RU2756446C2 - Гемостатическая композиция, содержащая анионобменное вещество и соль кальция - Google Patents
Гемостатическая композиция, содержащая анионобменное вещество и соль кальция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2756446C2 RU2756446C2 RU2019122640A RU2019122640A RU2756446C2 RU 2756446 C2 RU2756446 C2 RU 2756446C2 RU 2019122640 A RU2019122640 A RU 2019122640A RU 2019122640 A RU2019122640 A RU 2019122640A RU 2756446 C2 RU2756446 C2 RU 2756446C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- hemostatic
- matrix
- bleeding
- deae
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 191
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 title claims abstract description 100
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 58
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims abstract description 127
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 121
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 56
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 claims description 50
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 31
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 24
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 23
- -1 diethylaminoethyl groups Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 11
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 10
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 9
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 7
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 claims description 5
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 127
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 81
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 81
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 37
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 37
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 37
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 37
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 37
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 31
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 22
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 19
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 15
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 14
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 14
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 7
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 7
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 6
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 3
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- 229920002491 Diethylaminoethyl-dextran Polymers 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 3
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 description 3
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N Edoxaban Chemical compound N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000487 High-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- JVIPLYCGEZUBIO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxoisoindole-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 JVIPLYCGEZUBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000025962 Crush injury Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001425 Diethylaminoethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010061932 Factor VIIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010074105 Factor Va Proteins 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000023329 Gun shot wound Diseases 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038123 Teneurin-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710122302 Teneurin-4 Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L [(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1r,3s,4r,5r,8s)-3,4-dihydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]oxy]-4-[[(1r,3r,4r,5r,8s)-8-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-sulfonatooxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]-5-hydroxy-2-( Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H]2OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]3[C@@H]4OC[C@H]3O[C@H](O)[C@@H]4O)[C@@H]1O)OS([O-])(=O)=O)[C@@H]2O ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-IYEMJOQQSA-L calcium gluconate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L calcium oxalate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C([O-])=O QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 108090001015 cancer procoagulant Proteins 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 description 1
- 229940047562 eliquis Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229960002796 polystyrene sulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011970 polystyrene sulfonate Substances 0.000 description 1
- 229940066336 pradaxa Drugs 0.000 description 1
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- 229940011622 savaysa Drugs 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019830 sodium polyphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940006186 sodium polystyrene sulfonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229940055725 xarelto Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/721—Dextrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/18—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing inorganic materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0004—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing inorganic materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/204—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with nitrogen-containing functional groups, e.g. aminoxides, nitriles, guanidines
- A61L2300/208—Quaternary ammonium compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/418—Agents promoting blood coagulation, blood-clotting agents, embolising agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к области медицины, а именно к средствам, используемым для остановки кровотечений. Предложенная гемостатическая композиция содержит анионообменное вещество, содержащее одну или более положительно заряженных групп, связанных с матрицей, и соль кальция, при этом композиция свободна от полианионов. В другом воплощении, получена и описана гемостатическая композиция, включающая: диэтиламиноэтил (ДЭАЭ), связанный с матрицей, и соль кальция, где гемостатическая композиция свободна от полианионов. Также обеспечен способ получения гемостатических композиций. Технический результат: получены и описаны композиции, обладающие улучшенными гемостатическими свойствами. 5 н. и 22 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 6 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к области гемостатических композиций. Более конкретно, изобретение относится к гемостатическим композициям, содержащим анионобменное вещество и кальция; и способам их применения.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Кровотечение представляет собой термин, обычно применяемый для описания выхода крови из кровеносной системы позвоночных. Кровотечение может возникнуть внутри тела (внутреннее кровотечение) или во вне тела (поверхностное кровотечение). Областью кровотечения может быть практически любая область тела. Обычно, внутреннее кровотечение происходит, когда кровь вытекает из–за повреждения кровеносного сосуда или органа. Поверхностное кровотечение происходит, когда кровь выходит через разрыв кожи, или когда кровь выходит через естественное отверстие в теле, такое как рот, нос, ухо, влагалище или прямая кишка.
Кровотечение могут быть вызвано самыми различными инцидентами или состояниями, в том числе травматическим повреждением (в том числе царапинами, ссадинами, рваными ранами, порезами, колотыми ранами от предметов, таких как игла или нож, травмами с размозжением тканей и огнестрельными ранениями) или определенными медицинскими условиями, такими как условия, связанные с субъектами с нарушениями свертывания, у которых снижено количество факторов свертывания крови. Дополнительно, кровотечение может быть вызвано путем применения определенных лекарственных препаратов, таких как некоторые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или предотвращающие коагуляцию лекарственные средства, например, варфарин, низкомолекулярный гепарин, апиксабан (ELIQUIS®), дабигатран (PRADAXA®), эдоксабан (SAVAYSA®) и ривароксабан (XARELTO®).
Продолжительное кровотечение при отсутствии лечения может привести к обескровливанию, то есть, чрезмерному уменьшению объема крови (гиповолемии), что приводит к смерти.
Остановка или контролирование кровотечения, также называемые гемостазом, включающие свертывание крови и стимуляцию, ускорение или усиление этого механизма, представляют собой важную часть как первой помощи, так и хирургического вмешательства. Средства и композиции, которые усиливает, стимулируют или ускоряют гемостаз, называют «гемостатические средства».
Гемостатические средства могут содержать кровоостанавливающие средства, герметизирующие вещества или связующие вещества. Как правило, кровоостанавливающие средства подразделяют на механические кровоостанавливающие средства (желатин, коллаген, окисленная восстановленная целлюлоза, и т. д.), активные кровоостанавливающие средства (такие как тромбин), жидкотекучие кровоостанавливающие средства (такие как желатиновые матрицы в сочетании с тромбином) и герметизирующие вещества на основе фибрина.
Некоторые известные кровоостанавливающие средства требуют длительной подготовки перед применением, включающей многочисленные этапы, которые тратят драгоценное время в чрезвычайных ситуациях.
Биологические кровоостанавливающие средства являются очень эффективными, но все же они несут потенциальный риск для безопасности и их производственная себестоимость высока.
Многие известные кровоостанавливающие средства требуют охлаждения, которое могут быть недоступным или очень дорогостоящим в развивающихся странах, а также в различных ситуациях (в том числе на полях сражений, в изолированных районах, в чрезвычайных ситуациях) или при сбоях в электроснабжении. Более того, требование охлаждения увеличивает затраты на производство, доставку и хранение.
Многие известные кровоостанавливающие средства являются неэффективными для пациентов, которые используют антикоагулянты, такие как гепарин, аспирин или кумадин.
Многие известные кровоостанавливающие средства включают прокоагулянты, которые несут потенциальный риск загрязнения, имеют высокую производственную себестоимость, короткий срок годности и обычно требуют охлаждения.
Таким образом, существует потребность в безопасном и эффективном кровоостанавливающем средстве, который лишен по меньшей мере некоторых недостатков предшествующего уровня техники.
Предшествующий уровень техники включает патенты США №№ 5,502,042 и 8,741,335; публикацию патента США № 2009/0062849; и патентные публикации PCT №№ WO 2013/071235 и 1993/05822.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предусмотрена гемостатическая композиция, содержащая анионобменное вещество; кальций и фармацевтически приемлемый носитель, так же как способы их применения для индуцирования гемостаза.
В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, обеспечивают способ индуцирования гемостаза в области кровотечения у нуждающемся в этом субъекта, способ, который включает нанесение на область кровотечения эффективного количества гемостатической композиции, содержащей анионобменное вещество и соль кальция.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, анионобменное вещество содержит одну или более положительно заряженных групп, связанных с матрицей.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, положительно заряженные группы (также называемые поликатионами) обеспечивают с помощью основания, выбранного из группы, состоящей из сильного основания, слабого основания и их комбинации.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, сильное основание содержит четвертичные аминогруппы.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, слабое основание содержит аминогруппу, выбранную из группы, состоящей из первичной аминогруппы, вторичной аминогруппы, третичной аминогруппы и их комбинации.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, слабое основание состоит из диэтиламиноэтильных (ДЭАЭ) групп.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, матрицу выбирают из группы, состоящей из алифатического сложного полиэфира, полисахарида, полипептида, полистирола–дивинилбензола, белка (такого как коллаген, желатин или альбумин), силикагеля и их комбинации.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, матрица является перекрестно–сшитой, необязательно, ковалентно перекрестно–сшитой.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция практически свободна от любого из белков каскада свертывания крови.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция находится в форме, выбранной из группы, состоящей из суспензии, порошка, волокна, пленки, пластыря и жидкости.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в которых композиция имеет форму суспензии или жидкости, композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, нанесение осуществляют путем применения давления на композицию, необязательно, по направлению к области кровотечения.
В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, обеспечивают гемостатическую композицию, содержащую анионобменное вещество; соль кальция; и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, анионобменное вещество содержит одну или более положительно заряженных групп, связанных с матрицей.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, анионобменное вещество связано с твердой фазой.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, положительно заряженные группы состоят из основания, выбранного из группы, состоящей из сильного основания, слабого основания и их комбинации.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, сильное основание содержит четвертичные аминогруппы.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, слабое основание содержит аминогруппу, выбранную из группы, состоящей из первичной аминогруппы, вторичной аминогруппы, третичной аминогруппы и их комбинации.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, слабое основание состоит из диэтиламиноэтильных (ДЭАЭ) групп.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, матрицу выбирают из группы, состоящей из алифатического сложного полиэфира, полисахарида, полипептида, полистирола–дивинилбензола, силикагеля и их комбинации.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, матрица является перекрестно–сшитой, необязательно, ковалентно перекрестно–сшитой.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, полисахарид выбирают из группы, состоящей из целлюлозы, декстрана, агарозы и их комбинаций.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, белок представляет собой структурный белок, такой как коллаген или желатин, или белки, имеющие высокое содержание в плазме крови, такие как альбумин.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция практически свободна от любого из белков каскада свертывания крови.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция находится в форме, выбранной из группы, состоящей из суспензии, порошка, пленки, пластыря и жидкости.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция в форме суспензии или жидкости дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, обеспечивают гемостатическую композицию, содержащую диэтиламиноэтил (ДЭАЭ), связанный с матрицей; и соль кальция.
