CN107337649A - 一种乙酸钠水合物无定型及其制备方法和用途 - Google Patents

一种乙酸钠水合物无定型及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107337649A
CN107337649A CN201710284619.3A CN201710284619A CN107337649A CN 107337649 A CN107337649 A CN 107337649A CN 201710284619 A CN201710284619 A CN 201710284619A CN 107337649 A CN107337649 A CN 107337649A
Authority
CN
China
Prior art keywords
unformed
application
crystal
gradient
dried
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710284619.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107337649B (zh
Inventor
徐亚增
黄耀宗
王利春
王晶翼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Co Ltd
Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd filed Critical Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Publication of CN107337649A publication Critical patent/CN107337649A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107337649B publication Critical patent/CN107337649B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本申请涉及药物化学领域，具体涉及一种乙酸钠水合物无定型及其制备方法和用途。本申请的无定型相对于晶型具有更高的稳定性，更利于储存和运输保存，更易于进行制剂的工艺操作；并且本申请的无定型分散度更好，易于加工，有利于2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸钠(式I)作为药品有效成分的溶出以及其生物利用度的提高，有益于降低药品的使用剂量从而减小药品的毒性，

Description

一种乙酸钠水合物无定型及其制备方法和用途
技术领域
本申请属于药物化学领域，具体涉及2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠水合物无定型及其制备方法和用途。
背景技术
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠为尿酸盐阴离子转运蛋白1(URAT1)抑制剂，是一种增加尿酸排泄药，用于治疗有高尿酸血症的痛风患者。该药物的结构如下所示：
药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药物质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的多晶型问题。
无定形(amorphous)是物质存在多晶型现象中的一种形式，无定形的物质具有高分散性，由于其分子处于高度无序状态，其稳定性相较于晶体较差。
CN102741234公开了2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型及固体中间相型。包括2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠多晶型A，多晶型B，多晶型B’，多晶型C，多晶型D，多晶型E以及2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠固体中间相1，固体中间相2，固体中间相3。
CN103613552公开了2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅰ，晶型Ⅱ，晶型Ⅲ，晶型Ⅳ。
目前还未见有对2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠水合物的无定型(amorphous form)进行研究的报导。
发明内容
本申请的发明人意外地发现了一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠水合物的无定型，其相对于2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型具有更高的稳定性，更利于储存和运输保存，更易于进行制剂的工艺操作。并且本申请的无定型具有更好的分散性和溶解性，易于加工，有利于2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠作为药品有效成分的溶出以及其生物利用度的提高，有益于降低药品的使用剂量从而减小药品的毒性。
本申请第一方面提供式I所示化合物的水合物的无定型，
在本申请的实施方案中，所述无定型的含水量为1.9-6.0wt％，例如1.9wt％，2.0wt％，2.1wt％，2.2wt％，2.3wt％，2.4wt％，2.5wt％，2.54wt％，2.6wt％，2.68wt％，2.7wt％，2.78wt％，2.8wt％，2.9wt％，2.92wt％，3.0wt％，3.1wt％，3.2wt％，3.3wt％，3.4wt％，3.5wt％，3.51wt％，3.6wt％，3.7wt％，3.8wt％，3.9wt％，4.0wt％，4.1wt％，4.2wt％，4.3wt％，4.4wt％，4.5wt％，4.6wt％，4.7wt％，4.8wt％，4.9wt％，5.0wt％，5.1wt％，5.2wt％，5.3wt％，5.4wt％，5.5wt％，5.6wt％，5.7wt％，5.8wt％，5.9wt％，6.0wt％，例如1.9-5.5wt％，1.9-5.0wt％，1.9-4.5wt％，1.9-4.0wt％，1.9-3.5wt％，1.9-3.0wt％，1.9-2.5wt％等。
