지된 아미드 커플링 기술, 예를 들어, 1-프로판포스폰산 무수물을 사용하여 달성하여 화합물 11을 수득할 수 있다. 적절하게 치환된 화합물 11 (예를 들어, X = Br, Cl, I 등)을 사용한 아릴 커플링을, 관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 전이 금속 촉매작용 하에, 예컨대 Pd, Pt, Ni, 또는 Cu를 사용하여 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보론산 에스테르와 함께 실시할 수 있다. 예를 들어, 적절하게 치환된 N-메틸피라졸보로네이트를 사용한 스즈키-커플링 11을 달성하여 12를 수득할 수 있다. 통상의 기술자는 반응식 2에 기재된 것과 유사한 보호된 알콜 12를 탈보호하여 유형 I'의 화합물을 수득하는 것을 인지할 것이다.
하기 예시적인 제조예 및 실시예에서, 용매는 일반적으로 감압 하에 제거 (증발)된다. 일부 절차에서, 제시된 수율은 증발 또는 여과에 의해 단리되고, 추가 정제 없이 직접 사용되는 생성물에 대한 대표적인 조 수율이다.
제조예 1
메틸 2-브로모-D-페닐알라니네이트 히드로클로라이드.
2-브로모-D-페닐알라닌 (22.4 g, 91.8 mmol)을 MeOH (459 mL) 중에 용해시켰다. 아세틸 클로라이드 (65.3 mL, 917.7 mmol)를 실온에서 첨가하고, 36시간 동안 교반하였다. 감압 하에 표제 화합물 (27.2 g, >99% 수율)을 농축시켰다.
MS: m/z 258/260 [M-Cl, 79Br/81Br].
대안적으로, 0℃에서 아세틸 클로라이드 (562.79 g, 7.17 mol)를 MeOH (10.00 L)에 첨가하였다. 혼합물을 17.5℃로 가열하고 30분 동안 교반하였다. 2-브로모-D-페닐알라닌 (500.00 g, 2.05 mol)을 첨가하고, 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (589 g, 96% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: m/z 258/260 [M-Cl, 79Br/81Br].
제조예 2
메틸 2-브로모-N-(메톡시카르보닐)-D-페닐알라니네이트.
메틸 2-브로모-D-페닐알라니네이트 히드로클로라이드 (27.2 g, 92.3 mmol)를 디클로로메탄 (923 mL) 및 물 (185 mL) 중에 용해시켰다. 중탄산나트륨 (31.0 g, 369.4 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (7.86 mL, 101.6 mmol)를 실온에서 첨가하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 헥산 (10-75% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (29.1 g, >99% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 316/318 [M+H, 79Br/81Br].
대안적으로, 물 (2.94 L) 및 탄산수소나트륨 (648.25 g, 7.64 mol)을 10℃에서 디클로로메탄 (9.86 L) 중 메틸 2-브로모-D-페닐알라니네이트 히드로클로라이드 (580 g, 1.91 mol)에 첨가하였다. 5분 후, 메틸 클로로포르메이트 (198.5 g, 2.10 mol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (2.5 L)을 첨가하고, 층을 분리한다. 수성 분획을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (556 g, 91% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 315/317 [M+H, 79Br/81Br].
제조예 3
디메틸 (3R)-5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트.
빙초산 (115 mL, 2.0 mol) 및 진한 황산 (38.4 mL, 719.9 mmol) 중 메틸 2-브로모-N-(메톡시카르보닐)-D-페닐알라니네이트 (29.1g 92.1 mmol) 및 파라포름알데히드 (9.13 g, 101.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 헥산 (5-40% 구배)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (27.6 g, 91% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 328/330 [M+H, 79Br/81Br].
제조예 3a
디메틸 (3R)-5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트 (3a) 및 (3R)-5-브로모-2-메톡시카르보닐-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-3-카르복실산 (3b).
메틸 2-브로모-N-(메톡시카르보닐)-D-페닐알라니네이트 (572 g, 1.81 mol) 및 파라포름알데히드 (205.9 g, 2.17 mol)를 10℃에서 아세트산 (4.3 L)에 첨가하였다. 10분 후, 진한 황산 (2.63 kg, 26.83 mol)을 천천히 첨가하고, 35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 물 (7.5 L) 및 EtOAc (6 L)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 분획을 EtOAc (2.5 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물과 아세트산의 혼합물 (640 g, >97% 수율).
MS (m/z): 3a: 328/330 [M+H, 79Br/81Br], 3b: 314/316 [M+H, 79Br/81Br].
제조예 4
메틸 (3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 히드로클로라이드.
디메틸 (3R)-5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트 (27.6 g, 84.0 mmol)를 5 N HCl (330.6 mL, 1.7 mol) 중에 용해시키고, 환류 하에 3일 동안 가열하였다. 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 (3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드 (1:1) (20.8 g, 71.1 mmol)를 수득하였다. 아세틸 클로라이드 (50.6 mL, 711.0 mmol)를 MeOH (474 mL) 중 (3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드 0℃ 혼합물 (1:1) (20.8 g, 71.1 mmol)에 첨가하였다. 실온으로 가온하고, 36시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물 (21.9 g, 85% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 270/272 [M-Cl, 79Br/81Br].
제조예 5
(3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드.
물 (1.3 L) 및 36.5% 염산 (9.1 kg, 90.8 mol)을 디메틸 (3R)-5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트 및 (3R)-5-브로모-2-메톡시카르보닐-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-3-카르복실산 (520 g, 1.27 mol)의 혼합물에 첨가하고, 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 추가로 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 진공 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 (332 g, 89% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 256/258 [M-Cl, 79Br/81Br].
제조예 6
2-tert-부틸-3-메틸-(3R)-5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트.
메틸 (3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (21.0 g, 68.5 mmol)를 1,4-디옥산 (685 mL) 중에 용해시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액 (685 mL, 17.5 mol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (29.9 g, 137.0 mmol)를 실온에서 첨가하고, 2상 혼합물을 90분 동안 교반하였다. EtOAc로 추출하였다. 건조 EtOAc를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 헥산 (5-50% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (19.5 g, 77% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 270/272 [M-tBoc+H, 79Br/81Br].
제조예 7
[(3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메탄올.
