ES2938568T3 - Composiciones hemostaticas - Google Patents
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Abstract
La invención describe una composición hemostática que comprende: a) un polímero biocompatible en forma de partículas adecuado para su uso en hemostasia, yb) un componente polimérico hidrofílico que comprende grupos reactivos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones hemostáticas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones hemostáticas y procesos para hacer tales composiciones.
Antecedentes de la invención
Las composiciones hemostáticas en forma estable a almacenamiento en seco que comprenden material granular estable, seco, biodegradable, biocompatible, son conocidas, por ejemplo, de WO98/008550A o WO 2003/007845A. Estos productos han sido aplicados exitosamente sobre la técnica para hemostasia. Floseal® es un ejemplo para un agente hemostático poderoso y versátil que consiste de una matriz de gelatina granular hinchada en una solución conteniendo trombina para formar una pasta capaz de fluir.
Debido a que tales productos tienen que ser aplicados a humanos, es necesario proporcionar los más altos estándares de seguridad para calidad, estabilidad en almacenamiento y esterilidad de los productos finales y los componentes de los mismos. Por otra parte, la fabricación y manejo deberían hacerse tan convenientes como eficientes como sea posible.
Por otra parte, se ha encontrado que composiciones hemostáticas previas para sanación de heridas fallan en inducir hemostasia en condiciones con hemostasia deteriorada (por ejemplo, después de heparinización). Por lo tanto, se desea proporcionar materiales y composiciones con hemostasia mejorada. Más aún, una fuerte adherencia de las composiciones aplicadas al tejido es necesaria cuando la composición es aplicada a una herida. También se desea proporcionar material con comportamiento de hinchamiento adecuado después de la aplicación a una herida. US 2006/0258560 A1 describe una composición de sellado de tejido que comprende un agente reticulado y un colágeno sintético o una gelatina sintética en un estado seco.
Un objetivo de la presente invención es superar tales problemas y proporcionar composiciones hemostáticas adecuadas con propiedades adherentes mejoradas y métodos para hacer tal composición hemostática. Las composiciones también deberían ser provistas en una manera conveniente y utilizable. Los productos deberían ser provistos, de preferencia, en formatos de producto que permiten una provisión conveniente de composiciones hemostáticas “listas para usarse”, las cuales pueden ser aplicadas directamente a una lesión sin algún paso de reconstitución lento.
Breve descripción de la invención
Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición hemostática comprendiendo:
a) un polímero biocompatible en forma particulada adecuada para uso en hemostasia, donde el polímero biocompatible es una gelatina reticulada y donde las partículas tienen un tamaño medio de 10 a 1000 |jm, y
b) un componente polimérico hidrofílico comprendiendo grupos reactivos, donde se excluye la presencia de un componente polimérico hidrofílico con grupos reactivos nucleofílicos; donde el componente polimérico hidrofílico es un reticulante hidrofílico con grupos reactivos electrofílicos y donde el polímero biocompatible y el reticulante polimérico hidrofílico están presentes en forma seca mixta.
La combinación de un polímero biocompatible en forma particulada con un componente polimérico hidrofílico proporciona una composición con propiedades hemostáticas mejoradas y con adherencia de tejido mejorada. Esto es específicamente adecuado para tratamiento de heridas, donde la inducción de hemostasia falló, por ejemplo, en condiciones con hemostasia deteriorada (por ejemplo, después de heparinización). Las composiciones de acuerdo con la presente invención mejoran la hemostasia. Adicionalmente, las composiciones de acuerdo con la presente invención muestran una fuerte adherencia al tejido cuando se aplican a una herida.
Sobre contacto con tejido sangrante, una reacción de reticulación del componente polimérico hidrofílico con las proteínas de sangre conduce a la formación de un gel con sellado y propiedades hemostáticas. La reticulación también ocurre para las proteínas de superficie de tejido y, dependiendo de la naturaleza del material polimérico biocompatible, también puede ocurrir para el material polimérico biocompatible. La última reacción contribuye a una adhesión mejorada del material de composición a la superficie de tejido herido.
Un aspecto adicional se refiere a una composición hemostática para usarse en tratar una lesión.
También se proporciona un kit para el tratamiento de una lesión, comprendiendo una composición hemostática como se describe en la presente e instrucciones para su uso.
La presente invención también se refiere a un método para producir la composición hemostática de acuerdo con la invención en una manera conveniente que permitir que la composición esté fácilmente a mano para uso médico. La divulgación se refiere además a un método para entregar una composición hemostática a un sitio objetivo en el cuerpo
de un paciente, comprendiendo dicho método entregar una composición hemostática producida mediante el proceso de la presente invención al sitio objetivo. Sin embargo, este método para entregar no es parte de la presente invención.
La presente divulgación además se refiere a un recipiente final terminado obtenido por el proceso de acuerdo con la presente invención conteniendo la presente composición hemostática. La divulgación también se refiere a un método para proporcionar una composición hemostática lista para usarse comprendiendo contactar una composición hemostática producida mediante el proceso de la presente invención con un diluyente farmacéuticamente aceptable, así como a un kit comprendiendo el recipiente final terminado y otro medio para aplicar la composición (por ejemplo, un recipiente diluyente). Las composiciones de acuerdo con la presente invención son particularmente útiles para proporcionar hemostasia en sitios sangrantes, incluyendo sitios sangrantes quirúrgicos, sitios sangrantes traumáticos y similares. Un uso ejemplar de las composiciones puede ser en sellar el tracto de tejido por arriba de una penetración de vaso sanguíneo creada para cateterización vascular.
Descripción de realizaciones específicas de la invención
La presente invención proporciona una mejora en composiciones hemostáticas. Las composiciones hemostáticas de acuerdo con la invención contienen polímeros biocompatibles en forma particulada, por ejemplo, gránulos de una gelatina reticulada adecuada para usarse en hemostasia (el “componente polimérico biocompatible hemostático” o el “polímero hemostático”. Mezclado con este polímero biocompatible para hemostasia se encuentra un componente polimérico hidrofílico comprendiendo grupos reactivos electrofílicos. De acuerdo con la presente invención, los grupos reactivos del componente polimérico han retenido su reactividad hasta que la composición es llevada al lugar de la acción clínica, por ejemplo, sobre la herida.
