JP7039559B2 - 止血性フロアブル剤 - Google Patents
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Description
・下記を含んでなる組成物を有する止血性粉末:
-線維状コラーゲンおよび/またはフィブリル状コラーゲンの含量がコラーゲンの総重量に対して少なくとも70重量%である、フィブリル状のコラーゲン、
-少なくとも1種の単糖類、および
-少なくとも1種のグリコサミノグリカン、
・前記止血性フロアブル剤を形成するために前記止血性粉末と混合される生理食塩水。
・前記止血性粉末の組成物において、
-前記コラーゲンは、前記止血性粉末の組成物の総重量に対して80重量%~90重量%の範囲の量で存在し、
-前記少なくとも1種の単糖類は、前記止血性粉末の組成物の総重量に対して1重量%~12.5重量%の範囲の量で存在し、かつ
-前記少なくとも1種のグリコサミノグリカンは、前記止血性粉末の組成物の総重量に対して2重量%~25重量%の範囲の量で存在する。
・前記止血性粉末の組成物において、
-前記コラーゲンは、前記止血性粉末の組成物の総重量に対して80重量%~90重量%の範囲の量で存在し、
-前記少なくとも1種の単糖類は、前記止血性粉末の組成物の総重量に対して2.5重量%~7.5重量%の範囲の量で存在し、かつ
-前記少なくとも1種のグリコサミノグリカンは、前記止血性粉末の組成物の総重量に対して5重量%~12.5重量%の範囲の量で存在する。
・前記止血性粉末の組成物において、
-前記コラーゲンは、前記止血性粉末の組成物の総重量に対して84重量%~88重量%の範囲の量で存在し、
-前記少なくとも1種の単糖類は、前記止血性粉末の組成物の総重量に対して4重量%~6重量%の範囲の量で存在し、かつ
-前記少なくとも1種のグリコサミノグリカンは、前記止血性粉末の組成物の総重量に対して8重量%~10重量%の範囲の量で存在する。
・前記止血性粉末の組成物において、前記少なくとも1種の単糖類はグルコースであり、かつ前記少なくとも1種のグリコサミノグリカンはコンドロイチン硫酸である。
・前記止血性粉末の組成物において、前記少なくとも1種のグリコサミノグリカンは、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸およびそれらの混合物から選択される。
・前記止血性粉末の組成物は、少なくとも1種の凝固因子を、前記止血性粉末の組成物の総重量に対して0.1重量%未満の量でさらに含んでなる。
・前記凝固因子はトロンビンである。
・前記生理食塩水は、蒸留水および塩化ナトリウムを含んでなり、またはからなり、ここで、前記塩化ナトリウムは、前記生理食塩水の総重量に対して0.5重量%~1.5重量%の範囲の量で、最も好ましくは、前記生理食塩水の総重量に対して0.9重量%の量で存在する。
・前記キットは、1g~2gの前記止血性粉末と、4mL~10mLの生理食塩水とを含んでなる。
・前記生理食塩水の質量は、前記止血性粉末の質量の2~10倍であり、好ましくは、前記止血性粉末の質量の4~5倍である。
・前記止血性粉末は、ベローズで形成された容器部と、前記容器部上に配置されたノズル部とを有するディスペンサーに封入され、ここで、前記ノズル部は、前記止血性フロアブル剤を形成するために前記止血性粉末と混合される前記生理食塩水を前記容器部に充填するための開口部を有する。
・前記容器部は、前記止血性フロアブル剤を形成するために前記生理食塩水での前記止血性粉末の水和を促進するように設計された形状を有する。
・前記ディスペンサーは、前記容器部へ出入する任意の開口部を閉じるために、前記ノズル部に取り外し可能に結合されるように設計されたキャップをさらに含んでなる。
a.容器中に前記止血性粉末を準備する工程、
b.前記止血性粉末の水和を促進して前記止血性フロアブル剤を形成するために、前記止血性粉末を封入する前記容器中にある量の前記生理食塩水を添加し、前記容器を閉じ、振盪する工程。