在本申请的实施方案中，所述无定型在室温-60℃放置0-10天无定形未发生变化。
在本申请的实施方案中，所述无定型在90-130℃放置0-24h(例如1-24h，例如1-10h，例如1-6h)无定形未发生变化。
在本申请的实施方案中，所述无定型经包装后(如内包装为低密度聚乙烯袋，外包装为铝复合膜)，在25℃、相对湿度为92.5％以及75％放置0-10天无定形未发生变化。
在本申请的实施方案中，所述无定型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上无衍射特征峰。
在本申请的实施方案中，所述无定型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上无衍射峰。
在本申请的实施方案中，所述无定型具有实质上如图1所示的XRPD图谱。
在本申请的实施方案中，所述无定型的差示扫描量热分析(DSC)包含30-140℃的吸热峰(例如约72℃、约104℃)。
在本申请的实施方案中，所述无定型的差示扫描量热分析(DSC)包含200-250℃的放热峰(例如225-240℃)。
在本申请的实施方案中，所述无定型具有实质上如图2所示的DSC图谱。
在本申请的实施方案中，所述无定型具有实质上如图3所示的红外光谱(IR)图谱。
在本发明的实施方案中，所述无定型是通过以下制备方法得到的：
(1)将式I化合物在水中重结晶，得到含水量10-20％的晶体；
(2)将上述步骤(1)得到的晶体在含水1-3％的乙酸乙酯中熔化成油状，均匀分散，冷却过滤得到固体(优选地，冷却至-4-10℃，例如-4-5℃，-4-0℃，0-10℃或0-5℃)；
(3)将(2)步骤所得固体进行梯度干燥，第一梯度干燥温度为15-35℃，第二梯度干燥温度为40-60℃，得到所述无定型。
在本申请的实施方案中，步骤(1)中式I化合物与水以1:1-1:5(Kg：L)的比例重结晶，例如1:1.5，1:2，1:2.5，1:3，1:3.5，1:4或1:4.5。
在本申请的实施方案中，步骤(1)中式I化合物在-4-60℃下(例如-4-55℃，-4-50℃，-4-45℃，-4-40℃，-4-35℃，0-60℃，0-55℃，0-50℃，0-45℃，0-40℃或0-35℃)重结晶；优选地，式I化合物在15-35℃(例如25-35℃、30-35℃)溶解，在0--4℃进行重结晶；优选地，在重结晶的过程中还可以加入晶种，例如加入晶型A。
在本申请的实施方案中，在步骤(2)之前，还包括将步骤(1)所得晶体干燥的步骤；优选地，在15-30℃(例如20-25℃)干燥；优选地，采用真空干燥。
在本申请的实施方案中，步骤(1)中所得晶体含水量例如为10-15％，10-14％，10-13％，10-12％，10-11％，11-16％，11-15％，11-14％，11-13％，11-12％，12-16％，12-15％，12-14％，12-13％，13-16％，13-15％，13-14％，14-16％，14-15％或15-16％。
在本申请的实施方案中，步骤(2)中将所述晶体在30-60℃熔化成油状，例如在35-60℃，40-60℃，45-60℃，50-60℃，55-60℃，30-55℃，35-55℃，40-55℃，45-55℃，50-55℃，30-50℃，35-50℃，40-50℃，45-50℃，30-45℃，35-45℃或40-45℃熔化成油状。
在本发明的实施方案中，步骤(3)中第一梯度干燥温度例如为15-30℃，15-28℃，15-25℃，15-20℃，18-35℃，18-30℃，18-28℃，18-25℃，18-23℃，18-20℃，20-35℃，20-30℃，20-28℃，20-25℃，20-23℃，25-35℃，25-30℃或30-35℃；优选的干燥时间为10-24小时，例如15-24小时；优选真空干燥。
在本发明的实施方案中，步骤(3)中第二梯度干燥温度例如为40-55℃，40-50℃，40-45℃，45-60℃，45-55℃，45-50℃，50-60℃，50-55℃或55-60℃；优选的干燥时间为10-48小时，例如10-24小时，再例如15-24小时；优选真空干燥。
在本申请的实施方案中，步骤(3)中经第二梯度干燥后的无定型含水量为1.9-6wt％，例如1.9wt％，2.0wt％，2.1wt％，2.2wt％，2.3wt％，2.4wt％，2.5wt％，2.54wt％，2.6wt％，2.68wt％，2.7wt％，2.78wt％，2.8wt％，2.9wt％，2.92wt％，3.0wt％，3.1wt％，3.2wt％，3.3wt％，3.4wt％，3.5wt％，3.51wt％，3.6wt％，3.7wt％，3.8wt％，3.9wt％，4.0wt％，4.1wt％，4.2wt％，4.3wt％，4.4wt％，4.5wt％，4.6wt％，4.7wt％，4.8wt％，4.9wt％，5.0wt％，5.1wt％，5.2wt％，5.3wt％，5.4wt％，5.5wt％，5.6wt％，5.7wt％，5.8wt％，5.9wt％，6.0wt％，例如1.9-5.5wt％，1.9-5.0wt％，1.9-4.5wt％，1.9-4.0wt％，1.9-3.5wt％，1.9-3.0wt％，1.9-2.5wt％等。
本申请第二方面提供一种药物组合物，其包含本申请所述的无定型，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本申请第三方面提供本申请所述的无定型的制备方法，其包含以下步骤：
(1)将式I化合物在水中重结晶，得到含水量10-20％的晶体；
(2)将上述步骤(1)得到的晶体在含水1-3％的乙酸乙酯中熔化成油状，均匀分散，冷却过滤得到固体(优选地，冷却至-4-10℃，例如-4-5℃，-4-0℃，0-10℃或0-5℃)；
