BR112012004692B1 - Solução que compreende levofloxacina para uso em um método para tratar a fibrose cística em um ser humano - Google Patents

Abstract

aerossol de uma solução que compreenda levofloxacina ou ofloxacina e um cátion divalente ou trivalente para uso em um método para tratar a fibrose cística em um ser humano a invenção revela métodos de tratamento de fibrose cística compreendendo a administração, a um humano que necessite disso, uma solução em aerossol compreendendo levofloxacina ou ofloxacina e um cátion divalente ou trivalente. a invenção revela em particular a administração de uma solução em aerossol para um humano em que o dito humano tem uma infecção pulmonar compreendendo p aeruginosa.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica anterioridade ao Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 611240,092 depositado em 4 de setembro de 2009, e ao Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 611249,231 depositado em 6 de outubro de 2009, que são aqui expressamente incorporados por referência em suas íntegras.

CAMPO DA INVENÇÃO

São providos métodos e composições para tratar fibrose cística. Em particular, são providos composições e métodos para o uso de levofloxacina em aerossol para tratar fibrose cística.

HISTÓRICO

Pacientes com fibrose cística (FC) sofrem de infecções crônicas do trato respiratório inferior que podem ser causadas por bactérias, incluindo Pseudomonas aeruginosa. Pseudomonas aeruginosa tem sido particularmente problemática de erradicar e tem sido implicada como a principal causa de morbidade e mortalidade em pacientes com FC.

A aplicação de antibióticos por aerossol diretamente nos pulmões tem o potencial de aumentar a concentração local de antibiótico no local da infecção, portanto, aumentando a eliminação de bactérias comparado com administração sistêmica. Atualmente, a solução de tobramicina para inalação é o único antibiótico em aerossol aprovado para o cuidado de pacientes com FC causada por bactérias tais como P aeruginosa. Por causa do desenvolvimento de resistência a tobramicina e o efeito limitado sobre a redução da densidade bacteriana no escarro, há uma necessidade de terapias melhoradas para tratar pacientes com FC com infecções pulmonares causadas por bactérias resistentes a múltiplas drogas, incluindo P aeruginosa.

SUMÁRIO

Algumas realizações da presente invenção referem-se a composições, uso de tais composições, e métodos para tratar fibrose cística. Algumas de tais realizações incluem composições e métodos para o uso de levofloxacina em aerossol para tratar fibrose cística.

Algumas realizações incluem métodos para tratar fibrose cística em um humano em que o humano tem uma infecção pulmonar compreendendo P. aeruginosa. Em algumas de tais realizações, os métodos incluem administrar ao dito humano que necessite disto um aerossol de uma solução compreendendo levofloxacina ou ofloxacina e um cátion divalente ou trivalente para conseguir uma redução na densidade de P. aeruginosa no escarro do dito humano de pelo menos 40%, pelo menos 44%, pelo menos 70%, pelo menos 90% e pelo menos 97%. Algumas de tais realizações incluem conseguir uma redução na densidade da P. aeruginosa no escarro do dito humano de pelo menos 0,25 log10 de Unidades Formadoras de Colônia (“UFC”)/g de escarro, pelo menos 0,50 log10 UFC/g de escarro, pelo menos 1,0 log10 UFC/g de escarro, pelo menos 1,5 log10 UFC/g de escarro, e pelo menos 1,8 log10 UFC/g de escarro.

Algumas realizações incluem métodos para tratar fibrose cística em um humano que incluem administrar ao humano que necessite disto um aerossol de uma solução compreendendo levofloxacina ou ofloxacina e um cátion divalente ou trivalente para conseguir um aumento em VEF1 de pelo menos 2% e um aumento em FEF 25-75 de pelo menos 5%, um aumento em VEF1 de pelo menos 5% e um aumento em FEF 25-75 de pelo menos 10%, um aumento em VEF1 de pelo menos 7% e um aumento em FEF 25-75 de pelo menos 15%, e um aumento em VEF1 de pelo menos 10%, e um aumento em FEF 25-75 de pelo menos 20%.

Algumas realizações incluem conseguir um aumento em VEF1 de pelo menos 0,05 L e um aumento em FEF 25-75 de pelo menos 0,05 L, um aumento em VEF1 de pelo menos 0,10 L e um aumento em FEF 25-75 de pelo menos 0,10 L, um aumento em VEF1 de pelo menos 0,15 L e um aumento em FEF 25-75 de pelo menos 0,15 L, um aumento em VEF1 de pelo menos 0,20 L e um aumento em FEF 25-75 de pelo menos 0,20 L, e um aumento em VEF1 de pelo menos 0,25 L e um aumento em FEF 25-75 de pelo menos 0,25 L. Algumas realizações incluem conseguir um aumento em FEF 25-75 de pelo menos 0,27 L.

Algumas realizações incluem métodos para tratar fibrose cística em um humano que incluem administrar ao dito humano que necessite disto um aerossol de uma solução compreendendo levofloxacina ou ofloxacina e um cátion divalente ou trivalente para conseguir uma relação de risco menor do que 1,0, em que a relação de risco é indicativa de uma necessidade diminuída para outros antimicrobianos antipseudomonas. Em algumas de tais realizações, a relação de risco é menor do que 0,8, menor do que 0,6, menor do que 0,4, e menor do que 0,3.

Algumas realizações incluem métodos para tratar fibrose cística em um humano que está recebendo administração de um agente por inalação selecionados a partir do grupo consistindo de um ou mais de dornase alfa, azitromicina, salbutamol, pancrelipase, cloreto de sódio, seretide, e ADEK, compreendendo administrar ao dito humano um aerossol de uma solução compreendendo levofloxacina ou ofloxacina e um cátion divalente ou trivalente. Em algumas realizações, o agente é selecionado a partir do grupo consistindo de salbutamol, pancrelipase, seretide, e ADEK. Em algumas realizações, o humano tem uma infecção pulmonar compreendendo P. aeruginosa.

Algumas realizações incluem conseguir uma redução na densidade da P. aeruginosa no escarro do dito humano de pelo menos 0,25 log10 UFC/g de escarro, pelo menos 0,50 log10 UFC/g de escarro, e pelo menos 1,0 log10 UFC/g de escarro.

Algumas realizações incluem métodos para tratar fibrose cística em um humano em que o humano tem uma infecção pulmonar compreendendo P. aeruginosa. Algumas de tais realizações incluem repetidamente administrar ao dito humano que necessite disto um aerossol de uma solução compreendendo levofloxacina ou ofloxacina e um cátion divalente ou trivalente, em que a dita administração repetida não resulta em um aumento superior a 16 vezes na concentração inibitória mínima (CIM) da linhagem de P. aeruginosa no dito humano tendo a máxima CIM com relação a outras linhagens de P. aeruginosa. Em algumas realizações, a administração repetida não resulta em um aumento superior a 8 vezes na concentração inibitória mínima (CIM) da linhagem de P. aeruginosa no dito humano tendo a máxima CIM com relação a outras linhagens de P. aeruginosa. Em algumas realizações, a administração repetida não resulta em um aumento superior a 4 vezes na concentração inibitória mínima (CIM) da linhagem de P. aeruginosa no dito humano tendo a máxima CIM com relação a outras linhagens de P. aeruginosa.

Algumas realizações incluem métodos para tratar fibrose cística em um humano em que o humano tem uma infecção pulmonar compreendendo P. aeruginosa. Algumas de tais realizações incluem repetidamente administrar ao dito humano que necessite disto um aerossol de uma solução compreendendo levofloxacina ou ofloxacina e um cátion divalente ou trivalente para conseguir um aumento em um domínio respiratório de QFC-R maior do que 1, maior do que 2, maior do que 3, maior do que 4, e maior do que 5.

Algumas realizações incluem métodos para reduzir a resistência das pequenas vias aéreas em um humano com fibrose cística, compreendendo administrar ao dito humano que necessite disto um aerossol de uma solução compreendendo levofloxacina ou ofloxacina e um cátion divalente ou trivalente para conseguir um aumento em FEF 25-75 de pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, e pelo menos 20%. Algumas realizações incluem, conseguir um aumento em FEF 2575 de pelo menos 0,05 L, pelo menos 0,10 L, pelo menos 0,15 L, pelo menos 0,20 L, pelo menos 0,25 L, e pelo menos 0,27 L.

Algumas realizações incluem métodos para administrar levofloxacina ou ofloxacina a um humano, compreendendo repetidamente administrar ao dito humano um aerossol de uma solução compreendendo levofloxacina ou ofloxacina e um cátion divalente ou trivalente, em que a dita administração repetida não resulta em uma incidência de artralgia. Em alguns métodos, a administração é repetida pelo menos uma vez ao dia durante 14 dias, pelo menos uma vez ao dia durante 28 dias, e pelo menos uma vez ao dia durante 35 dias. Em alguns de tais métodos, a administração é repetida pelo menos duas vezes ao dia durante 14 dias, pelo menos duas vezes ao dia durante 28 dias, e pelo menos duas vezes ao dia durante 35 dias.

Algumas realizações incluem métodos para tratar fibrose cística em um humano em que o humano tem uma infecção pulmonar compreendendo P. aeruginosa e o dito humano tem uma área de superfície corporal menor do que 1,5 m2. Alguns de tais métodos incluem administrar ao dito humano que necessite disto um aerossol de uma solução compreendendo levofloxacina ou ofloxacina e um cátion divalente ou trivalente para conseguir uma área sob a curva (“ASC”) sérica normalizada por dose de pelo menos 20 (ng.h/L)/mg de Dose. Em algumas realizações, a administração é repetida diariamente por pelo menos 14 dias o aerossol compreende uma quantidade de levofloxacina ou ofloxacina de pelo menos 80 mg, 120 mg, 180 mg, e 240 mg. Algumas realizações incluem conseguir uma ASC sérica normalizada por dose de pelo menos 20 (ng.h/L)/mg de Dose, pelo menos 40 (ng.h/L)/mg de Dose, pelo menos 60 (ng.h/L)/mg de Dose, pelo menos 80 (ng.h/L)/mg de Dose, e pelo menos 100 (ng.h/L)/mg de Dose.

Algumas realizações incluem métodos para tratar fibrose cística em um humano em que o humano tem uma infecção pulmonar compreendendo P. aeruginosa e o humano tem uma área de superfície corporal menor do que 1,5 m2. Alguns de tais métodos incluem administrar ao dito humano que necessite disto um aerossol de uma solução compreendendo levofloxacina ou ofloxacina e um cátion divalente ou trivalente para conseguir uma Cmáx sérica normalizada por dose maior do que 2 μ g/L/mg de dose administrada maior do que 4 μ g/L/mg de dose administrada, maior do que 6 μ g/L/mg de dose administrada, maior do que 8 μ g/L/mg de dose administrada, e maior do que 14 μ g/L/mg de dose administrada. Em algumas realizações, o humano tem menos de 15 anos de idade, menos de 12 anos de idade, menos de 10 anos de idade. Em algumas realizações, o humano tem uma massa menor do que 55 kg, menor do que 45 kg, menor do que 35 kg, menor do que 25 kg.

Em algumas das realizações expostas, a solução consiste essencialmente de levofloxacina ou ofloxacina e o cátion divalente ou trivalente. Em algumas das realizações expostas, a solução não compreende lactose.

Em algumas das realizações expostas, a solução compreende uma concentração de cátion divalente ou trivalente desde cerca de 50 mM até cerca de 400 mM, e uma concentração de levofloxacina ou ofloxacina desde entre cerca de 50 mg/ml até cerca de 200 mg/ml.

Em algumas das realizações expostas, a solução compreende uma concentração de cátion divalente ou trivalente desde cerca de 100 mM até cerca de 300 mM, e uma concentração de levofloxacina ou ofloxacina desde entre cerca de 75 mg/ml até cerca de 150 mg/ml.

Em algumas das realizações expostas, a solução compreende uma concentração de cátion divalente ou trivalente desde cerca de 150 mM até cerca de 250 mM, e uma concentração de levofloxacina ou ofloxacina desde entre cerca de 90 mg/ml até cerca de 125 mg/ml.

Em algumas das realizações expostas, em que a solução compreende uma osmolalidade desde cerca de 300 mOsmol/kg até cerca de 500 mOsmol/kg, e um pH desde cerca de 5 até cerca de 8.

Em algumas das realizações expostas, a solução compreende uma osmolalidade desde cerca de 350 mOsmol/kg até cerca de 425 mOsmol/kg, e um pH desde cerca de 5 até cerca de 6,5. Em algumas das realizações expostas, a solução compreende um pH desde cerca de 5,5 até cerca de 6,5.

Em algumas das realizações expostas, o cátion divalente ou trivalente é selecionado dentre magnésio, cálcio, zinco, cobre, alumínio, e ferro. Em algumas das realizações expostas, a solução compreende cloreto de magnésio.

Em algumas das realizações expostas, a solução compreende uma concentração de levofloxacina ou ofloxacina entre cerca de 90 mg/ml até cerca de 110 mg/ml, uma concentração de cloreto de magnésio entre cerca de 175 mM até cerca de 225 mM, um pH entre cerca de 5 até cerca de 7; uma osmolaridade de entre cerca de 300 mOsmol/kg até cerca de 500 mOsmol/kg, e não apresenta lactose.

Em algumas das realizações expostas, o aerossol compreende um diâmetro aerodinâmico mediano de massa desde cerca de 2 microns até cerca de 5 microns com um desvio padrão geométrico menor do que ou igual a cerca de 2,5 microns.

Em algumas das realizações expostas, o aerossol compreende um diâmetro aerodinâmico mediano de massa desde cerca de 2,5 microns até cerca de 4,5 microns com um desvio padrão geométrico menor do que ou igual a cerca de 1,8 microns.

Em algumas das realizações expostas, o aerossol compreende um diâmetro aerodinâmico mediano de massa desde cerca de 2,8 microns até cerca de 4,3 microns com um desvio padrão geométrico menor do que ou igual a cerca de 2 microns.

Algumas das realizações expostas também incluem produzir o aerossol com um nebulizador de malha vibratória. Em algumas de tais realizações, o nebulizador de malha vibratória é um nebulizador PARI E-FLOW®.

Em algumas das realizações expostas, a quantidade de levofloxacina ou ofloxacina administrada ao pulmão é pelo menos cerca de 20 mg, pelo menos cerca de 100 mg, pelo menos cerca de 125 mg, e pelo menos cerca de 150 mg

Em algumas das realizações expostas, pelo menos cerca de 100 mg do aerossol é administrado ao pulmão em menos de cerca de 10 minutos, menos de cerca de 5 minutos, menos de cerca de 3 minutos, menos de cerca de 2 minutos.

Algumas das realizações expostas também incluem co- administrar um agente ativo adicional selecionado a partir do grupo consistindo de antibióticos, broncodilatadores, anticolinérgicos, glicocorticóides, inibidores de eicosanóides, e combinações destes.

Em algumas realizações, o antibiótico pode incluir tobramicina, aztreonam, ciprofloxacina, azitromicina, tetraciclina, quinupristina, linezolida, vancomicina, e cloranfenicol, colistina e combinações destes. Em algumas realizações, o broncodilatador pode incluir salbutamol, levosalbuterol, terbutalina, fenoterol, terbutlaine, pirbuterol, procaterol, bitolterol, rimiterol, carbuterol, tulobuterol, reproterol, salmeterol, formoterol, arformoterol, bambuterol, clenbuterol, indacterol, teofilina, roflumilast, cilomilaste, e combinações destes. Em algumas realizações, o anticolinérgico pode incluir ipratrópio, tiotrópio, e combinações destes. Em algumas realizações, o glicocorticóide pode incluir prednisona, fluticasona, budesonida, mometasona, ciclesonida, beclometasona, e combinações destas. Em algumas realizações, o eicosanoide pode incluir montelucaste, pranlucaste, zafirlucaste, zileuton, ramatroban, seratodaste, e combinações destes. Em algumas realizações, co-administrar compreende inalar o agente ativo adicional.

