JPS60116627A - 脈管内輸送用微小球の製法 - Google Patents

脈管内輸送用微小球の製法

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JPS60116627A
JPS60116627A JP59239606A JP23960684A JPS60116627A JP S60116627 A JPS60116627 A JP S60116627A JP 59239606 A JP59239606 A JP 59239606A JP 23960684 A JP23960684 A JP 23960684A JP S60116627 A JPS60116627 A JP S60116627A
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microspheres
solvent
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ベンジヤミン・モージアー
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    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/12—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution
    • B01J13/125—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution by evaporation of the solvent
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は治療用物質または診断用物質を所定の期間にわ
たって徐々に放出する微小カプセルまたは微小球体に前
記物質をカプセル封入する方法に関する。
このようなカプセルまたは球体を製造する一般的方法に
は液滴粒をカプセルに封入するコアセルベーション法ま
たは関連する方法および水溶性薬剤を固体量刑に分散さ
せる固相捕捉（量刑封入）法がある。本発明の方法は量
刑封へ法すなわち量刑捕捉法の改善された操作として分
類できる。
従来の技術 粒状形態の化学治療薬を動脈内で輸送する化学治療薬塞
栓法は試験的に、及び臨床的に最近になって使用されて
きた操作である。例えば加藤らによるＪＡＭＡコｌＩｊ
巻（１９ｇ／年）ｉｉ号ｌ／コ、７−／／２り頁および
ソー（Ｓｏｏ）およびワラス（Ｗａｌｌａｃｓ）による
０ａｒｄｉｏｖａｓａ　、工ｎｔｅｒｖｅｎｔ、　’Ｒ
ａｄｉｏｌ、　３；巻（１９１２年）コロθ−λ６３頁
を参照されたい。この１自りのためには５０〜ａｏｏ　
ミクロンの大体の粒径範囲の微小球が有利である。これ
らの微小球はスラリーとして動脈に導入すること−こよ
って末梢脈管肢管の新生組織集合体へ供給され、血液流
を一時的に、或は永久的に遮断する＠この化学治療薬は
それによって所望の部位に集中する。化学治療薬の放出
速度は四則物質の特性により調節される〇 発明が解決しようとする問題点 Ｓミクロン以下の粒径、すなわち０．３〜１ミクロンの
粒径の微小球を形成する方法が提供される。これまで静
脈内輸送用のこの粒径範囲内の微小球を便宜に且つ定常
的に製造する工業的に満足しつる操作はなかった０この
ような方法は薬剤の制御された長続きする放出に特に必
要である。薬剤の放出を腫瘍部位に集中することにより
薬剤の効力は著しく増進され、同時に望ましくない副作
用を最小にできる。
特にコアセルベーションによる液体を芯に含む微／Ｊ％
球の調製に関する特許文献は多数ある。
固体量刑封入法に関する特許文献ははるかに少ない。さ
らに本発明の方法に直接関連する特許文献または他の先
行技術は知られていない。しかし、下記の特許文献は固