В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, обеспечивают способ получения гемостатической композиции, включающий получение анионобменного вещества с помощью ковалентного связывания одной или более положительно заряженных групп с перекрестно–сшитой матрицей; и добавления соли кальция к указанному анионобменному веществу.
В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, обеспечивают гемостатическую композицию, получаемую способом, раскрытым в настоящем документе.
Как применяют в настоящем документе, термин «индуцирование гомеостаза» соответствует вызыванию, возникновению, стимуляции, ускорению и/или усилению гемостаза.
Как применяют в настоящем документе, термин «область кровотечения» соответствует области, которая активно кровоточит и области, склонной или восприимчивой к геморрагическим осложнениям, таким как, например, область хирургического вмешательства, область анастомоза и/или область наложения шва.
Как применяют в настоящем документе, термин «фармацевтически приемлемый носитель» соответствует любому инертному разбавителю или носителю, который не обладает биологической активностью и подходит для применения людьми или другими животными. Носитель может быть выбран из любого из носителей, известных в данной области техники, таких как, без ограничения этим, фосфатный буферный раствор (ФБР), физиологический раствор, раствор хлорида натрия, раствор хлорида кальция, лактат Рингера (ЛР), 5% декстроза в нормальном физиологическом растворе, различные сахариды, сахарные спирты (такие как маннит, сорбит) и вода для инъекций.
Как применяют в настоящем документе, термин «суспензия» соответствует густому, мягкому, влажному веществу. Обычно, суспензию получают путем смешивания сухих ингредиентов (например, порошка или твердых гидрофильных частиц) с жидкостью. Концентрация сухих ингредиентов может составлять от 0,5% до 99% масс./масс. всей композиции суспензии. Обычно, суспензия представляет собой пластичный в диапазоне температур 15–40 °C материал.
Как применяют в настоящем документе, термин «свободный от» по отношению к компоненту композиции соответствует компоненту, который присутствует в композиции в концентрации менее 0,1% масс./масс. общей композиции.
В настоящем документе термины «содержащий», «включающий» и «имеющий», а также их грамматические варианты, должны пониматься как определение указанных элементов, атрибутов, стадий или компонентов, однако они не исключают добавления одного или более дополнительных элементов, атрибутов, этапов, компонентов или их групп. Эти термины охватывают термины «состоящий из» и «состоящий по существу из».
При использовании в настоящем документе термины в единственном числе означают «по меньшей мере один», либо «один или более», за исключением случаев, когда иное явно определяется контекстом.
В настоящем документе термин «приблизительно» относится к ± 10%.
Все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, если не указано иное, имеют общепринятое значение, понятное любому специалисту в данной области, к которой имеет отношение изобретение. Кроме того, описания, материалы, способы и примеры приводятся только в целях иллюстрации и не имеют ограничительного характера. При практическом применении настоящего изобретения могут применяться способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем документе.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Некоторые варианты осуществления изобретения описаны в настоящем документе со ссылками на сопроводительные рисунки. Описание вместе с Фиг. позволяет специалисту в данной области понять, каким образом некоторые варианты осуществления изобретения можно применять на практике. Рисунки представлены для целей иллюстрации, и авторы не делают попытки показать структурные элементы какого–либо варианта осуществления подробнее, чем это необходимо для фундаментального понимания изобретения. Для полной ясности следует упомянуть, что некоторые объекты, изображенные на Фиг., показаны не в масштабе.
На Фигурах представлено следующее:
Фиг. 1 демонстрирует снижение кровотечения в in–vivo модели гепаринизированного круглого перфорированного отверстия в селезенке свиньи (диаметр 4 мм/глубина 2 мм) после нанесения ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50 (10% масс./об.) и коммерчески доступное кровоостанавливающее средство на основе желатина, со временем сдавливания 30 секунд (для ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50) или 60 секунд (для коммерчески доступного кровоостанавливающего средства на основе желатина).
Фиг. 2а демонстрирует устройство, применяемое в модели проблемного кровотечения в селезенке свиньи, чтобы создать «пулевидную» рану. Фиг. 2b демонстрирует рану, создаваемую с помощью устройства на Фиг. 2a в селезенке свиньи. Как видно на Фиг. 2b, рана приводит к тяжелому кровотечению из селезенки. ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50 получают в виде суспензии 10% масс./об. в 20 мM CaCl2 и накладывают на рану. После нанесения суспензии и времени сдавливания 4 минуты, интенсивность кровотечения после нанесения оценивают таким образом, как описано на Фиг. 1. Фиг. 2c демонстрирует пулевидную рану после нанесения ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50 и тампонирования, которая достигает полного гемостаза сильно кровоточащей раны.
ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предусмотрена гемостатическая композиция, содержащая анионобменное вещество; соль кальция и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель, так же как способы их применения в достижении гемостаза.
Принципы, способы применения и варианты осуществления изобретения, раскрытого в настоящем документе, можно лучше понять при рассмотрении сопроводительного описания. При внимательном ознакомлении с описанием специалист в данной области сможет реализовать изобретение без лишних усилий и экспериментальной работы.
Перед более подробным разъяснением по меньшей мере одного варианта осуществления следует понимать, что в своей сфере применения изобретение не обязательно ограничивается отдельными элементами конструкции и расположением компонентов и/или способами, приведенными в описании ниже. Изобретение допускает другие варианты осуществления или применение на практике или осуществление различными способами.
Фразеология и терминология в настоящем документе используются в целях описания и не должны считаться ограничивающими.
В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, обеспечивают способ индуцирования гемостаза у субъекта, нуждающегося в этом в области кровотечения, способ, который включает нанесение на область кровотечения эффективного количества гемостатической композиции, содержащей анионобменное вещество и соль кальция.
В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, обеспечивают гемостатическую композицию, содержащую анионобменное вещество и соль кальция для применения в индуцировании, гемостазе в области кровотечения.
В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, обеспечивают применение гемостатической композиции, содержащей анионобменное вещество и соль кальция, в производстве лекарственного препарата для индуцирования гемостаза.
В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, обеспечивают применение гемостатической фармацевтической композиции, содержащей анионобменное вещество и соль кальция, в производстве лекарственного препарата для индуцирования гемостаза.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способа, композиции для применения, применения или способа получения, раскрытых в настоящем документе, анионобменное вещество содержит одну или более положительно заряженных групп (при pH от 2 до 10) (также называемых поликатионами), связанных с матрицей. В некоторых подобных вариантах осуществления, гемостатическую композицию освобождают от полианионов.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способа, фармацевтической композиции для применения, применения или способа получения, раскрытых в настоящем документе, анионобменное вещество содержит одну или более положительно заряженных групп (при рН от 2 до 10) (также называемых поликатионами), связанных с матрицей. В некоторых подобных вариантах осуществления, гемостатическую композицию освобождают от полианионов (таких как полианионные полимеры).
Полианионы представляют собой молекулы или химические комплексы, имеющие более одного отрицательного заряда. Поликатионы представляют собой молекулы или химические комплексы, имеющие более одного положительного заряда.
В другом варианте осуществления, матрица может содержать анионные остатки; тем не менее, общий результирующий заряд анионобменного вещества будет положительным.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, положительно заряженные группы присутствуют в гемостатической композиции при общей ионной емкости не менее 2 ммоль/г, например, от 2 до 5, от 3 до 4 ммоль/г.
Как применяют в настоящем документе, термин «общая ионная емкость» соответствует общему количеству заряженных областей в композиции, которые доступны для обмена. Общая ионная емкость выражают на основе сухой массы, сырой массы или сырого объема.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, анионобменное вещество присутствует при концентрации 0,5–99% масс./об. общей гемостатической композиции, необязательно, при концентрации 5–15% масс./об. общей гемостатической композиции, такой как, например, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13% 14% или 15%.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в которых анионобменное вещество присутствует при концентрации по меньшей мере 10% масс./об. общей гемостатической композиции, соотношение между анионобменным веществом и кальцием в гемостатической композиции лежит в диапазоне от 1:5 до 1:70. В некоторых вариантах осуществления, соотношение составляет приблизительно 1:34.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, положительно заряженные группы состоят из основания, выбранного из группы, состоящей из сильного основания (такого как содержащее четвертичные аминогруппы), слабого основания (такого как содержащее аминогруппу выбранную из группы, состоящей из первичной аминогруппы, вторичной аминогруппы, третичной аминогруппы) и их комбинации.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, слабое основание состоит из диэтиламиноэтильных (ДЭАЭ) групп.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, положительно заряженные группы связывают с матрицей, например, подложку матрицы посредством линкера, присутствующего между подложкой матрицы и положительно заряженными группами.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, матрицу выбирают из группы, состоящей из алифатического сложного полиэфира, полисахарида, полипептида (такого как желатин, альбумин сыворотки крупного рогатого скота (АБС) или коллаген или их комбинаций), полиакриламида, сополимера акрилатов, полистирола–дивинилбензола, силикагеля и их комбинации.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, матрица является перекрестно–сшитой, необязательно, ковалентно перекрестно–сшитой. В некоторых подобных вариантах осуществления, матрицу освобождают от ионных поперечных связей.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, полисахарид выбирают из группы, состоящей из целлюлозы, декстрана, агарозы и их комбинаций.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, матрица содержит SEPHADEX™ (декстран), SEPHACEL™ (целлюлоза) или TOYOPEARL™ (гидроксилированный метакриловый полимер) или их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция находится в форме, выбранной из группы, состоящей из суспензии, порошка, пленки, пластыря и жидкости. В соответствии с некоторыми подобными вариантами осуществления, в которых композиция находится в форме суспензии или жидкости, композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способа, раскрытыми в настоящем документе, нанесение гемостатической композиции на место кровотечения осуществляют путем применения давления (например, с марлей) на композицию по направлению к месту кровотечения.