・前記方法は、後続の工程c)を含んでなり、この工程において、前記止血性フロアブル剤を封入する前記容器は一定の静止時間放置される。
・工程b)において、前記容器中に添加される生理食塩水の量は、前記キットの生理食塩水の量の50%~100%である。
・工程b)において、前記容器中に添加される生理食塩水の量は5mL~10mLであり、好ましくは、7mLである。
・工程b)において、前記容器は10秒~30秒間、好ましくは20秒間振盪される。
・工程c)において、前記静止時間は少なくとも30秒、好ましくは少なくとも60秒、さらに好ましくは少なくとも90秒である。
・工程c)において、前記静止時間は30秒~120秒、好ましくは90秒である。
下記の説明では、そうでないことを述べない限り、重量パーセンテージは、止血性粉末の組成物の総乾燥重量に対して示される。
・コラーゲンの総重量に対して少なくとも50重量%の線維状および/またはフィブリル状コラーゲン含量を主に含んでなるコラーゲン、および
・少なくとも1種の、特には1種の単糖類。
・とりわけ、前記組成物の総重量に対して70重量%~99重量%の範囲の、特には75重量%~96重量%の範囲の、特には77重量%~93重量%の範囲の、実際には80重量%~90重量%の範囲の量のコラーゲンであって、ここで、前記コラーゲンは、コラーゲンの総重量に対して少なくとも50重量%の線維状および/またはフィブリル状コラーゲン含量を含んでなる、コラーゲン、および
・前記組成物の総重量に対して1重量%~12.5重量%の範囲の、とりわけ、1.5重量%~10重量%の範囲の、特には2重量%~8重量%の範囲の、特に2.5重量%~7.5重量%の範囲の量の少なくとも1種の単糖類、特にはグルコース。
・コラーゲンの総重量に対して少なくとも50重量%の線維状および/またはフィブリル状コラーゲン含量を主に含んでなるコラーゲン、
・少なくとも1種の、特には1種の単糖類、
・少なくとも1種の、特には1種の凝固因子。
・とりわけ、前記組成物の総重量に対して70重量%~99重量%の範囲の、特には75重量%~96重量%の範囲の、特には77重量%~93重量%の範囲の、実際には80重量%~90重量%の範囲の量のコラーゲンであって、ここで、前記コラーゲン含量は、コラーゲンの総重量に対して少なくとも50重量%の線維状および/またはフィブリル状コラーゲン含量を含んでなる、コラーゲン、
・前記組成物の総重量に対して1重量%~12.5重量%の範囲の、特には1.5重量%~10重量%の範囲の、特には2重量%~8重量%の範囲の、特に2.5重量%~7.5重量%の範囲の量の少なくとも1種の単糖類、特にはグルコース、および
・前記組成物の0.01IU/mg~20IU/mg、特には0.05IU/mg~10IU/mg、特には0.1IU/mg~5IU/mg、実際には0.2IU/mg~2IU/mgの範囲の量の少なくとも1種の、特には1種の凝固因子、特にはトロンビン。
・コラーゲンの総重量に対して少なくとも50重量%の線維状および/またはフィブリル状コラーゲン含量を主に含んでなるコラーゲン、
・少なくとも1種の、特には1種の単糖類、および
・少なくとも1種の、特には1種のグリコサミノグリカン。
・とりわけ、前記組成物の総重量に対して70重量%~99重量%の範囲の、特には75重量%~96重量%の範囲の、特には77重量%~93重量%の範囲の、実際には80重量%~90重量%の範囲の量のコラーゲンであって、ここで、前記コラーゲン含量は、コラーゲンの総重量に対して少なくとも50重量%の線維状および/またはフィブリル状コラーゲン含量を含んでなる、コラーゲン、
・前記組成物の総重量に対して1重量%~10重量%の範囲の、特には1重量%~12.5重量%の範囲の、特には1.5重量%~10重量%の範囲の、特には2重量%~8重量%の範囲の、特に2.5重量%~7.5重量%の範囲の量の少なくとも1種の単糖類、特にはグルコース、および