수소화알루미늄리튬 (2 L, 2.00 mol, THF 중 1M)을 -35℃에서 THF (4.88 L) 중 (3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드 (325.4 g, 1.11 mol)에 첨가하였다. 25℃로 60분에 걸쳐 가온하였다. 3시간 후, 혼합물을 -5℃에 냉각시키고, 물 (76 mL)을 첨가하고, 15% w/w 수성 수산화나트륨 (76 mL)을 첨가한 다음, 이어서 추가의 물 (228 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가열하고, 무수 황산마그네슘 (750 g)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 디클로로메탄 (690 mL)을 고체에 첨가하고, 30분 동안 슬러리화한 다음, 여과하여 고체를 수득하였다. 진공 하에 35℃에서 고체를 건조시켜 표제 화합물 (148.9 g, 59% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 242/244 [M+H, 79Br/81Br].
제조예 8
tert-부틸 (3R)-5-브로모-3-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트.
메탄올 (10.1 mL, 248.5 mmol) 및 수소화붕소리튬 (99.4 mL, 198.8 mmol, THF 중 2M)을 THF (497 mL) 중 2-tert-부틸-3-메틸-(3R)-5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트 (18.4 g, 49.7 mmol)의 용액에 수조 상에서 실온에서 첨가하였다. 40분 동안 교반하고, 반응물을 물로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 아세테이트: 헥산 (5-80% 구배)로 용리시키면서 정제하였다. 고진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (19.1 g, >99% 수율)를 수득하였다.
MS (m/z): 286/288 [M-tBu+H, 79Br/81Br].
제조예 9
[(3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란.
트리플루오로아세트산 (75.5 mL, 998.3 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (226 mL) 중 tert-부틸 (3R)-5-브로모-3-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (15.5 g, 45.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 진공 하에 건조시켜 [(3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메탄올; 2,2,2-트리플루오로아세트산을 습윤 고체로서 수득하였다. [(3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메탄올; 2,2,2-트리플루오로아세트산을 디클로로메탄 (753 mL) 중에 용해시켰다. 1H-이미다졸 (51.3 g, 753 mmol), N,N-디메틸-4-피리딘아민 (460 mg, 3.77 mmol) 및 t-부틸디메틸클로로실란 (13.6 g, 90.4 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 건조 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실질적으로 동일한 반응물로부터의 조 생성물과 합하고, tert-부틸 (3R)-5-브로모-3-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (6.6 g, 19.4 mmol)와 함께 실행하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트: 헥산 (5-40% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (14.3 g, 89% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 356/358 [M+H, 79Br/81Br].
[(3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란의 대안적 합성.
tert-부틸디메틸클로로실란 (193.7 g, 1.3 mol)을 20℃에서 디클로르메탄 (2.61 L) 중 [(3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메탄올 (148.9 g, 0.6 mol), 1H-이미다졸 (202.9 g, 2.92 mol), 4-디메틸아미노피리딘 (720 mg, 5.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.04 L)의 혼합물에 첨가하고, 적절한 용기 내에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (1.3 L)을 첨가하였다. 수성 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 2L)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 (1.5 L) 중에 용해시키고, 염수 (2 x 1 L)로 세척하였다. 유기 상을 톨루엔 (5 L)으로 희석하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 톨루엔 (2.6 L)을 잔류물에 첨가하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (210 g, 81% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z). 356/358 [M+H, 79Br/81Br].
제조예 10
[(3R)-5-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란.
[(3R)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (4.2 g, 11.8 mmol)을 디에틸 에테르 (118 mL) 중에 용해시켰다. N-클로로숙신이미드 (2.36 g, 17.7 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 수산화칼륨 (42.0 mL, 30.3 mmol, MeOH 중 5%) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트: 헥산 (5-100% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3.40 g, 82% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 354/356 [M+H, 79Br/81Br].
[(3R)-5-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란의 대안적 합성.
N-클로로숙신이미드 (106.7 g, 790 mmol)를 적절한 용기 내에서 20℃에서 테트라히드로푸란 (3.85 L) 중 [(3R)-5-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (220 g, 520 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반하였다. 30분 후, 감압 하에 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 중 5% w/w 수산화칼륨 (2.2 L, 1.7 mol) 중에 용해시키고, 20℃에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 물 (3 L)에 첨가하고, 디클로로메탄 (3 x1 L)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (210 g, >99% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 354/356 [M+H, 79Br/81Br].
제조예 11
[(1S,3R)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란
[(3R)-5-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (3.4 g, 9.6 mmol)을 디에틸 에테르 (160 mL) 중에 용해시켰다. 드라이 아이스 - 아세톤 조 상에서 -78℃로 냉각시켰다. THF 중 메틸마그네슘 클로라이드의 3M 용액 (26.9 mL, 80.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액으로 천천히 켄칭하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실질적으로 동일한 반응물로부터의 조 생성물을 합하고, 1.7 mmol의 [(3R)-5-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란과 함께 실행하였다. 합한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트: 헥산 (5-65% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3.78 g, >99% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 370/372 [M+H, 79Br/81Br].
화합물 [(1S,3R)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란의 상대 배위를 1차원 NOE 실험 (1D-NOESY)를 사용하여 NMR 분광분석법에 의해 결정하였다. 1.30 ppm에서의 메틸 기의 선택적 여기는 3.11 ppm에서의 Ha에 대한 NOE를 발생시켰다. 이 NOE 증진은 단지, 시스 이성질체에서 메틸 양성자가 Ha로부터 너무 떨어져 있어 NOE를 나타낼 수 없기 때문에 메틸 및 Ha가 고리의 동일한 측 상에 있는 배위 (트랜스 이성질체)와 일치한다. 위치 3에 대한 절대 화학이 R인 것으로 공지되어 있기 때문에, 위치 1에서의 절대 화학은 S인 것으로 추론된다.
[(1S,3R)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란의 대안적 합성
THF 중 메틸마그네슘 클로라이드 (0.66 L, 1.99 mol)의 3M 용액을 적절한 용기 내에서 -65℃에서 디에틸 에테르 (2.8 L) 중 [(3R)-5-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (93.5 g, 0.2 mol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 2시간에 걸쳐 가열하고, 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (2.5 L)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2.5 L)로 추출하고, 혼합물을 여과하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 L)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 오일을 [(3R)-5-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란의 실질적으로 동일한 반응물로부터의 조 생성물과 합하고, 풀링된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (구배 5-65% 에틸 아세테이트)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (151 g, 97% 수율, 2회 실험 실행으로부터 합함)을 수득하였다.