Los polímeros biocomaptibles en forma particulada adecuada para uso en hemostasia pueden incluir formas dimensionalmente isotrópicas o no isotrópicas. Por ejemplo, los polímeros biocompatibles de acuerdo con la presente invención pueden ser gránulos o fibras; y pueden estar presentes en estructuras discontinuas, por ejemplo, en formas de polvo.
De acuerdo con una realización preferida, el polímero biocompatible es absorbedor de líquido. Por ejemplo, sobre contacto con líquidos, por ejemplo, soluciones o suspensiones acuosas (especialmente un amortiguador o sangre), el polímero capta el líquido y exhibirá un grado de hinchamiento, dependiendo del grado de hidratación. El material de preferencia absorbe desde aproximadamente 200 % hasta aproximadamente 2000 %, especialmente desde 400 % hasta aproximadamente 1300 % de agua o amortiguador acuoso en peso, correspondiendo a un aumento nominal en diámetro o ancho de una partícula individual de subunidad en el rango desde, por ejemplo, aproximadamente 50 % hasta aproximadamente 500 %, usualmente desde aproximadamente 50 % hasta aproximadamente 250 %. Por ejemplo, si las partículas granulares (secas) tienen un rango de tamaño preferido de 0,01 mm a 1,5 mm, especialmente de 0,05 mm a 1 mm, la composición completamente hidratada (por ejemplo, después de administración sobre una herida o después de contacto con una solución amortiguadora acuosa) puede tener un rango de tamaño de 0,05 mm a 3 mm, especialmente de 0,25 mm a 1,5 mm.
El hinchamiento de equilibrio de polímeros biocompatibles preferidos de la presente invención puede variar generalmente, por ejemplo, desde 400 % hasta 1300 %, siendo de preferencia desde 500 % hasta 1100 %, dependiendo de su uso pretendido. Tal hinchamiento de equilibrio puede ser controlado, por ejemplo, (para un polímero reticulado) al variar el grado de reticulación, que a su vez es logrado al variar las condiciones de reticulación, tal como el tipo de método de reticulación, duración de exposición de un agente reticulante, concentración de un agente reticulante, temperatura de reticulación y similares. Los materiales teniendo valores de hinchamiento de equilibrio diferentes se desempeñan de manera diferente en aplicaciones diferentes. Por ejemplo, la capacidad para inhibir el sangrado en un modelo divot de hígado fue lograda muy fácilmente con materiales de gelatina reticulados teniendo un hinchamiento en el rango desde 700 % hasta 950 %. Para un tapón de arteria femoral, los valores de hinchamiento de equilibrio menores en el rango de 500 hasta 600 % son más exitosos. Así, la capacidad de controlar la reticulación e hinchamiento de equilibrio permite que las composiciones de la presente invención sean optimizadas para una variedad de usos. Además del hinchamiento de equilibrio, también es importante controlar la hidratación del material justo antes de la entrega a un sitio objetivo. La hidratación e hinchamiento de equilibrio están, por supuesto, íntimamente conectados. Un material con 0 % de hidratación será no hinchado. Un material con 100 % de hidratación estará en su contenido de agua de equilibrio. Las hidrataciones entre 0 % y 100 % corresponderán a hinchamiento entre las cantidades mínimas y máximas.
De acuerdo con la presente invención, el polímero biocompatible y el componente polimérico hidrofílico están presentes en forma seca mixta. Los polímeros biocompatibles en forma particulada adecuada para uso en hemostasia de la presente invención pueden formarse a partir de polímeros biológicos y no biológicos. Los polímeros biológicos adecuados pueden contener una proteína, un polisacárido, un polímero biológico, un polímero o biológico; y derivados y combinaciones de los mismos. Proteínas adecuadas incluyen gelatina, colágeno, albúmina, hemoglobina, fibrinógeno, fibrina, caseína, fibronectina, elastina, queratina y laminina; y derivados y combinaciones de los mismos. Es particularmente preferido el uso de gelatina o colágeno no fibrilar soluble, más preferiblemente gelatina, y formulaciones de gelatina ejemplares son expuestas más adelante. Otros polímeros biológicos adecuados incluyen polisacáridos, tales como glicosaminoglicanos, almidón, celulosa, dextrano, hemicelulosa, xilano, agarosa, alginato y quitosán; y derivados y combinaciones de los mismos. Polímeros o biológicos adecuados serán seleccionados por ser degradables por cualquiera de dos mecanismos,
es decir (1) descomposición del esqueleto polimérico, o (2) degradación de cadenas laterales, lo cual resulta en solubilidad acuosa. Polímeros biocompatibles no biológicos ejemplares adecuados para uso en hemostasia incluyen sintéticos, tales como poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilamidas, polimetacrilamidas, polietileniminas, resinas de polivinilo, poliláctidoglicólidos, policapropilactonas y polioxietilenos; y derivados y combinaciones de los mismos. También son posibles combinaciones de diferentes clases de polímeros (por ejemplo, proteínas con polisacáridos, proteínas con polímeros formadores de hidrogel no biológicos, etc.). Los polímeros hemostáticos preferidos comprenden grupos amino, específicamente si el componente polimérico hidrofílico tiene grupos reactivos, los cuales reaccionan con grupos amino sobre administración (por ejemplo, en el ambiente de herida).
“Un derivado del mismo” incluye cualquier polímero químicamente modificado, tal como, por ejemplo, un polímero reticulado.
Polímeros hemostáticos preferidos comprenden grupos nucleofílicos, tales como, por ejemplo, grupos amino, específicamente si el componente polimérico hidrofílico tiene grupos reactivos, los cuales reaccionan con grupos amino sobre administración (por ejemplo, en el ambiente de herida).
De acuerdo con la presente invención, el polímero biocompatible es gelatina reticulada.