В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, обеспечивают гемостатическую композицию, содержащую анионобменное вещество; соль кальция; и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, анионобменное вещество содержит одну или более положительно заряженных групп (также называемых поликатионами), связанных с матрицей. В некоторых подобных вариантах осуществления, гемостатическая композиция практически свободна от полианионов.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, положительно заряженные группы присутствуют в гемостатической композиции при общей ионной емкости не менее 2 ммоль/г, например, от 2 до 5, от 3 до 4 ммоль/г.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в которых анионобменное вещество присутствует при концентрации по меньшей мере 10% масс./об. общей гемостатической композиции, соотношение между анионобменным веществом и кальцием в гемостатической композиции лежит в диапазоне от 1:5 до 1:70. В некоторых вариантах осуществления, соотношение составляет приблизительно 1:34.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, анионобменное вещество присутствует при концентрации 1–99% масс./об. общей гемостатической композиции, необязательно, при концентрации 5–15% масс./об. общей гемостатической композиции, такой как, например, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13% 14% или 15%.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, положительно заряженные группы обеспечивают с помощью основания, выбранного из группы, состоящей из сильного основания (такого как содержащее четвертичные аминогруппы), слабого основания (такого как содержащее аминогруппу, выбранную из группы, состоящей из первичной аминогруппы, вторичной аминогруппы, третичной аминогруппы и их комбинации) и их комбинации.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, слабое основание содержит диэтиламиноэтиловые (ДЭАЭ) группы.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, положительно заряженные группы связывают с матрицей посредством линкера, присутствующего между подложкой матрицы и положительно заряженными группами.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, матрицу выбирают из группы, состоящей из полисахарида, полипептида (такого как желатин, альбумин сыворотка крупного рогатого скота (АБС) или коллаген или их комбинации), полиакриламида, сополимера акрилатов, полистирола–дивинилбензола, силикагеля и их комбинации.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, матрица является перекрестно–сшитой, необязательно, ковалентно перекрестно–сшитой. В некоторых подобных вариантах осуществления, матрицу освобождают от ионных поперечных связей.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, полисахарид выбирают из группы, состоящей из целлюлозы, декстрана, агарозы и их комбинаций.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, матрица содержит SEPHADEX™ (декстран), SEPHACEL™ (целлюлоза) или TOYOPEARL™ (гидроксилированный метакриловый полимер) или их комбинации.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция находится в форме, выбранной из группы, состоящей из суспензии, порошка, пленки, пластыря и жидкости. В соответствии с некоторыми подобными вариантами осуществления, в которых композиция находится в форме суспензии или жидкости, композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соль, применяемая в настоящем документе, представляет собой положительный двухвалентный катион.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способа, композиции для применения, применения или гемостатической композиции, раскрытых в настоящем документе, кальций присутствует в гемостатической композиции в виде соли кальция, такой как хлорид кальция, ацетат кальция, лактат кальция, оксалат кальция, карбонат кальция, глюконат кальция, фосфат кальция, глицерофосфат кальция или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления, соль кальция представляет собой хлорид кальция, которая, необязательно, присутствует в виде раствора, дополнительно, необязательно, при концентрации от 1 до 100 мM. В некоторых подобных вариантах осуществления, кальций, который присутствует в гемостатической композиции, представляет собой хлорид кальция.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способа, композиции для применения, применения или гемостатической композиции, раскрытых в настоящем документе, гемостатическая композиция практически освобождена от всех белков каскада свертывания крови.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, матрицу освобождают от следующих полианионных полимеров: альгинатов и/или гиалуронов.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, матрицу освобождают от одного или более перекрестно–сшиваемых полианионных полимеров, выбранных из группы, состоящей из полистиролсульфоната (такого как полистиролсульфонат натрия), полиакрилата (такого как полиакрилат натрия), полиметакрилата (такого как полиметакрилат натрия), поливинилсульфата (такого как поливинилсульфат натрия), полифосфата (такого как полифосфат натрия), йота–каррагинана, каппа–каррагинана, геллановой камеди, карбоксилметилцеллюлозы, карбоксилметилагарозы, карбоксилметилдекстрана, карбоксилметилхитина, карбоксилметилхитозана, полимера, модифицированного карбоксилметиловой группой, альгината (такого как альгинат натрия), полимера, содержащего множество карбоксилатных групп, ксантановой камеди и их комбинаций.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, полимеры матрицы не модифицируют путем добавления карбоксиметильных (КМ) групп.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биосовместимый полимер модифицируют с помощью диэтиламиноэтильных (ДЭАЭ) групп, чтобы получить катионные функциональная группы, для того, чтобы стать поликатионным полимером.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, поликатионный полимер выбирают из группы, состоящей из хитозана (такого как хлорид хитозана), хитина, диэтиламиноэтил–декстрана, диэтиламиноэтил–целлюлозы, диэтиламиноэтил–агарозы, диэтиламиноэтил–альгината, полимера, модифицированного диэтиламиноэтильной группой, полимера, содержащего множество протонированных аминогрупп и полипептида, имеющего среднюю изоэлектрическую точку остатка выше 7, и их комбинаций. Предпочтительно, поликатионный полимер представляет собой диэтиламиноэтил–декстран (ДЭАЭ–декстран).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способа, композиции для применения, применения или гемостатической композиции, раскрытых в настоящем документе, матрицу освобождают от альгиновой кислоты и пектиновой кислоты.
В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, обеспечивают гемостатическую композицию, содержащую диэтиламиноэтил (ДЭАЭ), связанный с матрицей; и соль кальция.
В соответствии с аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, обеспечивают способ получения гемостатической композиции, включающий получение анионобменного вещества с помощью ковалентного связывания по меньшей мере одной положительно заряженной группы с перекрестно–сшитой матрицей; и добавления соли кальция к указанному анионобменному веществу.
В соответствии с дополнительным аспектом подобных вариантов осуществления настоящего изобретения, обеспечивают гемостатическую композицию, получаемую способом, раскрытым в настоящем документе.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способа, композиции для применения, применения или гемостатической композиции, раскрытых в настоящем документе, гемостатическая композиция практически лишена всех биологических кровоостанавливающих средств, то есть освобождена от всех белковых компонентов каскада свертывания крови, а именно фибриногена, фибрина, фактора V, фактора Va, фактора VII, фактора VIIa, фактора VIII, фактора VIIIa, фактора IX, фактора IXa, фактора X, фактора Xa, фактора XIa, фактора XI, фактора XII, фактора XIIa, тканевого фактора (ТФ) и тромбина и протромбиназного комплекса, протромбина и фактора Виллебранда, теназного комплекса, высокомолекулярного кининогена (ВМК), прокалликреина, калликреина, тромбопластина.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способа, композиции для применения, применения или гемостатической композиции, раскрытых в настоящем документе, гемостатическая композиция практически освобождена от всех белков каскада свертывания крови (таких как тромбин, протромбин и фибриноген).
В некоторых вариантах осуществления, анионобменное вещество содержит матрица (также называемые «подложка», «подкладка», «основа», «базовые гранулы» или «смола»), которая может быть твердой или полутвердой, необязательно в форме гранул, с которой связана одна или более положительно заряженных групп.
Преимущественно, матрица способна поддерживать давление, которое обычно оказывается во время хирургического вмешательства при использовании вспомогательных материалов, для остановки кровотечения без разрушения.
В некоторых вариантах осуществления, матрица содержит перекрестно–сшитый полимер. В некоторых вариантах осуществления, твердый или полутвердый материал матрицы не растворяется и не разрушается, пока не будет достигнут гемостаз (по меньшей мере через 1 минуту после нанесения гемостатической композиции).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, полимер, из которого образована матрица, является нерастворимым в воде и является, предпочтительно, пористым, имеющим эксклюзионный предел по меньшей мере 20 кДа.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, матрица, когда подвергается физическому сдавливанию рукой, не разрушается.
Как применяют в настоящем документе, термин «положительно заряженные группы» соответствует молекуле, содержащей химические группы, которые несут положительный заряд в диапазоне рН от 2,0 до 10, такие как аммоний, алкиламмоний, диалкиламмоний, триалкиламмоний, четвертичный аммоний, диэтиламиноэтильные (ДЭАЭ), диметиламиноэтильные (ДМАЭ), триэтиламиноэтильные, триметиламиноэтильные, алкильные группы, функциональные амино группы (например, NR2H+), диэтил–(2–гидроксипропил)аминоэтильные, триметиламино–гидроксипропильные и их комбинации.
В другом варианте осуществления, анионобменное вещество имеет несколько значений pKa, лежащих в диапазоне от 6 до 14. В дополнительном варианте осуществления, анионобменное вещество имеет отдельное значение pKa выше 9.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, анионобменное вещество содержит ДЭАЭ, связанный с любой матрицей, о которой известно, что она обладает гемостатическими свойствами, для увеличения гемостатической эффективности матрицы. Примеры подходящих матриц включают, без ограничения этим, желатин, целлюлозу, коллаген и крахмал.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гемостатическая композиция содержит смесь, по меньшей мере, анионобменного вещества и кальция. Термин «смесь» предназначен для обозначения любой формы смеси, гомогенной или негомогенной, по меньшей мере, анионобменного вещества и кальция. Смесь может необязательно дополнительно содержать другие ингредиенты.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, смесь является по существу свободной или освобожденной от любого белкового компонента каскада свертывания крови (т.e. подобные компоненты присутствуют в композиции при концентрации менее 0,1% об./об. общей композиции), например, смесь может быть по существу свободной или освобожденной от тромбина и фибриногена.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, смесь представляет собой суспензию, порошок или жидкую смесь.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, смесь обеспечивают в замороженном состоянии, так что перед применением продукт оттаивают и доводят до комнатной температуры (т.e. в диапазоне 15–40 °C), в котором смесь находится в своем пригодном для применения состоянии.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция, раскрытая в настоящем документе, останавливает кровотечение раны в пределах 1 минуты.
Как применяют в настоящем документе, термин «кровоостанавливающее средство» или «гемостатическая композиция» соответствует материалу или композиции, которая функционирует путем связывания крови в сгусток, т.e. индуцирует гемостаз. Обычно, кровоостанавливающее средство повышает коагуляцию крови.
В другом варианте осуществления, термин «индуцирует гемостаз», по отношению к композиции, соответствует композиции, которая вызывает свертывание крови путем активации факторов свертывания, таких как протромбин, что приводит к прекращению кровотечения или снижению интенсивности кровотечения.
Как применяют в настоящем документе, термин «останавливает кровотечение» или «прекращение кровотечения», по отношению к композиции, соответствует композиции, которая, при накладывании на область раны, приводит к отсутствию кровотечения, например, по шкале от 0 (отсутствие кровотечения) до 5, как описано в разделе МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ ниже.
Как применяют в настоящем документе, термин «снижение интенсивности кровотечения» (также называемый в настоящем документе «гемостатической эффективностью») соответствует разности между исходной интенсивностью кровотечения и интенсивностью кровотечения после нанесения.
Как применяют в настоящем документе, термин «исходная интенсивность кровотечения» соответствует интенсивности кровотечения, которую оценивают сразу после образования раны и до нанесения композиции, например, по шкале от 0 до 5, как описано в разделе МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ ниже.
Как применяют в настоящем документе, термин «интенсивность кровотечения после нанесения» в течение определенного времени сдавливания соответствует интенсивности кровотечения, которую оценивают сразу после нанесения композиции и по прошествии времени сдавливания, например, по шкале от 0 до 5, как описано в разделе МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ ниже.
Гемостатическая эффективность композиции может оцениваться в терминах времени сдавливания, при накладывании на кровоточащую рану.
Как применяют в настоящем документе, термин «время сдавливания» соответствует времени, в течение которого на кровоточащую рану после нанесения композиции осуществляют сдавливание рукой. Обычно, это усилие равно силе, обычно оказываемой хирургом при использовании вспомогательных продуктов для достижения гемостаза. В некоторых вариантах осуществления, в которых не оказывают сдавливание, время сдавливания упоминают как равное 0 секунд.
В некоторых вариантах осуществления, время сдавливания составляет приблизительно от 8 до 12 минут. В некоторых вариантах осуществления, в проблемном кровотечении, время сдавливания составляет приблизительно 5 минут. В некоторых вариантах осуществления, в кровотечении, встречающемся в общехирургической операции, время сдавливания составляет приблизительно от 1 до 2 минут. «Проблемное кровотечение» определяют как геморрагия класса III и выше, в соответствии с классификацией ВОЗ. Обычно, геморрагия класса III влечет за собой потерю 30–40% объема циркулирующей крови. Типичные симптомы включают: падение кровяного давления пациента, увеличение частоты сердечных сокращений, периферическую гипоперфузию (шок).
Не желая быть связанными какой–либо одной теорией, изобретатели выдвигают гипотезу, что когда композицию, как раскрывают в настоящем документе, накладывают на кровоточащую рану или область, тромбин генерируется in–situ. Неожиданно было обнаружено, что это генерирование тромбина in–situ происходит в достаточной степени и с достаточной для достижения гемостаза скоростью.
Преимущественно, присутствие физической матрицы позволяет легко наносить гемостатическую композицию на место кровотечения, необязательно, при сдавливании. Более того, матрица сама по себе может способствовать коагуляции путем захвата тромбоцитов, аналогично окисленной восстановленной целлюлозе (ОВЦ).
Как показано в разделе «Примеры» ниже, было обнаружено, что матрица является необходимым условием для гемостатических возможностей положительно заряженной функциональной группы, такой как ДЭАЭ. Обычно, матрица должна быть такой природы, чтобы она не растворялась при исходном контакте с жидкостями и поддерживает свою целостность вплоть до достижения гемостаза, например, в течение по меньшей мере 1 минуты, и делает возможным аггрегацию белков крови для концентрирования локально в области раны, что позволяет инициировать каскад коагуляции. Преимущественно, матрица стабильна под давлением, обычно оказываемым хирургом во время общехирургической операции для достижения гемостаза. Преимущественно, природа матрицы такова, что она распространяется на и/или в пределах раны после нанесения, необязательно, с применением сдавливания.
Согласно изобретению было обнаружено, что разные типы Sephadex и коммерчески доступное кровоостанавливающее средство на основе желатина не способны остановить кровотечение (в модели кровотечения печени), т.e. не наблюдается снижения интенсивности кровотечения.
Различные типы Sephadex при включении одного и того же основного полимера, т.e. перекрестно–сшитого декстрана, обеспечиваемого в виде порошков, из которых получают суспензии, неожиданно уменьшал кровотечение.
Кроме того, после нанесения Sephadex ДЭАЭ, с селезенкой осуществляют манипуляции вручную путем складывания органа с двух сторон и повторное кровотечение не происходит.
Было установлено, что в то время, как коммерчески доступное кровоостанавливающее средство на основе желатина не способно остановить кровотечение по прошествии времени сдавливания в 60 секунд, ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50 10% (масс./об.) успешно останавливает кровотечение даже спустя короткого времени сдавливания в 30 секунд. Также было обнаружено, что композиция, содержащая анионобменное вещество, такое как ДЭАЭ, связанный с матрицей, вместе с солью кальция, приводит к полному гемостазу.
Эти композиции по существу приводят к полному гемостазу независимо от конкретной используемой матрицы.
Также было обнаружено, что композиция, содержащая анионобменное вещество, такое как ДЭАЭ, связанный с такой матрицей, как SEPHADEX™, SEPHACEL™ и TOYOPEARL™ (декстран, целлюлоза и гидроксилированный метакриловый полимер, соответственно), вместе с солью кальция, приводит к полному гемостазу.
Более конкретно, было обнаружено, что ДЭАЭ Sephadex в CaCl2 способен прекратить кровотечение спустя 60 и 30 секунд сдавливания.
Было обнаружено, что для снижения интенсивности кровотечения может быть применено нанесение ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50 (8% масс./об.) без сдавливания.
Гемостатические возможности композиции, содержащей ДЭАЭ Sephadex (такие как ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50) и соль кальция, как было обнаружено, демонстрируют эффективность, аналогичную таковой коммерчески доступного кровоостанавливающего средства на основе желатина с тромбином, например, при применении такого же времени сдавливания (такого как 30 секунд или 10 секунд сдавливания). Тем не менее, гемостатическая возможность кровоостанавливающего средства, основанного на анионобменном веществе, содержащем ДЭАЭ, связанный с матрицей, и соль кальция, по существу превосходит таковую коммерчески доступного кровоостанавливающего средства на основе желатина в отсутствие такого биологически активного компонента, как тромбин.
Согласно изобретению было установлено, что композицию, содержащую ДЭАЭ Sephadex, получают с NaCl, но отсутствие соли кальция не снижает интенсивность кровотечения.
Результаты показывают, что применение композиции, содержащей ДЭАЭ группы, связанные с матрицей, в присутствие соли кальция эффективно достигает гемостаза.
Результаты также показывают, что время сдавливания от 30 до 60 секунд после нанесения ДЭАЭ Sephadex в присутствие соли кальция приводит к полному гемостазу.
Время гемостаза (TTH) нормальной плазмы в присутствие кальция (например, измеренное с помощью факторов свертывания крови) составляет приблизительно 200 секунд. В то время как TTH нормальной плазмы в присутствие кальция и анионобменного вещества, в соответствии с изобретением, лежит в диапазоне приблизительно от 10 до 180 секунд, например, в диапазоне приблизительно от 10 до 60 секунд, в диапазоне приблизительно от 10 до 30 секунд, в диапазоне приблизительно от 15 до 60 секунд, в диапазоне приблизительно от 15 до 30 секунд и в диапазоне приблизительно от 30 до 60 секунд. В одном из вариантов осуществления, TTH составляет около 30 секунд.
В соответствии с изобретением, было показано, что анионобменное вещество, такое как ДЭАЭ, связанный с матрицей, вместе с солью кальция обеспечивает полный гемостаз. Этот результат был получен независимо от используемой матрицы. Результаты сопоставимы с таковыми, полученными при использовании коммерчески доступного кровоостанавливающего средства, такого как желатин вместе с тромбином.
Было обнаружено, что ЧАЭ SEPHADEX™ вместе с солью кальция снижает кровотечение.
Композиция, освобожденная от соли кальция, и/или матрица не имеют влияние на интенсивность кровотечения.
Эти результаты с ДЭАЭ и ЧАЭ предполагают, что композиция, содержащая анионобменное вещество, связанное с матрицей, и содержащая соль кальция, является эффективной в качестве кровоостанавливающего средства.
Гемостатические возможности ДЭАЭ, связанного с перекрестно–сшитым полимером, в присутствие соли кальция, дополнительно подтверждаются более сложной моделью проблемного кровотечения, модифицированной по сравнению с раскрытой в Holcomb JB, Pusateri AE, Harris RA, et al. (Effect of dry fibrin sealant dressings versus gauze packing on blood loss in grade V liver injuries in resuscitated swine. J Trauma. 1999; 46:49 –58), которая включена в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
Было показано, что ДЭАЭ, связанный с перекрестно–сшитой матрицей в соответствии с изобретением, был успешным в достижении полного гемостаза in–vivo в модели гепаринизированного круглого перфорированного отверстия в селезенке свиньи, тогда как ДЭАЭ, не связанный с матрицей, не способен снижать интенсивность кровотечения.