・前記組成物の総重量に対して2重量%~25重量%の範囲の、特には3重量%~20重量%の範囲の、特には4重量%~15重量%の範囲の、特に5重量%~12.5重量%の範囲の量の少なくとも1種のグリコサミノグリカン、特にはコンドロイチン硫酸。
・コラーゲンの総重量に対して少なくとも50重量%の線維状および/またはフィブリル状コラーゲン含量を含んでなるコラーゲン、
・少なくとも1種の、特には1種の単糖類、
・少なくとも1種の、特には1種の凝固因子、および
・少なくとも1種の、特には1種のグリコサミノグリカン。
・とりわけ、前記組成物の総重量、特には乾燥重量に対して70重量%~99重量%の範囲の、特には75重量%~96重量%の範囲の、特には77重量%~93重量%の範囲の、実際には80重量%~90重量%の範囲の量のコラーゲンであって、ここで、前記コラーゲンはコラーゲンの総重量に対して少なくとも50重量%の線維状および/またはフィブリル状コラーゲン含量を含んでなる、コラーゲン、
・前記組成物の総重量に対して1重量%~10重量%の範囲の、とりわけ、1重量%~12.5重量%の範囲の、とりわけ、1.5重量%~10重量%の範囲の、特には2重量%~8重量%の範囲の、特に2.5重量%~7.5重量%の範囲の量の少なくとも1種の単糖類、特にはグルコース、
・前記組成物の0.01IU/mg~20IU/mg、特には0.05IU/mg~10IU/mg、特には0.1IU/mg~5IU/mg、実際には0.2IU/mg~2IU/mgの範囲の量の少なくとも1種の凝固因子、特にはトロンビン、および
・前記組成物の総重量に対して2重量%~25重量%の範囲の、とりわけ、3重量%~20重量%の範囲の、特には4重量%~15重量%の範囲の、特に5重量%~12.5重量%の範囲の量の少なくとも1種のグリコサミノグリカン、特にはコンドロイチン硫酸。
・線維状および/またはフィブリル状コラーゲンを主として含んでなるフィブリル状のコラーゲンであって、フィブリル状の前記コラーゲンは、例えば塩基性媒体での抽出によって得られ、かつ、前記組成物の総重量に対して、およそ85重量%の量で存在する、フィブリル状のコラーゲン、
・前記組成物の総重量に対しておよそ4.9重量%の量のグルコース、
・前記組成物の0.2IU/mg~2IU/mgの量のトロンビン、および
・前記組成物の総重量に対しておよそ10重量%の量のコンドロイチン硫酸。
・線維状および/またはフィブリル状コラーゲンを主として含んでなるフィブリル状のコラーゲンであって、フィブリル状の前記コラーゲンは、例えば塩基性媒体での抽出によって得られ、かつ、前記組成物の総重量に対して、およそ85重量%の量で存在する、フィブリル状のコラーゲン、
・前記組成物の総重量に対して5重量%の量のグルコース、
・および前記組成物の総重量に対して10重量%の量のコンドロイチン硫酸。
・フィブリル状のコラーゲンおよび少なくとも1種の単糖類、特にはグルコースを含んでなるかまたはそれらからなる粒子であって、ここで、具体的には、前記粒子は本明細書で定義したようなサイズ、粒度分布および/または密度を有し、および
・所望により、少なくとも1種のグリコサミノグリカン、特にはコンドロイチン硫酸、および/または 少なくとも1種の凝固因子、特にはトロンビンを含んでなるかまたはそれらからなる粒子であって、ここで、具体的には、前記粒子は本明細書で定義したようなサイズ、粒度分布および/または密度を有する。
・コラーゲンおよび単糖類を含んでなる粒子、ならびに
・所望により、少なくともグリコサミノグリカンおよび/またはトロンビンなどの凝固因子。
・コラーゲン、単糖類ならびに所望により少なくとも1種のグリコサミノグリカンおよび/または凝固因子を含んでなる粒子、
・コラーゲン、単糖類および所望により凝固因子および所望によりグリコサミノグリカン粒子を含んでなる粒子、
・コラーゲンおよび単糖類を含んでなる粒子ならびに少なくとも1種のグリコサミノグリカンおよび/または凝固因子を含んでなる粒子。
