BR112019012531A2 - composição hemostática compreendendo um trocador de ânions e um sal de cálcio - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a composições que compreendem um trocador de ânions e um sal de cálcio para uso como um medicamento para induzir a hemostasia em um local de sangramento; e métodos de preparação das mesmas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO HEMOSTÁTICA COMPREENDENDO UM TROCADOR DE ÂNIONS E UM SAL DE CÁLCIO.
CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A invenção refere-se ao campo de composições hemostáticas. Mais particularmente, a invenção refere-se a composições hemostáticas que compreendem um trocador de ânions e cálcio; e métodos de uso dos mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0002] Hemorragia é o termo comumente usado para descrever a perda de sangue do sistema circulatório de um vertebrado. Hemorragia pode ocorrer no interior do corpo (hemorragia interna) ou fora do corpo (hemorragia externa). O local da hemorragia pode ser quase qualquer área do corpo. Tipicamente, a hemorragia interna ocorre quando o sangue vaza através de danos a um vaso sanguíneo ou órgão. A hemorragia externa ocorre quando o sangue sai através de uma ruptura na pele, ou quando o sangue sai através de uma abertura natural no corpo, como a boca, nariz, orelha, vagina ou reto.
[0003] A hemorragia pode ser causada por uma ampla variedade de incidentes ou condições, incluindo uma lesão traumática (incluindo abrasões, fricções, lacerações, incisões, ferimentos de punção de itens, como agulha ou faca, lesões por esmagamento e ferimentos por bala) ou certas condições médicas, como coagulações associadas em indivíduos comprometidos, que têm deficiências de fatores de coagulação. Adicionalmente, a hemorragia pode ser causada através do uso de certos medicamentos, como alguns medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) ou medicamentos anticoagulação, por exemplo, varfarina, heparina de baixo peso molecular, apixabana (ELIQUIS®), dabigatrana (PRADAXA®), edoxabana (SAVAYSA®) e rivaroxabana (XARELTO®).
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2/39 [0004] A hemorragia contínua e não tratada pode resultar em exsanguinação, isto é, redução excessiva do volume sanguíneo (hipovolemia), levando à morte.
[0005] A interrupção ou o controle do sangramento é chamado de hemostasia, que envolve a coagulação do sangue e promove, acelera ou acentua esse mecanismo, é uma parte importante de ambos, primeiros socorros e cirurgia. Agentes e composições que melhoram, promovem ou aceleram a hemostasia são chamados de agentes hemostáticos.
[0006] Os agentes hemostáticos podem compreender agentes hemostáticos, selantes ou adesivos. Tipicamente, agentes hemostáticos são subdivididos em agentes hemostáticos mecânicos (gelatina, colágeno, celulose regenerada oxidada, etc.), agentes hemostáticos ativos (como trombina), agentes hemostáticos fluxíveis (como matrizes de gelatina em conjunto com trombina) e selantes de fibrina.
[0007] Alguns agentes hemostáticos conhecidos exigem uma longa preparação antes do uso, que envolve várias etapas, que desperdiçam tempo precioso em situações de emergência.
[0008] Os hemostáticos biológicos são muito eficazes, no entanto, eles têm um risco potencial de segurança e seus custos de produção são altos [0009] Muitos hemostáticos conhecidos exigem refrigeração, que pode ser indisponível ou muito cara em países em desenvolvimento, bem como em várias situações (incluindo em campos de batalha, em áreas isoladas, em situações de emergência) ou durante falta de energia. Além disso, a exigência de refrigeração aumenta os custos de produção, transporte e armazenamento.
[0010] Muitos hemostáticos conhecidos são ineficazes para pacientes que estão utilizando medicamentos para afinar o sangue, como heparina, aspirina ou Coumadin.
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3/39 [0011] Muitos agentes hemostáticos conhecidos incluem procoagulantes, que carregam um potencial de risco de contaminação, têm custos de produção elevados, curto tempo de expiração e geralmente necessitam de refrigeração.
[0012] Existe, portanto, uma necessidade por um agente hemostático seguro e eficaz, que seja desprovido de pelo menos algumas das desvantagens da técnica anterior.
[0013] A técnica anterior inclui as patentes US n°s 5.502.042 e 8.741.335; a publicação US n° WO 2009/0062849 e as publicações PCT n°s WO 2013/071235 e 1993/05822.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0014] A presente invenção fornece uma composição hemostática que compreende um trocador de ânions; cálcio e um veículo farmaceuticamente aceitável, bem como métodos de uso dos mesmos para induzir a hemostasia.
[0015] De acordo com um aspecto de algumas modalidades da presente invenção, é apresentado um método para induzir a hemostasia em um local de sangramento em um indivíduo que precisa da mesma, sendo que o método compreende aplicar ao local de sangramento uma quantidade eficaz de uma composição hemostática que compreende um trocador de ânions e um sal de cálcio.
[0016] De acordo com algumas modalidades, o trocador de ânions compreende um ou mais grupos positivamente carregados ligados a uma matriz.
[0017] De acordo com algumas modalidades, os grupos carregados positivamente (também chamado de policátions) são fornecidos por uma base selecionada do grupo que consiste em uma base forte, uma base fraca e uma combinação das mesmas.
[0018] De acordo com algumas modalidades, a base forte compreende grupos amino quaternários.
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4/39 [0019] De acordo com algumas modalidades, a base fraca compreende um grupo amino selecionado do grupo que consiste em um grupo amino primário, um grupo amino secundário, um grupo amino terciário e uma combinação dos mesmos.
[0020] De acordo com algumas modalidades, a base fraca consiste em grupos de dietilaminoetil (DEAE).
[0021] De acordo com algumas modalidades, a matriz é selecionada do grupo que consiste em um poliéster alifático, um polissacarídeo, um polipeptídeo, um poliestireno-divinilbenzeno, uma proteína (como gelatina de colágeno ou albumina), silica e uma combinação dos mesmos.
[0022] De acordo com algumas modalidades, a matriz é reticulada, opcionalmente, covalentemente reticulada.
[0023] De acordo com algumas modalidades, a composição é substancialmente desprovida de qualquer proteína da cascata de coagulação do sangue.
[0024] De acordo com algumas modalidades, a composição está em uma forma selecionada do grupo que consiste em uma pasta fluida, pó, fibra, filme, emplastro e líquido.
[0025] De acordo com algumas modalidades, em que a composição está sob a forma de pasta fluida ou líquido, a composição compreende adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0026] De acordo com algumas modalidades, a aplicação é realizada pela aplicação de pressão sobre a composição, opcionalmente, em direção ao local de sangramento.
[0027] De acordo com um aspecto de algumas modalidades da presente invenção, é fornecida uma composição hemostática que compreende um trocador de ânions; um sal de cálcio; e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0028] De acordo com algumas modalidades, o trocador de ânions
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5/39 compreende um ou mais grupos positivamente carregados ligados a uma matriz.
[0029] De acordo com algumas modalidades, o trocador de ânions está ligado a uma fase sólida.
[0030] De acordo com algumas modalidades, os grupos carregados positivamente consistem de uma base selecionada do grupo que consiste em uma base forte, uma base fraca e uma combinação das mesmas.
[0031] De acordo com algumas modalidades, a base forte compreende grupos amino quaternários.
[0032] De acordo com algumas modalidades, a base fraca compreende um grupo amino selecionado do grupo que consiste em um grupo amino primário, um grupo amino secundário, um grupo amino terciário e uma combinação dos mesmos.
[0033] De acordo com algumas modalidades, a base fraca consiste em grupos de dietilaminoetil (DEAE).
[0034] De acordo com algumas modalidades, a matriz é selecionada do grupo que consiste em um poliéster alifático, um polissacarídeo, um polipeptídeo, poliestireno-divinilbenzeno, silica e uma combinação dos mesmos.
[0035] De acordo com algumas modalidades, a matriz é reticulada, opcionalmente, covalentemente reticulada.
[0036] De acordo com algumas modalidades, o polissacarídeo é selecionado do grupo que consiste em celulose, dextrano, agarose e combinações dos mesmos.
[0037] De acordo com algumas modalidades, a proteína é uma proteína estrutural, como colágeno ou gelatina, ou proteínas que têm alta abundância de plasma sanguíneo, como albumina.
[0038] De acordo com algumas modalidades, a composição é substancialmente desprovida de qualquer proteína da cascata de coa
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6/39 gulação do sangue.
[0039] De acordo com algumas modalidades, a composição está em uma forma selecionada do grupo que consiste em uma pasta fluida, pó, filme, emplastro e líquido.
[0040] De acordo com algumas modalidades, a composição sob a forma de pasta fluida ou líquido compreende adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0041] De acordo com um aspecto de algumas modalidades da presente invenção, é fornecida uma composição hemostática compreendendo dietilaminoetil (DEAE) ligado a uma matriz e um sal de cálcio. [0042] De acordo com um aspecto de algumas modalidades da presente invenção, é fornecido um método para a preparação de uma composição hemostática que compreende preparar um trocador de ânions, através da ligação covalente de um ou mais grupos positivamente carregados a uma matriz reticulada; e adicionar um sal de cálcio ao dito trocador de ânions.
[0043] De acordo com um aspecto de algumas modalidades da presente invenção, é fornecida uma composição hemostática obtida por meio do método aqui revelado.