Algumas das realizações expostas incluem administrar o aerossol uma vez ao dia. Algumas das realizações expostas incluem administrar o aerossol duas vezes ao dia.

Em algumas das realizações expostas, a infecção pulmonar adicionalmente compreende uma ou mais bactérias que podem incluir Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, e Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter calcoaceticus,

Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholera, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitis, Burkholderia cepacia, Francisella tularensis, Kingella, e Moraxella.

Em algumas das realizações expostas, a infecção pulmonar adicionalmente compreende uma bactéria anaeróbica Gram negativa. Em algumas das realizações expostas, a infecção pulmonar adicionalmente compreende uma ou mais das bactérias que podem incluir Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, grupo de homologia 3452A de Bacteroides, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, e Bacteroides splanchnicus.

Em algumas das realizações expostas, a infecção pulmonar adicionalmente compreende uma bactéria Gram positiva. Em algumas das realizações expostas, a infecção pulmonar adicionalmente compreende uma ou mais das bactérias que podem incluir Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus milleri; Streptococcus (Grupo G); Streptococcus (Grupo C/F); Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,

Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subespécie hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, e Staphylococcus saccharolyticus. Em algumas das realizações expostas, a infecção pulmonar adicionalmente compreende uma bactéria anaeróbica Gram positiva.

Em algumas das realizações expostas, a infecção pulmonar adicionalmente compreende uma ou mais bactérias que podem incluir Clostridium dficile, Clostridium perfringens, Clostridium tetani, e Clostridium botulinum. Em algumas das realizações expostas, a infecção pulmonar adicionalmente compreende uma bactérias ácido-álcool resistentes.

Em algumas das realizações expostas, a infecção pulmonar adicionalmente compreende uma ou mais bactérias que podem incluir Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, e Mycobacterium leprae. Em algumas das realizações expostas, a infecção pulmonar adicionalmente compreende uma bactéria atípica.

Em algumas das realizações expostas, a infecção pulmonar adicionalmente compreende uma ou mais bactérias que podem incluir Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS As Figuras 1A e 1B mostram gráficos usando eixos lineares e eixos semi-logarítmicos, respectivamente, das médias aritméticas das concentrações séricas de levofloxacina após administração de doses únicas de 180 mg na forma de uma solução de 50 mg/ml e 100 mg/ml para inalação e após administração de 240 mg na forma de uma solução de 100 mg/ml para inalação uma vez ao dia durante 7 dias para pacientes com FC. As Figuras 2A e 2B mostram gráficos usando eixos lineares e eixos semi-logarítmicos, respectivamente, da média aritmética das concentrações de levofloxacina no escarro após administração de doses únicas de 180 mg na forma de uma solução de 50 mg/ml e 100 mg/ml para inalação e após administração de 240 mg na forma de uma solução de 100 mg/ml para inalação uma vez ao dia durante 7 dias para pacientes com FC. A Figura 3 mostra um gráfico da mudança média de P. aeruginosa (log10 UFC/g de escarro) ao longo do tempo para vários braços de tratamento em uma população de pacientes EA. Os pacientes receberam a administração de: levofloxacina 120 mg uma vez ao dia (“QD”), levofloxacina 240 mg QD, levofloxacina 240 mg duas vezes ao dia (“BID”), ou placebo. A Figura 4 mostra um gráfico da mudança de P. aeruginosa (log10 UFC/g de escarro) ao longo do tempo para vários braços de tratamento em uma população de pacientes ITM. Os pacientes receberam a administração de: levofloxacina 120 mg QD, levofloxacina 240 mg QD, levofloxacina 240 mg BID, ou placebo. A Figura 5 mostra um gráfico de função de distribuição de sobrevivência ao longo do tempo para vários grupos de tratamento em uma população EA. A Figura 6 mostra um gráfico de função de distribuição de sobrevivência ao longo do tempo para vários grupos de tratamento em uma população ITM. A Figura 7 mostra um gráfico mudança percentual de VEF1 (L) no Dia 28 para a população EA tratada com placebo, 120 mg QD, 240 mg QD, ou 240 mg BID. A Figura 8 mostra um gráfico de mudança percentual de VEF1 (L) contra placebo no Dia 28 para a população EA tratada com 120 mg QD, 240 mg QD, ou 240 mg BID. *p=0,0102. A Figura 9 mostra um gráfico da mudança categórica em VEF1 percentual previsto no Dia 28 para a população EA tratada com 120 mg QD, 240 mg QD, ou 240 mg BID. *p=0,0370, **p=0.0037. A Figura 10 mostra um gráfico de ASC sérica normalizada por dose (ng.h/L/mg de Dose) contra peso corporal de paciente pediátrico com FC (■ 180 mg (n=7); ♦ 240 mg (n=18)). O valor médio é mostrado para ASC de levofloxacina sérica em pacientes adultos com FC estudados em outro estudo clínico (não mostrado) e com base em um peso médio de 71 kg (▲; +/- desvio padrão). A Figura 11A mostra um gráfico de ASC sérica normalizada por dose (ng.h/L/mg de Dose) contra idade de paciente pediátrico com FC (■ 180 mg; ♦ 240 mg). A Figura 1lB mostra um gráfico de ASC sérica normalizada por dose (ng.h/L/mg de Dose) contra BSA (área de superfície corporal) (■ 180 mg; ♦ 240 mg).). A Figura 11C mostra um gráfico de Cmáx sérica normalizada por dose (μ g/L/mg de dose administrada) contra peso corporal de paciente pediátrico com FC (■ 180 mg; ♦ 240 mg). A Figura 11D mostra um gráfico de Cmáx sérica normalizada por dose (μ g/L/mg de dose administrada) contra idade de paciente pediátrico com FC (■ 180 mg; ♦ 240 mg). A Figura 11E mostra um gráfico de Cmáx sérica normalizada por dose (μ g/L/mg de dose administrada) contra BSA (■ 180 mg; ♦ 240 mg).

DESCRIÇÃO DETALHADA

A presente invenção refere-se ao uso de formulações de particulares de soluções de levofloxacina para inalação e regimes particulares de dosagens e administração para o tratamento de fibrose cística. Em algumas realizações, o tratamento de fibrose cística inclui tratamento de infecções pulmonares associadas com fibrose cística, tais como P. aeruginosa, S. pneumoniae, H. influenzae, Burkholderia sp., Staphylococcus aureus, Stenotrophomonas sp., e M catarrhalis.

Métodos descritos aqui para tratar fibrose cística podem incluir administrar formulações de levofloxacina. Em algumas realizações, métodos para tratar fibrose cística podem também incluir conseguir uma redução na densidade de patógenos particulares nos pulmões de um participante de pesquisa. Em algumas realizações, métodos para tratar fibrose cística podem também incluir melhorar características pulmonares de um participante de pesquisa que podem ser medidas com parâmetros tais como VEF1, FEF 25-72, e similares.

A presente invenção provê diversas vantagens. Por exemplo, a levofloxacina em aerossol provê altas doses de droga diretamente ao pulmão. Altas doses são vantajosas em reduzir o desenvolvimento de linhagens resistentes. Além disso, a presente invenção provê formulações com reduzidos efeitos adversos tipicamente associados com fluorquinolonass, tais como artralgia. Algumas realizações provêem métodos para tratar fibrose cística que diminuem o risco de exacerbações agudas em pacientes com FC em risco de exacerbações. Mais realizações provêem métodos para aumentar o fluxo de ar nos pulmões de pacientes com FC. Em várias realizações, os métodos acima são conseguidos administrando-se levofloxacina ou ofloxacina em aerossol em dosagens e programas de administração suficientes para conseguir o resultado recitado.

DEFINIÇÕES

O termo “administração” ou “administrar” refere-se a um método para aplicar uma dose de uma composição farmacêutica antimicrobiana a um vertebrado. O método preferido de administração pode variar dependendo de vários fatores, por exemplo, os componentes da composição farmacêutica, o local da infecção bacteriana potencial ou real, o micróbio envolvido, e a gravidade de uma infecção microbiana real. Em algumas realizações, a administração pode incluir carregar um instrumento para aplicar uma droga a um participante de pesquisa. Em algumas de tais realizações, administrar pode incluir carregar um nebulizador com uma droga a ser aplicada a um paciente. Desta forma, a dosagem administrada pode ser a dosagem carregada no instrumento (por exemplo, nebulizador).

Um “carreador” ou “excipiente” é um composto ou material usado para facilitar a administração do composto, por exemplo, para aumentar a solubilidade do composto. Carreadores sólidos incluem, por exemplo, amido, lactose, fosfato dicálcico, sacarose, e caulim. Carreadores líquidos incluem, por exemplo, água estéril, salina, tampões, surfactantes não-iônicos, e óleos comestíveis tais como óleo, óleos de amendoim e de gergelim. Além disso, vários adjuvantes tais como são comumente usados na técnica podem ser incluídos. Estes e outros de tais compostos são descritos na literatura, por exemplo, no Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Considerações para a inclusão de vários componentes em composições farmacêuticas são descritas, por exemplo, em Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, incorporado por referência aqui em sua íntegra.

Um “diagnóstico” como usado aqui é um composto, método, sistema, ou dispositivo que auxilia na identificação e caracterização de um estado de saúde ou de doença. O diagnóstico pode ser usado em ensaios padrão como é conhecido na técnica.

O termo “mamífero” é usado em seu sentido biológico usual. Desta forma, especificamente inclui humanos, gado, cavalos, cães, e gatos, mas também inclui muitas outras espécies. proliferação indesejada ou presença de invasão de micróbios patogênicos no organismo hospedeiro. Isto inclui o crescimento excessivo de micróbios que estão normalmente presentes no ou sobre o corpo de um mamífero ou outro organismo. De forma mais geral, uma infecção microbiana pode ser qualquer situação em que a presença de (uma) população(ões) microbiana(s) é danosa a um mamífero hospedeiro. Desta forma, uma infecção microbiana existe quando números excessivos de uma população microbiana estão presentes no ou sobre o corpo de um mamífero, ou quando os efeitos da presença de (uma) população(ões) microbiana(s) estão danificando as células ou outro tecido de um mamífero.

O termo “carreador farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui quaisquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardantes de absorção e similares. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto nos casos em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o princípio ativo, seu uso nas composições terapêuticas é contemplado. Princípios ativos suplementares podem também ser incorporados nas composições.

O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais que retêm a eficiência biológica e propriedades dos compostos desta invenção e, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Em muitos casos, os compostos desta invenção são capazes de formar sais de ácidos e/ou de bases em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a estes. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares. Ácidos orgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido naftóico, ácido oléico, ácido palmítico, ácido pamóico (embóico), ácido esteárico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glicoheptônico, ácido glicurônico, ácido lático, ácido lactobiótico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e similares. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. Base inorgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio, e similares; particularmente preferidos são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Bases orgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básica, e similares, especificamente tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, histidina, arginina, lisina, benetamina, N- metil-glucamina, e etanolamina. Outros ácidos incluem ácido dodecilssufúrico, ácido naftaleno- l,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, e sacarina. “Solvato” refere-se ao composto formado pela interação de um solvente e fluorquinolona antimicrobiana, um metabólito, ou sal destes. Solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluindo hidratos.

No contexto da resposta de um micróbio, tais como uma bactéria, a um agente antimicrobiano, o termo “susceptibilidade” refere-se à sensibilidade do micróbio para a presença do agente antimicrobiano. Assim, aumentar a susceptibilidade significa que o micróbio será inibido por uma concentração mais baixa do agente antimicrobiano no meio que cerca as células microbianas. Isto é equivalente a dizer que o micróbio é mais sensível ao agente antimicrobiano. Na maioria dos casos a concentração inibitória mínima (CIM) daquele agente antimicrobiano terá sido reduzida. A CIM90 pode incluir a concentração para inibir o crescimento em 90% dos organismos.

Por “quantidade terapeuticamente eficiente” ou “quantidade farmaceuticamente eficiente” entende-se um agente antimicrobiano fluorquinolônico, como revelado para esta invenção, que tem um efeito terapêutico. As doses de agente antimicrobiano fluorquinolônico que são úteis no tratamento são quantidades terapeuticamente eficientes. Desta forma, como usado aqui, uma quantidade terapeuticamente eficiente significa aquelas quantidades de agente antimicrobiano fluorquinolônico que produzem o efeito terapêutico desejado conforme julgado por resultados de estudo clínico e/ou estudos de infecção em modelo animal. Em realizações particulares, os agentes antimicrobianos fluorquinolônicos são administrados em uma dose pré-determinada, e desta forma uma quantidade terapeuticamente eficiente seria uma quantidade da dose administrada. Esta quantidade e a quantidade do agente antimicrobiano fluorquinolônico podem ser rotineiramente determinadas por um técnico no assunto, e variarão, dependendo de diversos fatores, tais como a linhagem microbiana particular envolvida. Esta quantidade pode adicionalmente depender da altura, peso, sexo, idade e histórico médico do paciente. Para tratamentos profiláticos, uma quantidade terapeuticamente eficiente é aquela quantidade que seria eficiente para prevenir uma infecção microbiana.

Um “efeito terapêutico” alivia, em algum grau, um ou mais dos sintomas da infecção, e inclui curar uma infecção. “Curar” significa que os sintomas de infecção ativa são eliminados, incluindo a eliminação total ou substancial de membros excessivos de micróbio viável daqueles envolvidos na infecção a um ponto no ou abaixo do limiar de detecção por medições tradicionais. Contudo, certos efeitos prolongados ou permanentes da infecção podem existir mesmo após uma cura ser obtida (tais como dano tecidual extenso). Como usado aqui, um “efeito terapêutico” é definido como uma redução estatisticamente significativa na carga bacteriana em um hospedeiro, emergência de resistência, ou melhoria de sintomas de infecção conforme medidos por resultados clínicos em estudos com humanos ou animais. “Tratar,” “tratamento,” ou “tratando,” como usados aqui referem-se a administrar uma composição farmacêutica para fins profiláticos e/ou terapêuticos. O termo “tratamento profilático” refere-se a tratar um paciente que adicionalmente não está infectado, mas que é suscetível de o ser, ou de outra forma em risco de, uma infecção particular tal que há uma instalação reduzida de infecção. O termo “tratamento terapêutico” refere-se a administrar tratamento para um paciente já sofrendo de uma infecção. Desta forma, em realizações preferidas, tratar é a administração a um mamífero (seja para fins terapêuticos ou profiláticos) de quantidades terapeuticamente eficientes de um agente antimicrobiano fluorquinolônico.

A farmacocinética (PK) preocupa-se com o decurso de tempo da concentração de antimicrobiano no corpo. A farmacodinâmica (PD) preocupa-se com a relação entre farmacocinética e a eficácia antimicrobiana in vivo. Os parâmetros de PK/PD correlacionam a exposição ao antimicrobiano com atividade antimicrobiana. A taxa de eliminação por antimicrobiano é dependente do modo de ação antimicrobiano e é determinada ou pela duração de tempo necessária para matar (tempo-dependente) ou o efeito de concentrações crescentes (concentração-dependente). Para predizer a eficácia terapêutica de antimicrobianos com diversos mecanismos de ação, diferentes parâmetros de PK/PD podem ser usados. Parâmetros de PK/PD podem ser usados para determinar a biodisponibilidade de composições antimicrobianas, por exemplo, biodisponibilidade de uma composição no sistema pulmonar, e/ou biodisponibilidade de uma composição em plasma/soro.