MS (m/z): 370/372 [M+H, 79Br/81Br].
제조예 12
1-[(1S,3R)-5-브로모-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-1-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2,6-디클로로페닐)에타논
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (7.9 g, 15.3 mmol)를 디메틸포름아미드 (51.0 mL) 중 [(1S,3R)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (3.78 g, 10.2 mmol) 및 2,6-디클로로페닐아세트산 (2.3 g, 11.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 트리에틸아민 (2.1 mL, 15.3 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트: 헥산 (5-50% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (4.7 g, 55% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 556/558 [M+H, 35Cl/37Cl)].
하기 화합물을 본질적으로 제조예 12의 방법에 의해 제조하였다.
제조예 21
1-((1S,3R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2,6-디클로로페닐)에탄-1-온
1-((1S,3R)-5-브로모-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2,6-디클로로페닐)에탄-1-온 (200 mg; 0.4 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-2-일)피라졸 (149 mg; 0.7 mmol)을 1,4-디옥산 (3.6 mL) 중에 용해시켰다. 탄산나트륨의 0.2M 수용액 (1.8 mL, 0/4 mmol)을 첨가하고, 질소로 10분 동안 버블링하였다. 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (50 mg, 72 μmol)을 첨가하였다. 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 5%에서 50% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (195 mg, 97% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 558/560 [M+H, 35Cl/37Cl].
하기 화합물을 1-((1S,3R)-5-브로모-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2,6-디클로로페닐)에탄-1-온 및 적절하게 치환된 피라졸로-보론산 또는 보론산 에스테르 유도체를 사용하여 제조예 21의 방법에 의해 본질적으로 제조하였다.
제조예 27
1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1 g, 5.2 mmol)을 디메틸포름아미드 (20 mL) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (3.358g; 10.3 mmol) 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (1.356 g, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0%에서 50% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 67% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 353 [M+H].
제조예 28
벤질 (1S,3R)-5-브로모-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
[(1S,3R)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (2.1 g, 5.7 mmol)을 아세토니트릴 (28.5 mL) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (2.362 g, 17.089 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (1 mL, 6.8 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반하고, 포화 수성 염화암모늄으로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0%에서 50% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3 g, >99% 수율)을 수득하였다.
MS: 504/506 [M+H, 79Br/81Br)].
제조예 29
벤질 (1S,3R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
벤질 (1S,3R)-5-브로모-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (500 mg; 1 mmol) 및 1-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (297 mg; 1.2 mmol)을 1,4-디옥산 (9.9 mL) 중에 용해시켰다. 탄산나트륨의 0.2M 수용액 (5.0 mL, 1 mmol)을 첨가하고, 질소를 10분 동안 버블링하였다. 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (139 mg, 198 μmol)를 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 5%에서 50% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 33% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 548 [M+H].
제조예 30
(1S,3R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
벤질 (1S,3R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (180 mg 0.3 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (17.5 mg, 16.4 μmol)을 에탄올 (6.5 mL)에 첨가하였다. 수소 풍선 하에 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 증발시켜 조 표제 화합물 (140 mg, >99% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 414 [M+H].
제조예 31
1-((1S,3R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2,6-디클로로페닐)에탄-1-온
(1S,3R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (136.5 mg, 0.3 mmol) 및 2,6-디클로로페닐아세트산 (74.4 mg, 0.3 mmol)을 디클로로메탄 (3.3 mL) 중에 용해시켰다. O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (188.2 mg, 0.5 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (86.32 μL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0%에서 50% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (166 mg, 84% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 600/602 [M+H, 35Cl/37Cl].
실시예 1
2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M, 0.4 mL)를 실온에서 THF (3.5 mL) 중 1-[(1S,3R)-3-[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시메틸]-1-메틸-5-(1-메틸피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2,6-디클로로페닐)에타논 (195 mg, 0.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0%에서 100% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체 (141 mg, 91% 수율)로서 수득하였다.
MS: m/z 444/446 [M+H, 35Cl/37Cl].
하기 화합물을 본질적으로 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
제조예 32
(R)-5-브로모-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린, 옥살레이트 염
(1H)-이미다졸 (30.7 g, 0.4 mol)을 실온에서 디클로로메탄 (459.0 g, 5.4 mol) 중 (3R)-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일)메탄올 (69.0 g, 0.3 mol)의 용액에 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. tert-부틸클로로디페닐실란 (100.4 g, 0.4 mol)을 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시켰다.
트리에틸아민 (100.2 g, 1.0 mol)을 0℃에서 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 온도 < 5℃를 유지하면서, N-클로로숙신이미드 (60 g, 0.45 mol)를 조금씩 첨가하고, 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 온도 < 5℃를 유지하면서, 수성 15% 염화암모늄 용액을 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 추출하고, 물로 2회 세척하였다. 감압 하에 농축시키고, EtOAc를 첨가하였다. 옥살산 (30.8 g, 0.3 mol)을 첨가하고, 40℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 고체를 45℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 중간체 (131.9 g, 74.6% 수율)를 수득하였다.
MS (m/z): 478.0/480 [M+H, 79Br/81Br].
제조예 33
(1S,3R)-5-브로모-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 헤미-술페이트.
