JP6050320B2 - 止血組成物 - Google Patents
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Description
・スポンジまたはマトリックス:この物理的形態は、取り扱いが容易であるが、複雑な区域または腹腔鏡手術で使用する際には問題となる。
・繊維:この形態は、処理すべき区域が到達可能であれば、その区域に容易に配置することができ、埋め込む製品の量を少なくすることができるが、他方、血管には強く禁忌を指示する必要があり、特に循環中に繊維を通すことは避けるが、これは、そのような状況下では、塞栓症の危険性並びに器械に粘着する危険性があるためである。
・固化する液体、例えば生物学的接着剤:そのような組成物は、調製の際に一緒に混合し、反応させ、重合させる少なくとも2種類の物質を含んでなることが多い。該製品は、一般的に使用直前に、特に手術室の中で、調製する必要があり、調製に時間がかかり、予想されるものに使用する必要がある。
・スプレー:接着剤がスプレーの形態にあり、製品の推進に必要な空気を供給する装置にシリンジを接続するための特別な装置を使用する必要がある。用量、分布の均質性および/または堆積層の厚さを調整するのが困難であるか、または不可能である。
・粉体:デンプンから製造した粉体が市場で入手できる。止血粉体は、粉体により血液が吸収されることにより、機能する。デンプンは、血液に対する生物学的特性を全く有していない。この粉体の密度および粒度(サイズ等級)は非常に低く、粉体は、腹腔鏡手術には適していない埃を形成せずにスプレーすることができない。例えば国際公開第2005/072700号パンフレットに記載されている粉体は、特に腹腔鏡における傷口に均質に、正確にスプレーするのに適していない。
・特にその貯蔵中に、止血作用に有用な全ての成分を含んでなる、乾燥した、スプレー可能な粉体の製品、換言すると、即使用可能な形態で貯蔵でき、使用直前に混合する必要が無い製品を得ることができる、および/または
・その主要成分または成分が、好ましくない圧力の危険性を生じる程多くの血液を吸収しない、および/または
・その成分が、止血、機械的および生物化学的、または生物学的作用を同時に有し、および/または
・調製や止血製品の取り扱いをすることなく、直ちに使用することができ、例えば腹腔鏡検査並びに開腹術において使用することができる組成物を得ることを目的としている。
フィブリル型のコラーゲンであるコラーゲンの総重量に対して少なくとも50重量%含有量の繊維状および/またはフィブリル状コラーゲンを含んでなるコラーゲン、
少なくとも一種の単糖、および
所望により、少なくとも一種の、
・特に血液に由来するか、またはバイオテクノロジー的方法により得た、凝固因子、特にトロンビン、および
・グリコサミノグリカン、特にコンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸およびそれらの混合物
から選択された化合物を含んでなるか、またはそれらからなる止血組成物に関する。
・組成物は、組成物の総重量に対して80〜90重量%含有量のコラーゲンを含む。
・組成物は、組成物の総重量に対して1〜12.5重量%含有量の単糖を含む。
・組成物は、重量比10〜50、好ましくは19のコラーゲン/単糖を含む。
・コラーゲンは、コラーゲンの総重量に対して85~95重量%含有量の繊維状コラーゲンおよび/またはフィブリル状コラーゲンを含む。
・組成物は、組成物の総重量に対して2〜25重量%含有量のグリコサミノグリカンをさらに含む。
・組成物は、重量比2〜40のコラーゲン/総炭水化物化合物をさらに含んでなり、その際、総炭水化物化合物の重量は、単糖(複数可)の重量およびグリコサミノグリカン(複数可)の重量の合計である。
・組成物は、凝固因子、特にトロンビンを、組成物の0.01IU/mg〜20IU/mgの量でさらに含む。
・組成物は、0.4g/mLを超えるタップ密度を有する。
・組成物は、少なくとも50重量%の、サイズが200μm〜400μmである粒子を含む。
・請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物は、
・コラーゲンを、組成物の総重量に対して86.36重量%の量で、
・グルコースを、組成物の総重量に対して4.54重量%の量で、
・コンドロイチン硫酸を、組成物の総重量に対して9.09重量%の量で含んでなる。
・組成物は、トロンビンを、組成物の0.2IU/mg〜2IU/mgの量でさらに含んでなる。