[0044] Para uso na presente invenção, o termo indução da hemostasia refere-se a causar, provocar, promover, acelerar e/ou aumentar a hemostasia.
[0045] Para uso na presente invenção, o termo um local de sangramento refere-se a um local que está sangrando ativamente e a um local que pode estar propenso ou suscetível a complicações hemorrágicas, como, por exemplo, um sítio cirúrgico, um sítio anastomótico e/ou um sítio de sutura.
[0046] Para uso na presente invenção, o termo veículo farmaceuticamente aceitável refere-se a qualquer diluente inerte ou um veículo que tem atividade biológica e que é adequado para uso em seres hu
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7/39 manos ou outros animais. O veículo pode ser selecionado dentre quaisquer dos veículos conhecidos na técnica como, mas não se limitando a, solução salina tamponada com fosfato (STF), solução salina, solução de cloreto de sódio, solução de cloreto de cálcio, ringers com lactato (LR), 5% de dextrose em solução salina normal, diferentes sacarídeos, álcoois de açúcar (como manitol, sorbitol) e água para injeção.
[0047] Para uso na presente invenção, o termo pasta fluida refere-se se a uma substância espessa, macia e úmida. Tipicamente, uma pasta fluida é produzida através da mistura de ingredientes secos (por exemplo, partículas hidrofílicas em pó ou sólidas) com um líquido. A concentração de ingredientes secos pode ser 0,5 % a 99% p/p da composição de pasta fluida total. Tipicamente, uma pasta fluida é um material moldável na faixa de temperatura de 15 a 40°C.
[0048] Para uso na presente invenção, o termo desprovido de em relação a um componente de uma composição refere-se a um componente que está presente na composição a uma concentração menor que 0,1% p/p da composição total.
[0049] Como usado aqui, os termos compreendendo, incluindo, tendo e variações gramaticais dos mesmos devem ser considerados como especificando as características, números inteiros, etapas ou componentes estabelecidos, mas sem excluir a adição de uma ou mais características, números inteiros, etapas, componentes ou grupos adicionais dos mesmos. Esses termos abrangem os termos consistindo em e consistindo essencialmente em.
[0050] Como usado aqui, os artigos indefinidos um e uma significam ao menos um ou um ou mais, a menos que o contexto claramente determine de outro modo.
[0051] Como usado aqui, o termo cerca de refere-se a ± 10%.
[0052] Exceto onde definido em contrário, todos os termos técni
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8/39 cos e científicos usados na presente invenção têm o mesmo significado, conforme comumente compreendido pelo versado na técnica ao qual a invenção se aplica. Além disso, as descrições, materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se destinam a limitar. Métodos e materiais similares ou equivalentes aos aqui descritos podem ser usados nas práticas da presente invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0053] Algumas modalidades da invenção são descritas nesse documento com referência às figuras em anexo. A descrição, juntamente com as figuras, torna evidente para o versado na técnica como algumas modalidades da invenção podem ser praticadas. As figuras são para fins de discussão ilustrativa e nenhuma tentativa é feita para mostrar os detalhes estruturais de uma modalidade em mais detalhes do que o que é necessário para uma compreensão fundamental da invenção. Por motivos de clareza, alguns objetivos mostrados nas figuras não estão em escala.
[0054] Nas figuras:
[0055] A Figura 1 mostra uma redução no sangramento em um modelo de punção circular no baço porcino heparinizado in vivo (4 mm de diâmetro/2 mm de profundidade) após a aplicação de DEAE SEPHADEX™ A-50 (10% p/v) e uma gelatina comercial como agente hemostático, com um tempo de compressão de 30 segundos (para DEAE SEPHADEX™ A-50) ou 60 segundos (para o agente hemostático gelatina comercial).
[0056] A Figura 2a mostra um dispositivo usado para um modelo de sangramento problemático no baço porcino para criar um ferimento do tipo bala. A Figura 2b mostra um ferimento criado pelo dispositivo da Figura 2a em um baço porcino. Como pode ser visto na Figura 2b, o ferimento resulta em sangramento severo do baço. DEAE SEPHADEX™ A-50 foi preparado como uma pasta fluida de 10% p/v
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9/39 em CaCb 20 mM e aplicado ao ferimento. Após a aplicação da pasta fluida e o tempo de compressão de 4 minutos, a intensidade do sangramento após a aplicação foi avaliada conforme descrito para a Figura 1. A Figura 2c mostra um ferimento do tipo bala após a aplicação de DEAE SEPHADEX™ A-50 e um tamponamento, que obteve hemostasia completa da ferida com sangramento grave.
DESCRIÇÃO DE ALGUMAS MODALIDADES DA INVENÇÃO [0057] A presente invenção fornece uma composição hemostática que compreende um trocador de ânions; um sal de cálcio e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável, bem como métodos de uso dos mesmos para obter a hemostasia.
[0058] Os princípios, usos e implementações dos ensinamentos da presente invenção podem ser melhor compreendidos com referência à descrição em anexo. Mediante a leitura da descrição, o versado na técnica é capaz de implementar a invenção sem esforço ou experimentação indevidos.
[0059] Antes de explicar ao menos uma modalidade em detalhes, deve-se compreender que a invenção não é necessariamente limitada em sua aplicação aos detalhes de construção e à disposição dos componentes e/ou métodos apresentados na descrição a seguir. A invenção é capaz de outras modalidades ou de ser praticada ou realizada de várias maneiras.
[0060] A fraseologia e terminologia utilizadas na presente invenção são para fins de descrição e não devem ser consideradas como limitadoras.
[0061] De acordo com um aspecto de algumas modalidades da presente invenção, é apresentado um método para induzir a hemostasia em um indivíduo que necessita da mesma, em um local de sangramento, sendo que o método compreende aplicar ao local de sangramento uma quantidade eficaz de uma composição hemostática que
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10/39 compreende um trocador de ânions e um sal de cálcio.
[0062] De acordo com um aspecto de algumas modalidades da presente invenção, é fornecida uma composição hemostática compreendendo um trocador de ânions e um sal de cálcio para uso na indução, hemostasia em um local de sangramento.
[0063] De acordo com um aspecto de algumas modalidades da presente invenção, é fornecido o uso de uma composição hemostática compreendendo um trocador de ânions e um sal de cálcio na fabricação de um medicamento para induzir a hemostasia.
[0064] De acordo com um aspecto de algumas modalidades da presente invenção, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica hemostática que compreende um trocador de ânions e um sal de cálcio na fabricação de um medicamento para induzir a hemostasia.
[0065] De acordo com algumas modalidades do método, da composição para uso, do uso ou método de preparação aqui revelados, o trocador de ânions compreende um ou mais grupos positivamente carregados (em um pH entre 2 10) (também chamados de policátions) ligados a uma matriz. Em algumas dessas modalidades, a composição hemostática é desprovida de poliânions.
[0066] De acordo com algumas modalidades do método, da composição farmacêutica para uso, do uso ou método de preparação aqui revelados, o trocador de ânions compreende um ou mais grupos positivamente carregados (em um pH entre 2 e 10) (também chamados de policátions) ligados a uma matriz. Em algumas dessas modalidades, a composição hemostática é desprovida de poliânions (como polímeros polianiônicos).
[0067] Os poliânions são moléculas ou complexos químicos que têm mais de uma carga negativa. Os policátions são moléculas ou complexos químicos que têm mais de uma carga positiva.
[0068] Em uma modalidade, a matriz pode incluir resíduos aniôni
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11/39 cos; no entanto, a carga líquida total do trocador de ânions será positiva.
[0069] De acordo com algumas modalidades, os grupos positivamente carregados estão presentes na composição hemostática a uma capacidade iônica total de não menos que 2 mmol/g, por exemplo, entre 2 e 5, 3 e 4 mmol/g.
[0070] Para uso na presente invenção, o termo capacidade iônica total refere-se à quantidade total de sítios carregados na composição que estão disponíveis para a troca. A capacidade iônica total é expressa em um peso seco, peso úmido ou volume úmido.
[0071] De acordo com algumas modalidades, o trocador de ânions está presente a uma concentração de 0,5 a 99% p/v da composição hemostática total, opcionalmente, a uma concentração de 5 a 15% p/v da composição hemostática total, como, por exemplo, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% ou 15%.
[0072] De acordo com algumas modalidades, em que o trocador de ânions está presente a uma concentração de pelo menos 10% p/v da composição hemostática total, uma razão entre o trocador de ânions e o cálcio na composição hemostática está na faixa de 1:5 a 1:70. Em algumas modalidades, a razão é de cerca de 1:34.
[0073] De acordo com algumas modalidades, os grupos positivamente carregados consistem em uma base selecionada do grupo que consiste em uma base forte (como uma que compreende grupos amino quaternários), uma base fraca (como uma que compreende um grupo amino selecionado do grupo que consiste em um grupo amino primário, um grupo amino secundário, um grupo amino terciário) e uma combinação das mesmos.
[0074] De acordo com algumas modalidades, a base fraca consiste em grupos de dietilaminoetil (DEAE).
[0075] De acordo com algumas modalidades, os grupos positiva
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12/39 mente carregados são ligados à matriz, por exemplo, a um suporte de matriz através de um ligante presente entre o suporte de matriz e os grupos positivamente carregados.