물 (200 mL) 중 탄산칼륨 (9.7 g, 70.3 mmol) 혼합물을 디클로로메탄 (280 g, 3.3 mol) 중 (R)-5-브로모-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린, 옥살레이트 염 (20 g, 35.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 추출하고, 물로 세척하였다. 감압 하에 농축시키고, 건조 THF를 첨가하였다 (반복). 건조 THF (360 g, 5.0 mol)를 첨가하고, -75℃로 냉각시켰다. 트리메틸실릴 클로라이드 (6 g, 55.0 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 온도 < -70℃를 유지하면서, THF 중 메틸리튬의 1M 용액 (77 g, 90.6 mol)을 조금씩 첨가하였다. -75℃에서 6시간 동안 교반하였다. 온도 < 0℃를 유지하면서, 포화 염화암모늄 용액을 천천히 첨가하였다. 실온으로 가온하고, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 추출하고, 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 감압 하에 농축시키고, EtOAc (145 g, 1.65 mol)를 첨가하였다. 진한 황산 (1.4 g, 14.3 mmol)을 조금씩 첨가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 20℃로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터케이크를 EtOAc로 세척하였다. 고체를 45℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 고체를 THF (63 g, 0.9 mol) 중에 용해시키고, 50℃로 가열하였다. 1시간 동안 교반하고, 45-50℃의 온도를 유지하면서 EtOAc (108 g)를 천천히 첨가하였다. 1시간 동안 교반하고, 20℃로 냉각시켰다. 6시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 고체를 수집하였다. 필터케이크를 EtOAc로 세척하고, 고체를 45℃에서 건조시켜 표제 중간체 (9.9 g, 57% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 494/496 [M+H, 79Br/81Br].
제조예 34
[(1S,3R)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디페닐-실란.
디클로로메탄 (700 mL) 중 (1S,3R)-5-브로모-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 헤미-술페이트 (91.0 g, 167.4 mmol)의 용액을 교반하고, 물 (700 mL) 중 탄산나트륨 (145.5 g, 1373.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 디클로로메탄 (250 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색빛 오렌지색 오일 (86.5 g, 95% 수율, 추가 사용을 위한 충분한 순도임)으로서 수득하였다.
MS: m/z 494/496 [M+H, 79Br/81Br].
제조예 35
1-[(1S,3R)-5-브로모-3-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]-1-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2,6-디클로로페닐)에타논.
[(1S,3R)-5-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]메톡시-tert-부틸-디페닐-실란 (86.5 g, 159.1 mmol)을 아세토니트릴 (750 mL) 중에 용해시키고, 트리메틸아민 (50 mL, 359 mmol) 및 2-(2,6-디클로로페닐)아세트산 (38.4 g, 187.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 5 및 10℃에서 냉각시켰다. 분리형 용기에서, EtOAc 중 50% 용액의 1-프로판포스폰산 무수물 (103 mL, 173.0 mmol)을 아세토니트릴 (85 mL)로 희석하고, 10℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 반응 혼합물에 15분에 걸쳐 적가하였다. 5-10℃에서 1시간 동안 교반하고, 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 여과하고, 생성된 필터케이크를 아세토니트릴 (2 x 150 mL)로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 밤새 건조시켜 표제 중간체 (100.5 g, 93% 수율)를 수득하였다.
MS: m/z 680/682/684 [M+H, 35Cl/37Cl/79Br/81Br)].
제조예 36
1-[(1S,3R)-3-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]-1-메틸-5-(1-메틸피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2,6-디클로로페닐)에타논
1-[(1S,3R)-5-브로모-3-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]-1-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2,6-디클로로페닐)에타논 (60.3 g, 83.2 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (20.7 g, 99.5 mmol), 탄산나트륨 (26.4 g, 249 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (1.2 g, 1.7 mmol)를 3구 2L 플라스크에 첨가하고, 밀봉하고 반응계를 진공/질소 주기로 3회 퍼징하였다. 1,4-디옥산 (550 mL) 및 물 (300 mL)을 첨가하고, 추가로 진공/질소 주기로 3회 탈기하고, 생성된 혼합물을 80℃로 75분 동안 가열하였다. 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (5.0 g, 24.0 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (580 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 밀봉하고, 진공/질소 주기로 3회 퍼징하고, 80℃로 또 다른 75분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, EtOAc (500 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 유기 층을 실리카 겔의 플러그에 통과시켜 조 표제 화합물을 오렌지색 오일 (99.67 g, 추가 사용을 위한 충분한 순도임)로서 수득하였다.
MS: m/z 682/684 [M+H, 35Cl/37Cl].
실시예 1에 대한 대안적 절차
2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온
1-[(1S,3R)-3-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]-1-메틸-5-(1-메틸피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2,6-디클로로페닐)에타논 (99.67 g, 103.6 mmol)을 2-메틸테트라히드로푸란 (1 L) 중에 용해시키고, 2 L 플라스크 내에 질소 분위기 하에 두었다. THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 (155 mL, 155 mmol)을 2분에 걸쳐 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (500 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 연오렌지색 오일을 수득하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 (2L), 헵탄/EtOAc (1:1, 4L), 및 EtOAc (6L)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체 (33 g)로서 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0%에서 50% MTBE 구배로 용리시키면서 다시 표제 화합물을 백색 발포체 (28.6 g, 61% 수율)로서 수득하였다.
MS: m/z 444/446 [M+H, 35Cl/37Cl].
제조예 37
1-((1S,3R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2,6-디클로로페닐)에탄-1-온
1-((1S,3R)-5-브로모-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2,6-디클로로페닐)에탄-1-온 (2.0 g; 3.6 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.74 g; 9.0 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (36 mL) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨의 0.2M 수용액 (17.9 mL, 0.4 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 질소를 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (414.0 mg, 359.0 μmol)을 첨가하였다. 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 2% 내지 80% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (750 mg 38% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 544/546 [M+H, 35Cl/37Cl].
실시예 8
2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온
THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 (1.5 mL, 1.5 mmol)을 실온에서 THF (13.8 mL) 중 1-((1S,3R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2,6-디클로로페닐)에탄-1-온 (750 mg, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0%에서 100% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체 (560 mg, 83% 수율)로서 수득하였다.
MS: m/z 430/432 [M+H, 35Cl/37Cl].
실시예 8의 대안적 합성:
제조예 38
1-((1S,3R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2,6-디클로로페닐)에탄-1-온
1-((1S,3R)-5-브로모-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2,6-디클로로페닐)에탄-1-온 (4.2 g; 7.5 mmol) 및 (1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)보론산 (2.2 g; 11.3 mmol)을 1,4-디옥산 (63 mL) 중에 용해시켰다. 탄산나트륨 (1.6 g, 15.1 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)염화팔라듐 (II) (307 mg, 0.4 mmol) 및 물 (21 mL)을 첨가하였다. 질소를 5분 동안 버블링하였다. 90℃로 19시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 3:7 EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.98 g, 63% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 628/630 [M+H, 35Cl/37Cl].