a)コラーゲンの総重量に対して少なくとも70重量%含有量の繊維状コラーゲンおよび/またはフィブリル状コラーゲンを有するフィブリル型のコラーゲン、および少なくとも一種の単糖を含んでなり、この工程で使用するコラーゲンが好ましくは塩基性抽出により得られる、水性懸濁液を形成する工程、
b)生成物を、沈殿、ペーストまたはゲルの形態で、特に遠心分離またはデカンテーションにより回収する工程、
c)前記生成物を乾燥させる工程、
d)前記生成物を所望の粒度に粉砕する工程、
を含んでなる、方法に関する。
・凝固因子、特にトロンビン、および
・グリコサミノグリカン、特にコンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸硫酸、ヒアルロン酸およびそれらの混合物
から選択された少なくとも一種の化合物を加える工程e)を含んでもよい。
主として繊維状および/またはフィブリル状コラーゲンを、コラーゲンの総重量に対して少なくとも50重量%の含有量で含んでなるコラーゲン、および
少なくとも一種、特に一種の単糖、
を含んでなり、実際、それらからなる。
組成物の総重量に対して70〜99重量%、特に75〜96重量%、特に77〜93重量%、実際80〜90重量%の量のコラーゲン、コラーゲンは、繊維状および/またはフィブリル状コラーゲンを、コラーゲンの総重量に対して少なくとも50重量%の含有量で含んでなる、および
組成物の総重量に対して1〜12.5重量%、特に1.5〜10重量%、特に2〜8重量%、および特に2.5〜7.5重量%の量の、少なくとも一種の単糖、特にグルコース、
を含んでなり、実際、それらからなる。
コラーゲンの総重量に対して少なくとも50重量%含有量の、主として繊維状および/またはフィブリル状コラーゲンを含んでなるコラーゲン、
少なくとも一種、特に一種の単糖、
少なくとも一種、特に一種の凝固因子
を含んでなり、実際、それらからなる。
組成物の総重量に対して70〜99重量%、特に75〜96重量%、特に77〜93重量%、実際80〜90重量%の量のコラーゲン、該コラーゲンは、繊維状および/またはフィブリル状コラーゲンを、コラーゲンの総重量に対して少なくとも50重量%の含有量で含んでなる、
組成物の総重量に対して1〜12.5重量%、特に1.5〜10重量%、特に2〜8重量%、および特に2.5〜7.5重量%の量の、少なくとも一種の単糖、特にグルコース、および
組成物の0.01IU/mg〜20IU/mg、特に0.05IU/mg〜10IU/mg、特に0.1IU/mg〜5IU/mg、実際0.2IU/mg〜2IU/mgの、少なくとも一種、特に一種、の凝固因子、特にトロンビン
を含んでなり、実際、それらからなる。
コラーゲンの総重量に対して少なくとも50重量%含有量の、主として繊維状および/またはフィブリル状コラーゲンを含んでなるコラーゲン、
少なくとも一種、特に一種の単糖、および
少なくとも一種、特に一種のグリコサミノグリカン
を含んでなり、実際、上記からなる。
組成物の総重量に対して70〜99重量%、特に75〜96重量%、特に77〜93重量%、実際80〜90重量%の量のコラーゲン、該コラーゲンは、繊維状および/またはフィブリル状コラーゲンを、コラーゲンの総重量に対して少なくとも50重量%の含有量で含んでなる、
組成物の総重量に対して1〜10重量%、特に1〜12.5重量%、特に1.5〜10重量%、特に2〜8重量%、および特に2.5〜7.5重量%の量の、少なくとも一種の単糖、特にグルコース、および
組成物の総重量に対して2〜25重量%、特に3〜20重量%、特に4〜15重量%、特に5〜12.5重量%の量の少なくとも一種のグリコサミノグリカン、特にコンドロイチン硫酸、
を含んでなり、実際、それらからなる。
コラーゲンの総重量に対して少なくとも50重量%含有量の、繊維状および/またはフィブリル状コラーゲンを含んでなるコラーゲン、
少なくとも一種、特に一種の単糖、
少なくとも一種、特に一種の凝固因子、および
少なくとも一種、特に一種のグリコサミノグリカン、
を含んでなり、実際、それらからなる。
組成物の総重量、特に乾燥重量に対して70〜99重量%、特に75〜96重量%、特に77〜93重量%、実際80〜90重量%の量のコラーゲン、該コラーゲンは、繊維状および/またはフィブリル状コラーゲンを、コラーゲンの総重量に対して少なくとも50重量%の含有量で含んでなる、
組成物の総重量に対して1〜10重量%、特に1〜12.5重量%、特に1.5〜10重量%、特に2〜8重量%、および特に2.5〜7.5重量%の量の、少なくとも一種の単糖、特にグルコース、
組成物の0.01IU/mg〜20IU/mg、特に0.05IU/mg〜10IU/mg、特に0.1IU/mg〜5IU/mg、実際0.2IU/mg〜2IU/mgの、少なくとも一種、特に一種、の凝固因子、特にトロンビン、および
組成物の総重量に対して2〜25重量%、特に3〜20重量%、特に4〜15重量%、特に5〜12.5重量%の量の少なくとも一種のグリコサミノグリカン、特にコンドロイチン硫酸、
を含んでなり、実際、それらからなる。
フィブリル型のコラーゲン、大部分が繊維状および/またはフィブリル状コラーゲンを含んでなり、該フィブリル型のコラーゲンは、例えば、塩基性媒体中で抽出により得られ、組成物の総重量に対して約85重量%の量である、
グルコース、組成物の総重量に対して約4.9重量%の量である、
トロンビン、組成物の0.2IU/mg〜2IU/mgの量である、および
コンドロイチン硫酸、組成物の総重量に対して約10重量%の量である
を含んでなり、実際、それらからなる。
フィブリル型のコラーゲン、大部分が繊維状および/またはフィブリル状コラーゲンを含んでなり、該フィブリル型のコラーゲンは、例えば、塩基性媒体中で抽出により得られ、組成物の総重量に対して約85重量%の量である、
グルコース、組成物の総重量に対して約5重量%の量である、および
コンドロイチン硫酸、組成物の総重量に対して約10重量%の量である
を含んでなり、実際、それらからなる。
フィブリル型のコラーゲンおよび少なくとも一種の単糖、特にグルコース、を含んでなるか、またはそれらからなる粒子、特に該粒子は、本説明で定義するようなサイズ、粒度および密度を有する、および
所望により、少なくとも一種のグリコサミノグリカン、特にコンドロイチン硫酸、および/または少なくとも一種の凝固因子、特にトロンビン、を含んでなるか、またはそれらからなる粒子、特に該粒子は、本説明で定義するようなサイズ、粒度および密度を有する
を含んでなるか、またはそれらからなることができる。
コラーゲンおよび単糖を含んでなる粒子、および
所望により、少なくとも一種のグリコサミノグリカンおよび/またはトロンビン、
を含んでなる。
コラーゲン、単糖および所望により少なくとも一種のグリコサミノグリカンおよび/または凝固因子を含んでなる粒子、
コラーゲン、単糖および所望により凝固因子を含んでなる粒子および所望によりグリコサミノグリカン粒子、
コラーゲンおよび単糖を含んでなる粒子および少なくとも一種のグリコサミノグリカンおよび/または凝固因子を含んでなる粒子、
を含むことができる。
本発明の組成物、および
スプレー装置、
を備えたキットに関する。
活性化手段、
粉体貯蔵部、特に本発明の粉体を含んでなる、
粉体貯蔵部に接続されたガス貯蔵部、
粉体貯蔵部に接続されたスプレー装置、
活性化手段に連結されたバルブAを備えてなり、前記バルブAは、活性化手段が休止位置にあるときは閉鎖され、それによってガス貯蔵部と粉体貯蔵部の間のガス流をブロックし、活性化手段が活性化された時、前記バルブは開き、ガスを噴射し、粉体の少なくとも一部をスプレーする。
a)フィブリル型のコラーゲン−主として繊維状および/またはフィブリル状コラーゲン−および単糖、例えばグルコース、を含んでなり、実際、それらからなる水性懸濁液を形成する工程、
b)沈殿物、ペーストまたはゲルの形態にある生成物を、特に遠心分離またはデカンテーションにより回収する工程、
c)生成物を、例えば蒸発により、乾燥させる工程、
d)生成物を所望の粒度に、特にハンマーミルにより粉砕する工程、
e)所望により、トロンビンおよび/またはコンドロイチン硫酸を、特に固体形態で、特に粉体形態で加える工程、
を含んでなる、方法に関する。
コラーゲン:組成物の総重量に対して86.36重量%、
グルコース:組成物の総重量に対して4.54重量%、
コンドロイチン硫酸:組成物の総重量に対して9.09重量%
を含むようにする。
特に粉体形態の試験すべき製品(600mg)を5mLメスシリンダーに入れる。製品の高さを測定し、対応する体積を記録する。測定を3回繰り返す。次いで、チューブを100回硬い表面にタッピングすることにより、製品を3回充填する。製品の高さおよび対応する体積を再度測定する。これによって、それぞれかさ密度およびタップ密度と呼ぶ、充填の前および後の製品密度が得られる。
クエン酸(約0.1M)を加えたヒトの血液を、測定全体を通して、水浴中で37℃に維持する。試験すべき製品(10mg)を、キャップ付きの5mLポリプロピレン試験管中に入れ、次いでクエン酸を加えた新しい血液(2mL)を加えた。次いで、CaCl2を、血液中の最終的なCaCl2濃度が15mMになるまで加え、次いで試験管を閉じた。次いで、強く転倒させることにより(10回)、内容物をあらかた混合し、次いで試験管を水浴中に沈め、試験管を10秒間ごとに垂直位置に戻す。固まりが形成されるのに必要な時間を記録し、止血能力とする。
既知量の製品、特に粉体、を50μm、100μm、200μm、300μmおよび400μmスクリーンを2分間(スクリーン毎)に通して篩にかける。各スクリーンから得た画分を秤量する。各粒度範囲の割合を測定する。
組成物、特にコラーゲン(40mg〜70mg)、を計量ボートで秤量する。別の計量ボートに、6mLの0.15M NaClを載せる。試験すべき化合物を0.15M NaClの上に載せる(t=0)。20分後、過剰の液体を除去し、膨潤した物質を秤量する。乾燥出発物質の重量に対する水吸収量が膨潤比に相当する。
15mLフラスコを秤量し(mgでm0)、次いで乾燥組成物の粉体Xmgを加える(mgでm0+X)。0.15MのNaCl水溶液(2mL)を加え、組成物を20分間放置して膨潤させ、次いでフラスコを1,000rpmで遠心分離する。
ブタの真皮(30kg)を、アセトンで脱脂し、0.05M NaOH溶液100kg中で膨潤させる。この真皮を切断ミルで細かく切断し、得られたペーストを0.05M NaOH溶液50リットルで希釈する。次いで、混合物を、加圧下で、1mmスクリーンを通して篩にかける。次いで、得られたペーストをHClでpH6〜7.5に調節し、得られた沈殿を遠心分離または1mmスクリーンを通して濾過により集める。
例6で調製したフィブリル型のコラーゲン30gを、0.02MHCl水溶液1Lに加え、次いでこの混合物を5時間撹拌する。次に、得られた均質なペーストに、粉体化したフルクトースを、コラーゲンの重量に対して2%(0.6g)の量で加える。
例6で調製したフィブリル型のコラーゲン7.5kgを、0.05MHCl水溶液50Lに加え、次いでこの混合物を16時間撹拌する。次に、得られた均質なペーストに、粉体化したフルクトースを、コラーゲンの重量に対して5%(375g)の量で加える。
例6で調製したフィブリル型コラーゲン1000gを、0.02MHCl水溶液60mLに加え、次いでこの混合物を5時間撹拌する。次に、得られた均質なペーストに、粉体化したグルコースを、コラーゲンの重量に対して5%(50g)の量で加える。
例6で調製したフィブリル型のコラーゲン500gを、0.02MHCl水溶液300mLに加え、次いでこの混合物を5時間撹拌する。次に、得られた均質なペーストに、粉体化したグルコースを、コラーゲンの重量に対して5%(25g)の量で加える。
例9で調製した、コラーゲン、グルコース、コンドロイチン硫酸を含み、トロンビンを含まない、コラーゲンを基剤とする粉体#3を、インビボ実験の際に試験した。
左傍正中肝臓葉表面上にサイズが約10×10×1−3mm3の傷を造った。
次いで、供試製品を30秒間で貼り付けた。傷を覆うのに十分な製品を貼り付け、供試製品は、ガーゼを使用して傷口に穏やかに圧迫して保持した。
次いで、出血の等級付けを行い、到達した止血の百分率を査定した。臨床的に妥当な止血に到達した場合には、実験を停止した。そうでない場合には、別の圧迫等級付けを、圧縮5回まで行った。一回毎に、実験中の製品を新しくした。
例10で調製した、コラーゲン、グルコース、コンドロイチン硫酸、およびトロンビンを含む、粉体#4を基剤とするコラーゲンをインビボ実験の際に試験した。
動物モデル:ヘパリンを投与したブタ
腹部手術
・正中線腹腔鏡検査、肝臓曝露、外科用メスで接線方向肝臓、約10×10×1−3mmの傷、
・供試製品を、傷口が十分に覆われるように貼り付け、2分間圧迫、
・出血等級付け(スケール0〜4)、成功した場合、1回目で停止、そうでない場合、新たな圧迫および出血判定、5回まで許容。
腸骨稜手術
・背面、横方向の皮膚および筋肉を切開して腸骨稜を露出、スポンジ状骨露出によるコルチコトミー(約12×12×3mmの傷)、
・供試製品を傷口が十分に覆われるように貼り付け、圧迫2分間、
・初期出血判定およびさらなる出血等級付け(スケール0〜4)、成功した場合1回目で停止、そうでなければ、さらに圧迫および出血判の回数を行い、5回目まで許容される。
腹部手術(n=8〜10反復)−10分間の圧迫後に得た結果(=2分毎の5回)
比較用:10/10失敗
GHP#4:11/11成功
Floseal:9/9成功
Surgical:8/10成功、2/10失敗
整形外科(n=4反復)−10分間の圧迫後に得た結果(=2分毎の5回)
比較用:1/4成功、3/4失敗
GHP#4:4/4成功
Floseal:3/4成功、1/4失敗
Surgical:4/4成功
実験の目的は、コラーゲン(抽出したコラーゲンまたは粉体に粉砕したコラーゲン)中のフィブリル状/繊維状コラーゲンと非フィブリル状コラーゲンの割合を決定することである。そのような割合は、コラーゲン中の不溶なコラーゲンの割合(フィブリル状/繊維状コラーゲンに相当)および可溶なコラーゲン(非フィブリル状コラーゲンの割合)を研究することにより、決定できる。
Claims (18)
- コラーゲンの総重量に対して少なくとも70重量%含有量の繊維状コラーゲンおよび/またはフィブリル状コラーゲンを含んでなる、フィブリル型のコラーゲン、および
少なくとも一種の単糖、
を含んでなり、
前記コラーゲンが、組成物の総重量に対して80〜90重量%含まれ、
前記単糖が、組成物の総重量に対して1〜12.5重量%含まれ、
組成物の総重量に対して2〜25重量%含有量のグリコサミノグリカンをさらに含んでなる、粉体形態にある止血組成物。 - 前記組成物が、重量比10〜50、好ましくは19のコラーゲン/単糖を含んでなる、請求項1に記載の組成物。
- 前記コラーゲンが、前記コラーゲンの総重量に対して85〜95重量%含有量の繊維状コラーゲンおよび/またはフィブリル状コラーゲンを含んでなる、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組成物が、重量比2〜40のコラーゲン/総炭水化物化合物(但し、前記総炭水化物化合物の重量が、前記単糖(複数可)の重量および前記グリコサミノグリカン(複数可)の重量の合計である)をさらに含んでなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、凝固因子を前記組成物の0.01IU/mg〜20IU/mgの量でさらに含んでなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記凝固因子がトロンビンである、請求項5に記載の組成物。
- 前記組成物が、0.4g/mLを超えるタップ密度を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも50重量%の、サイズが200μm〜400μmである粒子を含んでなる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記グリコサミノグリカンが、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸およびそれらの混合物から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の総重量に対して86.36重量%の量のコラーゲン、
前記組成物の総重量に対して4.54重量%の量のグルコース、および
前記組成物の総重量に対して9.09重量%の量のコンドロイチン硫酸、
を含んでなる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。 - トロンビンを、前記組成物の0.2IU/mg〜2IU/mgの量でさらに含んでなる、請求項10に記載の組成物。
- 止血組成物の製造方法であって、
a)コラーゲンの総重量に対して少なくとも70重量%含有量の繊維状コラーゲンおよび/またはフィブリル状コラーゲンを含んでなる、塩基性抽出により得られるフィブリル型のコラーゲン、および少なくとも一種の単糖を含んでなり、前記コラーゲン含有量が組成物の総重量に対して80〜90重量%であり、前記単糖の含有量が組成物の総重量に対して1〜12.5重量%である、水性懸濁液を形成する工程、
b)生成物を、沈殿、ペーストまたはゲルの形態で回収する工程、
c)前記生成物を乾燥させる工程、
d)前記生成物を所望の粒度に粉砕する工程、および
e)少なくとも1種のグリコサミノグリカンを、組成物の総重量に対して2〜25重量%の含有量で添加する工程、
を少なくとも含んでなる、方法。 - 前記工程(b)において、生成物の回収が遠心分離またはデカンテーションにより行われる、請求項12に記載の方法。
- 前記工程e)において、少なくとも1種の凝固因子をさらに加える、請求項12または13に記載の方法。
- 前記凝固因子がトロンビンである、請求項14に記載の方法。
- 前記グリコサミノグリカンが、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸およびそれらの混合物から選択される、請求項12〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 止血剤としての使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜11および17のいずれか一項に記載の組成物、および
スプレー装置
を備えてなるキット。
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