[0076] De acordo com algumas modalidades, a matriz é selecionada do grupo que consiste em um poliéster alifático, um polissacarídeo, um polipeptídeo (como gelatina, albumina sérica bovina (BSA) ou colágeno, ou combinações dos mesmos), poliacrilamida, copolímero de acrilato, poliestireno-divinilbenzeno, silica e uma combinação dos mesmos.
[0077] De acordo com algumas modalidades, a matriz é reticulada, opcionalmente, covalentemente reticulada. Em algumas dessas modalidades, a matriz é desprovida de reticulações iônicas.
[0078] De acordo com algumas modalidades, o polissacarídeo é selecionado do grupo que consiste em celulose, dextrano, agarose e combinações dos mesmos.
[0079] De acordo com algumas modalidades, a matriz compreende SEPHADEX™ (dextrano), SEPHACEL™ (celulose) ou TOYOPEARL™ (polímero metacrílico hidroxilado) ou combinações dos mesmos. De acordo com algumas modalidades, a composição está em uma forma selecionada do grupo que consiste em uma pasta fluida, pó, filme, emplastro e líquido. De acordo com algumas modalidades, em que a composição está sob a forma de pasta fluida ou líquido, a composição compreende adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0080] De acordo com algumas modalidades do método aqui revelado, a aplicação da composição hemostática ao sítio de sangramento é realizada pela aplicação de pressão (por exemplo, com gaze) na composição em direção a um local de sangramento.
[0081] De acordo com um aspecto de algumas modalidades da presente invenção, é fornecida uma composição hemostática que
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13/39 compreende um trocador de ânions; um sal de cálcio; e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0082] De acordo com algumas modalidades, o trocador de ânions compreende um ou mais grupos positivamente carregados (também chamados de policátions) ligados a uma matriz. Em algumas dessas modalidades, a composição hemostática é substancialmente isenta de poliânions.
[0083] De acordo com algumas modalidades, os grupos positivamente carregados estão presentes na composição hemostática a uma capacidade iônica total de não menos que 2 mmol/g, por exemplo, entre 2 e 5, 3 e 4 mmol/g.
[0084] De acordo com algumas modalidades, em que o trocador de ânions está presente a uma concentração de pelo menos 10% p/v da composição hemostática total, uma razão entre o trocador de ânions e o cálcio na composição hemostática está na faixa de 1:5 a 1:70. Em algumas modalidades, a razão é de cerca de 1:34.
[0085] De acordo com algumas modalidades, o trocador de ânions está presente a uma concentração de 1 a 99% p/v da composição hemostática total, opcionalmente, a uma concentração de 5 a 15% p/v da composição hemostática total, como, por exemplo, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% ou 15%.
[0086] De acordo com algumas modalidades, os grupos positivamente carregados são fornecidos por uma base selecionada do grupo que consiste em uma base selecionada do grupo que consiste em uma base forte (como uma que compreende grupos amino quaternários), uma base fraca (como uma que compreende um grupo amino selecionado do grupo que consiste em um grupo amino primário, um grupo amino secundário, um grupo amino terciário) e uma combinação das mesmos.
[0087] De acordo com algumas modalidades, a base fraca comPetição 870190056211, de 18/06/2019, pág. 29/63
14/39 preende grupos dietilaminoetil (DEAE).
[0088] De acordo com algumas modalidades, os grupos positivamente carregados são ligados à matriz através de um ligante presente entre o suporte de matriz e os grupos positivamente carregados.
[0089] De acordo com algumas modalidades, a matriz é selecionada do grupo que consiste em um polissacarídeo, um polipeptídeo (como gelatina, albumina sérica bovina (BSA) ou colágeno, ou combinações dos mesmos), poliacrilamida, copolímero de acrilato, poliestireno-divinilbenzeno, silica e uma combinação dos mesmos.
[0090] De acordo com algumas modalidades, a matriz é reticulada, opcionalmente, covalentemente reticulada. Em algumas dessas modalidades, a matriz é desprovida de reticulações iônicas.
[0091] De acordo com algumas modalidades, o polissacarídeo é selecionado do grupo que consiste em celulose, dextrano, agarose e combinações dos mesmos.
[0092] De acordo com algumas modalidades, a matriz compreende SEPHADEX™ (dextrano), SEPHACEL™ (celulose) ou TOYOPEARL™ (polímero metacrílico hidroxilado) ou combinações dos mesmos.
[0093] De acordo com algumas modalidades, a composição está em uma forma selecionada do grupo que consiste em uma pasta fluida, pó, filme, emplastro e líquido. De acordo com algumas modalidades, em que a composição está sob a forma de pasta fluida ou líquido, a composição compreende adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0094] De acordo com algumas modalidades, o sal usado na presente invenção é um cátion divalente positivo.
[0095] De acordo com algumas modalidades do método, da composição para uso, do uso ou da composição hemostática aqui revelados, o cálcio está presente na composição hemostática como um sal
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15/39 de cálcio, como cloreto de cálcio, acetato de cálcio, lactato de cálcio, oxalato de cálcio, carbonato de cálcio, gluconato de cálcio, fosfato de cálcio, glicerofosfato de cálcio ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é cloreto de cálcio, opcionalmente, presente como uma solução, ainda opcionalmente, a uma concentração de 1 a 100 mM. Em algumas dessas modalidades, o cálcio presente na composição hemostática é cloreto de cálcio.
[0096] De acordo com algumas modalidades do método, da composição para uso, do uso ou da composição hemostática aqui revelados, a composição hemostática é substancialmente desprovida de todas as proteínas da cascata de coagulação sanguínea.
[0097] De acordo com algumas modalidades, a matriz é desprovida dos seguintes polímeros polianiônicos: alginatos e/ou hialuratos.
[0098] De acordo com algumas modalidades, a matriz é desprovida de um ou mais polímeros reticuláveis polianiônicos selecionados do grupo que consiste em sulfonato de poliestireno (como poliestireno sulfonate de sódio), um poliacrilato (como poliacrilato de sódio), um polimetacrilato (como polimetacrilato de sódio), um sulfato de polivinila (como sódio sulfato de polivinila), um polifosfato (como polifosfato de sódio), carragena iota, carragena kappa, goma gelana, carboxil metil celulose, carboxil metil agarose, carboxil metil dextrano, carboxil metil quitina, carboxil metil quitosano, um polímero modificado com um grupo carboxil metil, um alginate (como alginate de sódio), um polímero contendo uma pluralidade de grupos carboxilato, uma goma xantana e combinações dos mesmos.
[0099] De acordo com algumas modalidades, os polímeros da matriz não são modificados pela adição de grupos de carbóxi metila (CM). [0100] De acordo com algumas modalidades, um polímero biocompatível é modificado com um grupo dietilaminoetil (DEAE) para ganhar grupos funcionais catiônicos para se tornar um polímero policaPetição 870190056211, de 18/06/2019, pág. 31/63
16/39 tiônico.
[0101] De Acordo com algumas modalidades, o polímero policatiônico é selecionado do grupo que consiste em um quitosano (como cloreto de quitosano), quitina, dietilaminoetil dextrano, dietilaminoetil celulose, dietilaminoetil agarose, dietilaminoetil alginato, um polímero modificado com um grupo dietilaminoetil, um polímero contendo uma pluralidade de grupos amino protonados e um polipeptídeo tendo um ponto isoelétrico do resíduo médio acima de 7 e combinações dos mesmos. De preferência, o polímero policatiônico é dietilaminoetil dextrano (DEAE-dextrano).
[0102] De acordo com algumas modalidades do método, da composição para uso, do uso ou da composição hemostática aqui revelados, a matriz é desprovida de ácido algínico e ácido péctico.
[0103] De acordo com um aspecto de algumas modalidades da presente invenção, é fornecida uma composição hemostática compreendendo dietilaminoetil (DEAE) ligado a uma matriz; e um sal de cálcio.
[0104] De acordo com um aspecto de algumas modalidades da presente invenção, é fornecido um método para a preparação de uma composição hemostática que compreende preparar um trocador de ânions, através da ligação covalente de ao menos um grupo positivamente carregado a uma matriz reticulada; e adicionar um sal de cálcio ao dito trocador de ânions.
[0105] De acordo com um aspecto adicional de tais modalidades da presente invenção, é fornecida uma composição hemostática obtida por meio do método aqui revelado.
[0106] De acordo com algumas modalidades do método, da composição para uso, do uso ou da composição hemostática aqui revelados, a composição hemostática é substancialmente desprovida de todos os agentes hemostáticos biológicos, isto é, desprovida de todos os
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17/39 componentes de proteína da cascata da coagulação sanguínea, a saber, fibrinogênio, fibrina, fator V, fator Va, fator VII, fator Vila, fator VIII, fator Villa, fator IX, fator IXa, fator X, fator Xa, fator Xla, fator XI, fator XII, fator XIIa, fator tecidual (FT) e trombina, e complexo de protrombinase, protrombina e vWF, complexo de tenase, quininogênio de alto peso molecular (HMWK), pré-calicreína, calicreína, tromboplastina.
[0107] De acordo com algumas modalidades do método, da composição para uso, do uso ou da composição hemostática aqui revelados, a composição hemostática é substancialmente desprovida de todas as proteínas da cascata de coagulação sanguínea (como trombina, protrombina e fibrinogênio).