2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온
10-캄포르술폰산 (3.2 g, 13.4 mmol)을 MeOH (38.2 mL) 중 1-((1S,3R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2,6-디클로로페닐)에탄-1-온 (3.8 g, 6.1 mmol)의 용액에 실온에서 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 17시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체 (1.72 g, 66% 수율)로서 수득하였다.
MS: m/z 430/432 [M+H, 35Cl/37Cl].
실시예 9
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온
탄산칼륨 (92 mg, 0.7 mmol), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (160.0 mg, 0.4 mmol), 1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (11.6 mg, 20 μmol), 1-[(1S,3R)-5-브로모-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-1-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)에타논 (240.0 mg, 0.4 mmol), THF (1.5 mL), 및 물 (1.0 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 진공 하에 농축시켜 조 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 메탄올 (6 mL) 중에 용해시키고, 메탄올 중 1.25M 수성 HCl 용액 (2.8 mL, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃로 8시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 우선 용리시키고 목적 생성물을 메탄올 중 2N 암모니아로 용리시키면서 SCX 칼럼에 부었다. 메탄올성 암모니아 분획을 농축시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 24% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 414/414 [M+H, 35Cl/37Cl]
하기 화합물을 본질적으로 실시예 9의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 1A의 제조
2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 히드로클로라이드 1수화물
실시예 1 (2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온, 412 mg, 0.9 mmol)의 화합물을 아세톤 (5 mL) 중에 60℃/1000 rpm으로 용해시켰다. EtOAc (1 mL) 중 HCl의 1M 용액을 적가하였다. 첨가 후 백색 고체가 침전하여 농후한 백색 슬러리를 수득하였다. 생성된 백색 고체를 와트만 종이에서 여과에 의해 단리시키고, 공기 스트림 하에 30분 동안 건조시켜 표제 화합물 (400 mg 회수, 86.5% 수율)을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 1B의 제조
2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 히드로브로마이드
실시예 1 (2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온, 432.6 g, 563 mmol)의 화합물을 55℃에서 아세톤 (6 L) 중에 용해시켰다. 내부 온도가 50℃에 도달하면, HBr의 48% 수용액 (70 mL, 619 mmol)을 첨가하였다. 2분 후, 침전물을 형성하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 소결된 유리 필터에서 여과에 의해 수집하고, 아세톤 (~1.5L)로 세척하고, 소결 상에서 진공 흡인에 의해 건조시켜 표제 화합물 (271.2 g, 91% 수율)을 담복숭아색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 1C의 제조
2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 히드로브로마이드 1수화물
실시예 1의 화합물 (2.6 g, 5.8 mmol)을 아세톤 (20 mL) 중에 60℃/1000 rpm으로 용해시켰다. 아세톤 (8 mL) 중 1:9 희석된 48% 수성 HBr의 혼합물을 500 μL/분으로 첨가하였다. 1 mL를 첨가한 후, 백색 고체는 침전하기 시작하였다. 산 첨가 후, 농후한 백색 슬러리를 수득하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 백색 고체를 와트만 종이에서 여과에 의해 수집하고, 공기 스트림 하에 90분 동안 건조시켜 표제 화합물 (2.9 g, 91% 수율)을 결정질 고체로서 수득하였다.
본 발명은 결정질 2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 히드로브로마이드 1수화물을 수득하였다. 본 발명의 한 실시양태는 0.2도의 회절각에 대한 허용오차로, 17.4의 회절각 2-세타에서의 회절 피크를 27.0, 18.3, 및 21.7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 피크와 조합하여 갖는 CuKα 방사선을 사용한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 히드로브로마이드 1수화물이다. 또한, 본 발명은 2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 히드로브로마이드 1수화물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 결정질 2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 히드로브로마이드 1수화물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
실시예 1D의 제조
2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 히드로아이오다이드
실시예 1 (166 mg, 0.37 mmol)의 화합물을 아세톤 (3 mL) 중에 RT/1000 rpm으로 용해시켰다. 57% HI의 수용액 (60 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 백색 고체가 용액으로부터 침전되어 갈색 상청액 중 백색 고체의 농후한 슬러리를 형성하였다. 백색 고체를 와트만 종이에서 여과에 의해 수집하고, 공기 스트림 하에 10분 동안 건조시켜 표제 화합물 (158 mg, 74% 수율)을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 1E의 제조
2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 히드로아이오다이드 1수화물
실시예 1(2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온, 209.6 mg, 0.47 mmol)의 화합물을 아세톤 (3 mL) 중에 RT/1000 rpm으로 용해시켰다. 57% HI의 수용액 (80 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 백색 고체가 용액으로부터 침전되되어 갈색 상청액 중 백색 고체의 농후한 슬러리를 형성하였다. 백색 고체를 와트만 종이에서 여과에 의해 수집하고, 공기 스트림 하에 10분 동안 건조시켜 표제 화합물 (262 mg, 94% 수율)을 결정질 고체로서 수득하였다.
결정질 형태의 X선 분말 회절
결정질 고체의 XRD 패턴을 CuKa 공급원 λ = 1.54060 Å 및 반텍(Vantec) 검출기가 구비되고, 35 kV 및 50 mA에서 작동하는 브로커 D4 엔데버 (Bruker D4 Endeavor) X선 분말 회절계에서 수득한다. 0.008° (2θ)의 스텝 크기 및 0.5초/스텝의 스캔 속도로, 그리고 1.0 mm 발산, 6.6 고정 산란방지 및 11.3 mm 검출기 슬릿에 의해 4와 40° (2θ) 사이에서 샘플이 스캔된다. 건조 분말을 석영 샘플 홀더 상에 패킹하고, 평활면을 유리 슬라이드를 사용하여 수득한다. 결정 형태 회절 패턴을 주위 온도 및 상대 습도에서 수집한다. 전체 패턴을 8.853 및 26.774 2θ°에서의 피크를 갖는 내부 NIST 675 표준에 기초하여 이동시킨 후, 결정 피크 위치를 MDI-제이드에서 결정한다. 임의의 주어진 결정 형태에서, 회절 피크의 상대 강도는 결정 형태 및 습성과 같은 인자로부터 기인하는 바람직한 배향으로 인해 달라질 수 있다는 것이 결정학 기술분야에 널리 공지되어 있다. 바람직한 배향의 효과가 존재하는 경우, 피크 강도는 변경되지만 다형체의 특징적인 피크 위치는 변하지 않는다. 예를 들어, 문헌 [The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, pages 1843-1844, 1995]을 참조한다. 추가로, 임의의 주어진 결정 형태에 대해 각도의 피크 위치는 약간 달라질 수 있다는 것이 결정학 기술분야에 또한 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 피크 위치는 샘플이 분석되는 온도의 변화, 샘플 변위 또는 내부 표준물의 존재 또는 부재에 기인하여 이동할 수 있다. 본 경우에서, ± 0.2 2θ°의 피크 위치 변동성은 나타낸 결정 형태의 명백한 확인을 방해하지 않으면서 이들 잠재적 변동을 고려하는 것으로 추정된다. 결정 형태의 확인은 특징적인 피크의 임의의 고유한 조합에 기초하여 할 수 있다.
