RS50433B - Postupak za dobijanje i upotreba sfernih klastera telitromicina za pripremanje farmaceutskih oblika - Google Patents

Abstract

Postupak za dobijanje sfernih klastera telitromicina, naznačen time, što je pripremljena suspenzija kristala telitromicina, pa se zatim kristali oblažu fazom koja je nerastvoma u telitromicinu, a koja postepeno kristališe. Prijava sadrži 4 patentna zahteva.

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na sferne klastere tehtomicina, postupak za njihovo dobijanje i njihova upotreba za pripremanje (dobijanje) farrnaceutskih oblika

Telitomicin ili 11,12-dldezoksiO-a^(2,6-aidezoksi-3-C-m^ riboheksapiranozU)oksi)-6-0-me^ imiclazol-l-U)butil)-irnino)eritrordcm proizvod sa antibiotskim karakteristikama strukture:

opisan je i zaštićen u evropskom patentu 680967.

Uostalom, u referenci A.Graul et al. Drugs of the future, 1998,23(6) : 591-597, posebno je opisana sinteza telitromicina, kao i fizičke i antibakterijske karakteristike ovog jedinjenja (kompozicije), kao i farmakoldnetidka studija in vitro i in vivo.

Oralni način administracije je preferentan za ovaj proizvod. Neki pacijenti, posebno deca, imaju teškoće sa gutanjem tableta i kapsula i zato je poželjno obezbediti druge oblike administracije, na primer, oralne suspenzije, spremne za upotrebuu ili koje se pripremaju neposredno pre primene.

Telitromicin je aktivni sastojak koji ima neprijatn ukus. Zato treba pripremiti galenski oblik koji koji maskira ukus proizvoda i pri tome očuva dobru bioraspoloživost.

Fizičko-hemijske osobine telitromicina su takva da dozvoljavaju mikrokapsuliranje, tj. oblaganje aktivnog sastojka polimerom ili sa smešom polimera.

Mikrokapsuliracija se može izvesti rasprskivanjem polimera ili polimerizacijom na granici faza ili koacervacije. U cilju postizavanja dobre mikrokapsulacije, treba obezbediti sfeme čestice aktivnog sastojka, Čestice koje nisu suviše male, kako bi se sprečila njihova međusobna aglomeracija, niti suviše velike tako da njihovo rastvaranje ne traje suviše dugo, i čestice moraju da budu sferne tako daje presvlačenje (oblaganje) aktivnog sastojka polimerom, adekvatno i kako bi se osigurala dobra kinetika oslobađanja aktivnog sastojka.

Predmet pronalaska su sferni klasteri telitromicina.

Sferni klasteri se dobijaju kao što je dato u daljem tekstu, direktnom transformacijom kristala u mase sfernog oblika.

U pogledu sfernih klastera, generalno, moguća je referenca na članak Frederica Guillaume i Anne-Marie Goyot-Hermann II Farmaco XLVIII 1993 strane 473 itd.

Klasteri pronalaska dozvoljavaju dobru mikrokapsulaciju i predmet pronalaska je okarakterisan posebno u pogledu upotrebe okarakterisana time što su sferni klasteri okriženi slojem polimera radi dobijanja traženog galenskog oblika, na primer, mikrokapsula.

Predmet pronalaska su sferni klasteri telitromicina okarakterisan time što im je raspon veličine čestica između 30 i 400 mikrona.

Posebno, predmet pronalaska su sfereni klasteri telitrimicina koji su okarakterisani time što je prosečna veličina čestica između 80 i 150 um a posebno sferni klasteri telitromicina koji su okarakterisani time što je prosečna veličina čestica oko 100 um, tj. koji su okarakterisani time što veličina čestica je manja od 100 um.

Pronalazak ima takođe za objekat postupak dobijanja sfernih klastera koji je okarakterisan time što se priprema suspenzija kristala telitromicina, zatim se ovi kristali obuhvataju sa fazom koja nije rastvorna u telitromicinu koji brzo kristališe.