(3)将(2)步骤所得固体进行梯度干燥，第一梯度干燥温度为15-35℃干燥，第二梯度干燥温度为40-60℃，得到所述无定型。
在本申请的实施方案中，步骤(1)中式I化合物与水以1:1-1:5(Kg：L)的比例重结晶，例如1:1.5，1:2，1:2.5，1:3，1:3.5，1:4或1:4.5。
在本申请的实施方案中，步骤(1)中式I化合物在-4-60℃下(例如-4-55℃，-4-50℃，-4-45℃，-4-40℃，-4-35℃，0-60℃，0-55℃，0-50℃，0-45℃，0-40℃或0-35℃)重结晶；优选地，式I化合物在15-35℃(例如25-35℃、30-35℃)溶解，在0--4℃进行重结晶；优选地，在重结晶的过程中还可以加入晶种，例如加入晶型A。
在本申请的实施方案中，在步骤(2)之前，还包括将步骤(1)所得晶体干燥的步骤；优选地，在15-30℃(例如20-25℃)干燥；优选地，采用真空干燥。
在本申请的实施方案中，步骤(1)中所得晶体含水量例如为10-15％，10-14％，10-13％，10-12％，10-11％，11-16％，11-15％，11-14％，11-13％，11-12％，12-16％，12-15％，12-14％，12-13％，13-16％，13-15％，13-14％，14-16％，14-15％或15-16％。
在本申请的实施方案中，步骤(2)中将所述晶体在30-60℃熔化成油状，例如在35-60℃，40-60℃，45-60℃，50-60℃，55-60℃，30-55℃，35-55℃，40-55℃，45-55℃，50-55℃，30-50℃，35-50℃，40-50℃，45-50℃，30-45℃，35-45℃或40-45℃熔化成油状。
在本发明的实施方案中，步骤(3)中第一梯度干燥温度例如为15-30℃，15-28℃，15-25℃，15-20℃，18-35℃，18-30℃，18-28℃，18-25℃，18-23℃，18-20℃，20-35℃，20-30℃，20-28℃，20-25℃，20-23℃，25-35℃，25-30℃或30-35℃；优选的干燥时间为10-24小时，例如15-24小时；优选真空干燥。
在本申请的实施方案中，步骤(3)中第二梯度干燥温度例如为40-55℃，40-50℃，40-45℃，45-60℃，45-55℃，45-50℃，50-60℃，50-55℃或55-60℃；优选的干燥时间为10-48小时，例如10-24小时，再例如15-24小时；优选真空干燥。
在本申请的实施方案中，步骤(3)中经第二梯度干燥后的无定型含水量为1.9-6wt％，例如1.9wt％，2.0wt％，2.1wt％，2.2wt％，2.3wt％，2.4wt％，2.5wt％，2.54wt％，2.6wt％，2.68wt％，2.7wt％，2.78wt％，2.8wt％，2.9wt％，2.92wt％，3.0wt％，3.1wt％，3.2wt％，3.3wt％，3.4wt％，3.5wt％，3.51wt％，3.6wt％，3.7wt％，3.8wt％，3.9wt％，4.0wt％，4.1wt％，4.2wt％，4.3wt％，4.4wt％，4.5wt％，4.6wt％，4.7wt％，4.8wt％，4.9wt％，5.0wt％，5.1wt％，5.2wt％，5.3wt％，5.4wt％，5.5wt％，5.6wt％，5.7wt％，5.8wt％，5.9wt％，6.0wt％，例如1.9-5.5wt％，1.9-5.0wt％，1.9-4.5wt％，1.9-4.0wt％，1.9-3.5wt％，1.9-3.0wt％，1.9-2.5wt％等。
本申请还涉及本申请的无定型或药物组合物在制备治疗与尿酸升高相关的疾病的药物中的用途。
在本申请的实施方案中，其中所述与尿酸升高相关的疾病选自高尿酸血症、痛风症和痛风性关节炎。
本申请还涉及本申请的无定型或药物组合物在制备尿酸盐阴离子转运蛋白1(URAT1)抑制剂中的用途。
本申请还涉及本申请的无定型或药物组合物，其用于治疗与尿酸升高相关的疾病。
在本申请的实施方案中，其中所述与尿酸升高相关的疾病选自高尿酸血症、痛风症和痛风性关节炎。
本申请还涉及本申请的无定型或药物组合物，其用于抑制尿酸盐阴离子转运蛋白1(URAT1)。
本申请还涉及一种治疗与尿酸升高相关的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本申请的无定型或药物组合物。
在本申请的一个实施方案中，其中所述与尿酸升高相关的疾病选自高尿酸血症、痛风症和痛风性关节炎。
在本发明的实施方案中，所述受试者为哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；其中，特别优选的受试者为人。
本申请还涉及一种抑制尿酸盐阴离子转运蛋白1(URAT1)的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本申请的无定型或药物组合物。
在本发明的实施方案中，所述受试者为哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；其中，特别优选的受试者为人。
本申请的无定型或药物组合物可单独使用或者与适于预防或治疗与尿酸升高相关的疾病的一种或多种其他药物联合使用。以及，本申请的无定型或药物组合物可与其他药物中至少一种有一定效果的其它试剂药物联合用使用。
本申请还涉及本申请的无定型或药物组合物在单独使用或者与其他尿酸升高相关的疾病药物的联合用于制备预防或治疗与尿酸升高相关疾病的方法。以及，本申请的无定型或药物组合物在与其他药物中至少一种有一定效果的其它试剂药物联合用于预防或治疗与尿酸升高相关的疾病的方法。
本申请的无定型或药物组合物可单独使用或者与其他尿酸盐阴离子转运蛋白1(URAT1)抑制剂的一种或多种其他药物联合使用。
本申请还涉及本申请的无定型或药物组合物在单独使用或者与其他尿酸盐阴离子转运蛋白1(URAT1)抑制剂的药物联合用于制备预防或治疗与尿酸升高相关疾病的方法。
所谓联合包括同时、顺序、交替地使用，还包括制备成相应的存在于一个或多个药物单位中的适宜联合使用的药物剂型或药物产品。