Un polímero no reticulado puede ser reticulado en una manera adecuada para reconstituirse, por ejemplo, para formar una base de hidrogel adecuada del polímero hemostático. Por ejemplo, las moléculas poliméricas pueden ser reticuladas usando agentes reticulantes bi- o poli-funcionales, los cuales se unen covalentemente a dos o más cadenas de moléculas poliméricas. Agentes reticulantes bifuncionales ejemplares incluyen aldehídos, epóxidos, succinimidas, carbodiimidas, maleimidas, azidas, carbonatos, isocianatos, divinil sulfona, alcoholes, aminas, imidatos, anhídridos, haluros, silanos, diazoacetato, aziridinas, y similares. De manera alternativa, la reticulación puede lograrse al usar oxidantes y otros agentes, tales como peryodatos, los cuales activan cadenas laterales o porciones sobre el polímero de manera que pueden reaccionar con otras cadenas laterales o porciones para formar los enlaces de reticulación. Un método adicional de reticulación comprende exponer los polímeros a radiación, tal como radiación gamma, para activar las cadenas poliméricas para permitir las reacciones reticulantes. Los métodos reticulantes de hidrotérmicos también pueden ser adecuados. Los métodos preferidos para reticular moléculas de gelatina son descritos más adelante.
El polímero hemostático biocompatible - una vez aplicado a una herida - forma una matriz eficiente, la cual puede formar una barrera para flujo sanguíneo. Específicamente, las propiedades de hinchamiento del polímero hemostático pueden hacerlo una barrera mecánica efectiva contra procesos de hemorragias y nuevas hemorragias.
En una realización preferida, las composiciones hemostáticas de acuerdo con la presente invención son provistas o usadas como preparaciones granulares.
El polímero biocompatible adecuado para uso en hemostasia está en forma particulada, de preferencia un material granular. Este material granular puede hincharse rápidamente cuando se expone a un fluido (es decir, el diluyente) y en esta forma hinchada es capaz de contribuir a una pasta capaz de fluir que puede ser aplicada a un sitio de sangrado. El polímero biocompatible, esto es, gelatina reticulada en la presente invención, puede ser provisto como una película la cual puede ser molida entonces para formar un material granular. La mayoría de las partículas contenidas en este material granular (por ejemplo, más de 90 % p/p) tienen tamaños de partícula de 10 a 1000 |jm, especialmente 50 a 700 |jm.
El polímero biocompatible en forma particulada adecuado para uso en hemostasia es una gelatina reticulada. El polvo de gelatina reticulada seco puede ser preparado para re-hidratarse rápidamente si es contactado con un diluyente farmacéuticamente aceptable. Los gránulos de gelatina, especialmente en la forma de un polvo de gelatina, de preferencia comprenden partículas relativamente grandes, también referidas como fragmentos o sub-unidades, como se describe en WO98/08550A y WO2003/007845A. El tamaño de partícula (promedio) estará en el rango de 10 hasta 1000 jm , de preferencia desde 50 hasta 700 jm . Las composiciones secas también exhibirán un “hinchamiento de equilibrio” significativo cuando se exponen a un medio de re-hidratación acuoso (= diluyentes, también referidos como medio de reconstitución o medio de re-hidratación). De preferencia, el hinchamiento estará en el rango desde 400 % hasta 1000 %. “Hinchamiento de equilibrio” puede ser determinado al substraer el peso seco del polvo de hidrogel de gelatina de su peso cuando se hidrata completamente y así es hinchado completamente. La diferencia es dividida entonces por el peso seco y multiplicada por 100 para dar la medida de hinchamiento. El peso seco debería ser medido después de la exposición del material a una temperatura elevada durante un tiempo suficiente para remover substancialmente toda la humedad residual, por ejemplo, dos horas a 120°C. La hidratación de equilibrio del material puede lograrse al sumergir el material seco en un diluyente farmacéuticamente aceptable, tal como solución salina acuosa, durante un periodo suficiente para el contenido de agua para ser constante, normalmente desde 18 hasta 24 horas a temperatura ambiente.
Métodos ejemplares para producir gelatinas reticuladas son como sigue: La gelatina es obtenida y suspendida en una solución acuosa para formar un hidrogel no reticulado, normalmente teniendo un contenido de sólidos desde 1 % hasta 70 % en peso, usualmente desde 3 % hasta 10 % en peso. La gelatina es reticulada, normalmente mediante exposición a ya sea glutaraldehído (por ejemplo, 0,01 % a 0,05 % p/p, durante la noche a 0°C a 15°C en amortiguador acuoso), peryodato de sodio (por ejemplo, 0,05 M, mantenido a 0°C a 15°C durante 48 horas), o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (“EDC”) (por ejemplo, 0,5 % a 1,5 % p/p durante la noche a temperatura ambiente), o mediante exposición
a aproximadamente 0,3 a 3 megarads de radiación gamma o haz de electrones. De manera alternativa, las partículas de gelatina pueden ser suspendidas en un alcohol, de preferencia alcohol metílico o alcohol etílico, a un contenido de sólidos de 1 % a 70 % en peso, usualmente 3 % a 10 % en peso, y reticulado por exposición a un agente reticulante, normalmente glutaraldehído (por ejemplo, 0,01 % a 0,1 % p/p, durante la noche a temperatura ambiente). En el caso de aldehídos, el pH debería ser sostenido desde aproximadamente 6 hasta 11, de preferencia desde 7 hasta 10. Cuando se reticula con glutaraldehído, las reticulaciones son formadas vía bases de Schiff que pueden ser estabilizadas mediante reducción subsecuente, por ejemplo, mediante tratamiento con borohidruro de sodio. Después de la reticulación, los gránulos resultantes pueden ser lavados en agua y opcionalmente enjuagados en un alcohol, y secados. Los polvos secos resultantes pueden ser provistos entonces en el recipiente final como se describe en la presente.
De preferencia, el polímero biocompatible es provisto en una forma granular seca para producir las composiciones hemostáticas de acuerdo con la presente invención. Una “preparación granular seca de un polímero biocompatible” de acuerdo con la presente invención es conocido, por ejemplo, a partir de WO 98/08550 A. De preferencia, el polímero es un material granular estable seco, biodegradable, biocompatible.
