BR112012013662A2 - muteínas de lipocalina 2 humana (lcn2, hngal) com afinidade para um alvo dado - Google Patents

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Abstract

MUTEÍNAS DE LIPOCALINA 2 HUMANA (Lcn2, hNGAL), SEU USO E MÉTODOS DE PRODUÇÃO E GERAÇÃO, ÁCIDO NUCLEICO, CÉLULA HOSPEDEIRA, COMPOSIÇÃO E KIT. A presente invenção refere-se a uma nova biblioteca para a geração de muteínas e às novas muteínas derivadas e lipocalina 2 humana (Lcn2, hNGAL) e proteínas relacionadas que ligam a um alvo dado com afinidade detectável. A invenção também diz respeito às moléculas de ácido nucleico correspondentes codificando uma tal muteína e a um método para sua geração. A invenção ainda diz respeito a um método para produzir uma tal muteína. Por exemplo, tais muteínas podem servir para ligar e realizar a depleção as formas patológicas de biomoléculas naturais tais como o peptídeo beta amiloide na doença de Alzheimer ou podem visar o domínio extra de fibronectina B que está associado com a neovasculatura do tumor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MUTEÍNAS DE LIPOCALINA 2 HUMANA (Lcn2, hNGAL), SEU USO E MÉTODOS DE PRODUÇÃO E GERAÇÃO, ÁCIDO NUCLEICO, CÉLULA HOSPEDEIRA, COMPOSIÇÃO E KIT". 5 SUMÁRIO A presente invenção diz respeito a uma biblioteca nova para a geração de muteínas e às novas muteínas derivadas de lipocalina 2 humana (Lcn2, hNGAL) e proteínas relacionadas que ligam a um alvo dado com afi- nidade detectável. A invenção também diz respeito às moléculas de ácido nucleico correspondentes codificando uma tal muteína e a um método para sua geração. A invenção ainda diz respeito a um método para produzir uma tal muteína. Além disso, a invenção é direcionada a uma composição farma- cêutica compreendendo uma tal muteína de lipocalina como também aos vários usos da muteína. Muteínas de Lcn2 de acordo com esta invenção apresentam po- tencial como reagentes terapêuticos e/ou de diagnóstico em várias áreas de doença. Por exemplo, elas podem servir para ligar e realizar a depleção das formas patológicas de biomoléculas naturais tais como o peptídeo beta ami- loide na doença de Alzheimer. Elas podem ser empregadas para o visamen- to específico de várias marcações ou toxinas para marcadores de superfície celular relacionados à doença tais como o domínio extra de fibronectina B que é em outro exemplo associado com a neovasculatura do tumor. Devido aos benefícios particulares das muteínas de Lcn2 de acordo com as que podem ser geradas esta invenção várias outras aplicações ou exemplos são possíveis.
ANTECEDENTES Doença de Alzheimer (AD) é a forma mais comum de demência na população anciã. Associado com AD é o processamento defeituoso da proteína de precursor amiloide que dá origem a 40-42 resíduos potencial- mente neurotóxicos que abrangem o peptídeo beta amiloide (Aβ). Agrega- ção subsequente de Aβ aos oligômeros e fibrilas longas representa um pa- pel pivotante no curso da doença, culminando na formação de placas senis (Haass e Selkoe (2007) Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 8, 101-112). Apesar da sig-