所述与尿酸升高相关的疾病包括高尿酸血症、痛风症和痛风性关节炎等。
本申请使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本申请仍然希望再次对这些术语和短语更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本申请所表述的含义为准。
本申请所用术语“无定型”是指所述物质，组分或产品实质上不为晶体，如可经X射线衍射分析确定。具体地，“无定型”描述的是无序形态的固体，例如所述固体缺乏晶体所具有的长程和短程的有序性。在本申请的一些实施方案中，物质的某一无定型可不含有其它的无定型和/或晶型。在本申请的一些实施方案中，某一无定型以重量百分比计可能包含小于1％，小于2％，小于3％，小于4％，小于5％，小于10％，小于15％，小于20％，小于25％，小于30％，小于35％，小于40％，小于45％，或小于50％的其它无定型和/或晶型。在本申请的一些实施方案中，无定型可以是物理和/或化学纯的。在本申请的一些实施方案中，化合物的无定型为约99％，约98％，约97％，约96％，约95％，约94％，约93％，约92％，约91％，或约90％的物理和/或化学纯。在某些实施方案中，本申请的式I化合物经X射线衍射不含有其它晶型。
本申请所用含水量单位wt％是指重量百分比，例如5wt.％表示重量百分比是5,即100Kg晶型产品中,水含量为5Kg。
本申请所述“A晶型”即为CN102741234A中所述的“多晶型A”，其通过上述专利申请中公开的方法制备得到(如实施例3A)，相应地，本申请所述的“B晶型”和“B’晶型”分别是指上述专利申请中的“多晶型B”和“多晶型B’”，其制备方法可分别参见该专利申请中实施例4A和5A。
本申请所用术语“约”当用于描述组合物(如药物组合物)或剂型中成分的剂量、数量或重量百分比时，是指经本领域技术人员的判断能够产生与该剂量、数量或重量百分比相同药理效果的剂量、数量或重量百分比。在本申请的实施方案中，是指该剂量、数量或重量百分比的30％、20％、15％、10％或5％范围内。当用于描述表征晶型或无定型的数值或数值范围时，是指所述数值或数值范围在本领域技术人员认可的合理程度内可有一定偏离。用于表征晶型以及无定型的技术包括但不限于热失重分析(TGA)，差示扫描量热法(DSC)，X射线粉末衍射(XRPD)，X射线单晶衍射，振动光谱，如红外(IR)和拉曼光谱，固态以及溶液的核磁共振(NMR)，光学显微术，热级光学显微术，扫描电镜(SEM)，电子晶体分析以及定量分析，粒径分析(PSA)，表面积分析，溶解度分析，以及溶出度分析等。当术语“约”用于上述情况时，表明所述数值或数值范围可在所限定的具体值的30％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％范围内变化。
应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的XRPD(X射线粉末衍射)的图谱和峰值。不同晶型的图谱、峰值和各衍射峰的相对强度将受化合物纯度、样品的前处理、扫描速度、粒径和测试设备的校验和维修等因素的影响，所提供的数值不能作为绝对值。在本申请中，各晶型X射线粉末衍射图谱中吸收峰的位置可以在本申请公开的具体数值±0.2°2θ的范围内，例如在±0.1°2θ的范围内，无定型的X射线粉末衍射图谱中无明显的衍射特征峰。在本申请的实施方案中，衍射峰具有五个构成要素，即衍射峰位置P，衍射峰半宽高HW，衍射峰形态Sc，最大衍射强度Imax和衍射峰的对称性(或不对称性)As；其中，衍射峰位置是布拉格衍射角的图形表示，衍射峰的宽度是Scherrer粒度大小的反应，衍射峰的形态是粒度大小和晶格位错的综合反映，衍射峰的强度是物相对X射线吸收强弱和在混合物中含量多少的反应，不对称性是样品、仪器几何条件和衍射角度、面网散射综合作用的结果；衍射特征峰是指在XRPD粉末衍射检测条件下，能够对本申请的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠水合物进行表征的衍射峰。
本申请所用术语“实质上如图1所示”是指某一XRPD图谱可能与图1并不完全相同，但当本领域技术人员能够判断所述不同是由仪器误差等所引起时，可认为该XRPD图谱与本申请的图1实质上相同。
应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的熔点读数。不同晶型熔点的正确值将受化合物纯度、样品重量、加热速度、粒径和测试设备的校验和维修的影响。所提供的数值不能作为绝对值。差示扫描量热法测定的熔点可以在本申请公开的具体数值±3.0℃的范围内，例如±2.0℃的范围内。
本申请所用术语“水合物”是指水分子与母体化合物通过相互作用而结合得到的化合物，例如以共价键或配位键的形式结合，所述水合物可包含化学计量的或非化学计量的水分子，在所述水合物中水分子呈规则排列或无序排列。本申请的水合物中水的含量例如为1.9-6wt％，例如1.9-5.5wt％，1.9-5.0wt％，1.9-4.5wt％，1.9-4.0wt％，1.9-3.5wt％，1.9-3.0wt％，1.9-2.5wt％等。水合物的稳定性由化合物的性质，温度和相对湿度等因素决定。
本申请含水量可采用通用的方法，例如卡尔-费休法，进行测定，当然也可采用本领域公知的其它方法进行测定，例如热失重分析(TGA)等。
本申请无定型制备方法中包括将晶体在含水1-3％的乙酸乙酯中熔化成油状的步骤，其中所述熔化是指晶体由固态变为液态的过程，熔化后得到的为油状物，而非溶解于乙酸乙酯得到的溶液。
本申请中使用的术语“室温”也称为常温或一般温度，一般指室内温度或环境温度，最适宜温度冬季16～18℃，夏季24～35℃。通常将室温定义为20℃±2℃、23℃±2℃或25℃±2℃，例如25℃。
本申请中使用的术语“药学可接受的”通常是指制药领域可使用，对产品或者对哺乳动物无害，或具有合理的或可接受的利益/风险比。
本申请的药物组合物包括式I化合物的水合物的无定型，以及药学上可接受的载体或赋形剂。这里的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂，等等。