El polímero seco de acuerdo con la presente invención es provisto con tamaños de partícula de 10 a 1000 |jm. Usualmente, las partículas poliméricas tienen un diámetro de partícula promedio (“diámetro de partícula promedio” es el tamaño promedio como se mide mediante difractometría láser; “tamaño promedio” (o diámetro de partícula promedio de masa) es el diámetro de partícula que divide la distribución de frecuencia a la mitad; cincuenta por ciento de las partículas de una preparación dada tienen un mayor diámetro, y cincuenta por ciento de las partículas tienen un diámetro menor) desde 10 hasta 1000 jm , especialmente 50 hasta 700 jm (tamaño promedio). Aplicar partículas mayores es principalmente dependiente de las necesidades médicas; partículas con diámetros de partícula promedio más pequeños son frecuentemente más difíciles de manejar en el proceso de producción. El polímero seco es provisto por lo tanto en forma granular. Aunque los términos polvo y granular (o granulados) son algunas veces usados para distinguir clases separadas de material, los polvos son definidos en la presente como una sub-clase especial de materiales granulares. En particular, los polvos se refieren a esos materiales granulares que tienen los tamaños de grano más finos, y que tienen por lo tanto una mayor tendencia a formar grumos cuando fluyen. Los gránulos incluyen materiales granulares más gruesos que no tienden a formar grumos excepto cuando son húmedos. Para la presente aplicación, las partículas usadas son aquéllas que pueden ser recubiertas mediante técnicas de recubrimiento adecuadas. El tamaño de partícula de los gránulos de polímero de acuerdo con la presente invención pueden, por lo tanto, ser fácilmente adaptados y optimizados a una cierta técnica de recubrimiento por las necesidades de esta técnica.
El componente polimérico hidrofílico (también referido como “componente hidrofílico reactivo” o “reticulante (polimérico) hidrofílico”) de la composición hemostática de acuerdo con la presente invención es un reticulante hidrofílico, el cual es capaz de reaccionar con sus grupos reactivos una vez que la composición hemostática es aplicada a un paciente (por ejemplo, a una herida de un paciente u otro lugar donde el paciente está en necesidad de una actividad hemostática). Por lo tanto, es importante para la presente invención que los grupos reactivos del componente polimérico sean reactivos cuando se aplican al paciente. Por lo tanto, es necesario fabricar la composición hemostática de acuerdo con la presente invención, de manera que los grupos reactivos del componente polimérico los cuales deberían reaccionar una vez que son aplicados a una herida, son retenidos durante el proceso de fabricación.
Esto puede hacerse en varias formas. Por ejemplo, los componentes poliméricos hidrofílicos usuales tienen grupos reactivos los cuales son susceptibles a hidrólisis después del contacto con agua. De acuerdo con esto, el contacto prematuro con agua o líquidos acuosos tiene que ser prevenido antes de la administración de la composición hemostática al paciente, especialmente durante la fabricación. Sin embargo, el procesamiento del componente polimérico hidrofílico durante la fabricación puede ser posible también en un medio acuoso en condiciones donde las reacciones de los grupos reactivos son inhibidas (por ejemplo, a un pH bajo). Si los componentes poliméricos hidrofílicos pueden ser fusionados, los componentes poliméricos hidrofílicos fusionados pueden ser atomizados o impresos sobre la matriz del biopolímero. También es posible mezclar una forma seca (por ejemplo, un polvo) del componente polimérico hidrofílico con una forma seca del polímero biocompatible adecuado para uso en hemostasia. Si es necesario, entonces puede aplicarse un aumento de la temperatura para fundir el componente polimérico hidrofílico rociado al polímero biocompatible adecuado para uso en hemostasia para lograr un recubrimiento permanente de la composición hemostática. De manera alternativa, estos componentes poliméricos hidrofílicos pueden ser captados en solventes orgánicos inertes (inertes con relación a los grupos reactivos de los componentes poliméricos hidrofílicos) y llevados a la matriz del biomaterial. Ejemplos de tales solventes orgánicos son etanol seco, acetona seca o diclorometano seco (los cuales son, por ejemplo, inertes para componentes poliméricos hidrofílicos, tal como PEGs substituidos con NHS-éster).
El término “un componente polimérico hidrofílico comprendiendo grupos reactivos” significa que la presencia de un segundo o adicional componente polimérico hidrofílico con grupos reactivos nucleofílicos es excluido en una composición hemostática de acuerdo con la presente invención.
En una realización preferida, el componente polimérico hidrofílico es un componente polimérico hidrofílico simple y es un polímero de óxido de polialquileno, de preferencia un polímero comprendiendo PEG. Los grupos reactivos de este polímero reactivo son grupos electrofílicos.
El componente hidrofílico reactivo puede ser un polímero de óxido de polialquileno multi-electrofílico, por ejemplo, un PEG
multi-electrofílico. El componente hidrofílico reactivo puede incluir dos o más grupos electrofílicos, de preferencia un PEG comprendiendo dos o más grupos reactivos seleccionados de succinimidilésteres (-CON(COCH2)2), aldehídos (-CHO) e isocianatos (-N=C=O), por ejemplo, un componente como se describe en WO2008/016983 A y uno de los componentes de los comercialmente disponibles bajo la marca comercial CoSeal®.
Los grupos electrofílicos preferidos del reticulante polimérico hidrofílico de acuerdo con la presente invención son grupos reactivos a los grupos amino-, carboxi-, tiol- e hidroxi- de proteínas, o mezclas de los mismos.
Los grupos reactivos específicos de amino preferidos son grupos NHS-éster, grupos imidoéster, grupos aldehído, grupos carboxi en la presencia de carbodiimidas, isocianatos o THPP (ácido beta-[Tris(hidroximetil)fosfino] propiónico), es especialmente preferido glutarato de tetrasuccinimidil pentaeritritolpoli(etilenglicol)éter (= pentaeritritol tetrakis[1-1'-oxo-5'-succinimidilpentanoato-2-poli-oxoetilenglicol]éter (= un NHS-PEG con MW 10,000).
Los grupos reactivos específicos de grupo carboxi preferidos son grupos amino en la presencia de carbodiimidas.
Los grupos reactivos específicos de grupo tiol preferidos son maleimidas o haloacetilos.
El grupo reactivo específico de grupo hidroxi preferido es el grupo isocianato. Los grupos reactivos sobre el reticulante hidrofílico pueden ser idéntico (homofuncional) o diferente (heterofuncional). El componente polimérico hidrofílico puede tener dos grupos reactivos (homobifuncional o heterobifuncional) o más (homo/hetero-trifuncional o más).