실시예 1A의 XRD
결정질 실시예 1A (2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 히드로클로라이드 1수화물)의 제조된 샘플은 0.2도의 회절각에 대한 허용오차로, 하기 표 1에 기재된 회절 피크 (2-세타 값), 특히 8.6에서의 피크를 15.3, 17.5, 및 28.3로 이루어진 군으로부터 선택된 피크 중 1개 이상과 조합하여 갖는 CuKa 방사선을 사용한 XRD 패턴을 특징으로 한다.
표 1: 결정질 실시예 1A의 X선 분말 회절 피크
실시예 1B의 XRD
결정질 실시예 1B (2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 히드로브로마이드)의 제조된 샘플은 0.2도의 회절각에 대한 허용오차로, 하기 표 2에 기재된 회절 피크 (2-세타 값), 특히 15.5에서의 피크를 24.9, 11.9, 및 21.5로 이루어진 군으로부터 선택된 피크 중 1개 이상과 조합하여 갖는 CuKa 방사선을 사용한 XRD 패턴을 특징으로 한다.
표 2: 결정질 실시예 1B의 X선 분말 회절 피크
실시예 1C의 XRD
결정질 실시예 1C (2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 히드로브로마이드 1수화물)의 제조된 샘플은 0.2도의 회절각에 대한 허용오차로, 하기 표 3에 기재된 회절 피크 (2-세타 값), 특히 17.4에서의 피크를 27.0, 18.3, 및 21.7로 이루어진 군으로부터 선택된 피크 중 1개 이상과 조합하여 갖는 CuKa 방사선을 사용한 XRD 패턴을 특징으로 한다.
표 3: 결정질 실시예 1C의 X선 분말 회절 피크
실시예 1D의 XRD
결정질 실시예 1D (2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 히드로아이오다이드)의 제조된 샘플은 0.2도의 회절각에 대한 허용오차로, 하기 표 4에 기재된 회절 피크 (2-세타 값), 특히 15.3에서의 피크를 21.5, 11.7, 및 24.5로 이루어진 군으로부터 선택된 피크 중 1개 이상과 조합하여 갖는 CuKa 방사선을 사용한 XRD 패턴을 특징으로 한다.
표 4: 결정질 실시예 1D의 X선 분말 회절 피크
실시예 1E의 XRD
결정질 실시예 1E (2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 히드로아이오다이드 1수화물)의 제조된 샘플은 0.2도의 회절각에 대한 허용오차로, 하기 표 5에 기재된 회절 피크 (2-세타 값), 특히 17.2에서의 피크를 21.5, 19.6, 및 28.1로 이루어진 군으로부터 선택된 피크 중 1개 이상과 조합하여 갖는 CuKa 방사선을 사용한 XRD 패턴을 특징으로 한다.
표 5: 결정질 실시예 1E의 X선 분말 회절 피크
인간 D1 수용체 PAM 검정
본 발명의 화합물의 PAM 활성을 문헌 [Svensson et al., An Allosteric Potentiator of the Dopamine D1 Receptor Increases Locomotor Activity in Human D1 Knock-in Mices without Casusing Stereotypy or Tachyphylaxis. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2017) 360:117-128]에 기재된 바와 같이 본질적으로 측정할 수 있다.
보다 구체적으로, 인간 D1 수용체 (등록 번호 NM_000794)를 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 pBABE-블레오 레트로바이러스 벡터를 사용한 유전자 형질도입에 의해 생성하고, 제오신(Zeocin)™ (인비보젠(InvivoGen))을 사용하여 선택한다. 대략 80% 전면생장률로, 세포를 FBS 플러스 8% DMSO 중에 현탁된 TrypLE™ 익스프레스 (깁코(Gibco))를 사용하여 수거하고, 액체 질소 중에 저장하였다. 검정일에, 세포를 해동하고, STIM 완충제 (0.1% BSA, 20 mM HEPES, 500 μM IBMX, 및 100 μM 아스코르브산이 보충된 행크 평형 염 용액) 중에 재현탁시킨다.
시험 화합물을 검정 플레이트 (프록시플레이트-384 플러스, 퍼킨엘머(PerkinElmer))에 음향 분배 (랩사이트(Labcyte))를 사용하여 DMSO로 연속적으로 희석 (1:2)하여 완전 반응 곡선을 위한 20가지 농도를 제공한다. 시험 화합물 (80 nL)을 2000개 세포를 함유한 5 μL STIM 완충제, 및 EC20 수준 반응을 생성하는 STIM 완충제 중 2X 농도 도파민 용액 5 μL (원액 중 24 nM, 또는 12 nM 최종)에 첨가하고, 웰 중 최종 DMSO 농도는 0.8%이다. 플레이트를 실온에서 전체 반응 시간 60분 동안 인큐베이션한다.
cAMP 생산을 제조업체의 지침에 따라 HTRF® 검출 (시스바이오(Cisbio))을 사용하여 정량화한다. 일반적으로, 항-cAMP 크립테이트 (5 μL) 및 D2-접합체 (HTRF® 키트로부터)(5μL)를 함유한 용해 완충제를 웰에 첨가하고, 플레이트를 추가 60-90분 동안 인큐베이션하고, 시간-분해 형광을 엔비전(EnVision)™ 플레이트 판독기 (퍼킨엘머)를 사용하여 검출한다. 형광 데이터를, cAMP 표준 곡선을 사용하고 4-파라미터 비-선형 로지스틱 방정식 (진데이터 스크리너, 버전 13.0.5-표준)을 사용하여 분석하여 cAMP 농도로 전환시킨다. 강화제 모드 농도-반응 곡선의 경우에, 결과를 도파민 단독의 EC20 농도에서의 반응 (0%로 정규화됨)과 도파민에 대한 최대 반응 (최종 농도 5 μM, 도파민에 대한 반응으로 정의됨, 100%로 정규화됨) 사이의 윈도우의 백분율로서 나타낸다.
