PL204100B1 - Sposób wytwarzania sferycznych aglomeratów telitromycyny i ich zastosowanie - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania sferycznych aglomeratów telitromycyny i ich zastosowanie w wytwarzaniu form farmaceutycznych.

Telitromycyna czyli 11,12-dideoksy-3-de((2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozyl)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11-(oksykarbonylo((4-(4-(3-pirydynylo)-1H-imidazol-1ilo)butylo)imino))-erytromycyna to produkt o właściwościach antybiotycznych, o budowie

opisany i zastrzeżony w Patencie Europejskim 680967.

Ponadto, w publikacji A. Graul i innych, Drugs of the future, 1998, 23(6):591-597 opisano zwłaszcza syntezę telitromycyny jak również własności fizyczne i antybakteryjne tego związku oraz badania farmakodynamiczne in vitro i in vivo.

Droga doustna stanowi korzystną formę podawania tego produktu. Niektórzy pacjenci, w szczególności dzieci, mają trudności w połykaniu tabletek i kapsułek, a zatem jest korzystne, by były dostępne inne formy podawania, takie jak np. zawiesiny doustne, gotowe do użycia lub wytworzone doraźnie w czasie stosowania.

Telitromycyna jest składnikiem aktywnym, który ma nieprzyjemny smak. Należy zatem wytwarzać formy galenowe, które maskują smak produktu natomiast zachowują dobrą biodostępność. Właściwości fizykochemiczne telitromycyny są takie, że pozwalają na mikrootoczkowanie, tzn. powlekanie składnika aktywnego polimerem lub mieszaniną polimerów.

Mikrootoczkowanie można wykonać przez rozpylanie polimeru, przez międzyfazową polimeryzację lub przez koacerwację. Aby osiągnąć dobre mikrootoczkowanie, muszą być dostępne sferyczne cząstki składnika aktywnego, które nie są zbyt małe, tak by zapobiec aglomerowaniu, ani też nie są zbyt wielkie, aby rozpuszczanie nie było zbyt powolne, a cząstki muszą być sferyczne, tak by pokrywanie składnika aktywnego przez polimer było prawidłowe i aby uzyskać korzystną kinetykę uwalniania dla składnika aktywnego.

Sferyczne aglomeraty otrzymuje się przez bezpośrednie przekształcenie kryształów w masy o kształ cie sferycznym, co stanowi przedmiot wynalazku.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania sferycznych aglomeratów charakteryzujący się tym, że wytwarza się zawiesinę kryształów telitromycyny i kryształy te następnie powleka się fazą nierozpuszczalną w telitromycynie, która stopniowo krystalizuje.

Przedmiotem wynalazku jest w szczególności sposób wytwarzania charakteryzujący się tym, że stosuje się roztwór telitromycyny w acetonie.

Bardziej szczególnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania charakteryzujący się tym, że krystalizacja odbywa się w mieszaninie aceton/eter izopropylowy.

W korzystnym wykonaniu, krystalizację przeprowadza się między -5 i -15°C.

PL 204 100 B1

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie sferycznych aglomeratów telitromycyny do wytwarzania formy mikrokapsułkowanej, w którym sferyczne aglomeraty otacza się warstwą polimeru dla uzyskania żądanej formy galenowej. Wielkość sferycznych aglomeratów jest kontrolowana przez dostosowanie szybkości mieszania.

Ogólnie, jeśli chodzi o sferyczne aglomeraty, można się powołać na artykuł Frederica Guillaume i Anne-Marie Guyot-Hermann w II Farmaco XLVIII 1993, str. 473 i nastę pne.

Aglomeraty wytworzone według wynalazku umożliwiają dobre mikrootoczkowanie. W szczególności zastosowanie aglomeratów charakteryzuje się tym, że sferyczne aglomeraty są otoczone przez warstwę polimeru, aby uzyskać żądaną formę galenową np. mikrokapsułek.

Sferyczne aglomeraty telitromycyny, wytworzone zgodnie z wynalazkiem, charakteryzują się tym, że mają wielkość cząstek wynoszącą między 30 i 400 mikrometrów, a zwłaszcza tym, że mediana wielkości cząstek wynosi między 80 i 150 mikrometrów, a w szczególności sferyczne aglomeraty telitromycyny charakteryzują się tym, że mediana wielkości cząstek jest bliska około 100 mikrometrów, tzn. charakteryzują się tym, że wielkość połowy aglomeratów jest mniejsza niż 100 mikrometrów.