En realizaciones especiales, el material es un polímero sintético, de preferencia comprendiendo PEG. El polímero puede ser un derivado de grupos laterales activos adecuados para reticulación y adherencia a un tejido.
Por los grupos reactivos, el polímero reactivo hidrofílico tiene la capacidad para reticular proteínas de sangre y también proteínas de superficie de tejido. También es posible reticular el biomaterial.
El óxido de polialquileno multi-electrofílico puede incluir dos o más grupos succinimidilo. El óxido de polialquileno multielectrofílico puede incluir dos o más grupos maleimidilo.
De preferencia, el óxido de polialquileno multi-electrofílico es un polietilenglicol o un derivado del mismo.
En una realización más preferida, el componente polimérico hidrofílico es glutarato de tetrasuccinimidil pentaeritritolpoli(etilenglicol)éter (=COH 102, también pentaeritritol tetrakis[1-1'-oxo-5'-succinimidilpentanoato-2-polioxoetilenglicol]éter).
El componente polimérico hidrofílico es un reticulante hidrofílico. De acuerdo con una realización preferida, este reticulante tiene más de dos grupos reactivos para reticular (“brazos”), por ejemplo, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o más brazos con grupos reactivos para reticular. Por ejemplo, NHS-PEG-NHS es un reticulante hidrofílico efectivo de acuerdo con la presente invención. Sin embargo, para algunas realizaciones, un polímero de 4 brazos (por ejemplo, 4-brazos-p-NP-PEG) puede ser más preferido; con base en la misma razón fundamental, un polímero de 8 brazos (por ejemplo, 8-brazos-NHS-PEG) puede incluso ser más preferido para estas realizaciones donde es benéfica la reticulación de múltiples grupos reactivos. Más aún, el reticulante hidrofílico de acuerdo con la presente invención es un polímero, es decir, una molécula grande (macromolécula) compuesta por unidades estructurales repetitivas, las cuales están normalmente conectadas mediante enlaces químicos covalentes. El componente polimérico hidrofílico de acuerdo con la presente invención debería tener un peso molecular de al menos 1000 Da (para servir apropiadamente como reticulante en la composición hemostática de acuerdo con la presente invención), de preferencia, los polímeros reticulantes de acuerdo con la presente invención tiene un peso molecular de al menos 5000 Da, especialmente de al menos 8000 Da.
Para algunos reticulantes hidrofílicos, la presencia de condiciones de reacción básica (por ejemplo, en el sitio de administración) es preferida o necesaria para desempeño funcional (por ejemplo, para una reacción reticulante más rápida en el sitio de administración). Por ejemplo, los iones de carbonato o bicarbonato (por ejemplo, como un amortiguador con un pH de 7,6 o mayor, de preferencia de 8,0 o mayor, especialmente de 8,3 y mayor) pueden ser provistos adicionalmente en el sitio de administración (por ejemplo, como una solución amortiguadora o como una tela o cojín remojado con tal amortiguador), con el fin de permitir un desempeño mejorado de la composición hemostática de acuerdo con la presente invención o para permitir el uso eficiente como un material adherente de herida y/o hemostático.
La reactividad del componente polimérico hidrofílico (el cual, como es mencionado, actúa como un reticulante) en la composición de acuerdo con la presente invención es retenida en la composición. Esto significa que los grupos reactivos del reticulante todavía no han sido alcanzados con la composición hemostática y no son hidrolizados por agua (o al menos no en una cantidad significativa, lo cual tiene consecuencias negativas sobre la funcionalidad hemostática de las presentes composiciones). Esto puede lograrse al combinar el polímero hemostático con el reticulante hidrofílico en una manera que no conduce a la reacción de los grupos reactivos del reticulante con el polímero hemostático o con agua. Usualmente, esto incluye la omisión de condiciones acuosas (o humectación), especialmente humectación sin la presencia de condiciones ácidas (si los reticulantes no son reactivos bajo condiciones ácidas). Esto permite la provisión de materiales hemostáticos reactivos.
De acuerdo con una composición hemostática específicamente preferida de la invención, el polímero biocompatible es gelatina reticulada y el componente polimérico hidrofílico es glutarato de tetrasuccinimidil pentaeritritol poli(etilenglicol)éter.
Las proporciones preferidas del polímero biocompatible a componente polimérico hidrofílico en la composición hemostática de acuerdo con la presente invención son desde 0,1 hasta 50 % p/p, de preferencia desde 5 hasta 40 % p/p.
Las composiciones hemostáticas de acuerdo con la presente invención son provistas como composición seca, por ejemplo, como una mezcla física, del polímero hemostático y el componente reactivo hidrofílico, donde el polímero biocompatible y el componente polimérico hidrofílico están presentes en forma seca mixta. “Mixta” de acuerdo con la presente invención incluye mezclar, recubrir, impregnar, combinar, aglomerar, co-liofilizar, secar a partir de suspensión, co-llenar subsecuente o concurrentemente, co-extruir, etc., polvos.
Una composición hemostática “seca” de acuerdo con la presente invención tiene solo un contenido residual de humedad, el cual puede corresponder aproximadamente al contenido de humedad de productos disponibles comparables, tal como Floseal® (Floseal, por ejemplo, tiene aproximadamente 12 % de humedad como un producto seco). Usualmente, la composición seca de acuerdo con la presente invención tiene un contenido de humedad residual por debajo de estos productos, de preferencia por debajo de 10 % de humedad, más preferido por debajo de 5 % de humedad, más preferido por debajo de 2,5 %, especialmente por debajo de 1 % de humedad. La composición hemostática de acuerdo con la presente invención también puede tener menor contenido de humedad, por ejemplo, 0,1 % o incluso por abajo. Los contenidos de humedad preferidos de la composición hemostática seca de acuerdo con la presente invención son 0,1 a 10 %, especialmente 0,5 a 5 %. Está claro que mientras más seca esté la composición, más larga es su vida de anaquel y menor es el riesgo de que sufran las propiedades hemostáticas de la composición como un todo.
Como ya se declaró, el polímero biocompatible en forma particulada adecuada para uso en hemostasia es gelatina reticulada en forma de polvo, donde las partículas de polvo tienen un tamaño de partícula promedio de 10 a 1000 |jm, de preferencia de 50 a 750 jm , más preferido de 150 a 700 jm , especialmente de 150 a 500 jm .