本申请的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经例如口服或非肠道等途径给药。
在优选实施方案中，本申请的药物组合物经口给予受试者。经口给予的药物组合物可为胶囊、片剂、丸剂、锭剂、扁囊剂、颗粒剂、粉剂等形式；或为非水性液体中的溶液或悬浮液的形式；或为水包油型或油包水型液体乳液的形式；或为酏剂或糖剂的形式；其各自含有本申请的式I化合物的水合物的无定型作为活性成分。
根据需要，也可使用例如各种比例的羟丙基甲基纤维素或其它聚合物基质、脂质体和/或微球体调配本申请的药物组合物以实现活性成分的缓释或控释。
另外需要指出，本申请化合物的水合物的无定型的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01－100mg/kg体重/天。
附图说明
图1为实施例1制备得到的无定型的XRPD(X射线粉末衍射)谱图；
图2为实施例1制备得到的无定型的DSC(差示扫描量热)谱图；
图3为实施例1制备得到的无定型的IR(红外光谱)谱图；
图4为第二梯度干燥温度为30℃时得到的无定型的XRPD谱图；
图5为第二梯度干燥温度为45℃时得到的无定型的XRPD谱图；
图6为本申请的无定型经高温(60℃)放置10天后测得的IR谱图；
图7为本申请的无定型经高温(60℃)放置10天后测得的XRPD谱图；
图8为本申请的无定型(包装)经高湿(RH75％)放置10天后测得的XRPD谱图；
图9为本申请的无定型(包装)经高湿(RH92.5％)放置10天后测得的IR谱图；
图10为本申请的无定型(包装)经高湿(RH92.5％)放置10天后测得的XRPD谱图；
图11为热实验(130℃)测得的本申请的无定型的XRPD谱图；
图12为热实验(90℃)测得的本申请的无定型的XRPD谱图；
图13为A晶型的IR谱图；
图14为A晶型经高温(60℃)放置10天后测得的IR谱图；
图15为B’晶型的IR谱图；
图16为B’晶型经高温(60℃)放置10天后测得的IR谱图；
具体实施方式
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限定本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本申请的晶型(A、B’)的制备方法参见文件CN102741234；本申请的XRPD、DSC、IR等表征检测方法参见文件CN102741234；本申请的水合物的含水量的检测采用卡尔-费休法，方法参见文件CN102741234。
实施例1. 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠水合物的无定型的制备
将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(100g)加入到纯化水(350mL)中，加热至30-35℃溶解，慢慢降温至15℃左右，加入晶种，搅拌20分钟后，降温至0℃。抽滤后得到的固体在20℃下真空干燥24h，得到含水量约13％的固体(80g)。将此固体加入到含水约3％的乙酸乙酯(200mL)中，加热至50-60℃，待固体熔化后，搅拌下，降温至0℃。抽滤得到白色固体，在25℃下真空干燥22小时，接着升温至45-50℃真空干燥18小时，得到2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠水合物的无定型(65g，含水量2.68％)，其为白色粉末。其XRPD图、DSC图、IR图分别如图1至图3所示。
实施例2. 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的水合物的无定型的制备
将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(100g)加入到纯化水(350mL)中，加热至30-35℃溶解，慢慢降温至15℃左右，加入晶种，搅拌20分钟后，降温至0℃。抽滤后得到的固体在室温下真空干燥24小时，得到含水量约13％的固体(80g)。将此固体加入到含水约1％的乙酸乙酯(200mL)中，加热至50-60℃，待固体熔化后，搅拌下降温至0℃。抽滤得到白色固体，在20℃下真空干燥20小时，接着升温至40-45℃真空干燥16小时，得到2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠水合物的无定型(65g，含水量3.51％)，其为白色粉末。
实施例3. 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的水合物的无定型的制备
将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(约820g)加入到纯化水(2870mL)中，加热至30-35℃溶解，慢慢降温至15℃左右，搅拌20分钟后，开始逐步降温至0℃。抽滤后得到的固体在室温下真空干燥49小时，得到含水量12.9％固体(762g)。将此固体加入到含水约3％的乙酸乙酯(1650mL)中，加热至50-60℃，待固体熔化后搅拌下，降温至6℃。抽滤得到白色固体，在25℃下真空干燥17小时。升温至45-55℃干燥24小时，得到得到2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠水合物的无定型(541g，含水量1.9％)，其为白色粉末。
实施例2和3制备得到的无定型，其XRPD衍射图谱同实施例1相似，基本无衍射峰，并且具有与实施例1的无定型相似的理化性质。以下以实施例1制备得到的无定型为例，对本申请无定型的理化性质进行详细描述。
实施例4干燥温度对无定型的影响实验
取实施例1中抽滤得到的白色固体两份，第一梯度干燥温度均在25℃下真空干燥22h；第二梯度干燥时，一份于30℃(与第一梯度干燥温度基本一致)下真空干燥，一份于45℃下真空干燥。在2天后取样，通过粉末衍射检测晶型，结果如图4、图5所示。
干燥温度 晶型
30℃ 有锐锋，见图4
