CZ2002594A3 - Sférické aglomeráty telithromycinu, způsob jejich výroby a jejich použití při výrobě lékových forem - Google Patents

Description

Sférické aglomeráty telithromycinu, způsob jejich výroby a jejich použití při výrobě lékových forem,.

Oblast techniky

Předmětem předloženého vynálezu jsou sférické aglomeráty telithromycinu, způsob jejich výroby a jejich použití při výrobě lékových forem.

Dosavadní stav techniky

Telithromycin nebo 11,12-dideoxy-3-de{(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-1-yl)butyl)imino))erythromycin je produkt s antibiotickými vlastnostmi vzorce:

a popsaný a nárokovaný v evropském patentu 680967

-.3 ‘ • · • ·

Orální podání je přednostní formou podání pro tento produkt. Někteří pacienti, zejména děti, mají potíže při polykání tablet a kapslí, a proto je žádoucí mít k dispozici jiné formy podání, jako jsou například orální suspenze, hotové pro použití nebo připravované v době použití.

Telithromycin je aktivní složkou, která má nepříjemnou chuť. Musí se proto vyrábět lékové formy, které maskují chuť tohoto produktu, ale zachovávají dobrou biodostupnost.

Fyzikálně-chemické vlastnosti telithromycinu jsou takové, že umožňují mikroobalování, tj. potahování aktivní složky polymerem nebo směsí polymerů.

Mikroobalování se může provádět rozprašováním polymeru nebo mezifázovou polymerizací nebo koacervací. Aby se dosáhlo dobrého mikroobalování, musí být k dispozici sférické částice aktivní složky, a to částice, které nejsou příliš malé pro zabránění jejich vzájemné aglomeraci, ani příliš velké, aby jejich rozpouštění nebylo příliš pomalé, a tyto částice musí být sférické, aby obalování aktivní složky polymerem bylo správné a aby se dosáhlo dobré kinetiky uvolňování aktivní složky.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou sférické aglomeráty telithromycinu.

Sférické aglomeráty se získávají, jak se uvádí níže, přímou transformací krystalů na hmotu sférického tvaru.

Pokud se týká obecně sférických aglomerátů, může se odkázat na článek od Frederica Guillaume a Anne-Marie GuyotHerman v II Farmaco XLVIII 1993, str. 473 a další.

Aglomeráty podle vynálezu umožňují dobré mikroobalení a předmětem vynálezu je zejména použití, vyznačující se tím, že sférické aglomeráty jsou obaleny vrstvou polymeru, aby se získala požadovaná léková forma, například mikrokapsle.

···· ··· · t· « · ·· · · ··· · 9 «

Předmětem předloženého vynálezu jsou sférické aglomeráty telithromycinu, vyznačující se tím, že velikost částic je 30 až 400 gm.

Celkem zvláštním předmětem vynálezu jsou sférické aglomeráty telithromycinu, vyznačující se tím, že střední velikost částic je 80 až 150 gm a zejména sférické aglomeráty telithromycinu, vyznačující se tím, že střední velikost částic je přibližně 100 gm, tj. vyznačující se tím, že polovina aglomerátů má menší velikost než 100 gm.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby sférických aglomerátů, vyznačující se tím, že se vyrobí suspenze krystalů telithromycinu a tyto krystaly se potom obalí fází nerozpustnou v telithromycinu, která postupně vykrystalizuje.

Předmětem vynálezu je zejména způsob výroby, vyznačující se tím, že se používá roztok telithromycinu v acetonu.

Konkrétněji je předmětem vynálezu způsob výroby, vyznačující se tím, že krystalizace se uskutečňuje ve směsi acetonu a isopropyletheru.

V přednostním provedení se krystalizace provádí při teplotě -5 až -15· °C. Velikost sférických aglomerátů se kontroluje nastavením rychlosti míchání.

Konečně jsou předmětem vynálezu sférické aglomeráty telithromycinu získané výše popsaným způsobem výroby.

Následující příklady ilustrují vynález, avšak aniž by ho omezovaly.

Příklady provedení vynálezu

a) Příprava acetonového roztoku

Pod dusíkem se smíchají:

telithromycin 64 g bezvodý čistý aceton 128 ml.

Změněný list • · • · · ·

9 · · • · • · · · · ·

Míchání se provádí pod mírným přetlakem dusíku při 19 °C až 21 °C a provádí se kontrola, zda se zajistilo úplné rozpuštění.