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para a geração de uma muteína derivada de Lipocali- na 2 humana (Lcn2, hNGAL), em que a dita muteína se liga a um alvo não natural dado com afinidade detectável, caracterizado pelo fato de que com- 5 preende: (a) submeter uma molécula de ácido nucleico que codifica uma proteína de Lcn2 humana à mutagênese em um tripleto de nucleotídeo que codifica pelo menos uma de quaisquer das posições de sequência corres- pondendo às posições de sequência 96, 100, e 106, da sequência de poli- peptídeo linear de Lcn2 humana, resultando em uma ou mais molécula(s) de ácido nucleico de muteína.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente: (b) expressar a uma ou mais molécula(s) de ácido nucleico de muteína obtida(s) em (a) em um sistema de expressão adequado, e (c) enriquecer a uma ou mais muteína(s) tendo uma afinidade de ligação detectável para um alvo dado por meio de seleção e/ou isolamento.
3. Método, de acordo a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente submeter a molécula de ácido nu- cleico à mutagênese pelo menos em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou todos os 17 tripletos de nucleotídeo codificando para qualquer uma das posições de sequência 36, 40, 41, 49, 52, 68, 70, 72, 73, 77, 79, 81, 103, 125, 127, 132 e 134; da sequência de polipeptídeo linear de hLcn2.
4. Muteína derivada de uma proteína de Lcn2, caracterizada pe- lo fato de que compreende pelo menos um resíduo de aminoácido mutado em qualquer uma das posições de sequência correspondendo às posições de sequência 96, 100 e 106, da sequência de polipeptídeo linear de Lcn2, e em que a muteína liga-se a um alvo não natural dado com afinidade detectá- vel.
5. Muteína, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, ou 17 resíduos de aminoácido mutados em qual-
quer uma das posições de sequência correspondendo às posições de se- quência 36, 40, 41, 49, 52, 68, 70, 72, 73, 77, 79, 81, 103, 125, 127, 132, e 134 da sequência de polipeptídeo linear de Lcn2.
6. Muteína, de acordo a reivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo 5 fato de que o dito alvo não natural é selecionado do grupo que consiste em um peptídeo, uma proteína, um fragmento ou um domínio de uma proteína, e uma molécula orgânica pequena, em que o dito peptídeo inclui um peptí- deo beta amiloide e a dita proteína inclui fibronectina ou um domínio desta.
7. Muteína, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizada pelo fato de que a muteína compreende com respeito à se- quência de aminoácido do tipo selvagem de hLcn2 madura pelo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12 substituições de aminoácido selecionadas de: a) um grupo que consiste em Leu36 → Val ou Cys; Ala40 → Tyr ou Lys ou Val; Ile41 → Thr ou Ser ou Leu; Gln49 → Leu ou Trp; Leu70 → Gly; Arg72 → Gly ou Asp; Lys73 → Leu ou Thr ou Asp; Asp77 → Asn ou His ou Leu; Trp79 → Lys; Asn96 → Ile ou Arg; Tyr100 → Gln ou Arg ou Glu; Leu103 → Met ou Arg ou Gly; Tyr106 → Tyr ou Ala ou Trp; Lys125 → Thr ou Val ou Glu; Ser127 → Gly ou Gln ou Ala; Tyr132 → Met ou Ser ou Thr; e Lys134 → Asn, ou b) um grupo que consiste em Leu36 → Lys ou Glu ou Arg ou A- la; Ala40 → His ou Met ou Thr ou Ser; Ile41 → Asp ou Arg ou Trp ou Leu; Gln49 → Arg ou Ala ou Tyr; Leu70 → Leu ou Arg ou Met; Arg72 → Val ou Arg ou Gln ou Met; Lys73 → His ou Arg ou Ser; Asp77 → Asn ou His ou Lys ou Arg; Trp79 → Arg ou Met ou Leu; Asn96 → Lys ou Ala ou Ser; Tyr100 → Trp ou Profissional ou Lys; Leu103 → His ou Pro; Tyr106 → Phe ou Trp ou Thr; Lys125 → Arg ou His ou Thr; Ser127 → Tyr ou Phe Ala; Tyr132 → Leu ou Phe; Lys134 → Glu ou His ou Gly ou Phe; e Ser146 → Asn.
8. Muteína, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que apresenta a sequência de SEQ ID NO: 39(S1-A4) ou SEQ ID NO: 41 (US7) ou SEQ ID NO: 43 (H1-G1) ou SEQ ID NO: 20 (N7A) ou SEQ ID NO: 22 (N7E) ou SEQ ID NO: 24 (N9B) ou SEQ ID NO: 26 (N10D).
9. Muteína, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a
8, caracterizada pelo fato de que a muteína é: (i) conjugada com um composto selecionado do grupo que con- siste em moléculas orgânicas, marcações enzimáticas, marcações radioati- vas, marcações coloridas, marcações fluorescentes, marcações cromogêni- 5 cas, marcações luminescentes, haptenos, digoxigenina, biotina, agentes ci- toestáticos, toxinas, complexos de metal, metais, e ouro coloidal, (ii) fusionada em sua terminação N e/ou sua terminação C a um par de fusão que é uma proteína, ou um domínio de proteína ou um peptí- deo. (iii) conjugada com um composto que estende a meia-vida em soro da muteína.
10. Molécula de ácido nucleico, caracterizada pelo fato de que compreende uma sequência de nucleotídeo que codifica uma muteína, como definida em qualquer uma das reivindicações 4 a 9.
11. Célula hospedeira, caracterizada pelo fato de que contem uma molécula de ácido nucleico, como definida na reivindicação 10.
12. Método para a produção de uma muteína, como definida em qualquer uma das reivindicações 4 a 9, caracterizada pelo fato de que a mu- teína, um fragmento da muteína ou uma proteína de fusão da muteína e ou- tro polipeptídeo é produzido a partir do ácido nucleico que codifica a muteína por meio de métodos de engenharia genética.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos uma muteína, como definida em qualquer uma das reivindicações 4 a 9.
14. Uso de uma muteína, como definida em qualquer uma das reivindicações 4 a 9, caracterizado pelo fato de que é para: (i) a ligação/detecção de um alvo dado, compreendendo: (a) contatar a muteína com uma amostra de teste que su- postamente contem o dito alvo e (b) detectar o complexo de muteína/alvo por um sinal a- dequado, ou (ii) o visamento de um composto para um sítio pré-selecionado compreendendo: (a) contatar a muteína com o dito composto e (b) liberar o complexo de muteína/composto ao sítio pré- selecionado, ou 5 (iii) a fabricação de uma composição farmacêutica no tratamento de uma doença neurodegenerativa, no tratamento de câncer, no tratamento de fibroses, no tratamento de doença envolvendo neovascularizações ou no tratamento de inflamações.
15. Kit de diagnóstico ou analítico, caracterizado pelo fato de que compreende uma muteína, como definida em qualquer uma das reivin- dicações 4 a 9.
16. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretiza- ções ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
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