45℃ 无锐锋，为无定型，见图5
当第二梯度干燥采用与第一梯度干燥温度基本一致(30℃)恒温干燥2天后，样品经粉末衍射检测，出现晶型的特征尖锐吸收峰(见图4)，其不为无定型；当第二梯度干燥采用45℃恒温干燥2天后，样品经粉末衍射检测，未出现晶型的特征尖锐吸收峰(见图5)。说明第二梯度干燥温度在30℃以下时不能得到本申请所述无定型。
实施例5. 60℃高温实验
取实施例1制备得到的产品放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，60℃温度下放置10天，于第10天取样，观察样品性状变化，卡尔-费休法测定含水量，HPLC检测样品纯度，红外和粉末衍射检测晶型。实验结果见下表。
高温实验结果
上述实验结果表明，本申请无定型在60℃高温下放置10天，含水量未发生明显变化；纯度基本无变化，均>99.8％；放置10天后的产品经IR和XRPD检测，图6与实施例1的IR图谱(图3)比较，特征峰基本一致；图7与实施例1的X射线粉末衍射图谱(图1)比较，未出现晶型的特征尖锐吸收峰，说明本申请无定型60℃高温下放置10天，仍为无定型状态。这些结果表明，本申请的无定型具有良好的热稳定性。
实施例6.高湿实验
(1)取实施例1制备得到的产品进行包装(内包装为低密度聚乙烯袋，外包装为铝复合膜)，置于25℃、RH75％条件下放置10天，观察样品性状变化，卡尔-费休法测定含水量，HPLC检测样品纯度，粉末衍射检测晶型。实验结果见下表。
高湿75％实验结果
(2)取实施例1制备得到的产品进行包装(内包装为低密度聚乙烯袋，外包装为铝复合膜)，样品置于25℃、RH92.5％条件下放置10天，于第10天取样，观察样品性状变化，卡尔-费休法测定含水量，HPLC检测样品纯度，红外和粉末衍射检测晶型。实验结果见下表。
高湿92.5％实验结果
上述实验结果表明，进行包装后的无定型在25℃下，处于RH75％和RH92.5％的高湿条件下放置10天，含水量未发生明显变化；纯度基本无变化，均为>99.8％；放置10天后的产品经IR和XRPD检测，IR图谱(图9)与实施例1的IR图谱(图3)比较，特征峰一致；XRPD(图8和图10)与实施例1的X射线粉末衍射图谱(图1)比较，未出现晶型的特征尖锐吸收峰，说明本申请无定型25℃下，处于RH75％和RH92.5％的高湿条件下放置10天，仍为无定型状态。这些结果表明，本申请的无定型具有良好的高湿稳定性。
实施例7.热稳定实验
(1)各取实施例1制备得到的本申请产品分别放入真空干燥箱(90℃)和鼓风干燥箱(130℃)中，在6小时后取样。观察样品性状变化，HPLC检测样品纯度，粉末衍射检测晶型。实验结果见下表。
本申请无定型热稳定性
外观 纯度 晶型
干燥前 白色粉末 99.87％ 无定型
真空干燥90℃6h 白色粉末 99.89％ 无定型，见图12
鼓风干燥130℃6h 白色粉末 99.86％ 无定型，见图11
上述实验结果表明，本申请的无定型产品在90-130℃高温下放置6小时，纯度基本无变化，均为>99.8％。粉末衍射谱图(图11和图12)与实施例1的X射线粉末衍射图谱(图1)比较，未出现晶型的特征尖锐吸收峰，仍为无定型。这些结果表明，本申请无定型具有良好的热稳定性。
(2)取晶型A、B’和本申请的无定型样品，分别置于60℃温度下，第10天取样，卡尔-费休法测定含水量，红外和粉末衍射检测晶型。实验结果见下表：
含水量对比
晶型 0天 60℃10天
晶型A 13.61％ 3.96％
晶型B’ 3.55％ 7.01％
本申请无定型 2.68％ 2.92％
稳定性对比
晶型 0天 60℃10天
A A 改变a，见图14
B’ B 改变a，见图16
本申请无定型 无定型b 无定型b
注:a通过红外图谱对比判定晶型是否改变；b通过粉末衍射图谱确定。
上述实验结果表明，A晶型在60℃下放置10天后，含水量由最初的13.61％失水下降到3.96％；60℃下放置10天A晶型IR图谱(图14)与放置前A晶型IR图谱(图13)对比发现，A晶型IR图谱(图13)的特征吸收峰1427,1403,1378发生变化。B’晶型在60℃下放置10天后，含水量由最初的3.55％吸水升高到7.01％；60℃下放置10天B’晶型IR图谱(图16)与放置前B’晶型IR图谱(图15)对比发现，B’晶型IR图谱(图15)的特征吸收峰1617，1368发生变化；本申请的无定型在60℃下放置10天后，吸水较少，含水量未发生明显变化，粉末衍射谱图(图6)与实施例1的X射线粉末衍射图谱(图1)比较，未出现晶型的特征尖锐吸收峰，经分析仍为无定型。这些结果说明，本申请的无定型的稳定性显著优于A晶型和B’晶型。
实施例8.溶解度测定
取实施例1制备得到的产品进行不同pH值介质溶液中的溶解度测定，PH介质配制方法见下：
pH1.0：取9.0ml浓盐酸，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。
pH2.0：取1.17ml浓盐酸，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。
pH4.5：取2.99g醋酸钠，用水溶解并稀释至1000ml，用冰乙酸调节PH至4.5，即得。
pH5.0：称取5.08g醋酸钠，溶解于1000ml水中，冰乙酸调pH至5.0，即得。
pH6.0：称取6.8g磷酸二氢钾，1000ml水溶解，再加入0.224g氢氧化钠，即得。
pH6.8：称取6.8g磷酸二氢钾，1000ml水溶解，再加入0.896g氢氧化钠，即得。
pH8.0：称取6.8g磷酸二氢钾，1000ml水溶解，再加入1.844g氢氧化钠，即得。
分别取10ml不同PH值的介质溶液，加入实施例1制备的产品，振摇分散，待其完全溶解后再补加适量，直至形成含药饱和溶液，置于37℃恒温振荡水槽内，24小时振荡。取上述含药饱和溶液适量离心，取上清液，测定其上清液的产品的浓度，既得到产品在相应介质溶液中的的溶解度。测定结果见下表：
实施例1产品溶解度
上述试验结果显示，本发明实施例1制备得到的产品在PH值在1.5～8.0的介质溶液中的溶解度在3.09～125.22mg/mL之间。表明，本发明实施例1制备得到的产品具有较优的溶解度。