절대 EC50 값을 대조군 효능제 (도파민)의 최대 및 최소 반응에 기초하여 계산한다. % 강화 (% 상단)는 농도 반응 곡선의 핏팅된 상단으로부터 결정한다. 절대 EC50 및 % 상단을 하기 표 6에 나타낸다:
표 6
표 6 내의 실시예 1 - 15에 제공된 절대 EC50 값은 도파민에 반응한 인간 D1 수용체 신호전달의 강화를 설명하고, 인간 도파민 D1 수용체의 양성 알로스테릭 조정제로서의 청구항 1의 화합물의 활성을 설명한다.
인간 D1 수용체 녹-인 마우스의 생성
뮤린 도파민 1 (D1) 수용체가 그의 인간 대응물로 대체되는 트랜스제닉 마우스를 표준 기법으로 생성할 수 있다 (일반적으로 문헌 [Svensson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2017) 360:117-128] 참조). 예를 들어, 마우스 게놈 단편을 RP23 박테리아 인공 염색체 라이브러리로부터 서브클로닝하고, PGK-네오 표적화 벡터 내에 재클로닝하였다. 마우스 오픈 리딩 프레임을 엑손 2에서 인간 D1 수용체 오픈 리딩 프레임으로 대체한다. 엑손 2의 상류에 있는 네오 선택 마커는 이후 제거를 위한 frt 부위들이 플랭킹되어 있다. loxP 선택 부위에 의한 엑손 2를 플랭킹하는 것은 cre 뉴클레아제 유전자를 발현하는 마우스와 교배시켜 D1 녹-아웃 마우스를 생성하는 옵션을 허용한다.
C57BL/6 N 배아 줄기 세포주 B6-3을 20% FBS 및 2x106 단위/l 백혈병 억제 인자를 갖는 고-글루코스 DMEM 내 유사분열적으로 불활성화된 마우스 배아 섬유모세포의 피더 층 상에서 성장시킨다. 1000만개 배아 줄기 세포와 30 마이크로그램의 선형화 벡터 DNA를 전기천공시키고, G418 선택 (200 μg/ml)에 적용한다. 클론을 단리하고, 서던 블롯팅에 의해 분석한다.
예상된 크기의 삽입물을 함유하는 클론을 배반포에 삽입하고, 생성된 마우스를 PCR에 의해 유전자형 결정한다. 수컷 키메라를 flp 뉴클레아제 유전자를 함유하는 암컷과 교배시켜 선택 마커를 제거한다. 선택 마커가 없는 인간 D1 수용체를 함유한 자손을 PCR에 의해 확인한다. 수컷 이형접합체를 암컷 C57BL/6 마우스와 교배시킨다. 인간 D1 수용체를 함유한 수컷 및 암것 자손을 교배시키고, 동형접합체를 PCR에 의해 확인한다. 동형접합체의 행동 및 번식을 정상인 것으로 확인하고, 콜로니를 후속 세대를 위해 동형접합체 상태로 유지한다.
기초 (습관화된) 운동 활성
본 발명의 화합물의 생체내 효능은 마우스 운동 활성을 사용하여 D1 수용체를 통해 작용하는 것으로 입증될 수 있다. 운동 활성을 마우스에서의 움직임을 추적하는 자동화 시스템을 사용하여 측정한다. 마우스 운동 활성 행동의 모니터링은 치수가 45 x 25 x 20 cm이고, 흡수력이 있는 잠자리 부재로서 1 cm 깊이의 목편을 가지며, 환기되고 여과되는 플라스틱 케이지 뚜껑으로 덮힌 투명한 플라스틱 슈박스 케이지에서 수행한다. 케이지를 8 x 4 형상으로 12개 광전지 빔의 그리드를 함유한 직사각형 프레임 (킨더 사이언티픽(Kinder Scientific), 캘리포니아주 포웨이)에 두고, 이는 신체 움직임 (보행)의 검출을 위해 케이지의 바닥으로부터 2.5 센티미터에 위치시키고 컴퓨터에 의해 기록한다.
수컷 인간 D1 수용체 녹-인 마우스를 챔버에 두고, 챔버에서 60분 동안 습관화되도록 하였다. 습관화 기간 동안, 마우스는 기대한 바와 같이 시간 경과에 걸쳐 이동 감소를 나타낸다. 본 발명의 화합물의 투여 후, 동물 움직임은 용량-의존 방식으로 증가하는 것으로 확인된다.
마우스를 처리군으로 무작위로 할당한다. 용량 반응 연구에서, 각 마우스를 개별적으로 운동 활성 박스 중 1개 내에 60분의 습관화 기간 동안 둔다. 이어서, 마우스에게 20% 히드록시프로필-베타시클로덱스트린 비히클 중 시험 화합물을 사용하고 10 ml/kg 용량 부피를 사용하여 경구로 투여한다. 투여 후, 마우스를 다시 LMA 박스 내에 두고, 보행의 총수를 각 마우스에 대해 60분 측정 기간에 걸쳐 10분 간격으로 기록한다. 통계적 분석을 일원 ANOVA에 이어서 던넷 비교 시험을 사용한 사후 분석을 사용하여 수행한다.
실시예 1 및 8의 화합물을 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 분석하고, 기초 움직임이 용량 의존성 방식으로 증가하는 것으로 확인된다 (표 7 및 8).