[0108] Em algumas modalidades, o trocador de ânions compreende uma matriz (também chamada de suporte, apoio, fundo, microesferas básicas ou resina), que pode ser sólida ou semi-sólida, opcionalmente, sob a forma de microesferas às quais um ou mais grupos positivamente carregados estão ligados.
[0109] Vantajosamente, a matriz é capaz de suportar a pressão, como tipicamente exercida durante a cirurgia, quando são usados materiais auxiliares para interromper o sangramento sem se desintegrar.
[0110] Em algumas modalidades, a matriz compreende um polímero reticulado. Em algumas modalidades, o material de matriz sólido ou semissólido não se dissolve nem se desintegra até se obter a hemostasia (pelo menos 1 minutos a partir da aplicação da composição hemostática).
[0111] De acordo com algumas modalidades, o polímero a partir do qual a matriz é formada é insolúvel em água e, de preferência, é poroso, tendo um limite de exclusão de pelo menos 20 K Da.
[0112] De acordo com algumas modalidades, a matriz não se desintegra quando submetida à compressão física manual.
[0113] Para uso na presente invenção, o termo grupos positiva
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18/39 mente carregados refere-se a uma molécula que compreende grupos químicos que transportam uma carga positiva em um pH na faixa de 2,0 a 10, como amônio, alquil amônio, dialquil amônio, trialquil amônio, amônio quaternário, dietilaminoetil (DEAE), dimetilaminoetil (DMAE), trietilaminoetil, trimetilaminoetil, grupos alquila, grupos amino funcionais (por exemplo NR2IT), dietil-(2-hidróxipropil) aminoetila, trimetilamino-hidróxi-propil e uma combinação dos mesmos.
[0114] Em uma modalidade, 0 trocador de íons tem múltiplos valores de pKa, na faixa de 6 a 14. Em uma outra modalidade, 0 trocador de íons tem um valor de pKa único acima de 9.
[0115] De acordo com algumas modalidades, 0 trocador de ânions compreende DEAE ligado a qualquer matriz conhecida por ter propriedades hemostáticas, para aumentar a eficácia hemostática da matriz. Exemplos de matrizes adequadas incluem, sem limitação, gelatina, celulose, colágeno e amido.
[0116] De acordo com algumas modalidades, a composição hemostática compreende uma mistura de pelo menos um trocador de ânions e cálcio. O termo blenda refere-se a qualquer forma de uma mistura, homogênea ou não homogênea, de ao menos 0 trocador de ânions e 0 cálcio. A blenda pode opcionalmente incluir também outros ingredientes.
[0117] De acordo com algumas modalidades, a blenda é substancialmente isenta ou desprovida de qualquer componente proteico da cascata de coagulação sanguínea (isto é, tais componentes estão presentes na composição a uma concentração menor que 0,1% p/p da composição total), por exemplo, a blenda pode ser substancialmente isenta ou desprovida de trombina e fibrinogênio.
[0118] De acordo com algumas modalidades, a blenda é uma pasta fluida, pó ou líquida.
[0119] De acordo com algumas modalidades, a blenda é fornecida
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19/39 em um estado congelado, de modo que, antes do uso, o produto é descongelado e levado à temperatura ambiente (isto é, na faixa de 15 a 40°C), sendo que a blenda está em seu estado utilizável.
[0120] De acordo com algumas modalidades, a composição aqui revelada interrompe o sangramento de um ferimento em 1 minuto.
[0121] Para uso na presente invenção, o termo agente hemostático ou composição hemostática refere-se a um material ou composição que funciona fazendo com que o sangue coagule, isto é, induz a hemostasia. Tipicamente, um agente hemostático aumenta a coagulação sanguínea.
[0122] Em uma modalidade, o termo induz a hemostasia, em relação a uma composição, refere-se a uma composição que faz com que o sangue a coagule pela ativação dos fatores de coagulação, tais como protrombina, resultando na cessação do sangramento ou na redução da intensidade do sangramento.
[0123] Para uso na presente invenção, o termo interrompe o sangramento ou cessação do sangramento em relação a uma composição refere-se a uma composição que, quando aplicada ao local de um ferimento, resulta em nenhum sangramento, por exemplo, em uma escala de 0 (sem sangramento) a 5, conforme descrito nos MATERIAIS E MÉTODOS abaixo.
[0124] Para uso na presente invenção, o termo redução na intensidade de sangramento (também chamado na presente invenção de eficácia hemostática) refere-se à diferença entre a intensidade de sangramento inicial e a intensidade de sangramento pós-aplicação.
[0125] Para uso na presente invenção, o termo intensidade de alvejamento inicial refere-se à intensidade do sangramento, conforme avaliada imediatamente após a formação de um ferimento e antes da aplicação de uma composição, por exemplo, em uma escala de 0 a 5, conforme descrito nos MATERIAIS E MÉTODOS abaixo.
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20/39 [0126] Para uso na presente invenção, o termo intensidade de sangramento após-aplicação para um tempo de compressão especificado refere-se à intensidade do sangramento, conforme avaliado após a aplicação de uma composição e após o tempo de compressão, por exemplo, em uma escala de tempo de 0 a 5, conforme descrito na seção de MATERIAIS E MÉTODOS abaixo.
[0127] A eficácia hemostática da composição pode ser avaliada em termos do tempo de compressão quando aplicada a um ferimento com sangramento.
[0128] Para uso na presente invenção, o termo tempo de compressão refere-se ao tempo durante o qual é aplicada compressão manual a um ferimento com sangramento após a aplicação de uma composição. Tipicamente, essa força é igual à resistência normalmente exercida por um cirurgião durante o uso de produtos auxiliares para obter a hemostasia. Em algumas modalidades, em que nenhuma compressão é aplicada, o tempo de compressão é chamado de 0 segundos.
[0129] Em algumas modalidades, o tempo de compressão é de cerca de 8 a 12 minutos. Em algumas modalidades, no sangramento problemático, o tempo de compressão é de cerca de 5 minutos. Em algumas modalidades, no sangramento encontrado em um procedimento cirúrgico geral, o tempo de compressão é de cerca de 1 a 2 minutos. Sangramento problemático é definido como hemorragia de Classe III e superior, de acordo com a classificação da OMS. Tipicamente, a hemorragia de Classe III envolve perda de 30 a 40% do volume de sangue circulante. Os sintomas típicos incluem: uma queda na pressão arterial do paciente, aumento da frequência cardíaca, hipoperfusão periférica (choque).
[0130] Sem o desejo de se vincular a qualquer teoria, os inventores oferecem a hipótese de que, quando uma composição, conforme
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21/39 aqui revelada, é aplicada a um ferimento ou local com sangramento, é gerada trombina in situ. Surpreendentemente, foi observado que essa geração de trombina in situ ocorre em quantidade e com velocidades suficientes para obter a hemostasia.
[0131] Vantajosamente, a presença de uma matriz física possibilita que a composição hemostática seja facilmente aplicada ao local do sangramento, opcionalmente, com compressão. Além disso, a própria matriz pode contribuir para a coagulação mediante o aprisionamento de plaquetas, similar à celulose regenerada oxidada (ORC).
[0132] Conforme mostrado na seção de exemplos abaixo, descobriu-se que uma matriz é um pré-requisito para as capacidades hemostáticas de um grupo funcional positivamente carregado, como DEAE. Tipicamente, a matriz tem que ser de tal natureza que não se dissolva após o contato inicial com líquidos e mantenha sua integridade até hemostasia ser obtida, por exemplo, durante ao menos 1 minuto, e possibilite que a agregação de proteínas do sangue se concentre localmente no local do ferimento possibilitando, assim, o início da cascata de coagulação. Vantajosamente, a matriz é estável sob pressão geralmente exercida por um cirurgião durante a cirurgia geral para obter hemostasia geral. Vantajosamente, a natureza da matriz é tal que distribui sobre e/ou dentro do ferimento após à aplicação, opcionalmente, com o uso de compressão.
[0133] Foi observado, de acordo com a invenção, que diferentes tipos de Sephadex e agente hemostático de gelatina comercial, não conseguiram parar o sangramento (em um modelo de sangramento no fígado), isto é, não foi observada redução na intensidade do sangramento.
[0134] Os diferentes tipos de Sephadex, quando o mesmo polímero básico é incluído, isto é, dextrano reticulado fornecidos como pó, a partir do qual pastas aquosas foram preparadas, reduziram surpreenPetição 870190056211, de 18/06/2019, pág. 37/63
22/39 dentemente o sangramento.
[0135] Além disso, após a aplicação de DEAE Sephadex, o baço foi manualmente manipulado dobrando-se o órgão de ambos os lados, e não ocorreu ressangramento.
[0136] Descobriu-se que, enquanto o agente hemostático de gelatina comercial não parou o sangramento após o tempo de compressão de 60 segundos, DEAE SEPHADEX™ A-50 a 10% (p/v) parou com sucesso o sangramento, mesmo após um curto período de tempo de 30 segundos de compressão. Descobriu-se, também, que uma composição que compreende um trocador de ânions, como DEAE ligado a uma matriz, juntamente com um sal de cálcio, leva à hemostasia completa.
[0137] Essas composições substancialmente levam a uma hemostasia completa, independentemente da matriz específica usada.