Los componentes adicionales pueden estar presentes en la composición hemostática de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con realizaciones preferidas, las composiciones hemostáticas de acuerdo con la presente invención pueden comprender adicionalmente una substancia seleccionada del grupo que consiste de antifibrinolítico, procoagulante, activador de plaquetas, antibiótico, vasoconstrictor, tinte, factores de crecimiento, proteínas morfogenéticas óseas y analgésicos.
La composición hemostática de acuerdo con la presente invención puede comprender una composición adicional de gelatina y una substancia nucleofílica polivalente, de preferencia albúmina de suero humano, opcionalmente a un pH básico (por ejemplo, pH 8 a 11, de preferencia 9 a 10, especialmente a un pH de 9,5). Los 2 componentes pueden ser co aplicados entonces a una lesión.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición hemostática de acuerdo con la presente invención para usarse en el tratamiento de una lesión seleccionada del grupo que consiste de una herida, una hemorragia, tejido dañado, tejido sangrante y/o defecto óseo.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un kit para el tratamiento de una lesión seleccionada del grupo que consiste de una herida, una hemorragia, tejido dañado y/o tejido sangrante que comprende
a) una composición hemostática de acuerdo con la presente invención; y un diluyente para reconstitución de la composición hemostática; y
b) instrucciones para uso.
La presente invención también se refiere a un método para producir una composición hemostática de acuerdo con la presente invención que comprende el paso de mezclar, un polímero biocompatible adecuado para uso en hemostasia y un componente polimérico hidrofílico comprendiendo grupos reactivos en forma seca.
Se prefiere proporcionar las composiciones hemostáticas de acuerdo con la presente invención en forma seca en un recipiente de administración, de preferencia en una jeringa, opcionalmente junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable.
Estas composiciones hemostáticas de acuerdo con la presente invención pueden ser reconstituidas a preparaciones hemostáticas “listas para usarse” usando diluyentes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, soluciones iónicas acuosas). Las preparaciones “listas para usarse” pueden estar presentes o provistas como hidrogeles. Los productos de esta clase son conocidos en principio en la técnica, aunque en un formato diferente: Usualmente, los componentes son provistos como entidades separadas en forma seca. Antes de mezclar los componentes para administración a un paciente, los componentes secos son usualmente contactados por separado con diluyentes farmacéuticamente aceptables. El mezclado de los componentes es realizado entonces al mezclar los componentes reconstituidos por separado.
Por razones de estabilidad, tales productos (así como los productos de acuerdo con la presente invención) son usualmente provistos en una forma seca y llevados a la forma “lista para usarse” (lo cual usualmente está en la forma de un (hidro mel, suspensión o solución) justo antes de usarse, necesitando la adición de agentes de humectación o solvatación (suspensión).
De acuerdo con la presente invención, la composición hemostática es provista en forma seca en el recipiente final. En la forma seca, los procesos de degradación o inactivación para los componentes son significativa y apropiadamente reducidos para permitir la estabilidad de almacenamiento.
Las composiciones hemostáticas secas de acuerdo con la presente invención pueden estar reconstituidas (re-hidratados) antes de usarse al contactar la composición seca con un diluyente farmacéuticamente aceptable. Tal diluyente farmacéuticamente aceptable puede ser parte del kit de acuerdo con la presente invención (junto con la composición hemostática). El diluyente de acuerdo con la presente invención puede ser cualquier medio de reconstitución adecuado (“solución de reconstitución” o “medio de re-hidratación”) para la composición hemostática seca, lo cual permite humectación adecuada de la composición seca. De preferencia, la composición hemostática seca es reconstituida en un hidrogel, como un formato “listo para usarse”.
Los diluyentes adecuados son fluidos acuosos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, agua deionizada grado farmacéutico (si todos los componentes iónicos o amortiguadores ya están provistos en la composición seca; “agua para inyección”) o soluciones acuosas de grado farmacéutico conteniendo iones específicos y/o amortiguadores. De preferencia, el diluyente comprende una substancia seleccionada del grupo que consiste de NaCl, CaCh y acetato de sodio (o por supuesto, mezclas de los mismos).
Por ejemplo, un diluyente adecuado comprende agua para inyección, de - independientemente uno de otro - 50 a 200 mM NaCl (de preferencia 150 mM), 10 a 80 mM CaCh (de preferencia 40 mM) y 1 a 50 mM acetato de sodio (de preferencia 20 mM). De preferencia, el diluyente también puede incluir un amortiguador o sistema amortiguador, con el fin de amortiguador el pH de la composición seca reconstituida, de preferencia a un pH de 3,0 a 10,0, más preferido de 64 a 7,5, especialmente a un pH de 6,9 a 7,1.
De acuerdo con una realización preferida, el diluyente comprende además trombina, de preferencia 10 a 1000 I.U. trombina/ml, especialmente 250 a 700 I.U. trombina/ml. De preferencia, la composición hemostática en esta forma lista para usarse contiene 10 hasta 100.000 unidades internacionales (I.U.) de trombina, más preferido 100 a 10.000 I.U., especialmente 500 a 5.000 I.U. La concentración de trombina en la composición lista para usarse de preferencia está en el rango de 10 hasta 10.000 I.U., más preferido de 50 a 5.000 I.U., especialmente de 100 a 1.000 I.U./ml. El diluyente es usado en una cantidad para lograr la concentración final deseada en la composición lista para usarse. La preparación de trombina puede contener otro componente útil, tales como iones, amortiguadores, excipientes, estabilizantes, etc.
Estos diluyentes acuosos pueden contener además otros ingredientes, tales como excipientes. Un “excipiente” es una substancia inerte, la cual es adicionada a la solución, por ejemplo, para asegurar que sea trombina retenga su estabilidad química y actividad biológica sobre almacenamiento (o esterilización (por ejemplo, mediante irradiación)), o por razones estéticas, por ejemplo, color. Los excipientes preferidos incluyen albúmina humana y acetato de sodio. Las concentraciones preferidas de albúmina human en el producto reconstituido son desde 0,1 hasta 100 mg/ml, de preferencia desde 1 hasta 10 mg/ml. Las concentraciones de acetato de sodio preferidas están en el rango desde 1 hasta 10 mg/ml, especialmente 2 a 5 mg/ml.