・工程1:止血性フロアブル剤が出血源に直接適用できるように、標的出血部位からガーゼ/パッドまたは吸引によって余分な血液を吸い取る。創傷表面は適用前にできる限り乾燥していなければならない。
・工程2:ベローズを押しつぶすことによって止血性フロアブル剤を出血源に適用する。出血源全体を覆うのに十分な製品が適用されなければならない。
・工程3:すぐに、好ましくは、生理食塩水で湿らせた(血液で湿らせてはならない)ガーゼ/パッドを使用して、標的出血部位の出血表面に対して止血材を保持し、それを傷害部に合わせる。
・工程4:止血血餅複合体を形成するために、止血材を一定の期間、例えば少なくとも2~3分標的出血部位に維持する。そっとガーゼを持ち上げ、その領域を点検する。
・工程5:止血が達成されていなければ、工程1~4を繰り返すか、または止血処置の別の方法を使用する。
・工程6:開放後に使用されなかった製品を廃棄する。
a)主に線維状および/またはフィブリル状コラーゲンを含んでなるフィブリル状のコラーゲンとグルコースなどの単糖類を含んでなる、好ましくはからなる水性懸濁液の形成、
b)とりわけ遠心分離またはデカンテーションによる沈澱、ペーストまたはゲルの形態での生成物の回収、
c)例えば蒸発による生成物の乾燥、
d)特にはハンマーミルにより生成物を所望の粒径に粉砕すること、および
e)所望による、トロンビンおよび/またはコンドロイチン硫酸の、とりわけ固体形態、特には粉末形態での添加。
・コラーゲン:組成物の総重量に対して86.36重量%、
・グルコース:組成物の総重量に対して4.54重量%、
・コンドロイチン硫酸:組成物の総重量に対して9.09重量%。
クエン酸塩(約0.1M)を添加したヒト血液を測定中、水浴で37℃に維持する。供試製品(10mg)をスナップオンキャップ付きの5mLポリプロピレンチューブに堆積させ、次に、クエン酸塩を添加した新鮮な血液(2mL)を添加する。その後、CaCl2を、血中の最終CaCl2濃度が15mMとなるように添加し、次いで、試験管を封止する。次に、これらの内容物を激しく転倒させる(10回)ことによってかき混ぜた後、この試験管を水浴に沈め、この試験管を10秒毎に垂直の位置に戻す。血餅の形成に要される時間を記載し、これは止血能に相当する。
既知量の製品、とりわけ粉末を50μm、100μm、200μm、300μmおよび400μmの篩で2分間(篩ごと)篩う。各篩から得られた画分を秤量する。各粒径範囲の割合を決定する。
15mLのフラスコを秤量し(m0 mg)、次いで、Xmgの乾燥組成物粉末を添加する(m0+X mg)。0.15MのNaCl水溶液(2mL)を添加し、この組成物を20分間膨潤させ、その後、このフラスコを1,000rpmで遠心分離する。
アセトンで脱脂したブタ真皮片(30kg)を100kgの0.05M NaOH溶液中で3時間膨潤させる。これらの真皮をカッティングミルによって細かく切断し、得られたペーストを50リットルの0.05M NaOHで希釈する。次に、この混合物を加圧下で1mmの篩で篩う。その後、得られたペーストをHClでpH6~7.5とし、得られた沈澱を遠心分離または1mmの篩を通した濾過によって集める。
30gの例4で調製されたフィブリル状のコラーゲンを1Lの0.02M HCl水溶液に添加した後、この混合物を5時間撹拌する。次に、得られた均質なペーストに粉末フルクトースをコラーゲン重量に対して2重量%(0.6g)の量で添加する。
7.5kgの例4で調製されたフィブリル状のコラーゲンを、50Lの0.05M HCl水溶液に添加した後、この混合物を16時間撹拌する。次に、得られた均質なペーストに粉末フルクトースを、コラーゲンの重量に対して5重量%(375g)の量で添加する。
例4で調製された1000gのフィブリル状のコラーゲンを60mLの0.02M HCl水溶液に添加した後、この混合物を5時間撹拌する。次に、得られた均質なペーストに、粉末グルコースをコラーゲンの重量に対して5重量%の量(50g)で添加する。