Pokud je to potřebné, přidá se voda pro získání 2,9% produktu:

demineralizovaná voda 0,26 ml.

b) Krystalizace

Do reaktoru s dvojitým pláštěm vybaveným mechanickým míchadlem, sondou s teploměrem a přívodem dusíku se pod dusíkem zavede:

isopropylether 640 ml a bezvodý čistý aceton 12,8 ml.

Teplota se ustálí na 19 °C až 21 °C.

Za míchání při 350 ot./min se přidá 5 % hmotn. acetonového roztoku.

Potom se za stálého míchání při 350 ot./min iniciuje krystalizace pomocí 0,96 g mikronizovaného telithromycinu suspendovaného sonikací v:

isopropyletheru 3,2 ml.

Krystalizace se vyvolá ihned po iniciaci.

Míchání se provádí 15 minut při 20 ± 1 °C, potom se suspenze ochladí na -10 ± 1 °C během 30 minut.

Zbytek acetonového roztoku se zavede: acetonový roztok telithromycinu 157,2 g.

t Míchání se provádí další 1 hodinu při -10 °C.

c) Izolace

Důkladné sušení a promytí čířením se provádí dvakrát vždy pomocí 64 ml isopropyletheru.

Sušení se provádí v sušárně při 40 °C za vakua a potom následuje prosévání přes 500 μτη síto.

Získá se 50,4 g sférických aglomerátů telithromycinu.

Změněný list • © ··· · 'Granulometríe

Velikost částic se určuje laserovou difrakci za použití granulometru HELOS SYMPATEC®.

Získané výsledky:

10	O. O	částic	má	průměr	menší	než	77	μιη,
50	o, o	částic	má	průměr	menší	než	107	μιη,
90	o. 0	částic	má	průměr	menší	než	166	μιη.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 znázorňuje aglomeráty získané výše uvedenými postupy, přičemž měřítko je: 1 cm = 150 pm.

Použití

Produkt se použil například pro přípravu mikrokapslí určených pro přípravu orálních suspenzí, které se mají připravovat v době použití, přičemž příprava těchto mikrokapslí se prováděla jednoduchou koacervací nebo přímým rozprašováním vhodného polymeru.

Připravené suspenze jsou dobře akceptovány dětmi a zachovávají si dobrou kinetiku uvolňování.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sférické aglomeráty telithromycinu.
2. 2. Sférické aglomeráty telithromycinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že velikost částic je 30 až 400 pm.

   '
3. 3. Sférické aglomeráty telithromycinu podle nároku 2, vyznačující se tím, že střední velikost částic je 80 až 150 pm.
4. 4. Sférické aglomeráty telithromycinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že střední velikost částic je přibližně 100 pm.
5. 5. Způsob výroby aglomerátů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4,vyznačující se tím, že se vyrobí suspenze krystalů telithromycinu a tyto krystaly se obalí fází nerozpustnou v telithromycinu, která postupně vykrystalizuje.
6. 6. Způsob výroby podle nároku 5, vyznačuj ící se t i ift , že se používá roztok telithromycinu v acetonu.
7. 7. Způsob výroby podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí ve směsi acetonu a isopropyletheru.
8. 8. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí při teplotě -5 °C až -15 °C.

   Změněný list φφ ·«

   Φ · φ ·· ·· φφ • Φ φ φ φ φ · φ φ φ • · • · · ··»· ·· • φ φ · φ Φ φ φ φ ··· • φ Φ φ • φ φ · φφ φφφφ
9. 9. Sférické aglomeráty telithromycinu získané způsobem podle kteréhokoliv z nároků 5 až 8.
10. 10. Sférické aglomeráty telithromycinu podle nároku 9, vyznačující se tím, že velikost částic je 30 až 400 μιη.
11. 11. S-férické aglomeráty telithromycinu podle nároku 10, ' vyznačující se tím, že střední velikost částic je 80 až 150 μπι.
12. 12. Sférické aglomeráty telithromycinu podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že střední velikost částic je přibližně 100 μιη.
13. 13. Použití sférických aglomerátů telithromycinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 a 9 až 12, vyznačuj íc se t í m , že sférické aglomeráty jsou obaleny vrstvou polymeru za účelem získání požadované lékové formy.·