De preferencia, la preparación de trombina contiene albúmina humana. Las sales preferidas son NaCl y/o CaCh, ambos usados en las cantidades usuales y concentraciones aplicadas para trombina (por ejemplo, 0,5 a 1,5 % NaCl (por ejemplo, 0,9 %) y/o 20 a 80 mM CaCh (por ejemplo, 40 mM)).
En una realización preferida, el diluyente farmacéuticamente aceptable es provisto en un recipiente separado. Esto puede ser de preferencia una jeringa. El diluyente en la jeringa puede ser aplicado entonces fácilmente al recipiente final para reconstitución de las composiciones hemostáticas secas de acuerdo con la presente invención. Si el recipiente final también es una jeringa, ambas jeringas pueden ser terminadas juntas en un empaque. Por lo tanto, se prefiere proporcionar las composiciones hemostáticas secas de acuerdo con la presente invención en una jeringa, la cual termina con una jeringa de diluyente con un diluyente farmacéuticamente aceptable para reconstituir dicha composición hemostática seca y estable.
De acuerdo con una realización preferida, el recipiente final contiene además una cantidad de un estabilizante efectivo para inhibir la modificación del polímero cuando se expone a la radiación de esterilización, de preferencia ácido ascórbico, ascorbato de sodio, otras sales de ácido ascórbico, o un antioxidante.
De acuerdo con otro aspecto, la presente divulgación también proporciona un método para entregar una composición hemostática de acuerdo con la invención a un sitio objetivo en el cuerpo de un paciente, comprendiendo dicho método entregar una composición hemostática producida mediante el proceso de acuerdo con la presente invención al sitio objetivo. Sin embargo, este método para entregar no es parte de la presente invención. Aunque en ciertas realizaciones, también la composición seca puede ser directamente aplicada al sitio objetivo (y, de manera opcional ser contactada con
el diluyente en el sitio objetivo, si es necesario), se prefiere contactar la composición hemostática seca con un diluyente farmacéuticamente aceptable antes de la administración al sitio objetivo, con el fin de obtener una composición hemostática en una forma humectada, especialmente una forma de hidrogel.
La presente divulgación también se refiere a un recipiente final terminado obtenido mediante el proceso de acuerdo con la presente invención. Este recipiente terminado contiene los componentes combinados en una forma estéril, estable a almacenamiento y comercializable. El recipiente final puede ser cualquier recipiente adecuado para alojar (y almacenar) compuestos farmacéuticamente administrables. Pueden usarse jeringas, viales, tubos, etc.; sin embargo, es específicamente preferido proporcionar las composiciones hemostáticas de acuerdo con la presente invención en una jeringa. Las jeringas han sido un medio de administración preferido para composiciones hemostáticas como se describe en la técnica anterior también debido a las ventajas de manejo de las jeringas en la práctica médica. Las composiciones pueden ser aplicadas entonces de preferencia (después de la reconstitución) vía agujas específicas de la jeringa o vía catéteres adecuados. Las composiciones hemostáticas reconstituidas (los cuales son de preferencia reconstituidos para formar un hidrogel) también pueden ser aplicados por otros diversos medios, por ejemplo, mediante una espátula, un cepillo, una atomización, manualmente mediante presión o mediante cualquier otra técnica convencional. La administración de la composición hemostática reconstituida a un paciente al atomizar es específicamente preferida. Usualmente, las composiciones hemostáticas reconstituidas de acuerdo con la presente invención serán aplicadas usando una jeringa o aplicador similar capaz de extruir la composición reconstituida a través de un orificio, abertura, aguja, tubo u otro paso para formar una perla, capa o porción similar de material. La ruptura mecánica de las composiciones puede ser realizada mediante extrusión a través de un orificio en la jeringa u otro aplicador, normalmente teniendo un tamaño en el rango desde 0,01 mm hasta 5,0 mm, de preferencia 0,5 mm hasta 2,5 mm. De preferencia, sin embargo, la composición hemostática será preparada inicialmente a partir de una forma seca teniendo un tamaño de partícula deseado (lo cual, sobre reconstitución, especialmente mediante hidratación, produce subunidades del tamaño requerido (por ejemplo, subunidades de hidrogel)) o será rota al tamaño requerido antes de una extrusión final u otro paso de aplicación. Es, por supuesto evidente, que estos componentes mecánicos tienen que ser provistos en forma estéril (dentro y fuera) con el fin de cumplir requerimientos de seguridad para uso humano.
Otro aspecto de la divulgación concierne un método para proporcionar una composición hemostática lista para usarse que comprende contactar una composición hemostática producida por el proceso de acuerdo con la presente invención con un diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también concierne un kit que comprende la composición hemostática seca y estable de acuerdo con la presente invención en forma terminada y un recipiente con un diluyente adecuado. Componentes adicionales del kit pueden ser instrucciones para uso, medios de administración, tales como jeringas, catéteres, cepillos, etc. (si las composiciones no están ya provistas en los medios de administración) u otros componentes necesarios para uso en la práctica médica (quirúrgica), tal como agujas o catéteres substitutos, viales extra o medios de cobertura de heridas adicionales. De preferencia, el kit de acuerdo con la presente invención comprende una jeringa que aloja la composición hemostática seca y estable y una jeringa que contiene el diluyente (o provista para captar el diluyente de otro recipiente de diluyente). De preferencia, estas dos jeringas son provistas en una forma adaptada una a otra, de manera que el diluyente puede ser entregado a la composición hemostática seca mediante otra entrada que la salida para administrar la composición reconstituida.
Por lo tanto, un método para proporcionar una forma lista para usarse de una composición hemostática de acuerdo con la presente invención, donde la composición hemostática es provista en una primera jeringa y un diluyente para reconstitución es provisto en una segunda jeringa, la primera y la segunda jeringas son conectadas una a otra, y el diluyente es llevado a la primera jeringa para producir una forma capaz de fluir de la composición hemostática; y opcionalmente regresar la forma capaz de fluir de la composición hemostática a la segunda jeringa al menos una vez, es una realización preferida de la presente invención. Este proceso (también referido como “swooshing”) proporciona una forma “lista para usarse” adecuada de las composiciones de acuerdo con la presente invención, la cual puede hacerse fácil y eficientemente también dentro de tiempos cortos, por ejemplo, en situaciones de emergencia durante cirugía. Esta forma capaz de fluir de la composición hemostática provista por tal método es específicamente adecuada para uso en el tratamiento de una lesión seleccionada del grupo que consiste de una herida, una hemorragia, tejido dañado, tejido sangrante y/o defectos óseos.