[0138] Descobriu-se também que uma composição que compreende um trocador de ânions, como DEAE, ligado a uma matriz, como SEPHADEX™, SEPHACEL™ e TOYOPEARL™ (dextrano, celulose e polímero metacrílico hidroxilado, respectivamente) juntamente com um sal de cálcio leva a uma hemostasia completa.
[0139] Mais particularmente, descobriu-se que DEAE Sephadex em CaCb foi capaz de cessar o sangramento após 60 e 30 segundos de compressão.
[0140] Descobriu-se que a aplicação de DEAE SEPHADEX™ A-50 (8% p/v) poderia ser usada, sem compressão, para reduzir a intensidade do sangramento.
[0141] Descobriu-se que as capacidades hemostáticas de uma composição que compreende DEAE Sephadex (como DEAE Sephadex™ A-50) e um sal de cálcio exibem eficácia similar àquela do agente hemostático de gelatina comercial com trombina, por exemplo, quando se usa o mesmo tempo de compressão (como 30 segundos ou 10 segundos de compressão). Entretanto, a capacidade hemostática
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23/39 de um agente hemostático com base em um trocador de ânions compreendendo DEAE ligado a uma matriz e um sal de cálcio foi substancialmente superior àquela do agente hemostático de gelatina comercial na ausência de um componente biologicamente ativo, como trombina.
[0142] Descobriu-se, de acordo com a invenção, que uma composição que compreende DEAE Sephadex preparada com NaCI, mas sem um sal de cálcio, não reduziu a intensidade do sangramento.
[0143] Os resultados mostram que a hemostasia foi eficazmente obtida com o uso de uma composição que compreende grupos de DEAE ligados a uma matriz na presença de um sal de cálcio.
[0144] Os resultados também mostraram que o tempo de compressão de 30 e 60 segundos após a aplicação de DEAE Sephadex na presença de sal de cálcio resultou na hemostasia completa.
[0145] O tempo para a hemostasia (TTH) de plasma normal na presença de cálcio (por exemplo, conforme medido pelo ensaio de coagulação) é de cerca de 200 segundos. Enquanto que o TTH do plasma normal na presença de cálcio e um trocador de ânions, de acordo com a invenção, está na faixa de cerca de 10 a 180 segundos, como na faixa de cerca de 10 a 60 segundos, na faixa de cerca de 10 a 30 segundos, na faixa de cerca de 15 a 60 segundos, na faixa de cerca de 15 a 30 segundos e na faixa de cerca de 30 a 60 segundos. Em algumas modalidades, o TTH é de cerca de 30 segundos.
[0146] De acordo com a invenção, foi demonstrado que um trocador de ânions, como DEAE, ligado a uma matriz juntamente com um sal de cálcio forneceu hemostasia completa. Esse resultado foi obtido independentemente da matriz usada. Os resultados são comparáveis àqueles obtidos ao se usar um agente hemostático comercial, como gelatina, juntamente com trombina.
[0147] Descobriu-se que o QAE SEPHADEX™ juntamente com um sal de cálcio reduziu o sangramento.
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24/39 [0148] Uma composição desprovida de um sal de cálcio e/ou uma matriz não produziu efeito sobre a intensidade do sangramento.
[0149] Esses resultados com DEAE e QAE sugerem que uma composição que compreende um trocador de ânions ligado a uma matriz e incluindo um sal de cálcio é eficaz como um agente hemostático.
[0150] As capacidades hemostáticas de DEAE ligado ao polímero reticulado na presença de um sal de cálcio foram corroboradas adicionalmente em um modelo mais desafiador de sangramento problemático, modificadas a partir do que foi revelado por Holcomb JB, Pusateri AE, Harris RA, et al. (Effect of dry fibrin sealant dressings versus gauze packing on blood loss in grade V liver injuries in resuscitated swine. J Trauma. 1999; 46:49 -58), que está incorporado a título de referência como aqui descrito.
[0151] Foi mostrado que o DEAE ligado a uma matriz reticulada, de acordo com a invenção, conseguiu obter a hemostasia completa in vivo em um modelo de punção circular de baço porcino heparinizado, enquanto o DEAE não ligado a uma matriz não conseguiu diminuir a intensidade do sangramento.
[0152] A densidade (isto é,, a presença) de grupos positivamente carregados que são ligados a uma matriz, conforme apresentado na presente invenção, são mostrados como sendo de importância para se obter hemostasia. As cargas sobre uma matriz podem estar presentes vantajosamente em uma densidade que é suficiente para se obter hemostasia de acordo com a invenção.
[0153] Foi observado, de acordo com a invenção, que nem todas as cargas positivas avaliadas forneceram o mesmo nível de eficácia hemostática. Portanto, a fim de avaliar a densidade da carga e o tipo de carga, uma análise pode ser executada para assegurar que uma faixa de densidade ótima esteja presente.
[0154] Por exemplo, a matriz sintetizada pode ser monomerizada,
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25/39 como por hidrólise ácida, e aplicada a um instrumento analítico (por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão, cromatografia gasosa), capaz de separar os monômeros com base nas diferentes cargas que eles carregam. Dessa forma, uma análise pode ser executada para avaliar a densidade da carga em uma determinada molécula.
Exemplos
Materiais e métodos
Tabela 1: Materiais
| Composição | Fabricante | Descrição e preparação |
| Meio SEPHADEX™ G-50 | GE healthcare Cat. n° 17-0043-01 | Matriz: dextrano reticulado. Tamanho de partícula (pm): 50 pm-150 pm. Fornecido como um pó e preparado como uma pasta fluida (um material fluxível) para aplicação pela adição de solução de CaCÍ2 20 mM ao pó. |
| SEPHADEX™ G-75 superfino | GE healthcare Cat. n° 17-0051-01 | Matriz: dextrano reticulado. Tamanho de partícula (pm): 10 pm-40 pm. Fornecido como um pó e preparado como uma pasta fluida para aplicação pela adição de solução de CaCÍ2 20 mM ao pó. |
| DEAE SEPHADEX™ A-50 | GE healthcare Cat. n° 17-0180-01 | Matriz: dextrano reticulado. Tamanho de partícula (pm): 40 pm-120 pm. Ligante (grupo cátion): dietilaminoetil (DEAE). Fornecido como um pó e preparado como uma pasta fluida para aplicação pela adição de soluções de CaCÍ2 ou NaCI 20 mM ao pó. |
| DEAE SEPHACEL™ | GE healthcare Cat. n° 17-0500-01 | Matriz: Celulose em microesferas. Tamanho de partícula: 40 pm-160 pm. Ligante: DEAE. Fornecido como uma pasta fluida em etanol 24% (v/v). A pasta fluida foi decantada deixando a pasta fluida durante 40 minutos à temperatura ambiente (20°C a 25°C) a fim de permitir que as partículas se decantassem, então, o sobrenadante foi removido e substituído por solução de CaCl2 20 mM. O procedimento foi repetido 3 vezes. Na etapa seguinte, a pasta fluida foi colocada em um papel para secagem (por 1-2 minutos) para se obter uma pasta fluida para aplicação. |
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26/39
Continuação
| TOYOPEARL DEAE- 650M™ | TOSOH Cat. n° 0043201 | Matriz: Microesferas de metacrílico hidroxilado. Tamanho de partícula (médio): 65 pm. Ligante: DEAE. Fornecido como uma pasta fluida em etanol 20% (v/v). Preparado como pó para aplicação pela secagem da pasta fluida durante 12 horas em um forno a vácuo a 25°C, o pó resultante foi misturado com 10% (p/p) de CaCk (adicionado como um sal). |
| SP SEPHADEX™ C-50 | GE healthcare Cat. n° 17-0240-01 | Matriz: dextrano reticulado. Tamanho de partícula seca: 40 pm-120 pm. Ligante (grupo ânion): Sulfopropila (SP) Fornecido como um pó e preparado como uma pasta fluida para aplicação pela adição de solução de CaCÍ2 20 mM ao pó. |
| QAE SEPHADEX™ | GE healthcare Cat. n° 17-0200-01 | Matriz: dextrano reticulado. Tamanho de partícula (pm): 40 pm-120 pm. Ligante (grupo cátion): Dietil-(2-hidróxi-propil) aminoetila (QAE) Fornecido como um pó e preparado como uma pasta fluida para aplicação pela adição de solução de CaCl2 20 mM ao pó. |
| Solução de CaCk 20 mM | Sigma Cat. n°21097 | 0,294 g de sal dissolvido em 100 ml de água purificada (AP) para preparar 20 mM de solução. |
| DEAE puro | Sigma Cat. n° 471321 | Líquido incolor Pureza (GC) > 99,50% |
| DEAE com cálcio | Preparado pela mistura de 2 ml de DEAE (Sigma; Cat. n° 471321) com 2 ml de solução de CaCl2 40 mM para fornecer íons cálcio a uma concentração final de 20 mM | |
| Agente hemostático de gelatina comercial | Pasta fluida, preparada para aplicação de acordo com as instruções do fabricante. Concentração de gelatina 11 % p/v. | |
| Agente hemostático de gelatina comercial com trombina | Pasta fluida, preparada para aplicação de acordo com as instruções do fabricante. Concentração de gelatina 11 % p/v. Concentração final de trombina: 250 Ul/rnl. Concentração final de íons de cálcio: 10 mM. |
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Continuação
| DEAE Dextrano 500 | Pharmacosmos | Matriz: dextrano Ligante: DEAE. Massa molecular média PM: 450.000-550.000. Fornecido sob a forma de pó Preparado como pó para mistura de aplicação com 10% (p/p) de CaCÍ2 (adicionado como um sal). |
Modelo de punção circular in vivo.