A “razão ASC/CIM” é um exemplo de um parâmetro de PK/PD. A ASC é definida como a área sob a curva de concentração em plasma/soro ou no local da infecção - tempo de um agente antimicrobiano in vivo (em animal ou humano). Por exemplo, o local da infecção e/ou o local onde a concentração é medida pode incluir porções do sistema pulmonar, tais como fluido brônquico e/ou escarro. Correspondentemente, a ASC pode incluir ASC sérica, e ASC pulmonar. A ASC(0-t) pode incluir a área sob a curva para o tempo zero até um tempo específico ‘t.’ ASC(0-inf) pode incluir a área sob a curva do tempo zero até a infinidade. A razão ASC/CIM é determinada dividindo-se a ASC de 24 horas para um antimicrobiano individual pela CIM para o mesmo antimicrobiano determinada in vitro. A atividade de antimicrobianos com a eliminação dose-dependente (tais como fluorquinolonas) é bem prevista pela magnitude da razão ASC/CIM.

A razão “Cmáx:CIM” é outro parâmetro PK:PD. Ela descreve a concentração máxima da droga no plasma ou tecido em relação à CIM. Fluorquinolonas e aminoglicosídeos são exemplos onde Cmáx:CIM pode predizer a eliminação bacteriana in vivo onde a resistência pode ser suprimida.

O “Tempo acima da CIM” (T>CIM) é outro parâmetro de PK/PD. É expressa uma percentagem de um intervalo entre doses no qual o nível no plasma e no local da infecção excede a CIM. A atividade de antimicrobianos com a eliminação dependente do tempo (tais como beta-lactâmicos ou oxazolidinonas) é bem predita pela magnitude da razão T>CIM.

O termo “intervalo de dosagem” refere-se ao tempo entre administrações das duas doses sequenciais de um produto farmacêutico durante regimes de doses múltiplas. Por exemplo, no caso de ciprofloxacina administrada oralmente, que é administrada duas vezes ao dia (regime tradicional de 400 mg b.i.d) e levofloxacina administrada oralmente, que é administrada uma vez ao dia (500 mg ou 750 mg q.d.), os intervalos entre doses são de 12 horas e 24 horas, respectivamente.

Como usado aqui, o “período de pico” da concentração in vivo de um produto farmacêutico é definido como aquele tempo do intervalo entre doses do produto farmacêutico quando a concentração do produto farmacêutico não é menor do que 50% de sua concentração no plasma ou no local da infecção. Em algumas realizações, o “período de pico” é usado para descrever um intervalo entre doses de antimicrobiano.

A “dose respirável empregada” é uma quantidade de droga inalada durante a fase inspiratória do simulador de respiração que é igual a ou menor do que 5 microns usando um simulador programado para o padrão da Norma Européia de 15 respirações por minuto, com uma razão entre inspiração e expiração de 1 : 1.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

Para fins do método descrito aqui, um agente antimicrobiano fluorquinolônico formulado com um cátion divalente ou trivalente tendo biodisponibilidade pulmonar melhorada pode ser administrado usando um inalador. Em algumas realizações, um antimicrobiano fluorquinolônico revelado aqui é produzido como uma composição farmacêutica adequada para formação de aerossol, paladar agradável, estabilidade no armazenamento, e segurança e tolerância do paciente. Em algumas realizações, o conteúdo de isoforma da fluorquinolona fabricada pode ser otimizado para tolerância, atividade antimicrobiana e estabilidade.

As formulações podem incluir um cátion divalente ou trivalente. O cátion divalente ou trivalente pode incluir, por exemplo, magnésio, cálcio, zinco, cobre, alumínio, e ferro. Em algumas realizações, a solução compreende cloreto de magnésio, sulfato de magnésio, cloreto de zinco, ou cloreto de cobre. Em algumas realizações, a concentração de cátion divalente ou trivalente pode ser de desde cerca de 25 mM até cerca de 400 mM, desde cerca de 50 mM até cerca de 400 mM, desde cerca de 100 mM até cerca de 300 mM, desde cerca de 100 mM até cerca de 250 mM, desde cerca de 125 mM até cerca de 250 mM, desde cerca de 150 mM até cerca de 250 mM, desde cerca de 175 mM até cerca de 225 mM, desde cerca de 180 mM até cerca de 220 mM, e desde cerca de 190 mM até cerca de 210 mM. Em algumas realizações, o cloreto de magnésio, sulfato de magnésio, cloreto de zinco, ou cloreto de cobre podem ter uma concentração de desde cerca de 5% até cerca de 25%, desde cerca de 10% até cerca de 20%, e desde cerca de 15% até cerca de 20%. Em algumas realizações, a razão entre fluorquinolona e cátion divalente ou trivalente pode ser de 1:1 a 2:1 ou 1:l a 1:2.

Fluorquinolonas não limitantes para uso como descrito aqui incluem levofloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, pefloxacina, esparfloxacina, garenoxacina, sitafloxacina, e DX-619.

A formulação pode ter uma concentração de fluorquinolona, por exemplo, levofloxacina ou ofloxacina, maior do que cerca de 50 mg/ml, cerca de 60 mg/ml, cerca de 70 mg/ml, cerca de 80 mg/ml, cerca de 90 mg/ml, cerca de 100 mg/ml, cerca de 110 mg/ml, cerca de 120 mg/ml, cerca de 130 mg/ml, cerca de 140 mg/ml, cerca de 150 mg/ml, cerca de 160 mg/ml, cerca de 170 mg/ml, cerca de 180 mg/ml, cerca de 190 mg/ml, e cerca de 200 mg/ml. Em algumas realizações, a formulação pode ter uma concentração de fluorquinolona, por exemplo, levofloxacina ou ofloxacina, desde cerca de 50 mg/ml até cerca de 200 mg/ml, desde cerca de 75 mg/ml até cerca de 150 mg/ml, desde cerca de 80 mg/ml até cerca de 125 mg/ml, desde cerca de 80 mg/ml até cerca de 120 mg/ml, desde cerca de 90 mg/ml até cerca de 125 mg/ml, desde cerca de 90 mg/ml até cerca de 120 mg/ml, e desde cerca de 90 mg/ml até cerca de 1 10 mg/ml.

A formulação pode ter uma osmolalidade de desde cerca de 300 mOsmol/kg até cerca de 500 mOsmol/kg, desde cerca de 325 mOsmol/kg até cerca de 450 mOsmol/kg, desde cerca de 350 mOsmol/kg até cerca de 425 mOsmol/kg, e desde cerca de 350 mOsmol/kg até cerca de 400 mOsmol/kg. Em algumas realizações, a osmolalidade da formulação é maior do que cerca de 300 mOsmol/kg, cerca de 325 mOsmol/kg, cerca de 350 mOsmol/kg, cerca de 375 mOsmol/kg, cerca de 400 mOsmol/kg, cerca de 425 mOsmol/kg, cerca de 450 mOsmol/kg, cerca de 475 mOsmol/kg, e cerca de 500 mOsmol/kg.

A formulação pode ter um pH de desde cerca de 4,5 até cerca de 8,5, desde cerca de 5,0 até cerca de 8,0, desde cerca de 5,0 até cerca de 7,0, desde cerca de 5,0 até cerca de 6,5, desde cerca de 5,5 até cerca de 6,5, e desde 6,0 até cerca de 6,5.

A formulação pode compreender um carreador farmacêutico convencional, excipiente ou similares (por exemplo, manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, croscarmelose sódica, glicose, gelatina, sacarose, carbonato de magnésio, e similares), ou substâncias auxiliares tais como agentes molhantes, agentes emulsificantes, agentes solubilizantes, agentes tamponantes de pH e similares (por exemplo, acetato de sódio, citrato de sódio, derivados de ciclodextrinas, monolaurato de sorbitana, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina, e similares). Em algumas realizações, a formulação pode não apresentar um carreador farmacêutico convencional, excipiente ou similares. Algumas realizações incluem uma formulação que não apresenta lactose. Algumas realizações compreendem lactose em uma concentração de menos de cerca de 10%, 5%, 1%, ou 0,1%. Em algumas realizações, a formulação pode consistir essencialmente de levofloxacina ou ofloxacina e um cátion divalente ou trivalente.

Em algumas realizações, uma formulação pode compreender uma concentração de levofloxacina entre cerca de 75 mg/ml até cerca de 150 mg/ml, uma concentração de cloreto de magnésio entre cerca de 150 mM até cerca de 250 mM, um pH entre cerca de 5 até cerca de 7; uma osmolalidade de entre cerca de 300 mOsmol/kg até cerca de 500 mOsmol/kg, e não apresenta lactose.

Em algumas realizações, uma formulação compreende uma concentração de levofloxacina de cerca de 100 mg/ml, uma concentração de cloreto de magnésio de cerca de 200 mM, um pH de cerca de 6,2 uma osmolalidade de cerca de 383 mOsmol/kg, e não apresenta lactose. Em algumas realizações, uma formulação consiste essencialmente de uma concentração de levofloxacina de cerca de 100 mg/ml, uma concentração de cloreto de magnésio de cerca de 200 mM, um pH de cerca de 6,2 uma osmolalidade de cerca de 383 mOsmol/kg, e não apresenta lactose. Em algumas realizações, uma formulação consiste de uma concentração de levofloxacina de cerca de 100 mg/ml, uma concentração de cloreto de magnésio de cerca de 200 mM, um pH de cerca de 6,2 uma osmolalidade de cerca de 383 mOsmol/kg, e não apresenta lactose.

Em algumas realizações, a terapia por fluorquinolona em aerossol pode ser administrada como um tratamento ou profilaxia em combinação ou sequência terapêutica alternante com outros antibióticos em aerossol, orais ou parenterais. Como exemplo não limitante isto pode incluir tobramicina e/ou outro aminoglicosídeo, aztreonam, carumonam e tigemonam e/ou outro beta ou mono-bactâmico, ciprofloxacina e/ou outras fluorquinolonas, azitromicina e/ou outros macrolídeos ou cetolídeos, tetraciclina e/ou outras tetraciclinas, quinupristina e/ou outras estreptograminas, linezolida e/ou outras oxazolidinonas, vancomicina e/ou outros glicopeptídeos, e cloranfenicol e/ou outros fenicóis, e colistina e/ou outras polimixinas. Em mais realizações, o antibiótico pode incluir quinolonas, tetraciclinas, glicopeptídeos, aminoglicosídeos, e-lactâmicos, rifamicinas, macrolídeos/cetolídeos, oxazolidinonas, coumermicinas, cloranfenicol, estreptograminas, trimetoprim, sulfametoxazol, ou polimixinas. Em realizações particulares, um antibiótico das classes acima pode ser, por exemplo, um dos seguintes. Em algumas realizações, qualquer dos antibióticos expostos pode ser administrado por qualquer método ou via aceitável, por exemplo, por aerossol, oralmente ou parenteralmente.

ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS

Os antibióticos beta-lactâmicos incluem, mas não estão limitados a, imipenem, meropenem, biapenem, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolina, cefixima, cefmenoxima, cefodizima, cefonicida, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotiam, cefpimizol, cefpiramida, cefpodoxima, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefaacetrila, cefalexina, cefaloglicina, cefaloridina, cefalotina, cefapirina, cefradina, cefmetazol, cefoxitina, cefotetan, aztreonam, carumonam, flomoxef, moxalactam, amidinocilina, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, benzilpenicilina, carfecilina, cloxacilina, dicloxacilina, meticilina, mezlocilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, piperacilina, sulbenicilina, temocilina, ticarcilina, cefditoren, SC004, KY-020, cefdinir, ceftibuten, FK-3 12, S- 1090, CP-0467, BK-2 18, FK-03 7, DQ-2556, FK-518, cefozopran, ME1228, KP-736, CP-6232, Ro 09-1227, OPC-20000, e LY206763. MACROLÍDEOS

Os Macrolídeos incluem, mas não estão limitados a, azitromicina, claritromicina, eritromicina, oleandomicina, rokitamicina, rosaramicina, roxitromicina, e troleandomicina. CETOLÍDEOS

Os cetolídeos incluem, mas não estão limitados a, telitromicina e cetrimicina. QUINOLONAS As quinolonas incluem, mas não estão limitadas a, amifloxacina, cinoxacina, ciprofloxacina, enoxacina, fleroxacina, flumequina, lomefloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, levofloxacina, ácido oxolínico, pefloxacina, rosoxacina, temafloxacina, tosufloxacina, esparfloxacina, clinafloxacina, moxifloxacina; gemifloxacina; garenofloxacina; PD 13 1628, PD1383 12, PD140248, 4-35? AM-1 155, NM394, T-3761, rufloxacina, OPC-17116, DU-6859a (ver, por exemplo, Sato, K. et al., 1992, Antimicrob Agents Chemother. 37: 1491 -98), e DV-7751a (ver, por exemplo, Tanaka, M. et al., 1992, Antimicrob. Agents Chemother. 37:2212-18). TETRACICLINAS, GLICILCICLINAS E OXAZOLIDINONAS Tetraciclinas, glicilciclinas, e oxazolidinonas incluem, mas não estão limitadas a, clortetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, limeciclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, tigeciclina, linezolida, e eperozolida. AMINOGLICOSÍDEOS Os aminoglicosídeos incluem, mas não estão limitados a amicacina, arbecacina, butirosina, dibecacina, fortimicinas, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, e tobramicina. LINCOSAMIDAS As lincosamidas incluem, mas não estão limitadas a, clindamicina e lincomicina. ESTREPTOGRAMINAS

As estreptograminas incluem, mas não estão limitadas a quinupristina. GLICOPEPTÍDEOS Os glicopeptídeos incluem, mas não estão limitados a vancomicina. POLIMIXINAS As polimixinas incluem mas não estão limitadas a colistina. Mais exemplos incluem fosfomicina, penicilinas, cefalosporinas, carbapenems, penems, e carbacefems.

Em algumas realizações, uma formulação pode incluir uma fluorquinolona em combinação com um agente ativo adicional. Como discutido aqui, alguns de tais agentes ativos adicionais podem incluir antibióticos. Mais agentes ativos adicionais podem incluir broncodilatadores, anticolinérgicos, glicocorticóides, inibidores de eicosanóides, e combinações destes. Exemplos de broncodilatadores incluem salbutamol, levosalbuterol, terbutalina, fenoterol, terbutlaine, pirbuterol, procaterol, bitolterol, rimiterol, carbuterol, tulobuterol, reproterol, salmeterol, formoterol, arformoterol, bambuterol, clenbuterol, indacterol, teofilina, roflumilast, cilomilast. Exemplos de anticolinérgicos incluem ipratrópio, e tiotrópio. Exemplos de glicocorticóides incluem prednisona, fluticasona, budesonida, mometasona, ciclesonida, e beclometasona. Exemplos de eicosanóides incluem montelucaste, pranlucaste, zafirlucaste, zileuton, ramatroban, e seratodaste. Mais agentes ativos adicionais podem incluir pulmozima, salina hipertônica, agentes que restauram a função do canal de cloreto em FC, beta-agonistas inalados, agentes antimuscarínicos inalados, costicosteróides inalados, e inibidores de fosfodiesterases inalados. Em algumas realizações, a terapia por antibiótico em aerossol administrada como um tratamento ou profilaxia pode ser usada em combinação ou sequência terapêutica alternante com um agente ativo adicional. Em mais realizações, o agente ativo adicional pode ser administrado como um tratamento, isoladamente, co-formulado, ou administrado com a terapia por antibiótico em aerossol.