本发明其他产品具有与上述相类似的溶解度性质。
实施例9.制剂溶出度测定
将本发明实施例1制备的无定型产品制备成片剂，并测定其溶出度。
API为本发明实施例1制备的产品
制备工艺：
将API过30目数筛，微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、混合过60目筛，将上述API和各辅料混合过30目筛后加入处方量硬脂酸镁；采用Ф10mm冲压片，压力控制为60N；使用薄膜包衣预混剂对上述片剂进行包衣增重2％～4％。
溶出度检测方法：
将上述制备工艺制备的样品放入PH4.5的介质溶液中(pH4.5：取2.99g醋酸钠，用水溶解并稀释至1000ml，用冰乙酸调节PH至4.5，即得)，并按照50r/min、桨法的溶出方法进行溶出度测定，测定结果如下表所示：
上述试验结果显示，将本发明实施例1制备的无定型产品制备成片剂并测定其在PH4.5的介质溶液中的溶出度，在30分钟时，溶出度大于80％，在60分钟时，溶出度大与90％，在90分钟时，溶出度大于95％。表明，本发明实施例1制备的无定型产品在制备成片剂后在PH4.5的介质溶液中的溶出度良好。本发明其他产品具有与上述相类似的性质。
尽管本申请的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本申请的保护范围之内。本申请的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (16)

1.式I所示化合物的水合物的无定型，
2.权利要求1的无定型，其含水量为1.9-6wt％，例如1.9-5.5wt％，1.9-5.0wt％，1.9-4.5wt％，1.9-4.0wt％，1.9-3.5wt％，1.9-3.0wt％或1.9-2.5wt％。
3.权利要求1或2的无定型，其XRPD图谱基本上无衍射特征峰。
4.权利要求3的无定型，其具有实质上如图1所示的XRPD图谱。
5.药物组合物，其包含权利要求1-4任一项所述的无定型，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
6.权利要求1-4任一项的无定型的制备方法，其包含以下步骤：
(1)将式I化合物在水中重结晶，得到含水量10-20％(例如10-15％)的晶体；
(2)将上述晶体在含水1-3％的乙酸乙酯中熔化成油状，均匀分散，冷却过滤得到固体(优选地，冷却至-4-10℃，例如-4-5℃，-4-0℃，0-10℃或0-5℃)；
(3)将(2)步骤所得固体进行梯度干燥，第一梯度干燥温度为15-35℃干燥，第二梯度干燥温度为40-60℃，得到所述无定型。
7.权利要求6的方法，其中，步骤(1)中式I化合物与水以1:1-1:5(Kg：L)的比例重结晶，例如1:1.5，1:2，1:2.5，1:3，1:3.5，1:4或1:4.5。
8.权利要求6的方法，其中，步骤(1)中式I化合物在-4-60℃下重结晶；优选地，式I化合物在15-35℃(例如25-35℃或30-35℃)溶解，在0--4℃进行重结晶。
9.权利要求6的方法，其中，在步骤(2)之前，还包括将步骤(1)所得晶体干燥的步骤；优选地，在15-30℃(例如20-25℃)干燥；优选地，采用真空干燥。
10.权利要求6的方法，其中，步骤(2)中将所述晶体在30-60℃熔化成油状，例如在35-60℃，40-60℃，45-60℃，50-60℃，55-60℃，30-55℃，35-55℃，40-55℃，45-55℃，50-55℃，30-50℃，35-50℃，40-50℃，45-50℃，30-45℃，35-45℃或40-45℃熔化成油状。
11.权利要求6的方法，其中，步骤(3)中第一梯度干燥温度例如为15-30℃，15-28℃，15-25℃，15-20℃，18-35℃，18-30℃，18-28℃，18-25℃，18-23℃，18-20℃，20-35℃，20-30℃，20-28℃，20-25℃，20-23℃，25-35℃，25-30℃或30-35℃；优选的干燥时间为10-24小时；优选真空干燥。
12.权利要求6的方法，其中，步骤(3)中第二梯度干燥温度例如为40-55℃，40-50℃，40-45℃，45-60℃，45-55℃，45-50℃，50-60℃，50-55℃或55-60℃；优选的干燥时间为10-48小时；优选真空干燥。
13.权利要求6的方法，其中，步骤(3)中第二梯度干燥至产品含水量为1.9-6wt％。
14.权利要求1-4任一项的无定型或权利要求5的药物组合物在制备治疗与尿酸升高有关的疾病的药物中的用途。
15.权利要求14的用途，其中所述与尿酸升高有关的疾病选自高尿酸血症、痛风症和痛风性关节炎。
16.权利要求1-4任一项的无定型或权利要求5的药物组合物在制备尿酸盐阴离子转运蛋白1(URAT1)抑制剂中的用途。
CN201710284619.3A 2016-04-29 2017-04-26 一种乙酸钠水合物无定型及其制备方法和用途 Active CN107337649B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610281923 2016-04-29
CN2016102819238 2016-04-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107337649A true CN107337649A (zh) 2017-11-10
CN107337649B CN107337649B (zh) 2020-10-16

Family

ID=60221960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710284619.3A Active CN107337649B (zh) 2016-04-29 2017-04-26 一种乙酸钠水合物无定型及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107337649B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101918377A (zh) * 2007-11-27 2010-12-15 亚德生化公司 新颖化合物和组合物以及使用方法