Predmet pronalaska je postupak dobijanja koji je okarakterisan time što koristi rastvor telitromicina u acetonu.

Posebno, predmet pronalaska je postupak za dobijanje koji je okarakterisan time što se kristalizacija vrši u smeši aceton/izopropil etar.

U poželjnom načinu realizacije, kristalizacija se vrši na temperaturi između -5 i -15°C. Veličina sfernih klastera se kontroliše podešavanjem brzine mešanja.

Primeri koji slede ilustruju pronalazak, ali ga ne ograničavaju.

Primer:

a) Pobijanje acetonskog rastvora

Pod azotom se uvodi:

telitromicin 64 g

čist anhidrovan aceton 128 ml.

Mesa se pod blago povišenim pritiskom azota između 19°C i 21 °C i proveri se da li je rastvaranje potpuno.

Doda se, po potrebi, količina vodekako bi se postiglo 2.9% proizvoda uz dodavanje: demineralizovane vode 0,26 ml.

b) Kristalizacija

U reaktor sa dvostrukim omotom, opremljen mehaničkom mešalicom, termometrijskom

sondom i uvodnikom za azot, uvodi se pod atmosferom azota:

izoprolini etar 640 ml

čist anhidrovan aceton 12,8 ml

Temperatura se stabilizuje između 19°C i 21°C. Dođa se 5% (maseni) acetonski rastvor uz mešanje pri 350 obrta/min.

Zatim se uz mešanje na 350 obrta/min, inicira kristalizacija sa 0,96 g mikronizovanog telitromicina koji je suspendovan sonifikacijom u

izopropil etru 3,2 ml

Dolazi do kristalizacije odmah posle iniciranja.

Mešanje se nastavlja još 15 minuta na 20± 1°C posle čega se suspenzija hladi na -10±1°C tokom 30 minuta.

Dodat se ostatak acetonskog rastvora:

acetonski rastvor telitromicina 157,2 g.

Dalje se mesa još tokom j 1 sata na -10°C.

c) Izolovanie

Talog se temeljno prosuši na vazduhu i ispira se do bistrenja dva puta, svaki put sa:

izopropil etrom 64 ml.

Osuši se u sušnici na 40°C pod vakuumom, proseje se na situ od 500 um. Tako se dobija 50,4 g sfernih klastera telitromicina.

Granulometriia

Veličina čestica je određena pomoću laserske difrakcije na HELOS SYMPATEC® modelu granulometra

Dobijeni su sledeći razultati:

10% čestica ima prečnik < 77 \ xm

50% čestica ima prečnik < 107 um

90% čestica ima prečnik < 166 um

Slika 1 pretstavlja klastere koji su dobijeni prema prethodno opisanom postupku, uz razmeru:

1 cm =150 um.

Upotreba

Proizvod iz ovog primera je korišćen za dobijanje, jednostavnom aglomerizacijom ili direktnim sprašivanjem odgovarajućeg polimera, mikrokapsula namenjenih za dobijanje oralnih suspenzija za neposrednu primenu.

Suspenzije koje su dobijene su bile prihvatljive za decu i sačuvale su dobru kinetiku oslobađanja.

Claims (5)

1. Postupak za dobijanje sfernih klastera telitromicina, naznačen time, što je pripremljena suspenzija kristala telitromicina, pa se zatim kristali oblažu fazom koja je nerastvoma u telitromicinu, a koja postepeno kristališe.

2. Postupak za dobijanje prema zahtevu 1, naznačen time, što je upotrebljen rastvor telitromicina u acetonu.

3. Postupak za dobijanje prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što se kristalizacija izvodi u smeši aceton/izopropilni etar.

4. Postupak za dobijanje prema nekom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što se kristalizacija izvodi na temperaturi između -5°C i -15°C.

5. Upotreba sfernih klastera telitromicina za dobijanje mikrokapsuliranog oblika, naznačena time, što su sferni klasteri obloženi slojem polimera radi dobijanja traženog galenskog oblika.