ADMINISTRAÇÃO

Os antimicrobianos fluorquinolônicos formulados com cátions divalentes ou trivalentes podem ser administrados em uma dosagem terapeuticamente eficiente, por exemplo, uma dosagem suficiente para conseguir os resultados descritos aqui. Similarmente, a maneira e programa de administração podem ser selecionados para conseguir os resultados descritos aqui. Por exemplo, em algumas realizações, a dose respirável administrada aos pulmões pode ser de desde cerca de 20 mg até cerca de 170 mg, desde cerca de 30 mg até cerca de 160 mg, desde cerca de 40 mg até cerca de 150 mg, desde cerca de 50 mg até cerca de 140 mg, e desde cerca de 65 mg até cerca de 130 mg. Em algumas realizações, a dose carregada pode ir desde cerca de 80 mg até cerca de 280 mg desde cerca de 90 mg até cerca de 270 mg desde cerca de 100 mg até cerca de 260 mg desde cerca de 110 mg até cerca de 250 mg, e desde cerca de 120 mg até cerca de 240 mg. Em realizações particulares uma dose pode ser administrada diariamente, ou duas vezes ao dia. Em algumas realizações, a terapia é administrada por pelo menos 28 dias.

A administração dos agentes antimicrobianos fluorquinolônicos revelados aqui ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes pode ser através de qualquer dos modos de administração aceitos para agentes que oferecem recursos similares incluindo, mas não limitadas a, inalação de aerossol. Métodos, dispositivos e composições para aplicação são descritos na Publicação de Pedidos de Patente dos Estados Unidos n° 2006-0276483, incorporada por referência em sua íntegra.

Composições farmaceuticamente aceitáveis incluem apresentações farmacêuticas sólidas, semi-sólidas, líquidas e em aerossol, tais como, por exemplo, pós, líquidos, suspensões, complexações, lipossomos, particulados, ou similares. Preferivelmente, as composições são providas em apresentações farmacêuticas unitárias adequadas para administração única de uma dose precisa.

O agente antimicrobiano fluorquinolônico pode ser administrado seja isoladamente ou em algumas alternativas, em combinação com um carreador farmacêutico convencional, excipiente ou similares (por exemplo, manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, croscarmelose sódica, glicose, gelatina, sacarose, carbonato de magnésio, e similares). Se desejado, a composição farmacêutica pode também conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares atóxicas tais como agentes molhantes, agentes emulsificantes, agentes solubilizantes, agentes tamponantes de pH e similares (por exemplo, acetato de sódio, citrato de sódio, derivados de ciclodextrinas, monolaurato de sorbitana, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina, e similares). Geralmente, dependendo do modo de administração pretendido, a formulação farmacêutica conterá cerca de 0,005% a 95%, preferivelmente cerca de 0,5% a 50% em peso de um composto da invenção. Métodos reais para preparar tais apresentações farmacêuticas são conhecidos, ou serão aparentes, para os técnicos neste assunto; por exemplo, ver Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

Em uma realização preferida, as composições tomarão a forma de uma apresentação farmacêutica unitária como frasco contendo um líquido, sólido a ser suspenso, pó seco, liofilizado, ou outra composição e desta forma a composição pode conter, com “o princípio ativo, um diluente como lactose, sacarose, fosfato dicálcico, ou similares; um lubrificante como estearato de magnésio ou similares; e um aglutinante como amido, goma acácia, polivinilpirrolidina, gelatina, celulose, derivados da celulose ou similares.

Composições líquidas farmaceuticamente administráveis podem, por exemplo, ser preparadas dissolvendo-se, dispersando-se, etc. um composto ativo como definido acima e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um carreador (por exemplo, água, salina, dextrose aquosa, glicerol, glicóis, etanol ou similares) para formar uma solução ou suspensão. Soluções para serem aerossolizadas podem ser preparadas em formas convencionais, seja como soluções líquidas ou suspensões, como emulsões, ou em formas sólidas adequadas para dissolução ou suspensão em líquido antes da produção de aerossol e inalação. A percentagem de composto ativo contido em tais composições de aerossol é altamente dependente da natureza específica destes, bem como da atividade do composto e das necessidades do participante da pesquisa. Contudo, as percentagens de princípio ativo de 0,01% a 90% em solução são empregáveis, e serão maiores se a composição for um sólido, que será subsequentemente diluído até as percentagens acima. Em algumas realizações, a composição compreenderá 1,0%-50,0% do agente ativo em solução.

Em algumas realizações dos métodos, composições, e usos providos aqui, a duração de uma terapia, por exemplo, uma terapia por antibiótico em aerossol pode incluir pelo menos cerca de 1 dia /mês, pelo menos cerca de 2 dias /mês, pelo menos cerca de 3 dias /mês, pelo menos cerca de 4 dias /mês, pelo menos cerca de 5 dias /mês, pelo menos cerca de 6 dias /mês, pelo menos cerca de 7 dias /mês, pelo menos cerca de 8 dias /mês, pelo menos cerca de 9 dias /mês, pelo menos cerca de 10 dias /mês, pelo menos cerca de 11 dias /mês, pelo menos cerca de 12 dias /mês, pelo menos cerca de 13 dias /mês, pelo menos cerca de 14 dias /mês, pelo menos cerca de 15 dias /mês, pelo menos cerca de 16 dias /mês, pelo menos cerca de 17 dias /mês, pelo menos cerca de 18 dias /mês, pelo menos cerca de 19 dias /mês, pelo menos cerca de 20 dias /mês, pelo menos cerca de 21 dias /mês, pelo menos cerca de 22 dias /mês, pelo menos cerca de 23 dias /mês, pelo menos cerca de 24 dias /mês, pelo menos cerca de 25 dias /mês, pelo menos cerca de 26 dias /mês, pelo menos cerca de 27 dias /mês, pelo menos cerca de 28 dias /mês, pelo menos cerca de 29 dias /mês, pelo menos cerca de 30 dias /mês, e pelo menos cerca de 3 1 dias /mês.

Composições descritas aqui podem ser administradas com uma frequência de cerca de 1, 2, 3, 4, ou mais vezes diariamente, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou mais vezes semanalmente, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais vezes mensalmente. Em realizações particulares, as composições são administradas duas vezes diariamente...

APLICAÇÃO DE AEROSSOL

Para administração pulmonar, as vias aéreas superiores são evitadas em favor das vias aéreas médias e inferiores. A aplicação pulmonar de drogas pode ser alcançada por inalação de um aerossol através da boca e garganta. Partículas tendo um diâmetro aerodinâmico mediano de massa (MMAD) maior do que cerca de 5 microns geralmente não alcançam o pulmão; ao invés disso, tendem a impactar a parte de trás da garganta e são engolidas e possivelmente absorvidas por via oral. Partículas tendo diâmetros de cerca de 2 até cerca de 5 microns são pequenas o suficiente para alcançar a região pulmonar superior a média (vias aéreas condutoras), mas são grandes demais para alcançar os alvéolos. Partículas menores, isto é, cerca de 0,5 até cerca de 2 microns, são capazes de alcançar a região alveolar. Partículas tendo diâmetros menores do que cerca de 0,5 microns podem também ser depositadas na região alveolar por sedimentação, embora partículas muito pequenas possam ser exaladas.

Em uma realização, um nebulizador é selecionado com base em permitir a formação de um aerossol de um agente antimicrobiano fluorquinolônico revelado aqui tendo um MMAD predominantemente entre cerca de 2 até cerca de 5 microns. Em uma realização, a quantidade aplicada de agente antimicrobiano fluorquinolônico provê um efeito terapêutico para infecções respiratórias. O nebulizador pode aplicar um aerossol compreendendo um diâmetro aerodinâmico mediano de massa desde cerca de 2 microns até cerca de 5 microns com um desvio padrão geométrico menor do que ou igual a cerca de 2,5 microns, um diâmetro aerodinâmico mediano de massa desde cerca de 2,5 microns até cerca de 4,5 microns com um desvio padrão geométrico menor do que ou igual a cerca de 1,8 microns, e um diâmetro aerodinâmico mediano de massa desde cerca de 2,8 microns até cerca de 4,3 microns com um desvio padrão geométrico menor do que ou igual a cerca de 2 microns. Em algumas realizações, o aerossol pode ser produzido usando um nebulizador de malha vibratória. Um exemplo de um nebulizador de malha vibratória inclui o nebulizador PARI EFLOW@. Mais exemplos de nebulizadores são providos nas Patentes dos Estados Unidos n°s 4,268,460; 4,253,468; 4,046,146; 3,826,255; 4,649,911; 4,510,929; 4,624,25 1; 5,164,740; 5,586,550; 5,758,637; 6,644,304; 6,338,443; 5,906,202; 5,934,272; 5,960,792; 5,971,95 1 ; 6,070,575; 6,192,876; 6,230,706; 6,349,719; 6,367,470; 6,543,442; 6,584,97 1 ; 6,60 1,58 1 ; 4,263,907; 5,709,202; 5,823,179; 6,192,876; 6,644,304; 5,549,102; 6,083,922; 6,161,536; 6,264,922; 6,557,549; e 6,612,303, dos quais todos são aqui incorporados por referência em suas íntegras. Mais exemplos comerciais de nebulizadores que podem ser usados com as formulações descritas aqui incluem Respirgard II®, Aeroneb®, Aeroneb® Pro, e Aeroneb® Go produzidos pela Aerogen; AERx® e AERx EssenceTM produzido pela Aradigm; Porta-Neb®, Freeway FreedomTM, Sidestream,, Ventstream e I-neb produzidos pela Respironics, Inc.; e PARI LC-Plus®, PARI LC-Star®, produzidos pela PARI, GmbH. Como exemplo adicional não limitante, a Patente dos Estados Unidos n° 6,196,2 19, é aqui incorporada por referência em sua íntegra.

Uma quantidade de levofloxacina ou ofloxacina que pode ser administrada (como uma dose respirável, dose carregada no nebulizador, e/ou dose depositada) pode incluir pelo menos cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg , cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg, cerca de 280 mg, cerca de 290 mg, cerca de 300 mg, cerca de 310 mg, cerca de 320 mg, cerca de 330 mg, cerca de 340 mg, cerca de 350 mg, cerca de 460 mg, cerca de 470 mg, cerca de 480 mg, cerca de 490 mg, cerca de 500 mg, cerca de 510 mg, cerca de 520 mg, cerca de 530 mg, cerca de 540 mg, cerca de 550 mg, cerca de 560 mg, cerca de 570 mg, cerca de 580 mg, cerca de 590 mg, cerca de 600 mg, cerca de 610 mg, cerca de 620 mg, cerca de 630 mg, cerca de 640 mg, cerca de 650 mg, cerca de 660 mg, cerca de 670 mg, cerca de 680 mg, cerca de 690 mg, cerca de 700 mg, cerca de 71 0 mg, cerca de 720 mg, cerca de 730 mg, cerca de 740 mg, cerca de 750 mg, cerca de 760 mg, cerca de 770 mg, cerca de 780 mg, cerca de 790 mg, e cerca de 800 mg.

O aerossol pode ser administrado aos pulmões em menos de cerca de 10 minutos, cerca de 5 minutos, cerca de 4 minutos, cerca de 3 minutos, cerca de 2 minutos, e cerca de 1 minuto.

INDICAÇÕES

Métodos e composições descritos aqui podem ser usados para tratar infecções e distúrbios pulmonares, por exemplo, fibrose cística. Algumas realizações incluem tratar uma infecção compreendendo uma ou mais bactérias que podem incluir Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas sp., por exemplo, Stenotrophomonas maltophilia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholera, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitis, Burkholderia sp., por exemplo, Burkholderia cepacia, Francisella tularensis, Kingella, e Moraxella. Em algumas realizações, a infecção pulmonar pode incluir uma bactéria anaeróbica Gram negativa. Em mais realizações, a infecção pulmonar pode incluir uma ou mais das bactérias selecionadas a partir do grupo consistindo de Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, grupo de homologia 3452A de Bacteroides, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, e Bacteroides splanchnicus. Em algumas realizações, a infecção pulmonar pode incluir uma bactéria Gram positiva. Em algumas realizações, a infecção pulmonar pode incluir uma ou mais das bactérias selecionadas a partir do grupo consistindo de Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulceruns, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes,

Streptococcus milleri; Streptococcus (Grupo G); Streptococcus (Grupo C/F); Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subespécie. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, e Staphylococcus saccharolyticus. Em algumas realizações, a infecção pulmonar pode incluir uma bactéria anaeróbica Gram positiva. Em algumas realizações, a infecção pulmonar pode incluir uma ou mais bactérias selecionadas a partir do grupo consistindo de Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium tetani, e Clostridium botulinum. Em algumas realizações, a infecção pulmonar pode incluir uma bactérias ácido-álcool resistentes. Em algumas realizações, a infecção pulmonar pode incluir uma ou mais bactérias selecionadas a partir do grupo consistindo de Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, e Mycobacterium leprae. Em algumas realizações, a infecção pulmonar pode incluir uma bactéria atípica. Em algumas realizações, a infecção pulmonar pode incluir uma ou mais bactérias selecionadas a partir do grupo consistindo de Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae. Em algumas realizações, a infecção pulmonar pode compreender uma bactéria Gram negativa não fermentadora (BGNNF). Exemplos de BGNNF podem incluir Burkholeria spp., Stenotrophomonas spp., Acinetobacter spp., Pseudomonas spp., e Achromobacter spp. Mais exemplos de bactérias úteis nos métodos e composições providas aqui podem ser encontrados em ‘Bergey’s Manual of Systematic Bacteriology,’ Editor-in- chief: Garrity, George M. Boone, David R.; Castenholz, Richard W. (Eds.) Originalmente publicado por Williams & Wilkins, 1984, 2nd ed., (2001), incorporado por referência em sua íntegra.

Alguns métodos e composições providos aqui podem ser especialmente apropriados para o tratamento de infecções e distúrbios pulmonares que incluem linhagens microbianas que podem ser difíceis de tratar usando um agente antimicrobiano aplicado parenteralmente devido à necessidade de altos níveis de dose parenteral, que podem causar efeitos colaterais indesejáveis, ou devido à ausência de quaisquer agentes antimicrobianos clinicamente eficientes. Por exemplo, a administração de um antimicrobiano fluorquinolônico em aerossol diretamente no local da infecção pode reduzir a exposição sistêmica e pode maximizar uma quantidade de agente antimicrobiano no local da infecção microbiana. Tais métodos podem ser apropriados para tratar infecções envolvendo micróbios que são suscetíveis a antimicrobianos fluorquinolônicos como uma forma de reduzir a frequência de seleção de micróbios resistentes.

Em algumas realizações, o agente antimicrobiano fluorquinolônico em aerossol formulado com cátions divalentes ou trivalentes é administrado em um nível suficiente para superara a emergência de resistência em bactérias ou aumentar a eficiência de eliminação tal que a resistência não tenha a oportunidade de se desenvolver.

Algumas realizações dos métodos e composições descritos aqui incluem conseguir uma redução em uma infecção pulmonar. Uma redução em uma infecção pulmonar pode ser medida usando uma variedade de diferentes métodos. Por exemplo, em uma infecção pulmonar compreendendo um ou mais organismos, uma redução na densidade do organismo pode ser medida. Em algumas realizações, o tratamento pode conseguir uma redução na densidade de um organismo de pelo menos cerca de 1%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, e cerca de 100%. Em algumas realizações, o tratamento pode conseguir uma redução na densidade de um organismo de pelo menos cerca de 85%, cerca de 86%, cerca de 87%, cerca de 88%, cerca de 89%, cerca de 90%, cerca de 91%, cerca de 92%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, e cerca de 100%.

