ES2209970T3 - Procedimiento de preparacion de aglomerados esfericos de telitromicina, y su aplicacion en la preparacion de formas farmaceuticas. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de aglomerados esfericos de telitromicina, y su aplicacion en la preparacion de formas farmaceuticas.Info
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Abstract
Procedimiento de preparación de aglomerados esféricos de telitromicina, caracterizado porque se prepara una suspensión de cristales de telitromicina, después se revisten estos cristales con una fase insoluble en telitromicina que cristaliza progresivamente.
Description
Procedimiento de preparación de aglomerados
esféricos de telitromicina, y su aplicación en la preparación de
formas farmacéuticas.
La presente invención tiene por objeto un
procedimiento de preparación de aglomerados esféricos de
telitromicina, y su aplicación en la preparación de formas
farmacéuticas.
La telitromicina o
11,12-didesoxi-3-des((2,6-didesoxi-3-C-etil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil)oxi)-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil((4-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)butil)imino))-eritromicina
es un producto dotado de propiedades antibióticas de estructura:
descrito y reivindicado en la patente europea
680967.
Por otra parte, en la referencia de A. Gaul et
al. Drugs of the future, 1998, 23(6):
591-597 se describe principalmente una síntesis de
telitromicina, así como las propiedades físicas y antibacterianas
de este compuesto, e incluso un estudio farmacodinámico in vitro
e in vivo.
La vía oral es una forma de administración
privilegiada para este producto. Ciertos pacientes, en particular
los niños, tienen dificultades para tragar los comprimidos y las
cápsulas y, debido a esto, es deseable disponer de otras formas de
administración, por ejemplo, suspensiones orales, preparadas para
ser empleadas o preparadas de forma extemporánea en el momento de
empleo.
La telitromicina es un principio activo que
presenta un mal sabor. Por tanto, hay que preparar formas galénicas
que enmascaren el sabor del producto conservando no obstante una
buena biodisponibilidad.
Las cualidades físico-químicas de
la telitromicina son tales que permiten la
micro-encapsulación, es decir, el revestimiento del
principio activo con un polímero o una mezcla de polímeros.
La micro-encapsulación se puede
realizar por pulverización de un polímero o por polimerización
interfacial o por coacervación. Para obtener una buena
micro-encapsulación, hay que disponer partículas
esféricas de principio activo, partículas que no sean demasiado
pequeñas para evitar que se aglomeren entre ellas, ni demasiado
grandes para que la disolución no sea demasiado lenta, las
partículas deben ser esféricas para que el revestimiento del
principio activo por el polímero sea correcto y para obtener una
buena cinética de liberación del principio activo.
Los aglomerados esféricos se obtienen por
transformación directa de los cristales en materiales de forma
esférica y la invención tiene por tanto por objeto un procedimiento
de preparación de aglomerados esféricos caracterizado porque se
prepara una suspensión de cristales de telitromicina, después se
revisten estos cristales con una fase insoluble en telitromicina
que cristaliza progresivamente.
La invención tiene principalmente por objeto un
procedimiento de preparación caracterizado porque se utiliza una
solución de telitromicina en acetona.
La invención tiene más particularmente por objeto
un procedimiento de preparación caracterizado porque la
cristalización tiene lugar en una mezcla de acetona/éter
isopropílico.
En un modo de realización preferido, la
cristalización se realiza entre -5 y -15ºC. El tamaño de los
aglomerados esféricos se controla ajustando la velocidad de
agitación.
En cuanto a los aglomerados esféricos en general,
se hace referencia al artículo de Frederica Guillaume y
Amnee-Marie Guyot-Hermann, Il
Farmaco XLVIII 1993, páginas 473 y siguientes.
Los aglomerados de la invención permiten una
buena micro-encapsulación y la invención tiene
particularmente por objeto la aplicación caracterizada porque se
rodean los aglomerados esféricos con una capa de polímero para
obtener la forma galénica buscada, por ejemplo, microcápsulas.