[0155] O modelo foi baseado em um modelo anteriormente descrito em WO 2012087774 A1, com algumas modificações. Esse modelo avalia a eficácia de uma composição testada na redução do sangramento in vivo (eficácia hemostática).
[0156] Inicialmente, o órgão no qual seria estudada a hemostasia foi exposto e, então, submetido a uma única punção de biópsia (4 mm de diâmetro, 2 mm de profundidade nos Exemplos 1 e 5; 4 mm de diâmetro, 2 mm de profundidade ou 8 mm de diâmetro, 3 mm de profundidade no Exemplo 2, segundo experimento). O tecido na punção foi removido. A intensidade do sangramento inicial foi classificada (sangramento inicial) em uma escala de 0 a 5 em que: 0 - Nenhum sangramento; 1- Escorrimento; 2- Sangramento muito leve; 3- Sangramento leve; 4- Sangramento moderado; 5 - Sangramento grave.
[0157] Para avaliar a eficácia hemostática de cada composição testada, aproximadamente 0,5 ml de pasta fluida ou 100 mg de pó (para composições que foram aplicadas como pó) foram aplicados no ferimento de punção com sangramento. As composições que foram aplicadas como uma pasta fluida foram aplicadas no ferimento com o uso de uma seringa; as composições que foram aplicadas como um pó foram aplicadas diretamente sobre o ferimento.
[0158] Após a aplicação das composições, a compressão manual foi opcionalmente aplicada durante um tempo específico (também aqui
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28/39 chamado de tempo de compressão), com o uso de gaze. Após a compactação, a gaze foi removida e a intensidade do sangramento após aplicação foi avaliada imediatamente e após mais 1 minuto, qualitativamente (sim/não) ou quantitativamente (com o uso da escala de 0 a 5, conforme descrito acima).
[0159] Uma composição testada que reduziu a intensidade do sangramento (que começou pelo menos em 3) para 1 (escorrimento) ou 0 (nenhum sangramento) foi considerada eficaz. Para determinação qualitativa, a presença ou ausência de sangramento foi examinada visualmente, bem como com um pedaço de gaze pressionado sobre a borda da área tratada.
[0160] O modelo de punção de biópsia heparinizada é considerado um modelo adequado para a avaliação de hemostasia forte.
[0161] O tempo para a hemostasia (TTH) foi avaliado após a aplicação da composição. O tempo para a hemostasia (TTH) foi avaliado após a aplicação da composição. TTH é definido como o intervalo de tempo desde aplicação da composição até a hemostasia completa (escore 0) ser observada.
Exemplo 1: As propriedades hemostáticas de uma composição que compreende um trocador de ânions e um sal de cálcio em um modelo de baço in vivo.
[0162] A avaliação inicial das propriedades hemostáticas de uma composição que compreende um trocador de ânions e um sal de cálcio foi executada em um modelo de punção circular de baço porcino heparinizado in vivo, conforme descrito acima, usando DEAE covalentemente ligado ao Sephadex (DEAE-SEPHADEX™) como trocador de ânions. Neste experimento, o tamanho da punção foi de 4 mm de diâmetro, 2 mm de profundidade. Um tempo de compressão de 30 ou 60 segundos foi usado após a aplicação. DEAE SEPHADEX™ A-50 foi testado em duas concentrações. Neste experimento, a intensidade do
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29/39 sangramento após a aplicação foi avaliada qualitativamente.
[0163] As seguintes composições (consulte a elaboração na Tabela 1 acima) foram avaliadas quanto à sua eficácia hemostática:
1. DEAE SEPHADEX™ A-50, preparado como pasta fluida de 10% p/v em solução de CaCb 20 mM, (0,5 ml contém 50 mg de DEAE SEPHADEX™ A-50) (tempo de compressão de 30 segundos);
2. DEAE SEPHADEX™ A-50, preparado como pasta fluida de 6,6% p/v em solução de CaCb 20 mM (0,5 ml contém 33 mg de DEAE SEPHADEX™ A-50), (tempo de compressão de 60 segundos);
3. SEPHADEX™ G-75 superfine, preparado como pasta fluida de 10% p/v em solução de CaCb 20 mM (0,5 ml contém 50 mg de DEAE SEPHADEX™ G-75 Superfino), (tempo de compressão de 60 segundos);
4. SEPHADEX™ G-50 médio, preparado como pasta fluida de 10% p/v em solução de CaCb 20 mM (0,5 ml contém 50 mg de SEPHADEX™ G-50 médio), (tempo de compressão de 60 segundos);
5. Agente hemostático de gelatina comercial preparado como uma pasta fluida (0,5 ml contém 55 mg de gelatina) (tempo de compressão de 60 segundos).
[0164] Todas as quatro amostras de SEPHADEX™ compreendem o mesmo polímero básico, dextrano reticulado. As composições 1-4 foram fornecidas como pós, a partir dos quais as pastas fluidas foram preparadas, conforme descrito na Tabela 1 acima. Um agente hemostático de gelatina comercial foi usado como controle.
[0165] Descobriu-se que SEPHADEX™ G-50 médio, SEPHADEX™ G-75 superfino e o agente hemostático de gelatina comercial não conseguiram parar o sangramento, isto é, não foi observada redução na intensidade do sangramento (resultados não mostrados).
[0166] Surpreendentemente, DEAE SEPHADEX™ A-50 reduziu o sangramento em todos os tempos de compressão testados. Após a
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30/39 aplicação de DEAE SEPHADEX™ A-50, o baço foi manualmente manipulado dobrando-se o órgão de ambos os lados. Não ocorreu ressangramento em qualquer das concentrações testadas e após os dois tempos de compressão diferentes (resultados não mostrados). Como a hemostasia só ocorreu na matriz suplementada com grupos de DEAE, concluiu-se que o efeito hemostático foi devido à presença dos grupos de DEAE.
[0167] A Figura 1 mostra um resultado exemplificador obtido com o uso de DEAE SEPHADEX™ A-50 a 10% (w/v) e gelatina comercial. Conforme mostrado na figura, o agente hemostático de gelatina comercial não parou o sangramento após o tempo de compressão de 60 segundos, enquanto que DEAE SEPHADEX™ A-50 a 10% (p/v) conseguiu parar o sangramento, mesmo após um curto período de tempo de 30 segundos de compressão.
Exemplo 2: Efeito de composições que compreendem um trocador de ânions e cálcio sobre a hemostasia in vivo em modelo de fígado porcino.
[0168] No exemplo a seguir, o efeito sobre a taxa de hemostasia de cada um dos componentes de uma composição que compreende um trocador de ânions e um sal de cálcio foi avaliado, separadamente e em combinação, com o uso de um modelo de perfuração circular de fígado porcino heparinizado in vivo, conforme descrito acima. Este experimento identifica quais dentre os componentes da composição são necessários para se obter a hemostasia.
[0169] A preparação de cada composição é descrita na Tabela 1 acima. O tempo de compressão é mostrado na Tabela 2 abaixo. Neste experimento, a intensidade do sangramento inicial e a intensidade do sangramento após a aplicação foram avaliadas de acordo com a escala de 0 a 5.
[0170] As seguintes composições foram avaliadas:
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1. DEAE SEPHADEX™ A-50, preparado como pasta fluida de 8% p/v em solução de CaCb 20 mM, (0,5 ml contém 40 mg de DEAE SEPHADEX™ A-50);
2. Agente hemostático de gelatina comercial, preparado como uma pasta fluida (0,5 ml contém 55 mg de gelatina);
3. Agente hemostático de gelatina comercial com trombina, preparado como uma pasta fluida (0,5 ml contém 55 mg de gelatina);
4. SEPHADEX™ G-50 médio, preparado como pasta fluida de 14% p/v em solução de CaCb 20 mM (0,5 ml contém 70 mg de SEPHADEX™ G-50 médio).
5. DEAE SEPHADEX™ A-50, preparado como pasta fluida de 8% p/v em solução de CaCb 20 mM, (0,5 ml contém 40 mg de DEAE SEPHADEX™ A-50);
6. SP SEPHADEX™ C-50, preparado como pasta fluida de 8% p/v em solução de CaCb 20 mM, (0,5 ml contém 40 mg de SP SEPHADEX™ C-50);
7. QAE SEPHADEX™, preparado como pasta fluida de 8% p/v em solução de CaCb 20 mM, (0,5 ml contém 40 mg de QAE SEPHADEX™);
8. DEAE SEPHACEL™, preparado como uma pasta fluida (100 mg); e
9. TOYOPEARL DEAE 650M™, preparado sob a forma de pó (100 mg).
[0171] Os resultados da compressão do tempo após a aplicação de cada composição testada e a intensidade de sangramento são mostrados na Tabela 2. A redução da intensidade do sangramento foi calculada subtraindo-se a intensidade do sangramento após a aplicação da intensidade do sangramento inicial.