A densidade de um organismo pode ser medida em uma amostra tomada de um participante de pesquisa, por exemplo, lavado bronco-alveolar, escarro, e soro. Em algumas realizações a densidade de um organismo pode ser reduzida de pelo menos cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0,5, cerca de 0,6, cerca de 0,7, cerca de 0,8, cerca de 0,8, cerca de 1,0, cerca de 1,1, cerca de 1,2, cerca de 1,3, cerca de 1,4, cerca de 1,5, cerca de 1,6, cerca de 1,7, cerca de 1,8, cerca de 1,9, cerca de 2,0, cerca de 2,1, cerca de 2,2, cerca de 2,3, cerca de 2,4, cerca de 2,5 log10 UFC/g de escarro, ou mais.

Algumas realizações dos métodos e composições descritos aqui podem incluir conseguir uma melhoria em um parâmetro de função pulmonar. Exemplos de tais parâmetros podem incluir VEF (volume expiratório forçado), VEF1 (volume expiratório forçado em 1 segundo), e FEF 25-75 (fluxo expiratório forçado entre 25-75% da capacidade vital forçada). Em algumas realizações, o VEF1 de um participante de pesquisa pode ser aumentado usando os métodos e composições descritos aqui, de pelo menos cerca de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 1l%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, e mais. Em algumas realizações, o VEF1 de um participante de pesquisa pode ser aumentado usando os métodos e composições descritos aqui, de pelo menos cerca de 0,01 L, 0,02 L, 0,03 L, 0,04 L, e 0,05 L, e em pelo menos cerca de 0,1 L, 0,2 L, 0,3 L, 0,4 L, 0,5 L, 0,6 L, 0,7 L, 0,8 L, 0,9 L, 1.0 L, e mais.

Em algumas realizações, o FEF 25-75 de um participante de pesquisa pode ser aumentado usando os métodos e composições descritos aqui, de pelo menos cerca de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, e 25%. Em algumas realizações, o FEF 25-75 de um participante de pesquisa pode ser aumentado usando os métodos e composições descritos aqui, de pelo menos cerca de 0,01 L, 0,02 L, 0,03 L, 0,04 L, e 0,05 L, e de pelo menos cerca de 0,1 L, 0,2 L, 0,3 L, 0,4 L, 0,5 L, 0,6 L, 0,7 L, 0,8 L, 0,9 L, 1,0 L, e mais.

Algumas realizações dos métodos e composições descritos aqui podem incluir reduzir a necessidade de um participante de pesquisa precisar de outros antibióticos inalados ou sistêmicos, tais como antimicrobianos antipseudomonas. Uma tal redução pode ser medida por uma variedade de métodos, por exemplo, pelo aumento no tempo para precisar de outros antibióticos inalados ou sistêmicos. Uma redução em tal necessidade pode ser medida por uma variedade de meios estatísticos. Por exemplo, a relação de riscos pode ser usada em uma análise de sobrevivência. Em algumas realizações, a relação de risco é inferior a cerca de 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, e menos.

Algumas realizações dos métodos e composições descritos aqui podem incluir reduzir a frequência de exacerbações, a gravidade das exacerbações, a duração das exacerbações, ou probabilidade de que uma exacerbação venha a ocorrer. Uma exacerbação pode ser definida por qualquer de diversos métodos e critérios providos por tais métodos. Em algumas realizações, um paciente pode concorrentemente apresentar pelo menos 4 sintomas/sinais da definição de Fuchs de uma exacerbação (Fuchs HJ, et al. Effect of aerossolized recombinant human DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1994;331:637-642, incorporado por referência em sua íntegra). Os sintomas/sinais definidos pelos critérios de Fuchs incluem: mudança no escarro; hemoptise nova ou aumentada; tosse aumentada; dispneia aumentada; mal-estar, fadiga ou letargia; temperatura acima de 38°C; anorexia ou perda de peso; dor sinusal ou sensibilidade; mudança em descarga sinusal; mudança no exame físico do peito; diminuição na função pulmonar em 10% ou mais a partir de um valor previamente registrado; e mudanças radiográficas indicativas de infecção pulmonar.

Em algumas realizações, um paciente com um perfil de exacerbação melhorado pode ter pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, e pelo menos 4 dos seguintes sinais/sintomas, onde as mudanças podem ser relativas à experiência típica de um paciente, por exemplo experiência diária, e experiência semanal. (1) Mudança no escarro, por exemplo, quanto à produção de escarro: pacientes não apresentam mudança, quantidades um pouco menores ou muito menores de escarro ao tossir, ou quanto à mudança na aparência do escarro: quanto a espessura do escarro, os pacientes apresentam um escarro um pouco mais fino ou muito mais fino; quanto à cor do escarro, os pacientes apresentam uma cor melhor de escarro (melhor aumenta de marrom -> verde -> amarelo -> claro). (2) Hemoptise, por exemplo, pacientes têm um pequeno decréscimo ou um grande decréscimo na quantidade de sangue tossido. (3) Tosse, por exemplo, quanto a intensidade da tosse, os pacientes apresentam tosses um pouco mais leves, ou muito mais leves; para frequência de tosse, os pacientes tosem um pouco menos frequentemente ou muito menos frequentemente. (4) Dispnéia, por exemplo, para dispneia ao esforço, os pacientes respiram um pouco mais facilmente ou muito mais facilmente ao realizar atividades diárias. (5) Mal-estar, fadiga ou letargia, por exemplo, os pacientes apresentam um pouco mais de energia ou muito mais energia, e/ou pacientes realizam atividades diárias, por exemplo, subir escadas, um pouco mais facilmente, ou muito mais facilmente. (6) Temperatura, por exemplo, os pacientes apresentam temperatura normal saudável, por exemplo, cerca de 37°C, ou os pacientes não apresentam histórico recente de febre. (7) Anorexia ou perda de peso, por exemplo, os pacientes não apresentam mudança de peso, ou um pequeno ganho de peso, e/ou os pacientes apresentam um pequeno aumento de apetite. (8) Dor sinusal ou sensibilidade, por exemplo, o paciente não apresenta dor sinusal ou sensibilidade, ou menos dor sinusal ou sensibilidade. (9) Mudança em descarga sinusal, por exemplo, os pacientes apresentam melhor descarga sinusal (um decréscimo na espessura e/ou cor melhor. (10) Mudança no exame físico do peito, por exemplo, os pacientes apresentam sinais melhorados ao exame do peito e podem relatar, por exemplo, uma pequena diminuição na congestão do peito, ou uma grande diminuição na congestão do peito. (11) Função pulmonar em 10% ou mais de um valor previamente registrado, por exemplo, os pacientes apresentam função pulmonar melhorada nos testes de função pulmonar. (12) Mudanças radiográficas indicativas de infecção pulmonar, por exemplo, os pacientes mostram mudanças radiográficas melhoradas indicando infecção pulmonar reduzida.

Em algumas realizações, a tolerância ao esforço e/ou absenteísmo de eventos programados, por exemplo, escola e trabalho podem ser medidos como sinais/sintomas de exacerbações. A Tabela 1 resume uma variedade de métodos úteis para medir exacerbações. TABELA 1

Algumas realizações de qualquer dos métodos acima incluem administrar levofloxacina ou ofloxacina em combinação com um cátion divalente ou trivalente em uma quantidade de dosagem, programa de administração, e/ou método de administração suficiente para conseguir os resultados recitados acima. POPULAÇÕES DE PACIENTES PEDIÁTRICOS

Algumas realizações providas aqui referem-se ao uso das composições providas aqui para tratar fibrose cística em um humano. Em algumas realizações, o humano é um paciente pediátrico. Em algumas realizações, o humano tem uma idade de menos de cerca de 18 anos, menos de cerca de 17 anos, menos de cerca de 16 anos, menos de cerca de 15 anos, menos de cerca de 14 anos, menos de cerca de 13 anos, menos de cerca de 12 anos, menos de cerca de 11 anos, menos de cerca de 10 anos, menos de cerca de 9 anos, menos de cerca de 8 anos, menos de cerca de 7 anos, menos de cerca de 6 anos, menos de cerca de 5 anos, menos de cerca de 4 anos, menos de cerca de 3 anos, menos de cerca de 2 anos, e menos de cerca de 1 ano.

Dosagens de agentes terapêuticos em aerossol para participantes pediátricos de pesquisa podem ser menores do que a dosagem para um participante adulto de pesquisa. Em algumas realizações, a dosagem pode ser determinada, em parte, devido ao peso de um participante de pesquisa. Por exemplo, um participante de pesquisa tendo um peso de desde cerca de 14 kg até cerca de 21 kg pode receber uma dose de cerca de 120 mg, um participante de pesquisa tendo um peso de desde cerca de 22 kg até cerca de 30 kg pode receber uma dose de cerca de 180 mg, e um participante de pesquisa tendo um peso de mais do que cerca de 30 kg pode receber uma dose de cerca de 240 mg. Em algumas realizações, o agente terapêutico em aerossol pode ser administrado diariamente, ou duas vezes diariamente. Em algumas realizações, o agente terapêutico em aerossol pode ser administrado por um período de pelo menos cerca de 1 dia, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 20 dias, e 30 dias. Em algumas realizações, o agente terapêutico em aerossol pode ser administrado por cerca de 14 dias. Em realizações particulares o agente terapêutico em aerossol é administrado diariamente por 14 dias.

Em algumas realizações, o humano tem um peso corporal de menos de cerca de 70 kg, menos de cerca de 60 kg, menos de cerca de 50 kg, menos de cerca de 40 kg, menos de cerca de 30 kg, menos de cerca de 20 kg, e menos de cerca de 10 kg.

Em algumas realizações, o humano tem uma área de superfície corporal de menos de cerca de 1,8 m2, menos de cerca de 1,6 m2, menos de cerca de 1,4 m2, menos de cerca de 1,2 m2, menos de cerca de 1,0 m2, menos de cerca de 0,8 m2, menos de cerca de 0,6 m2, e menos de cerca de 0,4 m2.

Em algumas realizações, tratar um dos humanos acima compreende conseguir uma ASC sérica normalizada por dose de pelo menos cerca de 5 (ng.h/L)/mg de Dose, pelo menos cerca de 10 (ng.h/L)/mg de Dose, pelo menos cerca de 20 (ng.h/L)/mg de Dose, pelo menos cerca de 40 (ng.h/L)/mg de Dose, pelo menos cerca de 60 (ng.h/L)/mg de Dose, pelo menos cerca de 80 (ng.h/L)/mg de Dose, e pelo menos cerca de 100 (ng.h/L)/mg de Dose.

Em algumas realizações, tratar um dos humanos acima compreende conseguir uma Cmáx sérica normalizada por dose maior do que cerca de 1 μ g/L/mg de dose administrada, maior do que cerca de 2 μ g/L/mg de dose administrada, maior do que cerca de 3 μ g/L/mg de dose administrada, maior do que cerca de 4 μ g/L/mg de dose administrada, maior do que cerca de 5 μ g/L/mg de dose administrada, maior do que cerca de 6 μ g/L/mg de dose administrada, maior do que cerca de 7 μ g/L/mg de dose administrada, maior do que cerca de 8 μ g/L/mg de dose administrada, maior do que cerca de 9 μ g/L/mg de dose administrada, maior do que cerca de 10 μ g/L/mg de dose administrada, maior do que cerca de 11 μ g/L/mg de dose administrada, maior do que cerca de 12 μ g/L/mg de dose administrada, maior do que cerca de 13 μ g/L/mg de dose administrada, maior do que cerca de 14 μ g/L/mg de dose administrada, maior do que cerca de 15 μ g/L/mg de dose administrada, e maior do que cerca de 16 μ g/L/mg de dose administrada.

Algumas realizações de qualquer dos métodos acima para tratar os humanos recitados incluem administrar levofloxacina ou ofloxacina em combinação com um cátion divalente ou trivalente em uma quantidade de dosagem, programa de administração, e/ou método de administração suficiente para conseguir os resultados recitados. EXEMPLOS EXEMPLO 1—ESTUDO CLÍNICO DE FASE 1B COM LEVOFLOXACINA

Um estudo de fase 1b cego simples, controlado por placebo, multicêntrico de doses escalonadas foi conduzido para avaliar a segurança, tolerância, e perfil farmacocinético (PK) de levofloxacina em aerossol administrada a pacientes estáveis com FC. Todos os pacientes tinham apresentado escarro com cultura positiva de P. aeruginosa nos 24 meses anteriores e na visita de triagem. A droga em estudo foi administrada duas vezes ao dia durante até 14 dias em três doses por aerossol usando um dispositivo PARI eFlow. As doses respiráveis entregadas (DRE) foram de aproximadamente 40 mg, 80 mg, e 120 mg por tratamento, correspondendo a doses carregadas de 78 mg, 175 mg, e 260 mg, respectivamente. Desta forma, as DREs diárias totais estimadas foram 80 mg, 160 mg, e 240 mg. As drogas em estudo foram administradas a 30 mg/ml (para dose de 40 mg) ou 50 mg/ml (para doses de 80 mg e 120 mg). A Tabela 2 mostra as formulações das drogas em estudo. TABELA 2

Todos os pacientes usaram pelo menos 1 medicação concomitante durante o estudo. Medicações concomitantes são aquelas medicações tomadas após a primeira dose de Droga em Estudo independentemente da data de início da medicação. Medicações concomitantes usadas por pelo menos 20% dos pacientes incluíam Salbutamol, Dornase alfa, Azitromicina, Seretide, Pancrelipase, Adeks, Soluções hipertônicas, e Nortase. RESULTADOS DE EFICÁCIA A Tabela 3 resume os resultados de testes de função pulmonar para medições de VEF1. A maior melhoria relativa em VEF1 após 7 e 14 dias de doses foi observada no coorte de levofloxacina com DRE de 120 mg (260 mg carregados), com uma melhoria média de 14,79% e 17,58%, respectivamente. Uma melhoria média de 8,90% persistiu durante as 2 semanas até a visita de acompanhamento. Além disso, pareceu haver uma resposta à dose em pacientes recebendo levofloxacina com pacientes nos grupos de dose de 80 mg e 120 mg tendo uma melhoria no VEF1, enquanto aqueles no grupo de dose de 40 mg não tiveram. Todos os 9 pacientes no grupo de dose de 120 mg tiveram um aumento relativo em VEF1, com 4 dos 9 pacientes tendo pelo menos um aumento de 20%. TABELA 3

A Tabela 4 mostra as mudanças relativas a partir do valor basal ao longo das visitas (Dia l, 2, 7, 14, e 21) em testes de função pulmonar para VEF1. Na Tabela 3, a mudança relativa a partir do valor basal (CBG) foi calculado como ‘Resultado’ VEF1 menos ‘Valor Basal’ VEF1 dividido por ‘Valor Basal’ VEF1. TABELA 4

Unidades formadoras de colônia de P aeruginosa no Dia 1 foram comparadas com unidades formadoras de colônia no Dia 7 e 14. A Tabela 5 resume a mudança percentual de P. aeruginosa no escarro (log UFC/g) nos grupos de tratamento. Declínios de P. aeruginosa no escarro foram observados durante todos os dias de dosagem. TABELA 5

RESULTADOS DE SEGURANÇA

Não foram relatados eventos adversos sérios relacionados à droga em estudo. A maioria dos eventos adversos foram de gravidade leve ou moderada e auto- limitantes. A maioria dos eventos adversos foram leves, com queixas de paladar, tosse e dor de cabeça como os eventos adversos mais comumente observados. Nenhum paciente recebendo solução de levofloxacina para inalação atingiu os critérios de intolerância à droga. Eventos adversos relatados em mais de 1 paciente recebendo levofloxacina incluíam dor abdominal, tosse, progressão da doença (exacerbação aguda), disgeusia (paladar ruim), hemoptise, dor de cabeça, congestão nasal, dor nasofaríngea (garganta dolorida), congestão do trato respiratório, e respiração ofegante. A Tabela 6 resume 5 eventos adversos observados em mais de um paciente com FC recebendo levofloxacina. Correspondentemente, estes resultados demonstraram a segurança e tolerância de levofloxacina com múltiplas doses durante 14 dias. TABELA 6

EXEMPLO 2—ESTUDO CLÍNICO DE FASE 2 COM LEVOFLOXACINA

Um estudo de fase 2, multi—cêntrico, randomizado, duplo—cego, controlado por placebo foi conduzido para avaliar a segurança, tolerância e eficácia de três regimes de doses 5 de levofloxacina formulada com MgCl2 administrada por 28 dias a pacientes com FC estável. Os seguintes regimes de doses (como doses carregadas no nebulizador) foram avaliados: 120 mg QD (diariamente) ; 240 mg QD (diariamente) ; e 240 mg BID (duas vezes diariamente). Com base em estudos de caracterização do aerossol da formulação de 100 mg/ml, estas doses carregadas de 120 e 240 mg correspondem às doses respiráveis empregadas (DREs) estimadas usando um nebulizador PAR1 eFlow de cerca de 65 e 130 mg, respectivamente. A Cmax de levofloxacina plasmática e ASC com todos os regimes de doses escolhidos para este estudo devem prover concentrações em tecidos pulmonares bem acima daqueles associados com atividade bactericida contra patógenos de FC (dados não mostrados).