Los aglomerados esféricos de telitromicina
obtenidos según la invención se caracterizan porque el tamaño de las
partículas está comprendido entre 30 y 400 micrómetros, y
principalmente porque el valor mediano del tamaño de las partículas
se sitúa entre 80 y 150 micrómetros. Los aglomerados esféricos de
telitromicina preferidos se caracterizan porque el tamaño medio de
las partículas está situado en aproximadamente 100 micrómetros, es
decir, caracterizado porque la mitad de los aglomerados tienen un
tamaño inferior a 100 micrómetros.
El ejemplo siguiente ilustra la invención sin no
obstante limitarla.
Se introducen bajo nitrógeno:
| - telitromicina | 64 g |
| - acetona pura anhidra | 128 ml |
Se agita bajo una ligera sobrepresión de
nitrógeno entre 19ºC y 21ºC y se verifica que la disolución es
total.
Se añade, si es necesario, la cantidad de agua
para obtener un producto al 2,9%, añadiendo:
| - agua desmineralizada | 0,26 ml. |
En un reactor de doble envoltura provisto de un
agitador mecánico, una sonda termométrica y una entrada para
nitrógeno, se introducen bajo nitrógeno:
| - éter isopropílico | 640 ml |
| - acetona pura anhidra | 12,8 ml |
Se estabiliza la temperatura entre 19 y 21ºC.
Se introduce 5% en peso de la solución acetónica
agitando en todo momento a 350 revoluciones/minuto.
Seguidamente, agitando siempre a 350
revoluciones/minuto, se induce la cristalización con telitromicina
micronizada con 0,96 g puestos en suspensión por sonicación en:
| éter isopropílico | 3,2 ml |
La cristalización se desarrolla inmediatamente
después de la inducción.
Se agita durante 15 minutos a 20\pm1ºC y
seguidamente se enfría la suspensión a -10\pm1ºC en 30
minutos.
Se introduce el resto de la solución
acetónica:
| solución acetónica de telitromicina | 157,2 g |
Se agita todavía durante 1 h a -10ºC.
Se filtra con succión a fondo y se lava aclarando
con dos recuperaciones cada vez:
| - éter isopropílico | 64 ml |
Se seca en una estufa a 40ºC bajo vacío. Se
tamiza sobre una rejilla de 500 \mum.
Se obtienen 50,4 g de aglomerados esféricos de
telitromicina.
El tamaño de las partículas se determina por
difracción láser mediante un granulómetro modelo
HELOS
SYMPATEC®.
SYMPATEC®.
Los resultados obtenidos son los siguientes:
10% de las partículas tienen un diámetro <77
micrómetros
50% de las partículas tienen un diámetro <107
micrómetros
90% de las partículas tienen un diámetro <166
micrómetros.
La Figura 1 representa aglomerados obtenidos
actuando como se indicó anteriormente, y la escala es
1 cm = 150 micrómetros.
El producto del ejemplo ha sido utilizado para
preparar, por coacervación simple o por pulverización directa de un
polímero apropiado, microcápsulas destinadas a la preparación de
suspensiones orales para preparar de forma extemporánea.
Las suspensiones preparadas son aceptadas por los
niños y conservan una buena cinética de liberación.
Claims (5)
1. Procedimiento de preparación de aglomerados
esféricos de telitromicina, caracterizado porque se prepara
una suspensión de cristales de telitromicina, después se revisten
estos cristales con una fase insoluble en telitromicina que
cristaliza progresivamente.
2. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza una
solución de telitromicina en acetona.
3. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la cristalización
tiene lugar en una mezcla de acetona/éter isopropílico.
4. Procedimiento de preparación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado
porque la cristalización se realiza entre -5ºC y -15ºC.
5. Aplicación de aglomerados esféricos de
telitromicina a la preparación de una forma de microcápsulas,
caracterizados porque se rodean los aglomerados esféricos de
una capa de polímero para obtener la forma galénica buscada.
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