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Tabela 2: Efeito de composições testadas na redução da intensidade do sanqramento (modelo de sanqramento no fígado)
| Composição testada | Sal de cálcio | Tempo de compressão (segundos) | Intensidade do sangramento | ||
| Inicial | Após a aplicação | Redução* | |||
| DEAE SEPHADEX™ A-50 (8% p/v) | + | 60 | 5 | 0 | 5 |
| + | 30 | 3 | 0 | 3 | |
| + | 10 | 4 | 1 | 3 | |
| + | 0 | 2 | 1 | 1 |
* Calculada subtraindo-se a intensidade do sangramento após a aplicação da intensidade do sangramento inicial.
Tabela 3: Efeito de composições testadas na redução da intensidade do sangramento (modelo de sangramento no fígado)
| Composição testada | Cálcio Sal | Intensidade do sangramento | ||
| Inicial | Após a aplicação | Redução* | ||
| DEAE SEPHACEL™ (100 g de pasta fluida) | + | 3 | 0 | 3 |
| TOYOPEARL DEAE-650M™ (100 mg de pó) | + | 4 | 0 | 4 |
| QAE SEPHADEX™ (8% p/v) | + | 4 | 3 | 1 |
| DEAE SEPHADEX™ A-50 (8% p/v) com NaCI 20 mM | - | 3 | 3 | 0 |
| SEPHADEX™ G50 (14% p/v) | + | 3 | 3 | 0 |
| SP SEPHADEX™ C-50 (8% p/v) | + | 3 | 3 | 0 |
| Agente hemostático de gelatina comercial com trombina | + | 3 | 0 | 3 |
| Agente hemostático de gelatina comercial | - | 3 | 3 | 0 |
* Calculada subtraindo-se a intensidade do sangramento após a ap icação da intensidade do sangramento inicial.
[0172] Em geral, pode-se notar que uma composição que compreende um trocador de ânions, como DEAE, ligado a uma matriz, juntamente com um sal de cálcio, leva à hemostasia completa (consulte a Tabela 2 para DEAE SEPHADEX™ A-50, DEAE SEPHACEL™ e TOYOPEARL DEAE-650M™, todos contendo um sal de cálcio). Essas composições substancialmente levam a uma hemostasia completa, independentemente da matriz específica usada. Por exemplo, matrizes, como SEPHADEX™, SEPHACEL™ e TOYOPEARL™ (dextrano, celulose e polímero metacrílico hidroxilado, respectivamente) tiveram um efeito similar na redução da intensidade do sangramento.
[0173] Mais particularmente, DEAE SEPHADEX™ A-50 a 8% p/v
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33/39 em CaCb foi capaz de cessar o sangramento após 60 e 30 segundos de compressão. Os resultados mostraram também que a aplicação de DEAE SEPHADEX™ A-50 (8% p/v) poderia ser usada, sem compressão, para reduzir a intensidade do sangramento (Tabela 2).
[0174] As capacidades hemostáticas de uma composição que compreende DEAE SEPHADEX™ A-50 e um sal de cálcio exibiram eficácia similar à do agente hemostático de gelatina comercial com trombina com trombina, quando o mesmo tempo de compressão (30 segundos) é usado e mesmo com apenas 10 segundos de compressão. Entretanto, a capacidade hemostática de um agente hemostático com base em um trocador de ânions compreendendo DEAE ligado a uma matriz e um sal de cálcio foi substancialmente superior àquela do agente hemostático de gelatina comercial na ausência de um componente biologicamente ativo, como trombina.
[0175] Conforme mostrado na Tabela 3, uma composição compreendendo DEAE SEPHADEX™ preparado com NaCI, e na falta de um sal de cálcio não produziu redução na intensidade do sangramento, de modo que é possível concluir que a amostra não foi eficaz no interrompimento do sangramento.
[0176] Ao avaliar o impacto do grupo de troca iônica sobre a capacidade hemostática, mostrou-se que SP SEPHADEX™ contendo um grupo aniônico, sulfopropila (SP), com um sal de cálcio, não reduziu a intensidade do sangramento. Em outras palavras, um material com um grupo negativo (SP), em vez de um grupo positivo (DEAE), não foi eficaz como um agente hemostático.
[0177] Foi ainda demonstrado que um aminoetil quaternário, QAE SEPHADEX™, com um sal de cálcio, foi capaz de reduzir a intensidade do sangramento.
[0178] Também foi mostrado, como no Exemplo 1, que a matriz sozinha, na ausência de um grupo funcional (SEPHADEX™ G-50 com
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34/39 um sal de cálcio mas sem grupos DEAE) não apresentou eficácia hemostática.
[0179] Os resultados mostram que a hemostasia foi eficazmente obtida com o uso de uma composição que compreende grupos de DEAE ligados a uma matriz na presença de um sal de cálcio.
[0180] Os resultados também mostraram que o tempo de compressão de 30 e 60 segundos após a aplicação de DEAE e SEPHADEX™ A-50 (8% p/v) resultou na hemostasia completa e, portanto, o TTH foi definido como 30 segundos.
[0181] Foi, assim, demonstrado que um trocador de ânions, como DEAE, ligado a uma matriz juntamente com um sal de cálcio, forneceu hemostasia completa. Esse resultado foi obtido independentemente da matriz usada. Os resultados são comparáveis àqueles obtidos ao se usar um agente hemostático comercial como gelatina com trombina.
[0182] Descobriu-se que o QAE SEPHADEX™ juntamente com um sal de cálcio reduziu o sangramento.
[0183] Uma composição desprovida de um sal de cálcio e/ou uma matriz não produziu efeito sobre a intensidade do sangramento.
[0184] Esses resultados sugerem que uma composição que compreende um trocador de ânions e um sal de cálcio é eficaz como agente hemostático.
Exemplo 3: Efeito de composições que compreendem um trocador de ânions e um sal de cálcio sobre a hemostasia em um modelo de baço porcino in vivo.
[0185] O experimento anterior mostrou que uma composição que compreende um trocador de ânions consiste em DEAE ligado a um polímero reticulado, e um sal de cálcio, foi eficaz na redução da intensidade do sangramento em um modelo de perfuração circular do baço in vivo.
[0186] Neste experimento, a atividade hemostática da composição
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35/39 foi corroborada em outro modelo, o modelo de perfuração circular de baço porcino heparinizado in vivo (executado conforme descrito acima). Esse modelo foi mais grave que o modelo anterior com relação à intensidade do sangramento. O tempo de compressão para todas as amostras foi de 30 segundos. Para as amostras 1 a 6, o tamanho da punção foi de 4 mm de diâmetro, 2 mm de profundidade. Para as amostras 7 a 9, o tamanho da punção foi de 8 mm de diâmetro e 3 mm de profundidade. Tipicamente, a gravidade do sangramento aumentou com o aumento no tamanho da punção e/ou adição de heparina.
[0187] As seguintes amostras foram testadas quanto à sua eficácia hemostática:
1. DEAE SEPHADEX™ A-50, preparado como pasta fluida de 8% p/v em solução de CaCb 20 mM, (0,5 ml contém 40 mg de DEAE SEPHADEX™ A-50);
2. DEAE SEPHADEX™ A-50, preparado como pasta fluida de 10% p/v em solução de CaCb 20 mM, (0,5 ml contém 50 mg de DEAE SEPHADEX™ A-50) testado em duplicata;
3. Agente hemostático de gelatina comercial, preparado como uma pasta fluida (0,5 ml contém 55 mg de gelatina);
4. Agente hemostático de gelatina comercial com trombina, preparado como uma pasta fluida (0,5 ml contém 55 mg de gelatina);
5. SEPHADEX™ G-50 médio, preparado como pasta fluida de 14% p/v em solução de CaCb 20 mM (0,5 ml contém 70 mg de SEPHADEX™ G-50 médio);
6. DEAE SEPHADEX™ A-50, preparado como pasta fluida de 8% p/v em solução de CaCb 20 mM, (0,5 ml contém 40 mg de DEAE SEPHADEX™ A-50);
7. DEAE puro;
8. CaCI2 (20 mM); e
9. DEAE com CaCb.
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36/39 [0188] Observou-se que DEAE SEPHADEX™ A-50 a 8% e 10% p/v na presença de CaCb foi capaz de reduzir a intensidade do sangramento (foi observada uma redução de 2 a 3 pontos), com a porcentagem mais alta fornecendo melhores resultados. Nesse modelo, as capacidades hemostáticas de DEAE SEPHADEX™ A-50 foram superiores às do agente hemostático à base de gelatina comercial com ou sem trombina.
[0189] Conforme mostrado no experimento no fígado, nem SEPHADEX™ G-50 sozinho e nem DEAE SEPHADEX™ com um sal de sódio conseguiram reduzir a intensidade do sangramento.
[0190] DEAE puro não conseguiu reduzir a intensidade do sangramento. Concluiu-se, assim, que, quando DEAE não está ligado a um polímero reticulado, ele não funciona como um agente hemostático eficaz (isto é, não ocorreu redução significativa no sangramento). A adição de um sal de cálcio não melhorou as capacidades hemostáticas de DEAE na ausência de uma matriz, conforme pode ser observado para a composição compreendendo de DEAE com uma composição de sal de cálcio (redução de 0 pontos). Foi também demonstrado que um sal de cálcio sozinho não possui capacidades hemostáticas.
[0191] Este experimento confirmou adicionalmente o experimento anterior e mostrou que a combinação de um sal de cálcio, grupos DEAE e uma matriz foi necessária para a eficácia hemostática demonstrada.