표 7
표 8
표 7 및 8에 제시된 실시예 1 및 8에 대한 기초 운동 활성 데이터는, 본 발명의 화합물 및 특히 실시예 1 및 8이 환경에 습관화된 동물의 운동 활성에 효과적이라는 것을 설명한다. 이 활성은 알로스테릭 강화를 통한 D1 수용체의 주요한 활성화의 결과인 것으로 여겨진다 (예를 들어 문헌 [Svensson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2017) 360:117-128] 참조). 표 7 및 8에 제공된 실시예 1 및 8에 대한 데이터는 내인성 도파민 매개 반응의 강화에 대한 본 발명의 화합물의 약리학적으로 유리한 생체내 효능을 설명한다. 표 7 및 8에 제공된 실시예 1 및 8에 대한 데이터는 실시예 1 및 8 및 화학식 I의 화합물의 약리학적으로 유리한 경구 생체이용률을 추가로 설명한다.
혈장 및 뇌 수준:
실시예 1을 섭식 조건에서 수컷 마우스에게 1 mg/kg 내지 30 mg/kg을 경구로 투여하고, 혈장 및 뇌 농도를 투여 후 1.5시간에 결정하였다. 미결합된 화합물의 분획율을 이전에 기재된 바와 같이 시험관내에서 결정한다 (Zamek-Gliszczynski MJ, Ruterbories KJ, Ajamie RT, Wickremsinhe ER, Pothuri L, Rao MV, Basavanakatti VN, Pinjari J, Ramanathan VK, Chaudhary AK (2011) Validation of 96-well equilibrium dialysis with non-radiolabeled drug for definitive measurement of protein binding and application to clinical development of highly-bound drugs. J Pharm Sci 100: 2498-2507). 미결합 뇌 농도 (Cu, 뇌) vs. 미결합 혈장 농도 (Cu, 혈장)의 비 (Kpuu)를 이전에 기재된 바와 같이 결정한다 (Raub TJ, Wishart GN, Kulanthaivel P, Staton BA, Ajamie RT, Sawada GA, Gelbert LM, Shannon HE, Sanchez-Martinez C, De Dios A (2015) Brain Exposure of Two Selective Dual CDK4 and CDK6 Inhibitors and the Antitumor Activity of CDK4 and CDK6 Inhibition in Combination with Temozolomide in an Intracranial Glioblastoma Xenograft. Drug Metab Dispos. 43:1360-71). 실시예 1에 대해 하기 제시된 데이터는 각 용량에서 3마리의 동물로부터의 평균이다. "Con."은 농도를 지칭한다.
BQL, 정량적 한계 1 ng/mg 조직 미만.
실시예 8을 섭식 조건에서 수컷 마우스에게 3 mg/kg 내지 60 mg/kg을 경구로 투여하고, 혈장 및 뇌 농도를 투여 후 1시간에 결정하였다. 화합물의 미결합된 분획율을 이전에 기재된 바와 같이 시험관내에서 결정하였다 (Zamek-Gliszczynski MJ, et al., Validation of 96-well equilibrium dialysis with non-radiolabeled drug for definitive measurement of protein binding and application to clinical development of highly-bound drugs., J. Pharm. Sci. (2011) 100: 2498-2507). 미결합 뇌 농도 (Cu, 뇌) vs. 미결합 혈장 농도 (Cu, 혈장)의 비 (Kpuu)를 이전에 기재된 바와 같이 결정하였다 (Raub TJ, et al., Brain Exposure of Two Selective Dual CDK4 and CDK6 Inhibitors and the Antitumor Activity of CDK4 and CDK6 Inhibition in Combination with Temozolomide in an Intracranial Glioblastoma Xenograft. Drug Metab. Dispos. (2015) 43:1360-71). 실시예 8에 대해 하기 제시된 데이터는 각 용량에서 3마리의 동물로부터의 평균이다.
본 발명의 화합물, 예를 들어 실시예 1은 도파민에 반응한 인간 D1 수용체 신호전달의 강화, 높은 경구 생체내 이용률, 환경에 습관화된 동물의 운동 활성에서의 생체내 효능, 및 전임상 시험에서의 바람직한 독성 프로파일과 같은 유리한 조합의 약리학적 특성을 나타낸다. 예를 들어 실시예 1은 환경에 습관화된 마우스에서의 인간 D1 수용체 녹-인 마우스의 운동 활성에서, 도파민에 반응한 인간 D1 수용체 신호전달의 강화 (16.4 ± 3.18 nM (n=10)), 및 6, 10, 및 30 mg/kg PO에서 경구로 투여된 경우 유의한 생체내 효능을 입증하고, 또한 이 화합물의 바람직한 경구 생체이용률을 설명한다. 추가로, 실시예 1은 광범위한 투여 범위에 걸쳐 정상 래트에게 생체내 투여한 경우 일반적으로 내약성이 우수하고, 생체내 실험에서 이의 유리한 독성 결여를 나타낸다. 따라서, 실시예 1은 유리한 조합의 바람직한 약리학적 특성을 입증하며, 이는 도파민 D1 수용체 강화, 및 파킨슨병, 정신분열증, ADHD 및/또는 알츠하이머병에 대한 치료를 위해 경구로 투여되는 치료제로 가능한 용도를 지지한다.
Claims (18)
- 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
R1은 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH,이고;
R2는 -F 또는 -Cl이고;
R3은 -H, -F 또는 -Cl이다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
R1은 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH,이다.
- 제1항에 있어서,
2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
1-((1S,3R)-5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2,6-디클로로페닐)에탄-1-온;
2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
1-((1S,3R)-5-(1-(2-(l1-옥시다닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2-클로로페닐)에탄-1-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
2-(2-클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
2-(2,6-디플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
2-(2-플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
2-(2,3-디플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온; 및
2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제4항에 있어서,
.
인 화합물. - 제1항에 있어서, 2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 히드로브로마이드 1수화물인 화합물.
- 제6항에 있어서, 0.2도의 회절각에 대한 허용오차로, 17.4, 27.0, 18.3, 및 21.7의 회절각 2-세타에서의 회절 피크를 갖는 CuKα 방사선을 사용한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 히드로브로마이드 1수화물인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 파킨슨병, 알츠하이머병, 정신분열증 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 치료용 제약 조성물.
- 제8항에 있어서,
또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물. - 제9항에 있어서,
및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물. - 제8항에 있어서, 2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 히드로브로마이드 1수화물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 파킨슨병의 치료를 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 알츠하이머병의 치료를 위한 제약 조성물.
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