500gの例4で調製されたフィブリル状のコラーゲンを30mLの0.02M HCl水溶液に添加した後、この混合物を5時間撹拌する。次に、得られた均質なペーストに、粉末グルコースをコラーゲンの重量に対して5重量%の量(25g)で添加する。
750gの例4で調製されたフィブリル状のコラーゲンを6675mLの高精製水と混合する。この混合物を、10分間20rpmの第1の撹拌速度で、次に、15分間40rpmの第2の撹拌速度で撹拌する。
本試験の目標は、コラーゲン(抽出されたコラーゲンまたは粉砕されて粉末となったコラーゲン)においてフィブリル状/線維状コラーゲンおよび非フィブリル状コラーゲンの割合を決定することである。このような割合は、コラーゲンにおける不溶性(フィブリル状/線維状コラーゲンに相当)および可溶性コラーゲン(非フィブリル状コラーゲンに相当)の割合を調べることによって決定することができる。
- WO 2012/146655
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Claims (30)
- 下記を含んでなる止血性フロアブル剤を調製するためのキット:
・下記を含んでなる組成物を有する止血性粉末:
-線維状コラーゲンおよび/またはフィブリル状コラーゲンの含量がコラーゲンの総重量に対して少なくとも70重量%である、フィブリル状の非架橋コラーゲン、
-少なくとも1種の単糖類、および
-少なくとも1種のグリコサミノグリカン、
・前記止血性フロアブル剤を形成するために前記止血性粉末と混合される生理食塩水。 - 前記止血性粉末の組成物において、
・前記コラーゲンが前記止血性粉末の組成物の総重量に対して80重量%~90重量%の範囲の量で存在し、
・前記少なくとも1種の単糖類が前記止血性粉末の組成物の総重量に対して1重量%~12.5重量%の範囲の量で存在し、かつ
・前記少なくとも1種のグリコサミノグリカンが前記止血性粉末の組成物の総重量に対して2重量%~25重量%の範囲の量で存在する、
請求項1に記載のキット。 - 前記止血性粉末の組成物において、
・前記コラーゲンが前記止血性粉末の組成物の総重量に対して80重量%~90重量%の範囲の量で存在し、
・前記少なくとも1種の単糖類が前記止血性粉末の組成物の総重量に対して2.5重量%~7.5重量%の範囲の量で存在し、かつ
・前記少なくとも1種のグリコサミノグリカンが前記止血性粉末の組成物の総重量に対して5重量%~12.5重量%の範囲の量で存在する、
請求項1に記載のキット。 - 前記止血性粉末の組成物において、
・前記コラーゲンが前記止血性粉末の組成物の総重量に対して84重量%~88重量%の範囲の量で存在し、
・前記少なくとも1種の単糖類が前記止血性粉末の組成物の総重量に対して4重量%~6重量%の範囲の量で存在し、かつ
・前記少なくとも1種のグリコサミノグリカンが前記止血性粉末の組成物の総重量に対して8重量%~10重量%の範囲の量で存在する、
請求項1に記載のキット。 - 前記止血性粉末の組成物において、前記少なくとも1種の単糖類がグルコースであり、かつ前記少なくとも1種のグリコサミノグリカンがコンドロイチン硫酸である、請求項1~4のいずれか一項に記載のキット。
- 前記止血性粉末の組成物において、前記少なくとも1種のグリコサミノグリカンが、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸およびそれらの混合物から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載のキット。
- 前記止血性粉末の組成物が、少なくとも1種の凝固因子を、前記止血性粉末の組成物の総重量に対して0.1重量%未満の量でさらに含んでなる、請求項1~6のいずれか一項に記載のキット。
- 前記凝固因子がトロンビンである、請求項7に記載のキット。