Exemplo 4: As propriedades hemostáticas de uma solução que compreende um trocador de ãnions e um sal de cálcio em um modelo de sangramento problemático do braço porcino in vivo.
[0192] Neste Exemplo, as capacidades hemostáticas de DEAE ligado ao polímero reticulado na presença de um sal de cálcio foram testadas adicionalmente em um modelo mais desafiador de sangramento problemático, modificadas a partir do que foi revelado por Hol
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37/39 comb JB, Pusateri AE, Harris RA, et al. (Effect of dry fibrin sealant dressings versus gauze packing on blood loss in grade V liver injuries in resuscitated swine. J Trauma. 1999; 46:49 -58), que está incorporado a título de referência como aqui descrito.
[0193] DEAE SEPHADEX™ A-50 foi preparado como uma pasta fluida de 10% p/v em uma solução de CaCb 25 mM. Uma punção foi realizada com o uso de um dispositivo dedicado (consulte a Figura 2a), resultando em um ferimento em formato de X, onde cada braço tem 5,5 cm de comprimento e o orifício central tem 1,5 cm de profundidade, formato de bala e 9,5 mm de diâmetro (Figura 2b). O ferimento representou um sangramento problemático (como ferimento por bala).
[0194] Cerca de 20 ml da composição testada foram aplicados sobre o ferimento. A compressão manual foi aplicada ao local do ferimento durante quatro minutos. A composição testada parou o sangramento.
[0195] O experimento foi executado em triplicata (mais duas repetições) e resultados similares foram obtidos.
[0196] Se em uma primeira tentativa não havia material suficiente presente para se obter hemostasia completa, então, material adicional foi aplicado e a compactação foi exercida por um período adicional de três minutos. A hemostasia completa foi, então, obtida.
Exemplo 5: Avaliação do requisito de matriz [0197] No exemplo a seguir, os requisitos da matriz à qual DEAE está ligado foram adicionalmente avaliados usando um modelo de punção circular de baço porcino heparinizado in vivo, conforme descrito acima. A preparação das composições é descrita na Tabela 1 acima. O tempo de compressão foi de 60 segundos. Neste experimento, a intensidade do sangramento inicial e a intensidade do sangramento após a aplicação foram avaliadas de acordo com a escala de 0 a 5.
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38/39 [0198] DEAE Dextrano 500 é um derivado policatônico do dextrano, preparado a partir de dextrano de peso molecular médio de 500 kD, em que as cadeias de dextrano não são reticuladas.
[0199] As seguintes composições foram avaliadas:
1. DEAE SEPHADEX™ A-50, preparado como pasta fluida de 10% p/v em solução de CaCb 20 mM, (0,5 ml contém 40 mg de DEAE SEPHADEX™ A-50);
2. DEAE Dextrano 500, preparado com pó a 10% (p/p) com CaCb (100 mg de pó continha 90 mg de DEAE Dextrano e 10 mg de CaCI2).
[0200] Os resultados da intensidade do sangramento das diferentes composições testadas são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4: Efeito das composições testadas na redução da intensidade do sangramento em um modelo de sangramento do baço
| Composição testada | Cálcio Sal | Taxa de sangramento | ||
| Inicial | Após a aplicação | Redução* | ||
| DEAE SEPHADEX™ A-50 (10% em p/v) | + | 3 | 0 | 3 |
| DEAE Dextrano 500 100 mg | + | 3 | 3 | 0 |
| DEAE Dextrano 500 100 mg | + | 2 | 3 | 0 |
[0201] A ligação de DEAE a uma matriz reticulada foi bemsucedida na obtenção de hemostasia completa enquanto o DEAE não ligado a uma matriz não conseguiu reduzir a intensidade do sangramento.
Exemplo 6: Efeito de grupos carregados positivos na hemostasia [0202] A densidade (isto é, a presença) de grupos positivamente carregados que são ligados a uma matriz, conforme apresentado na presente invenção, são mostrados como sendo de importância para se obter hemostasia. As cargas sobre uma matriz podem estar presentes vantajosamente em uma densidade que é suficiente para se obter hemostasia, conforme definido acima.
[0203] Foi mostrado nos exemplos anteriores que nem todas as
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39/39 cargas positivas avaliadas forneceram o mesmo nível de eficácia hemostática. Portanto, a fim de avaliar a densidade da carga e o tipo de carga, uma análise é executada para assegurar que uma faixa de densidade ótima esteja presente.
[0204] Para essa finalidade, a matriz sintetizada é monomerizada, como por hidrólise ácida, e aplicada a um instrumento analítico (por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão, cromatografia gasosa), capaz de separar os monômeros com base nas diferentes cargas que eles carregam. Dessa forma, uma análise é executada para avaliar a densidade da carga em uma determinada molécula.
[0205] Deve-se considerar que certas características da invenção, que são, para maior clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, podem também ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Inversamente, várias características da invenção que são, por brevidade, descridas no contexto de uma única modalidade, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação ou conforme adequado em qualquer outra modalidade descrita da invenção. Certas características descritas no contexto de várias modalidades não devem ser consideradas elementos essenciais dessas modalidades, a menos que a modalidade seja inoperante sem esses elementos.
[0206] Embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com modalidades específicas da mesma, fica claro que muitas alternativas, modificações e variações serão evidentes aos versados na técnica. Consequentemente, prevê-se que o conceito abranja todas alternativas, modificações e variações contidas no escopo das reivindicações em anexo.
[0207] A citação ou identificação de qualquer referência nesse pedido não deve ser interpretada como uma confissão de que tal referência está disponível como técnica anterior à invenção.
Claims (29)
1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um trocador de ânions e um sal de cálcio para uso como medicamento para induzir a hemostasia em um local de sangramento.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o trocador de ânions compreende um ou mais grupos positivamente carregados ligados a uma matriz.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que os grupos carregados positivamente são fornecidos por uma base selecionada do grupo que consiste em uma base forte, uma base fraca e uma combinação das mesmas.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a dita base forte compreende grupos amino quaternários.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a base fraca compreende um grupo amino selecionado do grupo que consiste em um grupo amino primário, um grupo amino secundário, um grupo amino terciário e uma combinação dos mesmos.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a dita base fraca consiste em grupos dietilaminoetil (DEAE).
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizada pelo fato de que a dita matriz é selecionada do grupo que consiste em um poliéster alifático, um polissacarídeo, um polipeptídeo, poliestireno-divinilbenzeno, silica e uma combinação dos mesmos.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, caracterizada pelo fato de que a matriz é reticulada.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracteri-
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2/4 zada pelo fato de que a dita matriz é covalentemente reticulada.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a composição é substancialmente desprovida de qualquer proteína da cascata de coagulação sanguínea.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a dita composição está em uma forma selecionada do grupo que consiste em uma pasta fluida, pó, filme, emplastro e líquido.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a dita composição sob a forma de pasta fluida ou líquido compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o uso envolve a aplicação de pressão sobre a composição, opcionalmente na direção do local de sangramento.
14. Composição hemostática, caracterizada pelo fato de compreender:
um trocador de ânions;
um sal de cálcio; e opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável.
15. Composição hemostática, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o dito trocador de ânions compreende um ou mais grupos positivamente carregados ligados a uma matriz.
16. Composição hemostática, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que os grupos carregados positivamente são fornecidos por uma base selecionada do grupo que consiste em uma base forte, uma base fraca e uma combinação das mes-
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3/4 mas.
17. Composição hemostática, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a dita base forte compreende grupos amino quaternários.
18. Composição hemostática, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a base fraca compreende um grupo amino selecionado do grupo que consiste em um grupo amino primário, um grupo amino secundário, um grupo amino terciário e uma combinação dos mesmos.
19. Composição hemostática, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a dita base fraca consiste em grupos dietilaminoetil (DEAE).
20. Composição hemostática, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 19, caracterizada pelo fato de que a dita matriz é selecionada do grupo que consiste em um poliéster alifático, um polissacarídeo, um polipeptídeo, poliestireno-divinilbenzeno, silica e uma combinação dos mesmos.
21. Composição hemostática, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 20, caracterizada pelo fato de que a matriz é reticulada.
22. Composição hemostática, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o dito polímero reticulado é covalentemente reticulado.
23. Composição hemostática, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterizada pelo fato de que o dito polissacarídeo é selecionado do grupo que consiste em celulose, dextrano, agarose e combinações dos mesmos.
24. Composição hemostática, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 23, caracterizada pelo fato de que a composição é substancialmente desprovida de qualquer proteína da cascata
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4/4 de coagulação sanguínea.
25. Composição hemostática, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 24, caracterizada pelo fato de que a dita composição está em uma forma selecionada do grupo que consiste em uma pasta fluida, pó, filme, emplastro e líquido.
26. Composição hemostática, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a dita composição sob a forma de pasta fluida ou líquido compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
27. Composição hemostática, caracterizada pelo fato de compreender:
dietilaminoetil (DEAE) ligado a uma matriz; e um sal de cálcio.
28. Método para a preparação de uma composição hemostática, caracterizado pelo fato de compreender:
preparar um trocador de ânions através da ligação covalente de um ou mais grupos positivamente carregados a uma matriz reticulada; e adicionar um sal de cálcio ao dito trocador de ânions.
29. Composição hemostática, caracterizada pelo fato de ser obtida pelo método como definido na reivindicação 28.
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