CN102741234A (zh) * 2010-01-08 2012-10-17 亚德生化公司 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型、结晶型及中间相型与其用途
CN103298796A (zh) * 2010-12-30 2013-09-11 阿迪亚生命科学公司 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的多晶型形式及其用途
CN103588716A (zh) * 2013-11-22 2014-02-19 苏州晶云药物科技有限公司 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的新晶型及其制备方法
CN104387333A (zh) * 2013-12-02 2015-03-04 苏州晶云药物科技有限公司 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101918377A (zh) * 2007-11-27 2010-12-15 亚德生化公司 新颖化合物和组合物以及使用方法
CN102741234A (zh) * 2010-01-08 2012-10-17 亚德生化公司 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型、结晶型及中间相型与其用途
CN103298796A (zh) * 2010-12-30 2013-09-11 阿迪亚生命科学公司 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的多晶型形式及其用途
CN103588716A (zh) * 2013-11-22 2014-02-19 苏州晶云药物科技有限公司 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的新晶型及其制备方法
CN104387333A (zh) * 2013-12-02 2015-03-04 苏州晶云药物科技有限公司 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
方亮等: "《全国高等医药院校药学类第四轮规划教材 药剂学》", 31 March 2016, 中国医药科技出版社 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107337649B (zh) 2020-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102015613B (zh) 曲前列素一水合物
US5482963A (en) Pharmaceutical agents useful as leukotriene antagonists
JP3441676B2 (ja) ジプラシドン組成物
JP4923182B2 (ja) セレコキシブ及びニコチンアミド共結晶並びにこの共結晶を含む医薬組成物
US9801855B2 (en) Nanocrystalline solid dispersion compositions and process of preparation thereof
CN104016902B (zh) 沙格列汀的结晶形式
CN101384172A (zh) N-[2,4-双（1,1-二甲基乙基）-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体形式
ES2794018T3 (es) Composiciones sólidas que comprenden un activador de la glucoquinasa y métodos para crearlas y usarlas
CN105111131A (zh) 多晶型物形式st-246 和制备方法
AU2016370499B2 (en) Amorphous onapristone compositions and methods of making the same
JP7168447B2 (ja) ビラスチンの結晶形態及びそれらの調製方法
AU2018306520B2 (en) Cytisine salts
BR112020026493A2 (pt) Formulações de ag10
CN104244952A (zh) 组蛋白脱乙酰酶抑制剂与帕唑帕尼的组合及其用途
CN106243180B (zh) 炔雌醇新晶型
JP7362646B2 (ja) 共結晶
CN102234265B (zh) 兰索拉唑化合物
KR100253046B1 (ko) 고함량 이부프로펜 응집물의 제조방법(High content ibuprofen agglomerates and process to prepare them)
CN107337649A (zh) 一种乙酸钠水合物无定型及其制备方法和用途
WO2018041246A1 (zh) 一种含萘普替尼或其盐的药物组合物及其杂质控制方法
WO2006083687A1 (en) Crystal salt of xanthine oxidase inhibitors
CN110381945A (zh) 口服给予的镓（iii）配合物的组合物
WO2020131000A1 (en) Pharmaceutical compound, the method of its making and use as medicinal agent
CN104356036A (zh) 消旋卡多曲α 晶型及其制备方法
CN103304577A (zh) 普拉格雷酸加成盐及其制备方法和药物应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant