NO322622B1 - Fremgangsmate for fremstilling av sfaeriske agglomerater av telitromycin, og deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske former. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av sfæriske agglomerater av telitromycin og deres anvendelse for fremstilling av farmasøytiske former.

Telitromycin, eller 11,12-dideoksy-3-de((2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-riboheksopyranosyl)oksy)-6-0-metyl-3-okso-12,11-(oksykarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl)-butyl)imino))-erytromycin, er en forbindelse som har antibiot-iske egenskaper, og som svarer til strukturen:

Forbindelsen er beskrevet og krevet beskyttet i europeisk patentskrift nr. 680967.

Oral administrering er den foretrukne administreringsform for denne forbindelse. Enkelte pasienter, spesielt barn, har vanskeligheter med å svelge tabletter og kapsler, og det er derfor ønskelig å ha til rådighet andre former av produktet for å lette administreringen av dette, som f.eks. orale suspensjoner, som kan være bruksklare fra produsent 'eller som fremstilles på bestilling på brukstidspunktet.

Telitromycin er en aktiv bestanddel som har en lite behage-lig smak. Det må derfor fremstilles galeniske former som mas-kerer produktets smak, men som likevel bibeholder en god biotil-gjengelighet.

Telitromycinets fysikalsk-kjemiske egenskaper er slike at de tillater mikroinnkapsling, dvs. overtrekking av den aktive bestanddel med en polymer eller en blanding av polymerer.

Mikroinnkapslingen kan foretas ved påsprøyting av en polymer eller ved grenseflatepolymerisering eller ved koasservering. For å oppnå en god mikroinnkapsling må sfæriske partikler av den aktive bestanddel være tilgjengelige, nemlig partikler som verken er for små, for å hindre dem i å agglomer-ere innbyrdes, eller for store, for at oppløsningen ikke skal gå for langsomt, og partiklene må være sfæriske, slik at overtrekk-ingen av den aktive bestanddel med polymeren blir den ønskede, samt for å oppnå en god frigjøringskinetikk for den aktive bestanddel.

Det er et siktemål med oppfinnelsen å tilveiebringe sfæriske agglomerater av telitromycin.

De sfæriske agglomerater fås, som vist nedenfor, ved direkte omdannelse av krystallene til masser av sfærisk form.

Hva angår sfæriske agglomerater generelt, vises det til en artikkel av Frederica Guillaume og Anne-Marie Guyot-Hermann i II Farmaco XLVIII 1993, sider 473 ff.

Agglomeratene fremstilt ifølge oppfinnelsen muliggjør en

god mikroinnkapsling, og i henhold til et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes spesielt en anvendelse som kjennetegnes ved at de sfæriske agglomerater omgis av et lag av polymer for å oppnå den ønskede galeniske form, f.eks. mikrokapsler.

Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av agglomerater av telitromycin, som er kjennetegnet ved at det fremstilles en suspensjon av telitromycinkrystaller, og at disse krystaller deretter overtrekkes med en fase som er uopp-løselig i telitromycin, og som gradvis krystalliseres.

Med oppfinnelsen tilveiebringes også sfæriske agglomerater av telitromycin som kjennetegnes ved at partiklenes størrelse er mellom 30 um og 400 pm.

Et spesielt siktemål med den foreliggende oppfinnelse består i å tilveiebringe sfæriske agglomerater av telitromycin, kjennetegnet ved at medianstørrelsen av partiklene er på mellom 80 um og 150 um, og spesielt sfæriske agglomerater av telitromycin kjennetegnet ved at medianstørrelsen av partiklene er opp mot 100 um, dvs. kjennetegnet ved at halvparten av agglomeratene er av størrelse mindre enn 100 um.

Spesielt tilveiebringes det med oppfinnelsen en fremstill-ingsprosess som kjennetegnes ved at det benyttes en oppløsning av telitromycin i aceton.

En mer spesiell utførelsesform av oppfinnelsen er en frem-stillingsprosess som kjennetegnes ved at krystalliseringen finner sted i en blanding av aceton og isopropyleter.

I en foretrukken utførelse utføres krystalliseringen ved temperatur mellom -5 °C og -15 °C. Størrelsen av de sfæriske agglomerater reguleres ved tilpasning av omrøringshastigheten.

En gjenstand for oppfinnelsen er sluttelig anvendelse av sfæriske agglomerater av telitromycin for fremstilling av en mikroinnkapslet form, hvor de sfæriske agglomerater omgis av et lag av polymer for å oppnå en ønsket galenisk form.

Det følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel

a) Fremstilling av acetonoppløsningen

De følgende bestanddeler innføres under nitrogen:

- telitromycin 64 g

- vannfritt, rent aceton 128 ml

Det foretas omrøring under et svakt nitrogenovertrykk ved temperatur mellom 19 °C og 21 °C, og det kontrolleres at alt er fullstendig oppløst.

Om nødvendig, tilsettes den nødvendige mengde vann for å oppnå et produkt på 2,9%, og det tilsettes således:

- demineralisert vann 0,26 ml.

b) Krystallisering

De følgende bestanddeler innføres under nitrogen i en

dobbeltvegget reaktor utstyrt med en mekanisk rører, en tempera-turmåler og et nitrogeninntak:

- isopropyleter 640 ml

- vannfritt, rent aceton 12,8 ml Temperaturen stabiliseres mellom 19 °C og 21 °C. 5 vekt% av acetonoppløsningen innføres under omrøring ved 350 rpm.

Under fortsatt omrøring ved 350 rpm innledes deretter krystalliseringen med 0,96 g mikronisert telitromycin suspendert ved ultralyd i: - isopropyleter 3,2 ml Krystallisering utvikles straks etter denne innledning.

Det foretas omrøring i 15 minutter ved 20±1 °C, hvoretter suspensjonen kjøles til -10±1 °C over et tidsrom av 30 minutter.

Resten av acetonoppløsningen tilføres:

- acetonoppløsning av telitromycin 157,2 g

Det foretas omrøring i ytterligere 1 time ved -10 °C.

c) Isolering

Det foretas grundig tørking og vasking ved klaring to

ganger, hver gang med:

- isopropyleter 64 ml.

Tørking foretas i en ovn ved 40 °C under vakuum, hvoretter det foretas sikting gjennom en 500 pm sikt.

Det fås 50,4 g sfæriske agglomerater av telitromycin.

Granulometri

Partiklenes størrelse bestemmes ved laserdiffraksjon under anvendelse av et granulometer, modell "HELOS SYMPATEC".

De følgende resultater oppnås:

10%, av partiklene har en diameter som er < 77 pm 50% av partiklene har en diameter som er < 107 pm 90% av partiklene har en diameter som er < 166 pm.

Fig. 1 viser agglomerater oppnådd ved å gå frem som ovenfor angitt, i følgende skala:

1 cm = 150 pm.

Anvendelse

Produktet oppnådd i eksemplet, ble benyttet for fremstilling, ved enkel koasservering eller ved direkte påsprøyting av en egnet polymer, av mikrokapsler beregnet for tilberedelse av orale suspensjoner på brukstidspunktet.

De tilberedte suspensjoner aksepteres av barn og oppviser en god frigjøringskinetikk.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av agglomerater av telitromycin, karakterisert ved at det fremstilles en suspensjon av telitromycinkrystaller, og at disse krystaller deretter overtrekkes med en fase som er uoppløselig i telitromycin, og som gradvis krystalliseres.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en oppløs-ning av telitromycin i aceton.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at krystallisasjonen utføres i en blanding av aceton og isopropyleter.

4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at krystallisasjonen utføres ved temperatur mellom -5 °C og -15 °C.

5. Anvendelse av sfæriske agglomerater av telitromycin for fremstilling av en mikroinnkapslet form, hvor de sfæriske agglomerater omgis av et lag av polymer for å oppnå en ønsket galenisk form.