A formulação de solução de levofloxacina e placebo é mostrada na Tabela 7. A droga em estudo foi administrada por aerossol usando o dispositivo PARI eFlow® com uma malha para fornecer um tamanho de partícula menor do que aproximadamente 3,5 μim - 4,0 μim. TABELA 7

Os critérios de inclusão de pacientes incluíram: (1) pelo menos 16 anos de idade; (2) clinicamente diagnosticado com FC; (3) capaz de obter um VEF1 > 25% mas < 85% do valor previsto na Triagem; (4) recebeu pelo menos 3 cursos de antimicrobianos inalados nos últimos 12 meses e tinha recebido pelo menos 1 curso de tobramicina/(TOBI®)/colistina inalada nos 2 meses antes da Visita 1 (Dia 1), porém nenhum nos 28 dias antes da Visita 1 (Dia 1); (5) tinha uma amostra de escarro na Triagem positiva para P. aeruginosa e um histórico de pelo menos 1 cultura de escarro positivo positiva para P. aeruginosa dentro dos últimos 18 meses; e (6) clinicamente estável sem mudanças significativas no estado de saúde nos últimos 30 dias.

Os critérios de exclusão de pacientes incluíram: (1) uso de um agente em investigação dentro de 30 dias antes da Visita 1 (Dia 1); (2) uso de quaisquer antibióticos nebulizados ou sistêmicos ativos contra P. aeruginosa dentro de 28 dias antes da Visita 1 (Dia 1) , além da azitromicina oral de manutenção, que deve ter sido iniciada pelo menos 30 dias antes da Visita 1 (Dia 1) ; (3) hipersensibilidade a fluorquinolonas ou excipientes de levofloxacina formulada com MgC12; (4) intolerância a broncodilatadores ou recusa de usar um broncodilatador durante o estudo; (5) uso de corticosteróides orais em doses excedendo o equivalente de 10 mg de prednisona/dia ou 20 mg de prednisona em dias alternados; (6) mudanças na técnica ou programa de fisioterapia dentro de 14 dias antes da Visita 1 (Dia 1); (7) mudanças no regime médico para tratamento de FC (por exemplo, introdução, escalonamento de dose, ou eliminação de terapias tais como dornase alfa, agentes anti-inflamatórios não- esteroidais, azitromicina, salina hipertônica, ou corticosteróides inalados) dentro de 30 dias da Visita 1 (Dia 1); (8) história de transplante de pulmão; (9) evidência de infecção aguda do trato respiratório superior dentro de 10 dias ou infecção do trato respiratório inferior dentro de 30 dias antes da Visita 1 (Dia 1); (10) gravidez, amamentação, ou recusa de praticar controle de natalidade ou abstinência durante a participação no estudo (apenas mulheres); (11) história de convulsões ou limiar de convulsão baixo (por exemplo, epilepsia); (12) disfunção renal (clearance de creatinina calculado [CrCl] < 50mL/min) na Triagem; (13) aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), ou bilirrubina total >3 x limite superior de normalidade (LSN) na Triagem ou evidência de doença hepática grave (por exemplo, cirrose, hipertensão portal); (14) história de infecção/soropositividade para vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B, ou hepatite C; (15) história de hemoptise > 30 mL durante qualquer período de 24 horas durante os 30 dias antes da Visita 1; (16) saturação de oxigênio < 90% no ar ambiente na Triagem ou Visita 1 (Dia 1); e (17) declínio relativo > 15% em VEF1 (L) a partir da Triagem até a Visita 1 (Dia 1) .

Os pacientes foram avaliados no Dia 1, 7, 14, e 28, e depois até 28 dias após a o término da droga em estudo, nomeadamente, Dias 42 e 56. A formulação de droga em estudo, isto é, levofloxacina, é mostrada na Tabela 7. O fim do estudo foi definido como a última visita do último paciente. As populações de estudo incluíram: (1) população de segurança/intenção de tratar modificada (ITM) que incluiu todos os pacientes incluídos no estudo que recebem pelo menos uma dose de droga em estudo; (2) população de eficácia avaliável (EA) que incluiu todos os pacientes incluídos no estudo sem grandes violações de protocolo que recebem pelo menos 80% das doses de droga em estudo durante os 28 dias de terapia com a droga em estudo; e (3) população farmacocinética (PK) que incluiu todos os pacientes que recebem pelo menos uma dose de droga em estudo e têm pelo menos uma amostra de sangue para PK colhida.

Aproximadamente 32 pacientes por braço de tratamento proveram 80% de potência para detectar uma diferença entre braços de tratamento usando uma análise de covariância (ANCOVA) bicaudal, com um alfa de 5%, assumindo um desvio padrão (DP) de 1,5 e um log médio de mudança de UFC de P. aeruginosa de 0,75 de decréscimo, 0,75 de decréscimo, nenhuma mudança e 0,25 de acréscimo para os braços de tratamento com levofloxacina 240 mg BID, levofloxacina 240 mg QD, levofloxacina 120 mg QD, e placebo, respectivamente. Os cálculos de tamanho de amostra assumiram uma taxa de descontinuação do estudo de 10%; portanto os pacientes que descontinuam o estudo não foram substituídos.

A eficácia foi avaliada por avaliação microbiológica de amostras de escarro, tempo para necessidade de antimicrobianos anti-pseudomonas, o Questionário sobre Fibrose Cística-Revisado (QFC-R), e testes de função pulmonar. Além disso, uma comparação de eficácia primária testou HO: o declínio médio em log UFCs de P. aeruginosa a partir do início da administração de levofloxacina ou placebo (Dia 1) até quatro semanas depois é igual para todos os quatro grupos, contra HI: o declínio médio em log UFCs é diferente para pelo menos um dos quatro grupos usando um modelo de medições mistas repetidas ajustando para concentração inibitória mínima (CIM) de levofloxacina basal como uma variável contínua (log de base 2 transformado) , função pulmonar basal, e região geográfica (Estados Unidos contra fora dos Estados Unidos). Comparações pareadas entre todos os braços de tratamento foram conduzidas como análises secundárias.

Endpoints de eficácia incluindo endpoints clínicos, testes de função pulmonar, e parâmetros microbiológicos adicionais foram avaliados como mudança desde o Dia 1 até visitas subsequentes onde os dados de endpoint foram colhidos. O tempo até a necessidade de antimicrobianos antipseudomonas intravenosos/orais/inalados foram analisados do Dia 1 até a visita final usando análise de sobrevivência. A população primária para análise de eficácia foi a população EA, mas os endpoints de eficácia foram também analisados usando a população ITM.

Os pacientes incluídos no estudo tiveram uma mediana de 5 cursos de antibióticos por aerossol durante os meses anteriores. O VEFi basal (como percentual previsto) foi de 53% ao longo de todo o estudo e não diferente entre os grupos. As CIMs basais medianas de todos os isolados de Pseudomonas aeruginosa recuperados de todos os pacientes (n=592) para levofloxacina foi de 4 mg/L e a CIM90 foi de 16, também similar ao longo de todos os grupos. Estas CIMs são indicativas não-susceptibilidade/resistência basal à levofloxacina, como definido por métodos de referência do Instituto de Normas Clínicas e Laboratoriais (“CLSI”) e pela Agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (“US FDA”).

A medicação concomitante usada por pacientes durante o estudo incluía Dornase alfa, Azitromicina, Salbutamol, Pancrelipase, cloreto de sódio hipertônico, Seretide, e ADEK, e são resumidos para a população EA na Tabela 8. A Tabela 9 resume a disposição de paciente no estudo. Os resultados do estudo mostraram que houve vantagens estatisticamente significativas de levofloxacina em aerossol comparada ao placebo em várias medidas clínicas e microbiológicas, a despeito do uso de medicações concomitantes, resistência à levofloxacina, e uso anterior de outros antibióticos em aerossol, incluindo tobramicina e colistina. TABELA 8

TABELA 9

AVALIAÇÕES MICROBIOLÓGICAS As alterações na densidade de P. aeruginosa (log10 de UFC/g de escarro) para amostras tomadas das populações EA e ITM estão resumidas nas Tabelas 10 e 11, respectivamente (DP = desvio padrão). As alterações no CIM para densidade de P. aeruginosa (log10 de UFC/g de escarro) para levofloxacina (todos os organismos) em populações EA e ITM são mostradas nas Tabelas 12 e 13, respectivamente. Além disso, alterações nos valores de CIM mais elevadas para isolados de P. aeruginosa para levofloxacina foram determinadas para as populações EA e ITM, e estão resumidas nas Tabelas 14 e 15, respectivamente. As Tabelas 16 e 17 resumem a porcentagem de populações EA e ITM, respectivamente, com alterações categóricas nos valores mais elevados de CIM para isolados de P. aeruginosa para levofloxacina. As Tabelas 18 e 19 resumem alterações na densidade de bacilos gram-negativos não fermentativos (BGNNF), excluindo P. aeruginosa, apenas em pacientes com contagens de BGNNF positivas na condição inicial, para as populações EA e ITM, respectivamente. As Tabelas 20 e 21 resumem alterações para densidade de S. aureus presumida (1010 de UFC/g de escarro) apenas para pacientes com contagens positivas de S. aureus na condição inicial, para as populações EA e ITM, respectivamente. TABELA 10

TABELA 11

TABELA 12

TABELA 13

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TABELA 21

As densidades de P. aeruginosa estavam reduzidas a partir dos valores da condição inicial (dia 1) ao longo do estudo em todos os três grupos de tratamento de levofloxacina tanto nas populações EA como ITM. As Figuras 3 e 4 mostram 5 médias de alterações em densidades de P. aeruginosa ao longo do tempo para cada grupo de tratamento.

Na população EA, houve uma diminuição na densidade de P. aeruginosa em pacientes aos quais se administrou levofloxacina 240 mg BID de um valor mediano de 7,84 log10 de UFC/g de escarro no Dia 1 para um valor mediano de 6,40 log10 de UFC/g de escarro no Dia 28, representando uma redução da densidade de P. aeruginosa no escarro de aproximadamente 96%. Em pacientes aos quais se administrou levofloxacina 240 mg QD, houve uma diminuição na densidade de P. aeruginosa de um valor mediano de 7,97 log10 de UFC/g de escarro no Dia 1 para um valor mediano de 7,38 log10 de UFC/g de escarro no Dia 28, representando uma redução da densidade de P. aeruginosa no escarro de aproximadamente 74%. Em pacientes aos quais se administrou levofloxacina 120 mg QD, houve uma diminuição na densidade de P. aeruginosa de um valor mediano de 8,17 log10 de UFC/g de escarro no Dia 1 para um valor mediano de 7,78 log10 de UFC/g de escarro no Dia 28, representando uma redução da densidade de P. aeruginosa no escarro de aproximadamente 59%. As maiores diferenças na densidade de P. aeruginosa no escarro entre pacientes aos quais se administrou placebo e pacientes aos quais se administrou levofloxacina foram de 1,62 log10 de UFC/g de escarro no Dia 7, 1,39 log10 de UFC/g de escarro no Dia 14 e 1,88 log10 de UFC/g de escarro no Dia 28.

Na população ITM, houve uma diminuição na densidade de P. aeruginosa em pacientes aos quais se administrou levofloxacina 240 mg BID de um valor mediano de 7,90 log10 de UFC/g de escarro no Dia 1 para um valor mediano de 6,48 log10 de UFC/g de escarro no Dia 28, representando uma redução da densidade de P. aeruginosa no escarro de aproximadamente 96%. Em pacientes aos quais se administrou levofloxacina 240 mg QD, houve uma diminuição na densidade de P. aeruginosa de um valor mediano de 7,97 log10 de UFC/g de escarro no Dia 1 para um valor mediano de 7,38 log10 de UFC/g de escarro no Dia 28, representando uma redução da densidade de P. aeruginosa no escarro de aproximadamente 74%. Em pacientes aos quais se administrou levofloxacina 120 mg QD, houve uma diminuição na densidade de P. aeruginosa de um valor mediano de 8,16 log10 de UFC/g de escarro no Dia 1 para um valor mediano de 7,78 log10 de UFC/g de escarro no Dia 28, representando uma redução na densidade de P. aeruginosa no escarro de aproximadamente 58%. As maiores diferenças na densidade de P. aeruginosa no escarro entre pacientes aos quais se administrou placebo e pacientes aos quais se administrou levofloxacina foram de 1,44 log10 de UFC/g de escarro no Dia 7, 1,39 log10 de UFC/g de escarro no Dia 14 e 1,78 log10 de UFC/g de escarro no Dia 28.

Para as populações EA e ITM, os valores de CIM50 na condição inicial para isolados de P. aeruginosa de pacientes aos quais se administrou placebo, 120 mg QD, 240 mg QD, e 240 mg BID foram de 8 μg/mL, 8, 4 μg/mL e 6 μg/mL, respectivamente. No Dia 28, os valores de CIM50 para isolados de P. aeruginosa de pacientes aos quais se administrou placebo, 120 mg QD, 240 mg QD, e 240 mg BID foram de 8 μg/mL, 8 μg/mL, 8 μg/mL e 8 μg/mL, respectivamente. Os valores de CIM90 na condição inicial para isolados de P. aeruginosa de pacientes aos quais se administrou placebo, 120 mg QD, 240 mg QD, e 240 mg BID foram de 16 μg/mL, 32 μg/mL, 32 μg/mL e 32 μg/mL, respectivamente. No Dia 28, os valores de CIM90 para isolados de P. aeruginosa de pacientes aos quais se administrou placebo, 120 mg QD, 240 mg QD, e 240 mg BID foram de 16 μg/mL, 32 μg/mL, 16 μg/mL e 32 μg/mL, respectivamente.

A similaridade dos valores correspondentes de CIM50 e CIM90 entre o Dia 1 e o Dia 28 para as populações EA e ITM indica que as culturas de P. aeruginosa de pacientes não desenvolveram qualquer resistência significativa à levofloxacina. AVALIAÇÕES CLÍNICAS — QUESTIONÁRIO QFC-R

Os pacientes completaram o questionário QFC-R com domínios que incluíram: o respiratório, imagem corporal, digestão, alimentação, emoção, percepção de saúde, físico, função/escola, social, carga de tratamento, vitalidade e peso. As Tabelas 22 e 23 resumem resultados para o domínio 5 respiratório de QFC-R para populações EA e ITM, respectivamente. A Tabela 24 resume as alterações na pontuação para vários domínios de QFC-R da condição inicial à visita 4 na população ITM. TABELA 22

TABELA 23

TABELA 24

Para a população EA, as médias de alterações da condição inicial até o Dia 28 para fatores respiratórios medidas pelo QFC-R para pacientes aos quais se administrou, em grupos de tratamento, placebo, 120 mg QD, 240 mg QD, e 240 5 mg BID foram de 1,6, 1,0, 5,2 e 3,0 unidades, respectivamente. Para a população ITM, as médias de alterações da condição inicial até o Dia 28 para fatores respiratórios para pacientes aos quais se administrou, em grupos de tratamento, placebo, 120 mg QD, 240 mg QD e 240 mg BID foram de 2,0, 0,3, 3,0 e 1,7 unidades, respectivamente. O grupo de 240mg BID na população EA demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na pontuação respiratória no Dia 14.

A pontuação de alimentação do QFC-R também mostrou melhoria com a diferença do grupo de 240 mg BID na população ITM mostrando uma melhoria estatisticamente significativa no Dia 28. TEMPO PARA O PACIENTE NECESSITAR DE AGENTES ANTIMICROBIANOS ANTIPSEUDOMONAS

O tempo para a administração de agentes antimicrobianos antipseudomonas intravenosos/orais/inalados a partir do Dia 1 até a última visita foi medido para pacientes com pelo menos um dos seguintes: tolerância de exercício diminuída, tosse aumentada, aumento de escarro/congestão no peito e diminuição de apetite. A proporção de pacientes que requerem antimicrobianos antipseudomonas (inalados ou sistêmicos) ao longo do tempo foi analisada usando um modelo de riscos proporcionais de Cox. A Tabela 25 resume os resultados de tempo até a necessidade de agentes antimicrobianos antipseudomonas para populações EA e ITM. TABELA 25

A necessidade medida de antimicrobianos para pseudomonas adicionais foi diminuída em todos os grupos de tratamento de levofloxacina. Além disso, as relações de riscos significativos foram observadas em todos os grupos de tratamento de levofloxacina. As relações de risco estão relacionadas ao risco relativo de um evento poder ocorrer. As relações de risco foram de 0,29 para o grupo de 120 mg QD de levofloxacina, 0,39 para o grupo de 240 mg QD de levofloxacina e 0,21 para o grupo de 240 mg BID de levofloxacina na população ITM em comparação ao grupo placebo e eram estatisticamente significativas em comparação ao placebo. As figuras 5 e 6 são plotagens da função de distribuição de sobrevivência ao longo do tempo para cada grupo de tratamento e mostram que a função de distribuição de sobrevivência para pacientes tratados com placebo começa a cair em um período mais curto do que o de pacientes tratados com levofloxacina. Em suma, pelo menos 240 mg BID mostraram eficácia significativa sobre o placebo no Dia 28 no tempo até a necessidade de agentes antimicrobianos antipseudomonas. AVALIAÇÕES DE FUNÇÃO PULMONAR Alterações em VEF1 (volume expiratório forçado em 1 segundo), CVF (capacidade vital forçada) e FEF 25-75 (fluxo expiratório forçado 25-75%) do Dia 1 a todas as visitas subsequentes foram determinadas para os pacientes. As Tabelas 26 e 27 resumem os resultados para medições de VEF1 em populações EA e ITM, respectivamente. As Figuras 7 e 8 mostram gráficos de alteração porcentual em VEF1 (L) e alteração porcentual em VEF1 (L) X placebo, respectivamente, no Dia 28 para a população EET tratada com placebo, 120 mg QD, 240 mg QD ou 240 mg BID. A Figura 9 mostra um gráfico da alteração categórica no VEF1 de porcentual previsto no Dia 28 para a população EET tratada com 120 mg QD, 240 mg QD ou 240 mg BID. As Tabelas 28 e 29 resumem os resultados para medições de VEF1 previstas em populações EA e ITM, respectivamente. As Tabelas 30 e 31 resumem os resultados para medições de FEF 25-75 em populações EA e ITM, respectivamente. TABELA 26

TABELA 27

TABELA 28

TABELA 29

TABELA 30

TABELA 31

Na população EA, os valores de VEF1 para pacientes aos quais se administrou 240 mg BID de levofloxacina aumentaram de um valor mediano de 1,70 L no Dia 1 (condição inicial) para 1,79 L no Dia 28, representando um aumento no VEF1 de aproximadamente 5%. Em pacientes aos quais se administrou 240 mg QD de levofloxacina, os valores de VEF1 aumentaram de um valor mediano de 2,02 L no Dia 1 para um valor mediano de 2,15 L no Dia 28, representando um aumento no VEF1 de aproximadamente 6%. Em pacientes aos quais se administrou 120 mg QD de levofloxacina, os valores de VEF1 aumentaram de um valor mediano de 1,87 L no Dia 1 para um valor mediano de 1,91 L no Dia 28, representando um aumento no VEF1 de aproximadamente 2%. As maiores diferenças para o VEF1 entre pacientes aos quais se administrou placebo e pacientes aos quais se administrou levofloxacina foram de 0,16 L no Dia 14 e 0,24 L no Dia 28.

Na população ITM, os valores de VEF1 para pacientes aos quais se administrou 240 mg BID de levofloxacina aumentaram de um valor mediano de 1,70 L no Dia 1 (condição inicial) para 1,82 L no Dia 28, representando um aumento no VEF1 de aproximadamente 7%. Em pacientes aos quais se administrou 240 mg QD de levofloxacina, os valores de VEF1 aumentaram de um valor mediano de 1,90 L no Dia 1 para um valor mediano de 2,10 L no Dia 28, representando um aumento no VEF1 de aproximadamente 10%. As maiores diferenças para o VEF1 entre pacientes aos quais se administrou placebo e pacientes aos quais se administrou levofloxacina foram de 0,12 L no Dia 14 e 0,25 L no Dia 28.

Os valores de FEF 25-75 referem-se ao fluxo médio de ar que sai dos pulmões durante a porção média da expiração. Em doenças das pequenas vias aéreas, esse valor pode ser reduzido. Na população EA, os valores de FEF 25-75 para pacientes aos quais se administrou 240 mg BID de levofloxacina aumentaram de um valor mediano de 0,68 no Dia 1 (condição inicial) para 0,78 no Dia 28, representando um aumento no FEF 25-75 de aproximadamente 15%. Em pacientes aos quais se administrou 240 mg QD de levofloxacina, os valores de FEF 25-75 aumentaram de um valor mediano de 1,10 no Dia 1 para um valor mediano de 1,15 no Dia 28, representando um aumento no FEF 25-75 de aproximadamente 4%. Em pacientes aos quais se administrou 120 mg QD de levofloxacina, os valores de FEF 25-75 aumentaram de um valor mediano de 0,98 no Dia 1 para um valor mediano de 1,03 no Dia 28, representando um aumento no FEF 25-75 de aproximadamente 5%. As maiores diferenças para o FEF 25-75 entre pacientes aos quais se administrou placebo e pacientes aos quais se administrou levofloxacina foram de 0,25 L no Dia 14 e 0,21 L no Dia 28.

Na população ITM, os valores de FEF 25-75 para pacientes aos quais se administrou 240 mg BID de levofloxacina aumentaram de um valor mediano de 0,68 no Dia 1 (condição inicial) para 0,82 no Dia 28, representando um aumento no FEF 25-75 de aproximadamente 20%. Em pacientes aos quais se administrou 240 mg QD de levofloxacina, os valores de FEF 25-75 aumentaram de um valor mediano de 1,09 no Dia 1 para um valor mediano de 1,12 no Dia 28, representando um aumento no FEF 25-75 de aproximadamente 3%. As maiores diferenças para o FEF 25-75 entre pacientes aos quais se administrou placebo e pacientes aos quais se administrou levofloxacina foram de 0,27 L no Dia 14 e 0,21 L no Dia 28.

AVALIAÇÕES DE SEGURANÇA

Eventos adversos e intolerabilidade à droga foram avaliados do Dia 1 até o final do estudo. Nenhum evento adverso significativo foi relatado...

Mialgia e artralgia induzidas por e flourquinolona foram previamente relatadas no uso de algumas fluorquinolonas, por exemplo, no tratamento da sinusite (OLee T., et al., “Fluoroquinolone-induced arthralgia and myalgia in the treatment of sinusitis” Am. J. Rhinol. (2005) 19: 395-9, incorporado pela referência em sua totalidade).

Neste estudo, a artralgia foi relatada em 5,4% dos pacientes aos quais se administrou placebo. Nenhuma artralgia foi relatada em pacientes aos quais se administrou quaisquer formulações de levofloxacina. EXEMPLO 3 — ESTUDO CLÍNICO DE FASE I EM PACIENTES PEDIÁTRICOS COM FC

Um estudo aberto, multicêntrico de Fase 1 foi realizado para avaliar a segurança, a tolerabilidade e a farmacocinética de doses ajustadas por peso de levofloxacina formulada com MgCl2 administrada uma vez por dia durante 14 dias a pacientes pediátricos com FC estável. Os pacientes foram divididos em 2 grupos com base em sua idade: 6 -11 anos de idade e 12 - 16 anos de idade. A dose diária administrada de levofloxacina formulada com MgCl2 foi dividida da seguinte forma: pacientes que pesavam 14-21 kg receberam uma dose de 120 mg, pacientes que pesavam 22-30 kg receberam uma dose de 180 mg e pacientes que pesavam mais de 30 kg receberam uma dose de 240 mg. Um total de 27 pacientes foram inscritos e todos os pacientes concluíram o estudo. Houve 14 pacientes no grupo de 6-11 anos de idade e 13 pacientes no grupo de 12 - 16 anos de idade. Sete pacientes (todos no grupo de 6-11 anos de idade) receberam 180 mg QD de levofloxacina formulada com MgCl2 e os 20 pacientes restantes receberam 240 mg QD de levofloxacina formulada com MgCl2. A Figura 10 mostra um gráfico de ASC de soro de dose normalizada em pacientes pediátricos com FC X peso corporal dos pacientes. As Figuras 11A-9B mostram gráficos de ASC de soro de dose normalizada em pacientes pediátricos FC X idade dos pacientes, e X BSA, respectivamente. As Figuras 11C-9E mostram gráficos de Cmáx em soro de dose normalizada em pacientes pediátricos com FC X peso corporal dos pacientes, X idade dos pacientes, e X BSA, respectivamente.

Exposições de levofloxacina sérica com a dose de 180 ou 240 mg de levofloxacina formulada com MgCl2 parecem estar nos intervalos observados em pacientes adultos com FC estudados em um ensaio clínico relacionado (dados não mostrados). EXEMPLO 4 — ESTUDO CLÍNICO DE FASE III

Um estudo de Fase 3, multicêntrico, multinacional, de seleção aleatória, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia e segurança da levofloxacina formulado com MgCl2 em pacientes com FC estável é realizado. Após um período de 14 dias de triagem, os pacientes são selecionados aleatoriamente na Visita 1/Dia 1 em uma proporção de 2:1 para receber a levofloxacina formulada com MgCl2 ou placebo. A seleção aleatória é estratificada por região geográfica (EUA X não EUA), idade (12-18 anos X > 18 anos de idade) e por porcentual previsto de VEF1 (< 55% X > 55%). Os pacientes recebem 28 dias de levofloxacina formulada com MgCl2 ou placebo, seguidos por 28 dias de observação. Os pacientes deviam permanecer sem antimicrobianos antipseudomonas, fora a droga em estudo (levofloxacina formulada com MgCl2 ou placebo) e azitromicina oral de manutenção (se fosse o caso), durante a duração do estudo a menos que satisfizessem a definição de protocolo definido de uma exacerbação ou a menos que determinado ser necessário por razões de segurança pelos investigadores. O fim do estudo é definido como a última visita do último paciente.

A levofloxacina formulada com MgCl2 (solução de inalação de levofloxacina, Aeroquin™) será provida em ampolas de utilização única prontas para administração. Cada ampola contém 240 mg de levofloxacina formulada com MgCl2 em 2,4 mL (100 mg/mL). Uma dose de 240 mg (1 ampola) é administrada usando um nebulizador eFlow® experimental da PARI duas vezes por dia (BID) com separação de aproximadamente 8-12 horas. O placebo é riboflavina 5’-fosfato (forma solubilizada da vitamina B2) em 0,9% de salina provida em ampolas de utilização única prontas para administração. Cada ampola contém 9,6 μg de riboflavina 5’-fosfato em um volume de 2,4 mL. Um nebulizador eFlow® experimental da PARI é aperfeiçoado e personalizado para uso somente com levofloxacina formulada com MgCl2. Tanto a levofloxacina formulada com MgCl2 como o controle de placebo são administrados usando este sistema de nebulizador. As populações de análise incluem: (1) população de segurança/intenção modificada de tratar (ITM) (todos os pacientes inscritos no estudo que recebem pelo menos uma dose da droga em estudo (levofloxacina formulada com MgCl2 ou placebo)); (2) população de eficácia avaliável (todos os pacientes inscritos no estudo, sem grandes violações de protocolo, que recebem pelo menos 80% das doses da droga em estudo (levofloxacina formulada com MgCl2/placebo)); e (3) população farmacocinética (todos os pacientes que recebem pelo menos uma dose da droga em estudo (levofloxacina formulada com MgCl2/placebo) e têm pelo menos uma amostra de farmacocinética (PK) de sangue ou escarro colhida).

Critérios de inclusão para os pacientes do estudo incluíram: pelo menos 12 anos de idade; pesar pelo menos 30 kg ou 66 libras; e possuir diagnóstico de FC documentado como evidenciado por uma ou mais características clínicas consistentes com o fenótipo de FC. Critérios de exclusão para o estudo de pacientes incluídos: uso de um agente experimental nos 28 dias anteriores à Visita 1; uso de quaisquer antimicrobianos nebulizados ou sistêmicos ativos contra P. aeruginosa nos 28 dias anteriores à Visita 1, fora a azitromicina oral de manutenção, que deve ter sido iniciada pelo menos 28 dias antes da Visita 1; e uso de corticosteroides orais em doses que excedam o equivalente a 10 mg de prednisona/dia ou 20 mg de prednisona em dias alternados na Triagem ou Visita 1. AVALIAÇÕES DE EFICÁCIA PRIMÁRIA

O desfecho primário inclui o tempo (em dias) para uma exacerbação da condição inicial (Visita 1/Dia) até a Visita Final. Para atender o desfecho clínico, um paciente deve atender simultaneamente 4 os 12 sintomas/sinais que compõem a definição de Fuchs de uma exacerbação (Fuchs HJ, et al., Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1994;331:637-642, incorporado pela referência em sua totalidade).

Os 12 sintomas/sinais definidos pelos critérios de Fuchs incluem: alteração no escarro; hemoptise nova ou maior; tosse aumentada; dispneia aumentada; mal-estar, fadiga ou letargia; temperatura acima de 38°C; anorexia ou perda de peso; sensibilidade ou dor do seio nasal; alteração na descarga sinusal; alteração no exame físico do tórax; diminuição da função pulmonar em 10% ou mais a partir de um valor registrado anteriormente; e alterações radiográficas indicativas de infecção pulmonar.