Плотность (т.e. присутствие) положительно заряженных групп, которые связаны с матрицей, как раскрыто в настоящем документе, как показано, имеют важное значение для достижения гемостаза. Заряды на матрице могут преимущественно присутствовать при плотности, которая является достаточной для достижения гемостаза в соответствии с изобретением.
Согласно изобретению было обнаружено, что не все оцененные положительные заряды обеспечивают такой же уровень гемостатической эффективности. Поэтому для того, чтобы оценить плотность заряда и тип заряда, можно провести анализ с целью убедиться в наличии оптимального диапазона плотности.
Например, синтезированная матрица может быть мономеризована, например, путем кислого гидролиза, и нанесена на аналитический инструмент (например, жидкостной хроматографии высокого давления, газовой хроматографии), способный разделить мономеры, основываясь на разнице зарядов, которые они несут. Таким образом, для оценки плотности заряда на определенной молекуле может быть выполнен анализ.
ПРИМЕРЫ
МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ
Таблица 1. Материалы
Композиция | Производитель | Описание и получение |
SEPHADEX™ G50 Medium | GE healthcare № № 17–0043–01 |
Матрица: перекрестно–сшитый декстран. Размер частиц (сухих): 50–150 мкм. Поставляется в виде порошка и готовится в виде суспензии (жидкотекучий материал) для нанесения путем добавления к порошку 20 мM раствора CaCl2. |
SEPHADEX™ G75 Superfine | GE healthcare № в кат. 17–0051–01 |
Матрица: перекрестно–сшитый декстран. Размер частиц (сухих): 10–40 мкм. Поставляется в виде порошка и готовится в виде суспензии для нанесения путем добавления к порошку 20 мM раствора CaCl2. |
ДЭАЭ SEPHADEX™ A50 | GE healthcare № в кат. 17–0180–01 |
Матрица: перекрестно–сшитый декстран. Размер частиц (сухих): 40–120 мкм. Лиганд (группа катионов): диэтиламиноэтил (ДЭАЭ). Поставляется в виде порошка и готовится в виде суспензии для нанесения путем добавления к порошку 20 мM растворов CaCl2 или NaCl. |
ДЭАЭ SEPHACEL™ | GE healthcare № в кат. 17–0500–01 |
Матрица: гранулированная целлюлоза. Размер частиц: 40–160 мкм. Лиганд: ДЭАЭ. Поставляется в виде суспензии в 24% этаноле (об./об.). Суспензию декантировали, оставляя суспензию в течение 40 минут при комнатной температуре (20 – 25 °C), чтобы частицы могли осесть, затем супернатант удаляли и заменяли на 20 мM раствор CaCl2. Процедуру повторяли 3 раза. На следующем этапе, суспензию помещали на бумагу для сушки (на 1–2 минуты) для получения суспензии для нанесения. |
TOYOPEARL DEAE–650M™ | TOSOH № в кат. 0043201 |
Матрица: Гидроксилированные метакриловые гранулы. Размер частиц (средний): 65 мкм. Лиганд: ДЭАЭ. Поставляется в виде суспензии в 20% этаноле (об./об.). Получают в виде порошок для нанесения путем высушивания суспензии в течение 12 часов в вакуумной печи при 25 °C, получаемый порошок перемешивали с 10% (об./об.) CaCl2 (добавляли в виде соли). |
СП SEPHADEX™ C–50 | GE healthcare № в кат. 17–0240–01 |
Матрица: перекрестно–сшитый декстран. Размер сухих частиц: 40–120 мкм. Лиганд (группа анионов): Сульфопропил (СП) Поставляется в виде порошка и готовится в виде суспензии для нанесения путем добавления к порошку 20 мM раствора CaCl2. |
ЧАЭ SEPHADEX™ | GE healthcare № в кат. 17–0200–01 |
Матрица: перекрестно–сшитый декстран. Размер частиц (сухих): 40–120 мкм. Лиганд (группа катионов): Диэтил–(2–гидрокси–пропил)аминоэтил (ЧАЭ) Поставляется в виде порошка и готовится в виде суспензии для нанесения путем добавления к порошку 20 мM раствора CaCl2. |
20 мM раствор CaCl2 | Sigma № в кат. 21097 |
0,294 г соли растворяли в 100 мл очищенной воды (PW) для получения 20 мM раствора. |
Чистый ДЭАЭ | Sigma № в кат. 471321 |
Бесцветная жидкость Чистота (GC) > 99,50% |
ДЭАЭ с кальцием | Получали путем смешивания 2 мл ДЭАЭ (Sigma; № в кат. 471321) с 2 мл 40 мM раствора CaCl2 для обеспечения ионов кальция при конечной концентрации 20 мM | |
Коммерчески доступное кровоостанавливающее средство на основе желатина | Суспензия, полученная для нанесения в соответствии с инструкциями производителей. Концентрация желатина 11% масс./об. |
|
Коммерчески доступное кровоостанавливающее средство на основе желатина с тромбином | Суспензия, полученная для нанесения в соответствии с инструкциями производителей. Концентрация желатина 11% масс./об. Конечная концентрация тромбина: 250 МЕ/мл. Конечная концентрация ионов кальция: 10 мМ. |
|
ДЭАЭ Dextran 500 | Pharmacosmos | Матрица: декстран Лиганд: ДЭАЭ. Средняя молекулярная масса Mw: 450000–550000. Поставляется в виде порошка Получали в виде порошка для нанесения, смешивая с 10% (об./об.) CaCl2 (добавляли в виде соли). |
In–vivo модель круглого перфорированного отверстия.
Модель была основана на модель, предварительно описанная в WO 2012087774 A1, с некоторыми изменениями. Эта модель оценивает эффективность исследуемой композиции в снижении кровотечения in–vivo (гемостатическую эффективность).
Первоначально, освобождали орган, на котором исследовали гемостаз, а затем подвергали его одному биопсийному перфорированному отверстию (диаметр 4 мм, глубина 2 мм в Примере 1 и 5; диаметр 4 мм, глубина 2 мм или диаметр 8 мм, глубина 3 мм в Примере 2, второй эксперимент). Удаляли ткань из перфорированного отверстия. Оценивали исходную интенсивность кровотечения («исходное кровотечение») по шкале от 0 до 5, где: 0 – «Без кровотечения»; 1 – «Подкровливание»; 2 – «Очень легкое кровотечение»; 3 – «Легкое кровотечение»; 4 – «Умеренное кровотечение»; 5 – «Тяжелое кровотечение».
Для оценки гемостатической эффективности каждой исследуемой композиции, примерно 0,5 мл суспензии или 100 мг порошок (для композиций, которые накладывали в виде порошка) накладывали на кровоточащую рану перфорированного отверстия. Композиции, которые накладывали в виде суспензии, накладывали в рану с помощью шприца; композиции, которые накладывали в виде порошка, накладывали непосредственно на рану.
После нанесения композиций, сдавливание рукой, необязательно, осуществляли в течение определенного времени (также называемого в настоящем документе «временем сдавливания») с применением марли. После сдавливания, марлю удаляли и оценивали интенсивность кровотечения непосредственно после нанесения и спустя дополнительную 1 минуту, либо качественно (да/нет) или количественно (используя шкалу от 0 до 5, как описано выше).
Исследуемую композицию, которая снижает интенсивность кровотечения (которое начинается по меньшей мере с 3) до 1 (подкровливание) или 0 (без кровотечения), считали эффективной. Для качественного определения, присутствие или отсутствие кровотечения проверяли визуально, а также при помощи кусочка марли, прижатого к краю обрабатываемой области.
Модель гепаринизированного биопсийного перфорированного отверстия считается подходящей моделью для оценивания сильного гемостаза.
Время гемостаза (TTH) оценивали после нанесения композиция. Время гемостаза (TTH) оценивали после нанесения композиция. TTH определяли как временной интервал от нанесения композиции до наблюдения полного гемостаза (оценка 0).
Пример 1. Гемостатические свойства композиции, содержащей анионобменное вещество и соль кальция в
in–vivo
модели селезенки
Исходное оценивание гемостатических свойств композиции, содержащей анионобменное вещество и соль кальция, осуществляли в in–vivo модели гепаринизированного круглого перфорированного отверстия в селезенке свиньи как описано выше, с применением ДЭАЭ, ковалентно связанным с Sephadex (ДЭАЭ–SEPHADEX™) в качестве анионобменного вещества. В этом эксперименте, размер перфорированного отверстия составлял 4 мм в диаметре, 2 мм в глубину. После нанесения применяли время сдавливания 30 или 60 секунд. ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50 исследовали в двух концентрациях. В этом эксперименте, интенсивность кровотечения после нанесения оценивали качественно.
Следующие композиции (см. подробности в Таблице 1 выше) оценивали на их гемостатическую эффективность:
1. ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50, полученный в виде 10% масс./об. суспензии в 20 мM растворе CaCl2 (0,5 мл содержит 50 мг ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50) (время сдавливания 30 секунд);
2. ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50, полученный в виде 6,6% масс./об. суспензии в 20 мM растворе CaCl2 (0,5 мл содержит 33 мг ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50) (время сдавливания 60 секунд);
3. SEPHADEX™ G–75 Superfine, полученный в виде 10% масс./об. суспензии в 20 мM растворе CaCl2 (0,5 мл содержит 50 мг на SEPHADEX™ G–75 Superfine) (время сдавливания 60 секунд);
4. SEPHADEX™ G–50 Medium, полученный в виде 10% масс./об. суспензии в 20 мM растворе CaCl2 (0,5 мл содержит 50 мг SEPHADEX™ G–50 Medium) (время сдавливания 60 секунд);
5. Коммерчески доступное кровоостанавливающее средство на основе желатина получали в виде суспензии (0,5 мл содержит 55 мг желатина) (время сдавливания 60 секунд).
Все четыре образца SEPHADEX™ содержат такой же основной полимер, перекрестно–сшитый декстран. Композиции 1–4 обеспечивали в виде порошков, из которых готовили суспензии, как описано в Таблице 1 выше. Коммерчески доступное жидкотекучее кровоостанавливающее средство на основе желатина применяли в качестве контроля.
Было обнаружено, что SEPHADEX™ G–50 Medium, SEPHADEX™ G–75 Superfine и коммерчески доступное кровоостанавливающее средство на основе желатина не способны для остановки кровотечение, т.e. не наблюдали снижение интенсивности кровотечения (результаты не показаны).
Неожиданно, ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50 снижает кровотечение при всех исследуемых временах сдавливания. После нанесения Sephadex ДЭАЭ™ A–50, с селезенкой осуществляли манипуляции вручную путем складывания органа с двух сторон. Повторного кровотечения не происходили ни при одной из испытанных концентраций и после двух различных времен сдавливания (результаты не показаны). Поскольку гемостаз происходил только в матрице с добавлением групп ДЭАЭ, был сделан вывод, что гемостатическое влияние обусловлено наличием групп ДЭАЭ.
Фиг. 1 показывает приводимый в качестве примера результат, полученный с применением ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50 10% (масс./об.) и коммерчески доступного желатина. Как показано на фигуре, коммерчески доступное кровоостанавливающее средство на основе желатина не способно остановить кровотечение по прошествии времени сдавливания 60 секунд, в то время как ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50 10% (масс./об.) успешно останавливает кровотечение даже после более короткого времени сдавливания в 30 секунд.
Пример 2. Влияние композиций, содержащих анионобменное вещество и кальций на гемостаз в
in–vivo
модели печени свиньи
В следующем Примере влияние на гемостаз каждого из компонентов композиции, содержащей анионобменное вещество и соль кальция, оценивали, отдельно и в комбинации, с применением in–vivo модели гепаринизированного круглого перфорированного отверстия в печени свиньи, как описано выше. Этот эксперимент определяет, какой из компонентов композиции является необходимым для достижения гемостаза.
Получение каждой композиция описано в Таблице 1 выше. Время сдавливания приведено в Таблице 2 ниже. В этом эксперименте, исходная интенсивность кровотечения и интенсивность кровотечения после нанесения оценивали по шкале 0–5.
Оценивали следующие композиции:
1. ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50, полученный в виде 8% масс./об. суспензии в 20 мM растворе CaCl2 (0,5 мл содержит 40 мг ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50);
2. Коммерчески доступное кровоостанавливающее средство на основе желатина, полученное в виде суспензии (0,5 мл содержит 55 мг желатина);
3. Коммерчески доступное кровоостанавливающее средство на основе желатина с тромбином, полученное в виде суспензии (0,5 мл содержит 55 мг желатина);
4. SEPHADEX™ G–50 Medium, полученный в виде 14% масс./об. суспензии в 20 мM растворе CaCl2 (0,5 мл содержит 70 мг SEPHADEX™ G–50 Medium).
5. ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50, полученный в виде 8% масс./об. суспензии в 20 мM растворе NaCl (0,5 мл содержит 40 мг ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50);
6. СП SEPHADEX™ C–50, полученный в виде 8% масс./об. суспензии в 20 мM растворе CaCl2 (0,5 мл содержит 40 мг SP SEPHADEX™ C–50);
7. ЧАЭ SEPHADEX™, полученный в виде 8% масс./об. суспензии в 20 мM растворе CaCl2 (0,5 мл содержит 40 мг ЧАЭ SEPHADEX™);
8. ДЭАЭ SEPHACEL™, полученный в виде суспензии (100 мг); и
9. TOYOPEARL DEAE–650M™, полученный в форме порошка (100 мг).
Время сдавливания после нанесения каждой исследуемой композиции и результаты интенсивности кровотечения приведены в Таблице 2. Снижение интенсивности кровотечения рассчитывали путем вычитания интенсивности кровотечения после нанесения из исходной интенсивности кровотечения.
Таблица 2. Влияние исследуемых композиций на снижение интенсивности кровотечения (модель кровотечения печени)
Исследуемая композиция | Соль кальция | Время сдавливания (секунды) | Интенсивность кровотечения | ||
Исходно | После нанесения | Восстановление* | |||
ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50 (8% масс./об.) |
+ | 60 | 5 | 0 | 5 |
+ | 30 | 3 | 0 | 3 | |
+ | 10 | 4 | 1 | 3 | |
+ | 0 | 2 | 1 | 1 |
* Рассчитывали путем вычитания интенсивности кровотечения после нанесения из исходной интенсивности кровотечения.
Таблица 3: Влияние исследуемых композиций на снижение интенсивности кровотечения (модель кровотечения печени)
Исследуемая композиция | Кальций Соль | Интенсивность кровотечения | ||
Исходно | После нанесения | Восстановление* | ||
ДЭАЭ SEPHACEL™ (100 г суспензии) |
+ | 3 | 0 | 3 |
TOYOPEARL DEAE–650M™ (100 мг порошка) |
+ | 4 | 0 | 4 |
ЧАЭ SEPHADEX™ (8% масс./об.) |
+ | 4 | 3 | 1 |
ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50 (8% масс./об.) с 20 мM NaCl |
– | 3 | 3 | 0 |
SEPHADEX™ G50 (14% масс./об.) |
+ | 3 | 3 | 0 |
СП SEPHADEX™ C–50 (8% масс./об.) |
+ | 3 | 3 | 0 |
Коммерчески доступное кровоостанавливающее средство на основе желатина с тромбином | + | 3 | 0 | 3 |
Коммерчески доступное кровоостанавливающее средство на основе желатина | – | 3 | 3 | 0 |
* Рассчитывали путем вычитания интенсивности кровотечения после нанесения из исходной интенсивности кровотечения.
В общем, можно видеть, что композиция, содержащая анионобменное вещество, такое как ДЭАЭ, связанный с матрицей, вместе с солью кальция, приводит к полному гемостазу (смотри Таблицу 2 для ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50, ДЭАЭ SEPHACEL™ и TOYOPEARL DEAE–650M™, все содержат соль кальция). Эти композиции по существу приводят к полному гемостазу независимо от конкретной используемой матрицы. Например, такие матрицы, как SEPHADEX™, SEPHACEL™ и TOYOPEARL™ (декстран, целлюлоза и гидроксилированный метакриловый полимер, соответственно) имели схожее влияние на снижение интенсивности кровотечения.
Более конкретно, ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50 8% масс./об. в CaCl2 способен прекратить кровотечение спустя 60 и 30 секунд сдавливания. Результаты также показывали, что для снижения интенсивности кровотечения может быть применено нанесение ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50 (8% масс./об.) без сдавливания (Таблица 2).
Гемостатические возможности композиции, содержащей ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50 и соль кальция, демонстрировали эффективность, схожую с таковой коммерчески доступного кровоостанавливающего средства на основе желатина с тромбином, при применении такого же время сдавливания (30 секунд), и даже только с 10 секундами сдавливания. Тем не менее, гемостатическая возможность кровоостанавливающего средства, основанного на анионобменном веществе, содержащем ДЭАЭ, связанный с матрицей, и соль кальция, по существу превосходит таковую коммерчески доступного кровоостанавливающего средства на основе желатина в отсутствие такого биологически активного компонента, как тромбин.
Как показано в Таблице 3, композицию, содержащую ДЭАЭ SEPHADEX™, получали с NaCl, а отсутствие соли кальция не продуцировало снижение интенсивности кровотечения, так что можно сделать вывод, что образец не был эффективным в остановке кровотечения.
При оценивании воздействия ионобменной группы на гемостатическую возможность, было показано, что SP SEPHADEX™, содержащий анионную группу, сульфопропил (СП) с солью кальция, не снижает интенсивность кровотечения. Другими словами, материал с отрицательной (СП) группой, вместо положительной (ДЭАЭ) группы, был не эффективным в качестве кровоостанавливающего средства.
Дополнительно было показано, что четвертичный аминоэтил, ЧАЭ SEPHADEX™ с солью кальция, был способным снижать интенсивность кровотечения.
Также было показано, как в Примере 1, что матрица сама по себе, в отсутствие функциональной группы (SEPHADEX™ G–50 с солью кальция, но без ДЭАЭ групп), не имела гемостатической эффективности.
Результаты показывают, что применение композиции, содержащей ДЭАЭ группы, связанные с матрицей, в присутствие соли кальция эффективно достигает гемостаза.
Результаты также показывали, что время сдавливания 30 и 60 секунд после нанесения ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50 (8% масс./об.) приводит к полному гемостазу и поэтому TTH определяли как 30 секунд.
Таким образом, было показано, что анионобменное вещество, такое как ДЭАЭ, связанный с матрицей, вместе с солью кальция обеспечивает полный гемостаз. Этот результат был получен независимо от используемой матрицы. Результаты сопоставимы с таковыми, полученными при использовании коммерчески доступного кровоостанавливающего средства, такого как желатин с тромбином.
Было обнаружено, что ЧАЭ SEPHADEX™ вместе с солью кальция снижает кровотечение.
Композиция, освобожденная от соли кальция, и/или матрица не имеют влияние на интенсивность кровотечения.
Эти результаты предполагают, что композиция, содержащая анионобменное вещество и соль кальция, является эффективной в качестве кровоостанавливающего средства.
Пример 3. Влияние композиций, содержащих анионобменное вещество и соль кальция, на гемостаз в in–vivo модели селезенки свиньи
Предыдущий эксперимент показал, что композиция, содержащая анионобменное вещество, состоящее из ДЭАЭ, связанного с перекрестно–сшитым полимером, и соли кальция, была эффективной в снижении интенсивности кровотечения в in–vivo модель круглого перфорированного отверстия в селезенке.
В этом эксперименте, гемостатическую активность композиции подкрепляли другой моделью, in–vivo моделью гепаринизированного круглого перфорированного отверстия в селезенке свиньи (осуществленную таким образом, как описано выше). В отношении интенсивности кровотечения, эта модель была более тяжелой, чем предыдущая модель. Время сдавливания для всех образцов составляло 30 секунд. Для образцов 1–6, размер перфорированного отверстия составлял 4 мм в диаметре, 2 мм в глубину. Для образцов 7–9, размер перфорированного отверстия составлял 8 мм в диаметре, 3 мм в глубину. Обычно, тяжесть кровотечения увеличивалась с увеличением размера перфорированного отверстия и/или добавлением гепарина.
Следующие образцы исследовали на их гемостатическую эффективность:
1. ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50, полученный в виде 8% масс./об. суспензии в 20 мM растворе CaCl2 (0,5 мл содержит 40 мг ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50);
2. ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50, полученный в виде 10% масс./об. суспензии в 20 мM растворе CaCl2 (0,5 мл содержит 50 мг ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50), исследуемая в двух экземплярах;
3. Коммерчески доступное кровоостанавливающее средство на основе желатина, полученное в виде суспензии (0,5 мл содержит 55 мг желатина);
4. Коммерчески доступное кровоостанавливающее средство на основе желатина с тромбином, полученное в виде суспензии (0,5 мл содержит 55 мг желатина);
5. SEPHADEX™ G–50 Medium, полученный в виде 14% масс./об. суспензии в 20 мM растворе CaCl2 (0,5 мл содержит 70 мг SEPHADEX™ G–50 Medium);
6. ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50, полученный в виде 8% масс./об. суспензии в 20 мM растворе NaCl (0,5 мл содержит 40 мг ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50);
7. Чистый ДЭАЭ;
8. CaCl2 (20 мM); и
9. ДЭАЭ с CaCl2.
Было отмечено, что ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50 8% и 10% масс./об. в присутствие CaCl2 были в состоянии снизить интенсивность кровотечения (наблюдали снижение на приблизительно 2–3 пунктов), с более высоким процентом, обеспечивающим лучшие результаты. В этой модели, гемостатические возможности Sephadex ДЭАЭ ™ A–50 превосходили те, которые имеют кровоостанавливающее средство с или без тромбина на основе коммерчески доступного желатина.
Как показано для эксперимента с печенью, и SEPHADEX™ G–50 сам по себе, и ДЭАЭ SEPHADEX™ с солью натрия не способны снизить интенсивность кровотечения.
Чистый ДЭАЭ не способен снизить интенсивность кровотечения. Поэтому был сделан вывод, что когда ДЭАЭ не связан с перекрестно–сшитым полимером, он не функционирует в качестве эффективного кровоостанавливающего средства (т.e. не происходит значительное снижение кровотечения). Добавление соли кальция не улучшает гемостатические возможности ДЭАЭ в отсутствие матрицы, как можно видеть для композиции, содержащей ДЭАЭ с композицией соли кальция (0 пунктов снижения). Также было продемонстрировано, что одна соль кальция сама по себе не обладает гемостатическими возможностями.
Этот эксперимент дополнительно подтверждает предыдущий эксперимент и показывает, что для продемонстрированной гемостатической эффективности требовалось сочетание соли кальция, групп ДЭАЭ и матрицы.
Пример 4. Гемостатические свойства раствора, содержащего анионобменное вещество и соль кальция, в
in–vivo
в модели проблемного кровотечения селезенки свиньи
В этом Примере, гемостатические возможности ДЭАЭ, связанного с перекрестно–сшитым полимером, в присутствие соли кальция, дополнительно исследовали в более сложной модели проблемного кровотечения, модифицированной по сравнению с раскрытой в Holcomb JB, Pusateri AE, Harris RA, et al. (Effect of dry fibrin sealant dressings versus gauze packing on blood loss in grade V liver injuries in resuscitated swine. J Trauma. 1999; 46:49 –58), которая включена в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50, полученный в виде 10% масс./об. суспензии в 25 мM растворе CaCl2. Перфорированное отверстие выполняли с применением специально предназначенного для этих целей устройства (смотри Фиг. 2a), приводящее к X–образной ране, где каждое плечо имеет длину 5,5 см, а центральное отверстие в форме пули имеет 1,5 см в глубину и 9,5 мм в диаметре (Фиг. 2b). Рана представляла собой проблемное кровотечение (такое как пулевая травма).
Приблизительно 20 мл исследуемой композиции накладывали на рану. На область раны осуществляли сдавливание рукой в течение четырех минут. Исследуемая композиция останавливала кровотечение.
Эксперимент осуществляли в трех экземплярах (еще два повтора) и получали схожие результаты.
Если в первом испытании присутствовало недостаточно материала для достижения полного гемостаза, затем накладывали дополнительный материал и оказывали сдавливание в течение дополнительных трех минут. После этого достигали полный гемостаз.
Пример 5. Оценивание требований к матрице
В следующем примере требования к матрице, с которой связан ДЭАЭ, дополнительно оценивали с использованием in–vivo модели гепаринизированного круглого перфорированного отверстия в селезенке свиньи, как описано выше. Получение композиций описано в Таблице 1 выше. Время сдавливания составляло 60 секунд. В этом эксперименте, исходная интенсивность кровотечения и интенсивность кровотечения после нанесения оценивали по шкале 0–5.
ДЭАЭ Dextran 500 представляет собой поликатионное производное Dextran, полученное из декстрана со средней молекулярной массой 500 кДа, в котором цепи декстрана не являются перекрестно–сшитыми.
Оценивали следующие композиции:
1. ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50, полученный в виде 10% масс./об. суспензии в 20 мM растворе CaCl2 (0,5 мл содержит 40 мг ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50);
2. ДЭАЭ декстран 500, полученный с 10% (об./об.) порошка CaCl2 (100 мг порошка содержали 90 мг ДЭАЭ декстрана и 10 мг CaCl2).
Результаты по интенсивности кровотечения для различных исследуемых композиций приведены в Таблице 4.
Таблица 4: Влияние исследуемых композиций на снижение интенсивности кровотечения в модели кровотечения селезенки
Исследуемая композиция | Кальций Соль |
Скорость кровотечения | ||
Исходно | После нанесения | Восстановление* | ||
ДЭАЭ SEPHADEX™ A–50 (10% масс./об.) |
+ | 3 | 0 | 3 |
ДЭАЭ Dextran 500 100 мг |
+ | 3 | 3 | 0 |
ДЭАЭ Dextran 500 100 мг |
+ | 2 | 3 | 0 |
ДЭАЭ, связанный с перекрестно–сшитой матрицей, был успешным в достижении полного гемостаза, тогда как ДЭАЭ не связан с матрицей, не способной снижать интенсивность кровотечения.
Пример 6: Влияние положительно заряженных групп на гемостаз
Плотность (т.e. присутствие) положительно заряженных групп, которые связаны с матрицей, как раскрыто в настоящем документе, как показано, имеют важное значение для достижения гемостаза. Заряды на матрице должны преимущественно присутствовать при плотности, которая является достаточной для достижения гемостаза, как определено выше.
В предыдущих примерах было показано, что не все оцененные положительные заряды обеспечивают такой же уровень гемостатической эффективности. Поэтому для того, чтобы оценить плотность заряда и тип заряда, проводили анализ с целью убедиться в наличии оптимального диапазона плотности.
С этой целью синтезированная матрица мономеризована, например, путем кислого гидролиза, и нанесена на аналитический инструмент (например, жидкостной хроматографии высокого давления, газовой хроматографии), способный разделить, основываясь на разнице зарядов, которые они несут. Таким образом, анализ выполняли для оценки плотности заряда на определенной молекуле.
Следует понимать, что определенные элементы изобретения, которые для ясности раскрыты в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут предлагаться в комбинации в одном варианте осуществления. И наоборот, различные элементы изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут предлагаться по отдельности, или в любой подходящей субкомбинации, или подходящим образом в любом другом описанном варианте осуществления изобретения. Определенные элементы, описанные в контексте различных вариантов осуществления, не должны считаться неотъемлемыми элементами этих вариантов осуществления, если только вариант осуществления не функционирует без этих элементов.
Хотя изобретение описано во взаимосвязи с конкретными вариантами его осуществления, специалисту в данной области будет понятно, что существует множество его альтернативных вариантов, модификаций и вариаций. Соответственно, предполагается, что оно охватывает все такие альтернативные варианты, модификации и вариации, относящиеся к объему прилагаемой формулы изобретения.
Цитирование или обозначение любой ссылки в настоящей заявке не должны пониматься как признание того, что такая ссылка указывает на прототип настоящего изобретения.
Claims (37)
1. Композиция, содержащая анионобменное вещество, содержащее одну или более положительно заряженных групп, связанных с матрицей, и соль кальция, для применения в качестве лекарственного препарата для индуцирования гемостаза в области кровотечения, где композиция свободна от полианионов.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что положительно заряженные группы обеспечивают посредством основания, выбранного из группы, состоящей из сильного основания, слабого основания и их комбинации.
3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что сильное основание содержит четвертичные аминогруппы.
4. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что слабое основание содержит аминогруппу, выбранную из группы, состоящей из первичной аминогруппы, вторичной аминогруппы, третичной аминогруппы и их комбинации.
5. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что слабое основание состоит из диэтиламиноэтильных групп (ДЭАЭ).
6. Композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что матрицу выбирают из группы, состоящей из алифатического сложного полиэфира, полисахарида, полипептида, полистирола-дивинилбензола, силикагеля и их комбинации.
7. Композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что матрица является поперечно-сшитой.