体微小球を製造するための固体量刑刺入法の一般的技法
を説明するものと考えられる二 米国特許 第３ｇ９／Ａ；７０号（／？り３）　ヨシヒトら第３９
３ｔＡ＆ｇ号（／９７４）　ゾ／Ｌ／　（Ｚｏｌｌｅ　
）第、？？４０？＆７号（１９り３）　モリシタら第４
Ｉコ７コ３２ｇ号（／９１１）　ジャフエ（Ｊａｆｆｅ
）第ダ３’ｌ！；ｋｇｇ号（ｌりｔコ）　ワイダーら第
ｌｌ３ｇ２１１３号（／９８３）　ジャシャ問題点を解
決するための手段 本発明は動脈内輸送に適した粒径の放出性治療剤または
診断剤を含む固体微小球の効果的製法を知見したことに
基づくものである。！０〜３よ０ミクロンの範囲の粒径
の上述の性格の微小球は容易に定常的に造られる。ここ
に得られた微小球は治療剤または診断剤として投与して
塞佳形成法によって所望の投与部位に該薬剤を局部的に
集中させることができる。長鎖脂肪酸モノグリセリド、
ジグリセリド及びトリグリセリドのような種々の非毒性
量刑物質を使用できる。この方法は水溶性治療薬または
水溶性診断薬の固体封入に適用できる。更に本発明方法
で使・用する有機溶媒は完全に除去されるから微小球は
四則物質と該量刑物質中に分散した水溶性薬剤とから実
質上構成される。本発明方法の利点は特殊な或は普通使
用されない装置を必要としないことであり、また温度条
件は最適な結果を得るために必要であるが過度の加熱ま
たは冷却を必要としないことである。さらに、微小球は
乾燥した固体形として得られ、この固体形は室温または
通常使用温度では比較的毒性はなく自由流動性である。
一般に、本発明による水溶性治療剤または一診断剤を含
む微小球の製造方法は制御された工程の手順からなる。
本発明の第１工程では前記水溶性薬剤及び四則物質をそ
れらが互に溶解する有機溶媒中に溶解することによって
溶液を造ることからなる。ある実施態様では薬剤は実質
上水不溶性であるが、前記第１有機溶媒には溶解する。
四則物質は加温下で熱液化性であり、第１有機溶媒は比
較的高誘電率のものである。こうして造った溶液を第コ
有機溶媒中に分散させて該溶液の分散液滴粒を含み、第
コ有機溶媒が連続相をなす乳化液を造る。第コ有機溶媒
は低誘電率のもので、少くとも前記溶液と同じ体積で存
在する。所望の粒径の液滴粒の分散液を造った後で両溶
媒を実質上全部分散液から除去し、同時に四則物質の実
質上凝固温度以下の温度に液滴粒を維持する。こうして
四則物質と核量刑物質中に分散した治療剤または分散剤
からなる固体倣小球が造られる。微小球を回収し、輸送
用に使用する。
好適な実施態様においてはフロシスウリジン（左−フル
オロ−２１−デオキシウリジン）のような水溶性抗ガン
剤が封入される。例えばアドリアマイシン（ドキンルビ
シン塩酸塩１ビンデシン（ｖｉｎｃｌｅ日ｉｎ）、メト
トラキゼート（ｍｅｔｈｏｔｒａｘａｔｅ）　、フルオ
ロウラシル、６−メルカプトプリン、ビンブラスチン、
ビンクラスチン、ミドマイシンＣ１アクチノマイシンＤ
、プレオマイシン、ミトラマイシン、メタンスルホン−
Ｍ−アニシダイド、ダウツマ”イシン塩酸塩、メトロキ
シプレグステロン酢酸塩、シス−ジクロルジアニリン白
金（Ｉ）、ダカルノくジン及びコリネバクテリウム・パ
ルブム（Ｏｏｒｙｎｂａｃｔｅｒｉｕｍｐａｒｖｕｍ）
のような種々の他の抗ガン剤を使用できる。診断剤には
Ｘ線検査用の造影剤、例えば酒石酸ビスマス・ナトリウ
ムまたはヨウ化ナトリウム、カコジル酸第二鉄、ケシの
実演のヨウ素化エチルエステル、メチルグリカミンジア
トリゾエート（Ｒｅｎｏｇｒａｆｉｎ　ｌａＯ）　、ヒ
ドロキサム酸アセチルなどが含まれる。これら診断剤に
ついてはヤング（Ｙｏｕｎｇ）らの「Ｒａｄｉｏｌｏｇ
ｙ　Ｊ　／３を巻（ｉ’ｙｇｉ年）？？−１０！；頁を
参照されたい。
作用 四側は好適には投与条件下で非毒性のものから選択され
る。四側は約３ｇ”Ｑ　（／　００″Ｆ）以上、好適に
は約ダｌ！：℃（／コＳ″Ｆ）以上の凝固点をもつ熱液
化性物質でなければならない。ここに「凝固点」とは液
相から固相への相変化が起る温度または温度範囲を云う
。代表的に−１ま門剤物質は約１ＩＩｔ〜７ダ”Ｏ（／
２３〜０３″Ｆ）の温度範囲の凝固点をもつ。凝固点が
９３〜ｌコｌυ（２００〜−！Ｏｐ）の高融点ワックス
のような物質を使用できる。
四則物質の他の重要な特性は四則物質が非極性１高誘電
率鳳有機溶媒に溶けることである０好適な実施態様にお
いては四則物質は被生物分解性のものであることである
。しかし永久的塞栓をつくりたいならば被生物分解性で
ない四則物質を使用するとよい。
四則物質の好適なりラスの一つは脂肪酸グリセリド、例
えば長鎖脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド及びト
リグリセリドである。従ってこのグリセリドは１〜３個
の脂肪酸基から選ばれ脂肪酸基を含み、脂肪酸基はｌ、
２−２λ個の炭素原子を含むことができる。特に望まし
いグリセリドは１２〜７３個の炭素原子を含む例えばス
テアリジ酸モノグリドまたはパルミチン酸モノグリセリ
ドのようなアセチル化モノグリセリド（グリセロールモ
ノステアレート）である。
望ましい四則物質の他の関連するクラスは、脂肪酸基が
主として７２〜ｌざ個の炭素原子を含む脂肪酸のプロピ
レングリコールモノエステルである。これらの脂肪酸モ
ノグリセリド及びプロピレングリコールモノエステルは
米国、テネシー州、キンゲスポートにあるイーストマン
・ケミカル・プロダクツ・インコーホレーテッド（Ｅａ
ｓｔｍａｎ　Ｏ）１ｅｍｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ工
ｎｃ、）のＤＰエディビジョンにより［Ｍｙｖｅｒｏｌ
　Ｊの名で販売されている。
他の適当な四則物質にはｃｌｏ”Ｃ１ａ脂肪酸、グアー
ガム（ヒドロキシプロピル）、ビタミンＡパルミテート
、レシチン及び他の天然産リン脂質１コレステロール及
びその脂肪酸エステル例えばコレステロールパルミテー
ト、植物ステロール例エバシトステロール、スチグマス
テロール及ヒフイトステロール；トコフェロールスクシ
ネート、非極性有機溶媒に可溶性のセルロース誘導体例
えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
プロピルセルロース、ニトロセルロース；ポリビニルピ
ロリドン、ビニルアルコール、植物たんばく物質例えば
ゼイン（プロラミン）、ポリ−ｄ、または１−ラクチド
（これは極性または高誘電率有機溶媒と可溶性である）
ならびに上述の溶解特性をもつワックス例えば天然およ
び合成ワックス（例えばエチレンビス−ステアラミド）
、カスド−ルワックス、セチルステアリルアルコール、
マイクロクリスタリンワックスなどである。本発明方法
では基本的方法を使用して種々の量刑を使用できる利点
がある。
水溶性治療剤または診断剤と四則物質とを共に溶解する
有機溶媒は比較的高誘電率のものから選択すべきである
。一般に７５以上の誘電率、例えばＪ　Ｏ−４’　０の
範囲の誘電率をもつ有機溶媒が適する。このような溶媒
には低級アルコール例えばメタノール、エタノール及び
インプロパツール、低級ケトン例えばアセトン及び高誘
電率の類似の溶媒例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルなどがある。これらの溶媒は一般に
極性製有機溶媒として分類され、水と混和性で、一般に
水の溶解作用と同様な溶解作用をもつ。
治療剤または診断剤は本法で使用する温度における溶解
度を増大するように上記溶媒（第７溶媒）に溶解するこ
とができる。こうして、個々の高誘電率溶媒及び水溶性
治療または診断剤に依存して、得られる溶液は溶液の重
量を基準として！ｆ〜９３重量％の水溶性治療剤または
診断剤を含むことができる。しかし、更に代表的には溶
液は２３〜７３重量−の治療剤または診断剤を含む。第
１溶媒中では比較的高濃度の治療剤または診断剤すなわ
ち薬剤を使用して本発明の方法において使用するための
濃厚溶液を得ることが望ましい。
本発明方法において使用する第コ有機溶媒は非極性、低
誘電率型のものである。一般に、第コ有機溶媒はＳ以下
の誘電率、例えば／〜３の範囲の誘電率をもつ。この第
コ有機溶媒は第１有機溶媒と非混和性で、第１有機溶媒
の極性有機溶媒に比して相対的に非極性型の有機溶媒か
ら選択される。好適には第２有機溶媒は第１有機溶媒に
実質上完全に非混和性である。これら両溶媒間の分配係
数は従って小さい。第コ有機溶媒の例は石油エーテル、
ベンゼン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンな
どであり、他の適当な第コ有機溶媒は本発明の目的及び
第１有機溶媒との関係から容易に選択することができる
。
本発明方法を実施するには高誘電率有機溶媒中の水溶性
薬剤の溶液を第コ有機溶媒中に分散させて、第コ有機溶
媒が乳化液の連続相をなし、第１有媒中薬剤含有溶液の
液滴粒が分散した乳化液を造る。分散を促進し、微細に
分散した液滴粒を含む乳化液を造るために種々の技法を
使用できる。倒木ば、第コ有機溶媒中に第１有機溶媒溶
液を滴下または噴霧により液滴の形で導入するか、ある
いは超音波処理または高速度せん断混合のような微細混
合技法により乳化液を造る技法またはそれら両者を使用
できる。この目的は第１有機溶媒溶液の液滴が約−〇〇
ミクロンまでの範囲８、代表的には約ｇｏ、ｔｓｏ　ｓ
、クロンのような、２Ｓミクロン以上の範囲の平均粒径
をもつ微細な分散液を造ることである。７〜７０ミクロ
ンまでのより小さい粒径の微小球を造ることもできる。
乳化液の配合及び乳化液を造った後の安定性は適当な表
面活性剤の使用により促進できる。本発明の目的に対し
てはこのような表面活性剤としてはエトキシル化ソルビ
タンモノオレー１へ及び類似の乳化剤、例えば５〜２０
モルのエチレンオキサイドを含むソルビタンモノオレー
トが含まれる。
第コ有機溶媒は第コ有機溶媒中に分散される溶液と少く
とも同じ体積の量で使用すべきである。例えば第１有機
溶媒溶液：第コ有機溶媒の体積比は／：ｌ〜／二ｇの範
囲であることができる。
同じ基準に基づいて有利な範囲は通常約／ニー〜／：６
である。
本発明方法の次の工程における両溶媒の除去を容易に■
るためには第１有機溶媒及び第コ有機溶媒共に揮発性溶
媒であるのがよい。すなわち、一般に両溶媒ともに大気
下での沸点が四則物質の凝固温度〔例えば−ダ”Ｏ（，
２＆’Ｆ）またはそれ以下）より実質上低い温度をもつ
べきである。
非常に高い沸点の溶媒は微小球を固体形に保ちながら溶
媒を除去することが困難であるから望ましくない。
温度制御は本方法の全般にわたって実施するのが好まし
い。溶液を造るに際しては普通の室温、例えば７３〜３
３°Ｃ（４０〜９θ°Ｆ）が望ましい。
溶液を造る温度は第１溶媒の大気圧下の沸点より低い温
度とすべきで、好適には四則物質の凝固温度以下の温度
とすべきである。しかし、場合によっては量刑が迅速に
溶解するのを促進するために四則物質の凝固温度より高
い溶解温度を使用することが望ましいこともある。溶液
を分散させる第コ溶媒は四則物質の凝固温度より実質上
低い温度に維持すべきである。好適には第コ溶媒は分散
液を造る時には５θ°Ｃ以下の温度、例えば３〜３０℃
の範囲の温度に維持される。溶媒除去工程中に分散液を
比較的低温度にしておくことが特に重要である。′これ
により量刑が固体形態に維持され、この固体形態では量
刑は比較的非粘着性で非凝巣性であるから、所望の粒径
の離れ離れの微小球を得ることができる。
好適な溶媒除去操作では分散液は−／７〜／”０（Ｏ〜
３ｏ’Ｆ）、好適には−１２〜−７”０　（／　０−．
２０’Ｆ）で行われ、第コ溶媒の主要割合が最初に除去
される。ろ過及びデカンテーションを使用できる。
例えば、これは生成した微小球を沈降させ、第２溶媒を
デカンテーションする。代すに、第コ溶媒からの微小球
の分離はろ過または遠心分離により行うこともできる。
第２溶媒の大部分を除いた後で、残りの第λ溶媒と第１
溶媒とを減圧下の蒸発により除くことができる。使用す
る蒸発温度は先に記述したように四則物質の凝固温度よ
り充分低い温度とすべきである。
両方の溶媒を上述した温度条件下で実質上全部除いた後
で生成した微小球を固体形で回収する。水溶性薬剤は固
化した量刑物質中に分散された状態にある。回収した微
小球の平均粒径は３０〜３ｓｏ　ミクロンの範囲で、こ
れを固体形態で、好適には冷凍下の固体形態で貯蔵する
か、或は適当な生理液キャリヤー例えば水溶液（すなわ
ち通常の生理的食塩水、リンゲル溶液など）に朽分散さ
せる。水溶液の粘度はデキストランｔポリビニル、ポリ
ピロリドン、天然ガムなどのような増粘剤により増大で
きる。再分散液は動脈内投与用の滅菌形態に調製すべき
であり、動脈内投与に許容できない物質が含まれないよ
うにすべきである。
実施例 以下に実施例を掲げて本発明方法を説明する。
実施例　／ 四則物質としてＭｙｖｅｒｏｌ　／　ｔ−θθ〔約ｘ、
ｒ’ａ（／ｓ４Ｌ″Ｆ）の凝固点をもつ水素化ラード〕
（米国、テネシー州、キンゲスポートのイーストマン−
ケミカル・プロダクツ・インコーホレーテッド、ＤＰＩ
・ディビイジョン製品）を使用した。
第１有機溶媒は向体積量のテトラヒドロフランとメタノ
ールとであり、Ｍｙｖｅｒｏｌ　３’９を第１有機溶媒
混合物ダＯｅＣに溶解した。化学治療剤であるＦＵＤＲ
（フロクスウリジン）ｉ、！Ｅｇをテトラヒドロフラン
１ＯＣＣに溶かした。化学治療剤の溶液を四則／第１有
機溶媒溶液と四則溶液ダＯｃｃ当り化学治療剤溶液約１
０ｃｃの割合で混合し合併した混合物の温度は室温〔コ
１−２７℃（７（７〜ｒＯ’Ｆ））である。この混合物
の液滴を、Ｓモルおよび２０モルのエチレンオキサイド
を含有するソルビタンモノオレート表面活性剤の各々の
／重量ｐずつを含有する石油エーテル３０θＣＣを入れ
たビーカー中に導入した。化学治療剤／四則物質の溶液
を前記表面活性剤を含有する第コ有機溶媒中に超音波処
理（コＱ　ｋＨｚの大きさで）を連れ的に施しながら滴
加した。調製した化学治療剤／四則溶液の添加が終った
後も更に約Ｓ分間超音波処理を続けた。これにより第コ
有機溶媒中への化学治療剤／四則溶液の分散が完了し、
第コ有機溶媒中への該溶液の微細に分散した液滴を含む
乳化液が得られた。
こうして造った微小球は数種の操作により回収できる。
微小球はろ過器上に回収してもよく、噴霧乾燥により溶
媒から分離してもよい。回収操作中、温度はＭ７Ｖｅｒ
Ｏ１の凝固温度より充分低い温度、例えば約１７℃（，
７＆”Ｆ）に保つ。残留する第コ有機溶媒及び第１有機
溶媒はろ過器上で回収した微小球から減圧乾燥により除
去回収できる。
回収した微小球の平均粒径はｉｏｔ、〜１４１９ミクロ
ンの範囲であり、これら微小球は約３θ〜３３チの活性
化学治療剤を５有する。微小球から活性化学治療剤の放
出速度を室温〔すなわち約、２Ｑ”（Ｊ（７に°Ｆ））
で犬の血液中で試験した。得られたデータを下記表Ａに
まとめる： ／、０　３７．！ ／、！；　Ａ９．ｔ コ、ＯＳ　＆、７ コ、ｊ−９０，／ ３．０　、　９＆、／ 上述の操作に従って同じ化学治療剤をより低い温度で封
入して約７２．５重量−の活性成分含量の微小球を得た
。これらの微小球を同じ操作に従って放出速度を試験し
た。結果を表Ｂ！こまとめる： 表Ｂ Ｏ，ｋ　ｌｔ、３ ／、０　１１／、２ ノ、！　！；９．９ コ・０　７　Ｌダ ２、！；　ｇｇ、ｇ ３．０　９＆、７ 実施例　コ 置割物質がＭｙｖｅｒｏｌ　／　ｇ−０１，（約６９℃
（ｌ！６’Ｆ　）の凝固点をもつ水素化植物油〕θ１．
２ｇと未変性大豆レシチンｏ、ｓ９との混合物を使用し
た以外は実施例１の操作に従って微小球を造った０ＦＵ
ＤＲコ、！ｆｇを四則物質混合物コ、Ｓｇと一緒にし、
約θ℃（３２°Ｆ）の温度で実施例１と同様にして微小
球を造り、ろ過により微小球を回収し、残存第コ有機溶
媒及び第１有機溶媒を減圧蒸発により除いた。室温で供
試媒体として犬の血液を使って薬剤の放出速、度を６時
間にわたって調べ、得られたデータを表Ｃに掲げる： 表０ Ｏ，Ｓ　り、９ ／、Ｑ　２１．θ ／、！　３！、９ ．１．Ｑ　ＩＩＯ，７ ２、ｋ　６／、ｇ 、３．ＯＡｇ、３ ３、５　り　３．／ ダ、　Ｑ　？Ｌ　コ ４’＠　！；　ざダ、Ｏ ｓ、ｏ　ｔｑ、ｉ ４．０　９’１．４を 実施例　３ 本実施例はヨウ素化放射線写真造影剤（Ｒｅｎｏｇｒａ
ｆｉｎ　Ａのの封入法を説明するものである。
操作は大体実施例１に記載の操作と同じである。
乾燥造影剤ｓｉを無水エタノールｌθＯＣＣに溶かす。
エチルヒドロキシエチルセルロース（ＢＨＲＯ）コ、Ｓ
ｇを無水エタノールｚｏｃｘｓに溶かす。
このＥ！Ｈ３０はｊ％エタノール溶液の粘度が一〇〜３
０センチボイズの低粘度のものである。これらの一種の
エタノール溶液を合併し、実施例１に記載の石油エーテ
ル３　！ｒ　Ｏｃｃに添加し、温度は約ダ’０　（ｌＩ
ｏｏＦ）に保った。５〜５０ミクロンの微小球が得られ
た。微小球分散液を４ｉ拌しながら該分散液上に冷窒素
ガスを通すことによって第１有機溶媒及び第コ有機溶媒
を蒸発させた。
回収した微小球は１００ｃｃのリンゲル溶液に再分散し
た・ 実施例　ダ 実施例Ｉの変形方法として第１有機溶媒としてベンゼン
とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物を使用し、Ｆ
ＵＤＲＪ、ｐをＴＨＦ　４ＩＯＣＣに溶かし、これを四
則としてポリ−１１，ｊ−ラクチド３ｇを含むベンゼン
１０ＣＡと混合した。この調製した溶液を次に石油エー
テル中に導入し、操作は大体実施例１と同様にした。微
小球をろ過器上に回収し、溶媒を実施例１に記載のよう
にして除いた。得られた微小粒の粒径範囲は１０１．〜
／４（９ミクロンであった・ 実施例　Ｓ 実施例１の操作に従って、ヒドロキサム酸ア　ニセチル
２ｇをメタノールｊｅｃに溶かし、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ　）コＯＣＣに添加した。　Ｍｙｖｅｒｏ１／
Ｉｔ−０６１５７をＴＨ’Ｆコｏ　ｃｃに添加して混合
物の調製を完了した。得られた混合物を冷へブタン〔約
／、　？　’（１（、？　＆°Ｆ）〕中に超音波処理し
ながら滴加した。このへブタンは実施例１と同じ表面活
性剤を含有した。回収した微小球の粒径範囲は約７３〜
／１９　ミクロンであった。
実施例　６ クエン酸ｉｇを水コａと混合した無水アルコール３θＣ
Ｃと混合し、実施例３と同じ岸側物質（Ｆ！ＨＦ１ｉＯ
）／　ｌをエタノールλＯＣＣとテトラヒドロフラン２
０ＣＣとの混合物に添加し、クエン酸溶液と四則溶液と
の混合物を先行実施例に記載したのと同じ表面活性剤系
を使用してｎ−へ牛サン中に超音波処理下で滴下するこ
とによってクエン酸を封入した。微小球をろ過により回
収し、減圧乾燥すれば１０１．〜１ＩＩ９ミクロンの粒
径範囲の微小球が得られた。微小球形成中の温度は約−
℃（３３°Ｆ）に保った。
実施例　７ 本実施例は造影剤として使用するためのヨウ素化しであ
るケシの実演のエチルエステルである非水溶性物質であ
る「１ｔｈｉｏｄｏｌＪの封入を説明する。
Ｆ！ｔｈｉｏａｏｌ濃厚液１０ＣＣをテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）　３　ｋ　ｃｃに溶かした。岸側物質とし
て実施例３　（７）　ＦｉＨＥＯを使用し、ＥＩＨＥＯ
コ９をＴＨＰコ５ａに溶解し、　Ｆｉｔｈｉｏｄｏｌ溶
液と四則物質溶液との混合物をエトキシル化セチルエー
テル（Ｖｏｌｐｏ　ｋ　。
Ｃｒｏｄａ）を１％含有する冷石油エーテル〔約２　”
Ｑ（３ｔ’Ｆ’））中に加えた。実施例１の操作に従っ
て微小球分散液が生成した後で分散液を攪拌しながら分
散液上に冷窒素ガスを流すことによって分散液の体積を
減少させ、これにより実質上全部の石油エーテルとＴＨ
Ｆとが除かれ、体積は約１ｏｏｃｃとなった。微小球濃
縮液をリンゲル溶液／　００　Ｃｅに分散させた。残留
するＴＨＦと石油エーテルとは再分散液を減圧蒸発する
ことによって除いた。得られた微小球の粒径範囲は１〜
１０ミクロンであった。
実施例　Ｓ リンゲル溶液すなわち通常の食塩水溶液中に補助被膜材
を入れた以外は実施例７の操作に従った。補助被膜材と
して有効であることが判明しているコ、３の代表的生物
適合物質はコラーゲンの７％溶液、等電性ゼラチンＡと
Ｂ、ヘモグロビン、アルブミン、ペクチン等である。得
られた微小球の粒径範囲は１−２ｊミクロンである。
発明の効果 本発明方法の利点は特別な装置を使用しないで、過度の
加熱及び冷却を要することなく、固体乾燥形態の微小球
が得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　（ａ）　治療剤または診断剤と、熱液化性で且つ３
    　ｇ　’Ｃ以上の凝固温度をもつ量刑物質とを、治療剤
    または診断剤と量刑物質とが互に溶は且つ７５以上の誘
    電率をもつ第１有機溶媒に溶かした溶液を調製し、 （ｂ）　調製した溶液を誘電率が３以下の第２有機溶媒
    中に分散させて、連続相をなす第コ有機溶媒中に該調製
    した溶液の液滴が分散して含まれ且つ第コ有機溶媒が前
    記溶液と少くとも同体積量で存在する乳化液を造り、（
    Ｃ）　液滴を量刑物質の実質上凝固温度以下に保ちなが
    ら分散液から両方の有機溶媒を実質上全部除去して量刑
    物質と量刑物質中に分散した水溶性薬剤とを含む微小球
    を生成させ、 （ｄ）　微小球を回収する ことからなる、治療剤または診断剤を含む微小球の製法
    。 ユ　量刑物質が７〜３個の脂肪酸基を含み、脂肪酸基が
    ７．２〜２−個の炭素原子を含む、主として脂肪酸グリ
    セリドからなる、特許請求の範囲第１項記載の製法。 ３　脂肪酸基が主として／Ｊ〜ｉｇ個の炭素原子を含む
    主として脂肪酸モノグリセリドから量刑がなる、特許請
    求の範囲第７項記載の製法。 ダ　脂肪酸基が主としてｌコ〜ｉｔｒ個の炭素原子を含
    む脂肪酸のプロピレングリコールモノエステルから主と
    して量刑物質がなる、特許請求の範囲第１項記載の製法
    。 ３　第１有機溶媒の誘電率がコＯ−りＯの範囲にある、
    特許請求の範囲第７項記載の製法。 ム　第２有機溶媒がｌ〜３の範囲の誘電率をもつ特許請
    求の範囲第１項記載の製法。 ク　第２有機溶媒として調製した溶液の一部当り２〜４
    部の体積比を使用する特許請求の範ＦＩＩｉ第１項記載
    の製法。 ｇ　分散液から両方の溶媒の除去を始める時の分散液の
    温度が−／ｆｆ”ｏ〜ｌＯ”Ｃであり、溶媒を除きなか
    ら液滴の温度を７０℃以下に保つ、特許請求の範囲第７
    項記載の製法。 ９　調製した溶液は／ｊ、＆°（１−，７２℃の温度で
    形成され−、分散液を造る時の第２有機溶媒の温度はｉ
    ｏ℃以下であり、溶媒を除きなから液滴を１０℃以下に
    保つことからなる、特許請求の範囲第１項記載の製法。 ／θ　溶媒を除去する際の第１工程は機械的分離により
    第コ有機溶媒の大部分から液滴を分離することであり、
    第コ有機溶媒の残余とｉ／溶媒とを減圧下で蒸発により
    除去することからなる、％ｆｌ′請求の範囲第１＠記載
    の製法。
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