Os sintomas acima associados a uma exacerbação são registrados para cada paciente, utilizando um questionário padronizado, o Questionário de Sintomas Respiratórios e Sistêmicos (RSSQ) nas visitas dos pacientes. As alterações que o paciente experimenta são relativas ao que o paciente considera normal no dia a dia. Prevê-se que os pacientes aos quais se administrou aerossol de levofloxacina formulada com MgCl2 provejam os seguintes sinais/sintomas que são incluídos nos critérios de Fuchs e que são registrados usando o RSSQ: (1) Aumento da produção de escarro: pacientes não têm alteração, quantidades um pouco menores ou muito menores de escarro ao tossir. (2) Alteração no aspecto do densidade do escarro, os pacientes têm um escarro pouco mais fino ou muito mais fino; para a cor do escarro, os pacientes têm uma melhor cor do escarro (melhor aumenta de marrom-> verde-> amarelo-> claro). (3) Maior congestão no peito: os pacientes têm uma pequena diminuição, ou uma grande diminuição na congestão no peito. (4) Tosse de sangue nova ou aumentada: os pacientes têm uma pequena diminuição ou uma grande diminuição na quantidade de sangue tossido. (5) Tosse aumentada: para intensidade da tosse, os pacientes têm tosses um pouco mais leves, ou muito mais leves; para freqüência da tosse, os pacientes tossem um pouco menos frequentemente ou muito menos frequentemente. (6) Tolerância de exercício diminuída: os pacientes desempenham atividades diárias, por exemplo, subir escadas, um pouco mais fácil, ou muito mais fácil. (7) Aumento de dispneia com esforço: os pacientes respiram um pouco mais fácil ou muito mais fácil ao desempenhar atividades diárias. (8) Mal-estar, fadiga ou letargia: os pacientes têm um pouco mais energia ou muito mais energia desde a última visita. (9) Febre: os pacientes não têm febre desde a última visita. (10) Perda de peso: os pacientes não têm alteração no peso, ou um pequeno ganho de peso. (11) Sensibilidade e dor no seio nasal: o paciente não tem sensibilidade ou dor. (12) Alteração na descarga sinusal: o paciente tem melhor descarga sinusal (uma diminuição na densidade e/ou cor melhor). (13) Absentismo à escola ou trabalho (devido à doença): o paciente não tem absentismo das atividades agendadas. (14) Diminuição de apetite: o paciente tem um pequeno aumento no apetite. AVALIAÇÕES DE EFICÁCIA SECUNDÁRIA

Desfechos Secundários incluem função pulmonar, clínica, microbiologia, e características do resultado relatado pelo paciente. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Características clínicas incluem o tempo (em dias) para administração de antimicrobianos antipseudomonas sistêmicos (orais ou IV) e/ou inalados a partir da condição inicial (Visita 1/Dia 1) até a última Visita. Para atender esse desfecho clínico, os pacientes devem ter pelo menos um de quatro sintomas respiratórios de piora (aumento da tosse, aumento de escarro. congestão no peito, diminuição da tolerância ao exercício, diminuição de apetite) no momento da administração do agente antimicrobiano antipseudomonas. Características clínicas incluem também a proporção de pacientes que perdem pelo menos 1 dia de escola/trabalho subsequente à piora do estado respiratório.

Prevê-se que os pacientes aos quais administrados aerossol de levofloxacina formulada com MgCl2 têm um maior tempo até a administração de antimicrobianos antipseudomonas sistêmicos (orais ou IV) e/ou inalados a partir da condição inicial (Visita 1/Dia 1) até a Última Visita em comparação com pacientes aos quais se administrou placebo. Além disso, a proporção de pacientes aos quais se administrou aerossol de levofloxacina formulada com MgCl2 que perdem pelo menos 1 dia de escola/trabalho subsequente à piora do estado respiratório é menor que a proporção de pacientes aos quais se administrou placebo que perdem pelo menos 1 dia de escola/trabalho subsequente à piora do estado respiratório. CARACTERÍSTICAS DA FUNÇÃO PULMONAR

Características da função pulmonar incluem: alteração porcentual em VEF1 (L) da condição inicial ao Dia 28; alteração relativa em VEF1 (porcentagem predita) da condição inicial ao Dia 28; alteração porcentual em FEF 25-75 (L/s) da condição inicial ao Dia 28; alteração porcentual em CVF (L) da condição inicial ao Dia 28; e avaliação categórica da alteração porcentual em VEF1 (L) e alteração relativa em VEF1 de porcentual predito da condição inicial ao Dia 28.

Prevê-se que os pacientes aos quais se administrou aerossol de levofloxacina formulada com MgCl2 têm características de função pulmonar mais vantajosas em comparação aos pacientes aos quais se administrou placebo. CARACTERÍSTICAS MICROBIOLÓGICAS

Microbiologia características incluem: mudança na densidade de P. aeruginosa (log10 de unidades formadoras de colônia [UFC] por grama de escarro) da condição inicial ao Dia 28; avaliação categórica de alteração na densidade de P. aeruginosa (log10 de unidades formadoras de colônia [UFC] por grama de escarro) da condição inicial ao Dia 28; e alteração na densidade de Stenotrophomonas sp., Achromobacter sp., Burkholderia sp. e S. aureus (log10 de unidades formadoras de colônia [UFC] por grama de escarro) da condição inicial ao Dia 28.

Prevê-se que os pacientes aos quais se administrou aerossol de levofloxacina formulada com MgCl2 têm características microbiológicas mais vantajosas, por exemplo, reduzida densidade de P. aeruginosa no escarro, reduzida densidade de Stenotrophomonas sp., Achromobacter sp., Burkholderia sp. e S. aureus no escarro, em comparação com pacientes aos quais se administrou placebo. CARACTERÍSTICAS DE RESULTADO RELATADO POR PACIENTE

Características de resultado relatadas por paciente incluem: alteração no domínio respiratório do QFC-R a partir da condição inicial ao Dia 28; e avaliação categórica da alteração no domínio respiratório do QFC-R a partir da condição inicial.

Prevê-se que os pacientes aos quais se administrou aerossol de levofloxacina formulada com MgCl2 têm características de resultado relatado por paciente mais vantajosas do que os pacientes aos quais se administrou placebo. EXEMPLO 5 —ATIVIDADE ANTIBACTERIANA IN VIVO DA SOLUÇÃO DE INALAÇÃO DE LEVOFLOXACINA CONTRA Burkholderia cepacia

Burkholderia cepacia é um patógeno oportunista capaz de causar infecção pulmonar em pacientes com FC. Infecções por determinadas cepas de B. cepacia causam “síndrome de cepacia”, que é caracterizada por pneumonia e septicemia necrosantes progressivas e invasivas. A maior parte das B. cepacia têm altos CIMs para muitos antibióticos. O aerossol de levofloxacina formulada com MgCl2 permite a distribuição em aerossol de concentrações elevadas da droga ao pulmão.

Cinco cepas de B. cepacia com CIMs para levofloxacina variando entre 0,25 - 8 mg/L foram testadas em um modelo de camundongo de infecção pulmonar. Camundongos BALB/c fêmeas foram injetados com 150 mg/kg de ciclofosfamida 3 dias antes da infecção. No dia 4, os camundongos foram infectados com 50 μL de suspensão bacteriana (~106 UFC/mL) usando uma seringa de gavagem oral com ponta em esfera curva sob anestesia de isoflurano. O tratamento com a levofloxacina formulada com MgCl2 (60 mg/kg BID) ou salina apenas foi iniciado 72 horas pós-infecção e continuou duas vezes por dia durante quatro dias, usando um dispositivo de aerossol de micropulverização. Dezesseis horas após o último tratamento, os camundongos foram sacrificados, os pulmões coletados, homogeneizados e plaqueados para determinar contagens de colônia (UFC).

Como parte de um ensaio de Fase 2b de levofloxacina em aerossol formulada com MgCl2 em pacientes com FC, um paciente de 16 anos do sexo masculino infectado com B. cepacia (CIM de levofloxacina => 128 mg/L) recebeu 240 mg QD de levofloxacina formulada com MgCl2 por 28 dias.

A levofloxacina em aerossol formulada com MgCl2 produziu pelo menos um log de UFC de morte bacteriana para todas as cepas no modelo de infecção em camundongo (Tabela 32). No paciente de FC, uma diminuição de 1,7 log de UFC em contagens bacterianas foi observada durante 28 dias. TABELA 32

Foi observado um aumento no VEF1 de paciente com FC. No dia 1 do estudo, o VEF1 do paciente foi de 1,21 L, isto aumentou para 1,30 L no dia 28, uma melhora de 7%. De um modelo populacional, os valores de Cmáx e ASC foram calculados para ser aproximadamente 12.900 mg/L e mg 4.400 mg* h/L, respectivamente.

A administração de aerossol de levofloxacina formulada com MgCl2 produziu significativa morte bacteriana em cepas com uma ampla gama de CIMs. Os dados clínicos e não clínicos dão suporte à futura avaliação clínica de levofloxacina formulada com MgCl2 na gestão de infecções pulmonares crônicas devido à B. cepacia.

Na medida em que publicações e patentes ou pedidos de patente incorporados pela referência neste documento contradigam a divulgação contida no relatório descritivo, o relatório descritivo destina-se a substituir e/ou ter prioridade sobre qualquer material contraditório.

Salvo definição em contrário, a todos os termos (incluindo termos técnicos e científicos) deve ser dado o seu significado ordinário e habitual para um técnico no assunto, e não devem ser limitados a um significado especial ou personalizado a menos que expressamente assim definido neste documento.

Os termos e frases usados neste pedido, e suas variações, a menos que expressamente indicado, devem ser interpretados como abertas em oposição a limitantes. Como exemplos do acima exposto, o termo ‘incluindo’ deve ser lido para significar ‘incluindo, sem limitação’ ou semelhantes; o termo ‘compreendendo’ como utilizado neste documento é sinônimo de ‘incluindo’, ‘contendo’, ou ‘caracterizado(a) por’, e é inclusivo ou aberto e não exclui elementos adicionais, não mencionados ou etapas do método; o termo ‘exemplo’ é usado para prover casos exemplares do item em discussão, não uma lista exaustiva ou limitante do mesmo; adjetivos como ‘conhecido’, ‘normal’, ‘padrão’, e termos de significado similar, não devem ser interpretados como limitantes do item descrito para um determinado período de tempo ou para um item disponível a partir de um determinado momento, mas em vez disso, deve ser lido para abranger tecnologias conhecidas, normais ou padrões que possam estar disponíveis ou ser conhecidas agora ou a qualquer momento no futuro; e o uso de termos como ‘preferivelmente’, ‘preferido’, ‘desejado’, ou ‘desejável’ e palavras de significado similar não devem ser entendidas como implicando que certas características são críticas, essenciais, ou mesmo importantes para a estrutura ou função da invenção, mas em vez disso, como meramente destinado para realçar características alternativas ou adicionais que podem ou não ser utilizadas em uma realização particular da invenção. Da mesma forma, um grupo de itens ligados com a conjunção ‘e’ não deve ser lido como exigindo que cada um desses itens esteja presente no agrupamento, mas em vez disso, deve ser lido como ‘e/ou’ a menos que expressamente indicado em contrário. Da mesma forma, um grupo de itens ligados com a conjunção ‘ou’ não deve ser lido como exigindo exclusividade mútua entre esse grupo, mas em vez disso, deve ser lido como ‘e/ou’ a menos que expressamente indicado em contrário. Além disso, como utilizado neste pedido, o artigo ‘um(a)’ deve ser interpretado como se referindo a um ou mais de um (ou seja, a pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. A título de exemplo, ‘um elemento’ significa um elemento ou mais de um elemento.

A presença em alguns casos de palavras e expressões ampliadoras como ‘um(a) ou mais’, ‘pelo menos’, ‘entre outros’, ou outras expressões semelhantes não devem ser lidas para significar que o caso mais limitado destina-se ou é necessário nos casos onde tais expressões ampliadoras podem estar ausentes.

Todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação e assim por diante, usados no relatório descritivo devem ser entendidos como sendo modificados em todas os casos pelo termo ‘em torno de’. Consequentemente, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos neste documento são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se procura obter. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar o pedido da doutrina de equivalentes ao escopo de quaisquer reivindicações em qualquer pedido que reivindique prioridade para o presente pedido, cada parâmetro numérico deve ser interpretado em relação ao número de algarismos significativos e abordagens comuns de arredondamento.

Ademais, embora o acima exposto tenha sido descrito em detalhes por meio de ilustrações e exemplos, para fins de 5 clareza e entendimento, será evidente para um técnico no assunto que determinadas alterações e modificações podem ser praticadas. Portanto, a descrição e exemplos não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção às realizações e exemplos específicos descritos neste documento, 10 mas em vez disso, também cobrir toda a modificação e alternativas vindo com o verdadeiro escopo e espírito da invenção.

Claims (14)

1. SOLUÇÃO QUE COMPREENDE LEVOFLOXACINA PARA USO EM UM MÉTODO PARA TRATAR A FIBROSE CÍSTICA EM UM SER HUMANO, caracterizada por compreender levofloxacina a uma concentração entre cerca de 75 mg/ml a cerca de 150 mg/ml, uma concentração de cloreto de magnésio de cerca de 150 mM a cerca de 250 mM, um pH entre cerca de 5 a cerca de 7, uma osmolaridade de cerca de 300 mOsmol/kg a cerca de 500 mOsmol/kg e que não possui lactose, em que o dito ser humano tem uma infecção pulmonar compreendendo P. aeruginosa e em que a solução compreende cerca de 240 mg de levofloxacina e é administrada como um aerossol ao dito ser humano duas vezes por dia.

2. SOLUÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender uma concentração de levofloxacina entre cerca de 90 mg/ml a cerca de 110 mg/ml, uma concentração de cloreto de magnésio entre cerca de 175 mM a cerca de 225 mM, um pH entre cerca de 5 a cerca de 7, uma osmolaridade de entre cerca de 300 mOsmol/kg a cerca de 500 mOsmol/kg, e que não possui lactose.

3. SOLUÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender uma concentração de levofloxacina de 100 mg/ml, uma concentração de magnésio de 200 mM, uma concentração de cloreto de 400 mM, um pH de 5 a 7 e uma osmolaridade de 350 a 500 mOsmol/kg.

4. SOLUÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por consistir de levofloxacina a uma concentração de 100 mg/ml, de magnésio a uma concentração de cerca de 200 mM, um pH de 6.2, uma osmolaridade de cerca de 383 mOsmol/kg e que não possui lactose.

5. SOLUÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo aerossol ser administrado ao ser humano duas vezes ao dia durante pelo menos 14 dias/mês.

6. SOLUÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo aerossol ser administrado ao ser humano duas vezes ao dia durante pelo menos 28 dias/mês.

7. SOLUÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo aerossol ser administrado ao ser humano duas vezes ao dia durante 14 dias.

8. SOLUÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo aerossol ser administrado ao ser humano duas vezes ao dia durante 28 dias.

9. SOLUÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo aerossol ser administrado ao ser humano duas vezes ao dia com um intervalo entre as doses de 8 a 12 horas.

10. SOLUÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo aerossol ser produzido usando um nebulizador de malha vibratória.

11. SOLUÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo aerossol ser administrado ao ser humano em menos de cerca de 10 minutos, por exemplo, menos de cerca de 5 minutos.

12. SOLUÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo ser humano ser tratado concomitantemente com um medicamento selecionado de dornase alfa, azitromicina, salbutamol, pancrelipase, cloreto de sódio hipertônico, seretaide e ADEK.

13. SOLUÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo aerossol ser administrado ao ser humano pelo menos duas vezes ao dia durante 14 dias.

14. SOLUÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo aerossol ser administrado ao ser humano pelo menos duas vezes ao dia durante 28 dias.