La invención es descrita adicionalmente en los ejemplos a continuación y los dibujos, aunque no está restringida a ellos.
La Figura 1 muestra gelatina reticulada mezclada con 20 % en peso de NHS-PEG hidratado con solución salina a pH neutral (Ejemplo 1) en un modelo de lesión de perforación de hígado 5 min post-aplicación.
Ejemplos
Ejemplo 1: Mezcla neutral
Se preparó una mezcla al combinar una cantidad específica de partículas de gelatina reticuladas con 20 % en peso de NHS-PEG. Normalmente, 6 g de partículas de gelatina en un tubo de prueba de 50 ml fueron mezcladas con 1,2 g de NHS-PEG usando un mezclador de extremo sobre extremo durante al menos 30 minutos, con el fin de obtener una mezcla
homogénea de ambos componentes. A partir de la mezcla obtenida, 0,96 g fueron pesados en una jeringa de 5 ml. Como un diluyente 3,5 ml de solución salina en una jeringa de 5 ml con conector luer femenino fueron usados para hidratar el componente de polvo antes de la aplicación al sitio de sangrado.
La hidratación del componente particulado con el diluyente fue lograda mediante conexión de ambas jeringas y transformando el diluyente a la jeringa llenada con la gelatina. Con el fin de obtener un producto homogéneo, el contenido de las jeringas fue empujado hacia atrás y hacia adelante al menos 21 veces. Después de la hidratación, se permitió que el producto obtenido se hidratara durante 2 minutos. Un producto obtenido fue aplicado a una herida sangrante usando una punta de aplicador apropiado unida a la jeringa con un luer macho.
Ejemplo 2: Mezcla básica
Con el fin de obtener un hemostato capaz de fluir reactivo más rápido, la mezcla como se describió en el Ejemplo 1 fue hidratada al usar 3,5 ml de un amortiguador básico teniendo pH de 9,5 como un diluyente.
Se permitió que un producto obtenido se hidratara durante 2 minutos y se aplicó a una herida sangrante.
Ejemplo 3: Mezcla ácida
Con el fin de obtener un hemostato capaz de fluir reactivo con estabilidad prolongada, la mezcla como se describió en el Ejemplo 1 fue hidratada con 3,5 ml de solución salina teniendo pH ajustado a 1,5 con 1M de HCl como un diluyente. Se permitió que un producto obtenido se hidratara durante 2 minutos y se aplicó a una herida sangrante.
Ejemplo 4: Estudio in vivo
Se probó una preparación del Ejemplo 1 por eficacia hemostática sobre animal heparinizado (cerdo) en una lesión de hígado de biopsia o perforación. Cada lesión en la serie fue tratada tópicamente con el producto aplicado de la jeringa a través de la punta de aplicador. Se usó la gasa humedecida para ayudar a acercar el producto de prueba a la lesión y se inició el cronómetro. Una gasa de aproximación humedecida con solución salina fue removida después de 30 segundos y el grado de hemorragia fue valorado a 30 segundos, 1, 2, 5 y 10 minutos después de que se aplicaron los artículos de prueba. El producto saturado con sangre, pero sin sangrado activo fue calificado como 0. La solución salina fue usada para irrigar los artículos de prueba en exceso lejos de las lesiones después de la valoración de 5 minutos. El desempeño de formulaciones seleccionadas en la valoración de 5 minutos es mostrado en la Figura 1.
Claims (8)
1. La composición hemostática que comprende:
a) un polímero biocompatible en forma particulada adecuada para uso en hemostasia, donde el polímero biocompatible es una gelatina reticulada y donde las partículas tienen un tamaño medio de 10 a 1000 |jm, y
b) un componente polimérico hidrofílico que comprende grupos reactivos, donde se excluye la presencia de un componente polimérico hidrofílico con grupos reactivos nucleofílicos;
donde el componente polimérico hidrofílico es un reticulador hidrofílico con grupos reactivos electrofílicos y donde el polímero biocompatible y el reticulador polimérico hidrofílico están presentes en forma seca mixta.
2. La composición hemostática de acuerdo con la reivindicación 1, donde el componente polimérico hidrofílico es un polímero de óxido de polialquileno, de preferencia un polímero comprendiendo PEG, más preferido un polímero de óxido de polialquileno multi-electrofílico, especialmente un PEG multi-electrofílico, tal como glutarato de tetrasuccinimidil pentaeritritolpoli(etilenglicol)éter.
3. La composición hemostática de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde dicho componente polimérico hidrofílico con grupos reactivos es un polietilenglicol (PEG), de preferencia un PEG comprendiendo dos o más grupos reactivos seleccionados de succinimidilésteres (-CON(COCH2)2), aldehídos (-CHO) e isocianatos (-N=C=O), especialmente succinimidilésteres.
4. La composición hemostática de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el polímero biocompatible es gelatina reticulada y el componente polimérico hidrofílico es glutarato de tetrasuccinimidil pentaeritritolpoli(etilenglicol)éter.
5. La composición hemostática de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, provista en forma seca en un recipiente de administración, de preferencia en una jeringa.
6. Composición hemostática de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para usarse en el tratamiento de una lesión seleccionada del grupo que consiste de una herida, una hemorragia, tejido dañado, tejido sangrante y/o defectos óseos.
7. Kit comprendiendo una composición hemostática en forma seca de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un diluyente para reconstitución de la composición hemostática.
8. Método para proporcionar una forma lista para usarse de una composición hemostática de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la composición hemostática es provista en una primera jeringa y un diluyente para reconstitución es provisto en una segunda jeringa, la primera y la segunda jeringas son conectadas una a otra, y el diluyente es llevado a la primera jeringa para producir una forma capaz de fluir de la composición hemostática; y opcionalmente regresando la forma capaz de fluir de la composición hemostática a la segunda jeringa al menos una vez.
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