Poniższy przykład ilustruje wynalazek, jednakże bez jego ograniczania.

P r z y k ł a d;

a) Wytwarzanie roztworu acetonu

Poniższe składniki wprowadzono w atmosferze azotu:

- telitromycyna 64 g

- bezwodny czysty aceton 128 ml

Mieszanie wykonano pod niewielkim nadciśnieniem azotu w temperaturze między 19°C i 21°C i przeprowadzono próbę, by upewnić się, że nastąpiło całkowite rozpuszczenie.

W razie potrzeby dodaje się pewną ilość wody, by uzyskać produkt o zawartości 2,9%, dodając:

- wody demineralizowanej 0,26 ml

b) Krystalizacja

Poniższe składniki wprowadzono w atmosferze azotu do reaktora z podwójną obudową wyposażonego w mieszadło mechaniczne, sondę termometryczną i doprowadzenie azotu: eter izopropylowy 640 ml bezwodny czysty aceton 12,8 ml

Temperaturę stabilizowano między 19°C i 21°C. Wprowadzono 5% wag. roztworu acetonu, mieszając przy 350 obr/min. Następnie wciąż mieszając przy 350 obr/min, zapoczątkowano krystalizację przy użyciu 0,96 g mikronizowanej telitromycyny przeprowadzonej przez działanie ultradźwięków w stan zawiesiny w:

eterze zopropylowym 3,2 ml.

Krystalizacja nastąpiła bezpośrednio po jej zapoczątkowaniu. Mieszano przez 15 minut w 20±1°C, a następnie zawiesinę ochłodzono do -10±1°C w ciągu 30 minut.

Wprowadzono resztę roztworu acetonu: acetonowy roztwór telitromycyny 157,2 g

Następnie mieszano jeszcze przez 1 h w -10°C.

c) Wyodrębnienie

Dwukrotnie wykonano staranne suszenie i przemywanie przez klarowanie stosując każdorazowo: eter izopropylowy 64 ml.

Suszenie przeprowadzono w piecu w 40°C pod obniżonym ciśnieniem, a następnie przecedzono przez sito 500 μm.

Otrzymano 50,4 g sferycznych aglomeratów telitromycyny.

Wielkość cząstek

Wielkość cząstek oznaczono stosując dyfrakcję laserową przy użyciu granulometru (model HELOS SYMPATEC^®).

Otrzymano następujące wyniki:

10% cząstek o średnicy < 77 mikrometrów 50% cząstek o średnicy < 107 mikrometrów 90% cząstek o średnicy < 166 mikrometrów.

Figura 1 przedstawia aglomeraty otrzymane postępując jak podano powyżej, przy skali 1 cm = 150 mikrometrów.

PL 204 100 B1

Zastosowanie

Produkt z przykładu użyto do wytworzenia, przez prostą koacerwację lub przez bezpośrednie rozpylenie odpowiedniego polimeru, mikrokapsułek przeznaczonych do wytwarzania doustnych zawiesin, które mają być wytworzone doraźnie.

Wytworzone zawiesiny są akceptowane przez dzieci i zachowują korzystną kinetykę uwalniania.

Claims (5)

1. Sposób wytwarzania sferycznych aglomeratów telitromycyny, znamienny tym, że wytwarza się zawiesinę kryształów telitromycyny i kryształy te następnie powleka się fazą nierozpuszczalną w telitromycynie, która stopniowo krystalizuje.

2. Sposób wytwarzania według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się roztwór telitromycyny w acetonie.

3. Sposób wytwarzania według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że krystalizacja odbywa się w mieszaninie aceton/eter izopropylowy.

4. Sposób wytwarzania według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że krystalizację przeprowadza się między -5°C i -15°C.

5. Zastosowanie sferycznych aglomeratów telitromycyny do wytwarzania formy mikrokapsułkowanej, w którym sferyczne aglomeraty otacza się warstwą polimeru dla uzyskania żądanej formy galenowej.