- 前記生理食塩水が蒸留水および塩化ナトリウムを含んでなり、ここで、前記塩化ナトリウムは、前記生理食塩水の総重量に対して0.5重量%~1.5重量%の範囲の量で存在する、請求項1~8のいずれか一項に記載のキット。
- 前記生理食塩水が蒸留水および塩化ナトリウムを含んでなり、ここで、前記塩化ナトリウムは、前記生理食塩水の総重量に対して0.9重量%の量で存在する、請求項1~8のいずれか一項に記載のキット。
- 前記生理食塩水が純粋である、請求項1~8のいずれか一項に記載のキット。
- 1g~2gの止血性粉末と、4mL~10mLの生理食塩水とを含んでなる、請求項1~11のいずれか一項に記載のキット。
- 前記生理食塩水の質量が前記止血性粉末の質量の2~10倍である、請求項1~11のいずれか一項に記載のキット。
- 前記生理食塩水の質量が前記止血性粉末の質量の4~5倍である、請求項1~11のいずれか一項に記載のキット。
- 前記止血性粉末が、ベローズで形成された容器部と前記容器部上に配置されたノズル部とを有するディスペンサーに封入され、ここで、前記ノズル部は、前記止血性フロアブル剤を形成するために前記止血性粉末と混合される前記生理食塩水を前記容器部に充填するための開口部を有する、請求項1~14のいずれか一項に記載のキット。
- 前記容器部が、前記止血性フロアブル剤を形成するために、前記生理食塩水で前記止血性粉末の水和を促進するように設計された形状を有する、請求項15に記載のキット。
- 前記ディスペンサーが、前記容器部へ出入する任意の開口部を閉じるために、前記ノズル部に取り外し可能に結合されるように設計されたキャップをさらに含んでなる、請求項15または16に記載のキット。
- 前記止血性粉末と前記生理食塩水とが混合されたときに、前記止血性フロアブル剤が20Pa.s~10000Pa.sの粘度を有する、請求項1~17のいずれか一項に記載のキット。
- 下記の工程を含んでなる、請求項1~18のいずれか一項に記載のキットを用いて止血性フロアブル剤を調製するための方法:
a.容器中に前記止血性粉末を準備する工程、
b.前記止血性粉末の水和を促進して前記止血性フロアブル剤を形成するために、前記止血性粉末を封入する前記容器中に一定量の前記生理食塩水を添加し、前記容器を閉じて、振盪する工程。 - 後続の工程c)を含んでなり、この工程において、前記止血性フロアブル剤を封入する前記容器は一定の静止時間の間放置される、請求項19に記載の方法。
- 工程b)において、前記容器中に添加される生理食塩水の量が前記キットの生理食塩水の量の50%~100%である、請求項19または20に記載の方法。
- 工程b)において、前記容器中に添加される生理食塩水の量が5mL~10mLである、請求項19~21のいずれか一項に記載の方法。
- 工程b)において、前記容器中に添加される生理食塩水の量が7mLである、請求項19~21のいずれか一項に記載の方法。
- 工程b)において、前記容器が10秒~30秒振盪される、請求項19~23のいずれか一項に記載の方法。
- 工程b)において、前記容器が20秒の間振盪される、請求項19~23のいずれか一項に記載の方法。
- 工程c)において、前記静止時間が少なくとも30秒である、請求項20~25のいずれか一項に記載の方法。
- 工程c)において、前記静止時間が少なくとも60秒である、請求項20~25のいずれか一項に記載の方法。
- 工程c)において、前記静止時間が少なくとも90秒である、請求項20~25のいずれか一項に記載の方法。
- 工程c)において、前記静止時間が30秒~120秒である、請求項20~25のいずれか一項に記載の方法。
- ・工程a)において、1.65mgの量の止血性粉末が前記容器中に準備され、
・工程b)において、前記容器中に添加される生理食塩水の量が7mLであり、かつ前記容器が20秒間振盪される、
請求項19に記載の方法。
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