8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что матрица является ковалентно поперечно-сшитой.
9. Композиция по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что композиция практически свободна от всех белков каскада свертывания крови.
10. Композиция по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что композиция находится в форме, выбранной из группы, состоящей из суспензии, порошка, пленки, пластыря и жидкости.
11. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что композиция в форме суспензии или жидкости дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
12. Композиция по любому из пп. 1-11, где применение включает приложение давления на композицию, необязательно по направлению к месту кровотечения.
13. Гемостатическая композиция, включающая:
анионобменное вещество, содержащее одну или более положительно заряженных групп, связанных с матрицей;
соль кальция; и
необязательно фармацевтически приемлемый носитель,
где гемостатическая композиция свободна от полианионов.
14. Гемостатическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что положительно заряженные группы обеспечивают посредством основания, выбранного из группы, состоящей из сильного основания, слабого основания и их комбинации.
15. Гемостатическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что сильное основание содержит четвертичные аминогруппы.
16. Гемостатическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что слабое основание содержит аминогруппу, выбранную из группы, состоящей из первичной аминогруппы, вторичной аминогруппы, третичной аминогруппы и их комбинации.
17. Гемостатическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что слабое основание состоит из диэтиламиноэтильных групп (ДЭАЭ).
18. Гемостатическая композиция по любому из пп. 13-17, отличающаяся тем, что матрицу выбирают из группы, состоящей из алифатического сложного полиэфира, полисахарида, полипептида, полистирола-дивинилбензола, силикагеля и их комбинации.
19. Гемостатическая композиция по любому из пп. 13-18, отличающаяся тем, что матрица является поперечно-сшитой.
20. Гемостатическая композиция по п. 19, отличающаяся тем, что поперечно-сшитый полимер является ковалентно поперечно-сшитым.
21. Гемостатическая композиция по любому из пп. 18-20, отличающаяся тем, что полисахарид выбирают из группы, состоящей из целлюлозы, декстрана, агарозы и их комбинаций.
22. Гемостатическая композиция по любому из пп. 13-21, отличающаяся тем, что композиция практически свободна от всех белков каскада свертывания крови.
23. Гемостатическая композиция по любому из пп. 13-22, отличающаяся тем, что композиция находится в форме, выбранной из группы, состоящей из суспензии, порошка, пленки, пластыря и жидкости.
24. Гемостатическая композиция по п. 23, отличающаяся тем, что композиция в форме суспензии или жидкости дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
25. Гемостатическая композиция, включающая:
диэтиламиноэтил (ДЭАЭ), связанный с матрицей; и
соль кальция,
где гемостатическая композиция свободна от полианионов.
26. Способ получения гемостатической композиции, включающий:
получение анионобменного вещества, содержащего одну или более положительно заряженных групп, с помощью ковалентного связывания одной или более положительно заряженных групп с поперечно-сшитой матрицей; и
добавление соли кальция к указанному анионобменному веществу,
где получаемая гемостатическая композиция свободна от полианионов.
27. Гемостатическая композиция, полученная способом по п. 26.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662437840P | 2016-12-22 | 2016-12-22 | |
IL249725A IL249725A0 (en) | 2016-12-22 | 2016-12-22 | A hemostatic preparation containing an anion exchanger and a calcium salt |
US62/437,840 | 2016-12-22 | ||
IL249725 | 2016-12-22 | ||
PCT/IL2017/000009 WO2018116287A1 (en) | 2016-12-22 | 2017-12-13 | Hemostatic composition comprising an anion exchanger and a calcium salt |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019122640A RU2019122640A (ru) | 2021-01-22 |
RU2019122640A3 RU2019122640A3 (ru) | 2021-02-26 |
RU2756446C2 true RU2756446C2 (ru) | 2021-09-30 |
Family
ID=62624836
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019122640A RU2756446C2 (ru) | 2016-12-22 | 2017-12-13 | Гемостатическая композиция, содержащая анионобменное вещество и соль кальция |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11857564B2 (ru) |
IL (1) | IL249725A0 (ru) |
MX (1) | MX2019007547A (ru) |
RU (1) | RU2756446C2 (ru) |
WO (1) | WO2018116287A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL247786B (en) * | 2016-09-12 | 2019-08-29 | Plotkin Alexander | Covers the wound with a hemostatic action and method and creates it |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989004657A1 (en) * | 1987-11-16 | 1989-06-01 | Damon Biotech, Inc. | Sustained release of encapsulated molecules |
WO1999056798A1 (en) * | 1998-05-07 | 1999-11-11 | Genzyme Corporation | Compositions comprising hemostatic compounds and bioabsorbable polymers |
RU2006131128A (ru) * | 2004-01-30 | 2008-03-10 | Ферросан А/С (Dk) | Гемостатические спреи и композиции |
WO2013071235A1 (en) * | 2011-11-13 | 2013-05-16 | Suneris Inc. | In-situ cross-linkable polymeric compositions and methods thereof |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK294292A3 (en) | 1991-09-27 | 1994-06-08 | Octapharma Ag | Tissue adhesive and method of its production |
US5502042A (en) | 1994-07-22 | 1996-03-26 | United States Surgical Corporation | Methods and compositions for treating wounds |
US8741335B2 (en) | 2002-06-14 | 2014-06-03 | Hemcon Medical Technologies, Inc. | Hemostatic compositions, assemblies, systems, and methods employing particulate hemostatic agents formed from hydrophilic polymer foam such as Chitosan |
US20080145455A1 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-19 | Bedard Robert L | Combination of Inorganic Hemostatic Agents with Other Hemostatic Agents |
US8932560B2 (en) | 2007-09-04 | 2015-01-13 | University of Maryland, College Parke | Advanced functional biocompatible polymeric matrix used as a hemostatic agent and system for damaged tissues and cells |
US8110208B1 (en) * | 2009-03-30 | 2012-02-07 | Biolife, L.L.C. | Hemostatic compositions for arresting blood flow from an open wound or surgical site |
CA2799818A1 (en) | 2010-05-24 | 2011-12-01 | University Of Utah Research Foundation | Reinforced adhesive complex coacervates and methods of making and using thereof |
US10022410B2 (en) | 2010-12-22 | 2018-07-17 | Ethicon, Inc. | Hemostatic preparation containing an extract of golden moss |
-
2016
- 2016-12-22 IL IL249725A patent/IL249725A0/en unknown
-
2017
- 2017-12-13 RU RU2019122640A patent/RU2756446C2/ru active
- 2017-12-13 MX MX2019007547A patent/MX2019007547A/es unknown
- 2017-12-13 WO PCT/IL2017/000009 patent/WO2018116287A1/en unknown
- 2017-12-13 US US15/840,329 patent/US11857564B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989004657A1 (en) * | 1987-11-16 | 1989-06-01 | Damon Biotech, Inc. | Sustained release of encapsulated molecules |
WO1999056798A1 (en) * | 1998-05-07 | 1999-11-11 | Genzyme Corporation | Compositions comprising hemostatic compounds and bioabsorbable polymers |
RU2006131128A (ru) * | 2004-01-30 | 2008-03-10 | Ферросан А/С (Dk) | Гемостатические спреи и композиции |
WO2013071235A1 (en) * | 2011-11-13 | 2013-05-16 | Suneris Inc. | In-situ cross-linkable polymeric compositions and methods thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20180177818A1 (en) | 2018-06-28 |
RU2019122640A3 (ru) | 2021-02-26 |
WO2018116287A1 (en) | 2018-06-28 |
RU2019122640A (ru) | 2021-01-22 |
MX2019007547A (es) | 2020-02-07 |
US11857564B2 (en) | 2024-01-02 |
IL249725A0 (en) | 2017-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Seyednejad et al. | Topical haemostatic agents | |
Li et al. | Recent advances on synthetic and polysaccharide adhesives for biological hemostatic applications | |
US9694101B2 (en) | Flowable collagen-based hemostat and methods of use | |
AU2011204558B2 (en) | Dry powder fibrin sealant | |
CA2851332C (en) | Hemostatic compositions | |
Kheirabadi et al. | Clot-inducing minerals versus plasma protein dressing for topical treatment of external bleeding in the presence of coagulopathy | |
JP2010506612A (ja) | 治療用組成物を塗布するための塗布器システム | |
TW200906421A (en) | Method of providing hemostasis in anti-coagulated blood | |
Chen et al. | In vitro evaluation of the hyaluronic acid/alginate composite powder for topical haemostasis and wound healing | |
Hong et al. | A review of treatments for non-compressible torso hemorrhage (NCTH) and internal bleeding | |
Atashgahi et al. | Epinephrine-entrapped chitosan nanoparticles covered by gelatin nanofibers: A bi-layer nano-biomaterial for rapid hemostasis | |
RU2756446C2 (ru) | Гемостатическая композиция, содержащая анионобменное вещество и соль кальция | |
JP2022166257A (ja) | アニオン交換体及びカルシウム塩を含む止血用組成物 | |
CN112300418B (zh) | 一种可粘附高效止血微球及其制备方法 | |
JP6461957B2 (ja) | トロンビンとペクチンとを含む乾燥パッド | |
CN111729126A (zh) | 一种基于壳聚糖和组织因子组合的止血材料及其制备方法 | |
CN107349462B (zh) | 一种可吸收半流动性交联多肽生物外科止血物 | |
US11311643B2 (en) | Fibrin and/or dialdehyde starch hydrolysate materials, and preparation and use thereof | |
Ekici et al. | Investigation of The Effectiveness of Plant Based Algan Hemostatic Agent in a Rat Model of Femoral Arterial Bleeding | |
WO2020190172A1 (ru) | Гемостатический препарат местного применения | |
Sharma et al. | Alginate based biomaterials for hemostatic applications: Innovations and developments | |
CN117771417A (zh) | 一种含重组人凝血酶的生物可降解止血粉及其制备方法和用途 |