BR0013569B1 - Processo para a preparação de aglomerados esféricos de telitromicina e aplicação de aglomerados esféricos de telitromicina - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGLOMERADOS ESFÉRICOS DE TELI- TROMICINA E APLICAÇÃO DE AGLOMERADOS ESFÉRICOS DE TELI- TROMICINA". A presente invenção refere-se aos aglomerados esféricos de telitromicina, seu processo de preparação e sua aplicação na preparação de formas farmacêuticas. A telitromicina ou 11,12-dideóxi-3-de ((2,6-dideóxi-3-C-metrl-3-0- metil-alfa-L-ribohexopiranosil)óxí)-6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil ((4-(4- (3-piridintl)-1 H-imidazol-1 -il)butil)imino))-eritromicina é um produto dotado de propriedades antibióticas de estrutura: descrito e reivindicado na patente européia 680967. A via oral é uma forma de administração privilegiada para esse produto. Certos pacientes, as crianças em particular, têm dificuldades para ingerir os comprimidos e as cápsulas, e, dessa forma, é desejável dispor de outras formas de administração por exemplo das suspensões orais, prontas para o uso ou preparadas extemporaneamente no momento do uso. A telitromicina é um princípio ativo que apresenta um gosto ruim.

Portanto, é preciso preparar formas galênicas que ocultam o gosto do produ- to e conservam, todavia, uma boa biodisponibilidade.

As qualidades físico-químicas da telitromicina são tais que permi- tem o microencapsulamento, isto é, o revestimento do princípio ativo por um polímero ou uma mistura de polímeros. O microencapsulamento pode ser feito por pulverização de um polímero ou por polimerização interfacial ou por coacervação. Para se con- seguir um bom microencapsulamento, é preciso dispor de partículas esféri- cas de princípio ativo, partículas que não sejam nem muito pequenas, para evitar que se aglomerem entre elas, nem muito grossas para que a dissolu- ção não seja muito lenta, as partículas devem ser esféricas para que o reco- brimento do princípio ativo pelo polímero seja correto e para se obter uma boa cinética de liberação do princípio ativo. A invenção tem por objetivo os aglomerados esféricos de teli- tromicina.

Os aglomerados esféricos são obtidos conforme indicado a se- guir por transformação direta dos cristais em amontoados de forma esférica. A propósito dos aglomerados esféricos em geral, pode-se re- portar ao artigo de Frederica Guillaume e Anne-Marie Guyot-Hermann II

Farmaco XLVIII 1993 págians 473 e seguintes.

Os aglomerados da invenção permitem um bom microencapsu- lamento e a invenção têm notadamente por objetivo a aplicação caracteriza- da pelo fato de se envolverem os aglomerados esféricos de uma camada de polímero para se conseguir a forma galênica buscada, por exemplo as mi- crocápsulas. A invenção tem por objetivo os aglomerados esféricos de teli- tromicina caracterizados pelo fato do tamanho das partículas estar compre- endido entre 30 e 400 mícrons. A invenção tem especialmente por objetivo os aglomerados es- féricos de telitromicina caracterizados pelo fato do tamanho mediano das partículas ficar situado entre 80 e 1 50 mícrons e notadamente os aglomera- dos esféricos de telitromicina caracterizados pelo fato do tamanho mediano das partículas ficar situado em cerca de 100 mícrons, isto é, caracterizado pelo fato da metade dos aglomerados ter um tamanho inferior a 100 mí- crons. A invenção tem igualmente por objetivo um processo de prepa- ração de aglomerados esféricos, caracterizado pelo fato de se preparar uma suspensão de cristais de telitromicina, depois revestir esses cristais de uma fase insolúvel em telitromicina que cristaliza progressivamente. A invenção tem notadamente por objetivo um processo de pre- paração caracterizado pelo fato de se utilizar uma solução de telitromicina na acetona. A invenção tem mais particularmente por objetivo um processo de preparação caracterizado pelo fato da cristalização ocorrer em uma mis- tura acetona/éter isopropílico.

Em um modo de realização preferido, a cristalização é feita entre -5 e -15 °C. O tamanho dos aglomerados esféricos é controlado, ajustando- se a velocidade de agitação.

Enfim, a invenção tem por objetivo aglomerados esféricos de telitromicina obtidos pelo processo de preparação descrito acima. O exemplo apresentado a seguir ilustra a invenção, sem, toda- via, limitá-la.

Exemplo a) Preparação da solução acetônica Introduzem-se sob nitrogênio: - telitromicina 64 g - acetona pura anidra 128 ml Agita-se sob uma ligeira sobrepressão de nitrogênio entre 19°C e 21 °C, e verifica-se que a dissolução é total.

Acrescenta-se, se necessário, a quantidade de água para se obter um produto a 2,9 %, acrescenta-se: - água desmineralizada 0,26 ml bf cristalização Em um reator com duplo envoltório munido de um agitador me- cânico, de uma sonda termométrica e de uma entrada de nitrogênio, introdu- zem-se sob nitrogênio: - éter isopropílico 640 ml - acetona pura anidra 12,8 ml Estabiliza-se a temperatura entre 19°Ce21 °C.

Introduzem-se 5 % em massa da solução acetônica, agitando-se a 350 rpm.

Depois, agitando-se a 350 rpm, atrai-se a cristalização com a telitromicina micronizada 0,96 g, colocada em sonicação em: - éter isopropflico 3 2 ml A cristalização se desenvolve imediatamente após atração.

Agita-se durante 15 minutos a 20+1 °C, depois resfria-se a sus- pensão a -10+1 °C, em 30 minutos.

Introduz-se o resto da solução acetônica: - solução acetônica de telitromicina 157,2 g Agita-se ainda durante 1 h a -10 °C. cl Isolamento Seca-se a fundo e lava-se por clareamento em retomadas com, a cada vez: - éter isopropflico 64 ml Seca-se em estufa a 40 °C sob vácuo. Peneira-se sobre uma grade de 500 μιτι. São obtidos 50,4 g de aglomerados esféricos de telitromicina Granuiometria 0 tamanho das partículas é determinado por difração laser com o auxílio de um granulômetro modelo HELOS SYMPATEC ®.

Os resultados obtidos foram os seguintes: 10 % das partículas tinham um diâmetro < 77 mícrons; 50 % das partículas tinham um diâmetro <107 mícrons; 90 % das partículas tinham um diâmetro <166 mícrons. A figura 1 representa aglomerados obtidos, operando-se con- forme indicado acima, a escala é: 1 cm = 150 mícrons Aplicação O produto do exemplo foi utilizado para preparar por coacerva- Çao sirnPles ou por pulverização direta de um polímero apropriado microcáp- sulas destinadas à preparaçao de suspensões orais a serem preparadas extempo raneamente.

As suspensões preparadas são aceitas pelas crianças e conser- vam uma boa cinética de liberação.

Claims (5)

1. Processo para a preparação de aglomerados esféricos de teli- tromicina, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: preparar uma suspensão de cristais de telitromicina, e revestir os cristais com uma fase em que telitromicina é insolúvel, a partir da qual telitromicina cristaliza progressivamente.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que uma solução de telitromicina em acetona é usada.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a cristalização ocorre em uma mistura acetona/éter isopro- pílico.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a cristalização acontece entre - 5°C e - 15°C.

5. Aplicação de aglomerados esféricos de telitromicina obtidos por um processo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na preparação de uma forma micro-encapsulada, caracterizada pelo fato de que os aglomerados esféricos de telitromicina são envolvidos com uma ca-mada de um polímero para obter a forma micro-encapsulada.