JPS61267529A - 生分解性微小球及びその製造方法 - Google Patents
生分解性微小球及びその製造方法Info
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- JPS61267529A JPS61267529A JP61055154A JP5515486A JPS61267529A JP S61267529 A JPS61267529 A JP S61267529A JP 61055154 A JP61055154 A JP 61055154A JP 5515486 A JP5515486 A JP 5515486A JP S61267529 A JPS61267529 A JP S61267529A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0409—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is not a halogenated organic compound
- A61K49/0414—Particles, beads, capsules or spheres
- A61K49/0419—Microparticles, microbeads, microcapsules, microspheres, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
又盟■光！
本発明は、一般に、肺塞栓症の診断及び動脈循環を可視
化するため、Ｘ線吸収性又は不透過性物質で染色された
生分解性微小球の使用に関する。
化するため、Ｘ線吸収性又は不透過性物質で染色された
生分解性微小球の使用に関する。
従来技術の説明
職塞栓症を診断する現在の技術は、常法で実施されるこ
の処置を受けるのを患者が躊躇するため不適当である。
の処置を受けるのを患者が躊躇するため不適当である。
更に、心臓及び肺にカテーテルを挿入することは、外科
的処置であり、この方法の使用は病院に限られ、許容し
うる連続的画像を得るには複雑な装置を必要とする。
的処置であり、この方法の使用は病院に限られ、許容し
うる連続的画像を得るには複雑な装置を必要とする。
放射性同位元素で標識された生分解性アルブミン凝集物
の使用は、若干の欠点を有する。第一に、この方法は、
放射能に基づくので、使用するには極めて高価である。
の使用は、若干の欠点を有する。第一に、この方法は、
放射能に基づくので、使用するには極めて高価である。
高価になる理由は、高い放射能測定装置及び放射線曝露
から医療担当者を保護する必要を含む。第二に、放射性
同位元素で標識された凝集物の貯蔵可能期間は、限られ
ており、１週間〜数ケ月である。貯蔵可能期間がこの範
囲の高い部分にあっても、連続的減衰により試験装置の
頻繁な再検定が必要になる。最後に、この種の試験も、
適切な装置を得るのに経費がかかるので、病院に限られ
る。物質を別にして、個人に対する放射線被曝を最小に
するのにかかる費用は、かなりである。患者も、かれら
の身体中への放射性物質の挿入を含む試験を受けるのを
躊躇する。
から医療担当者を保護する必要を含む。第二に、放射性
同位元素で標識された凝集物の貯蔵可能期間は、限られ
ており、１週間〜数ケ月である。貯蔵可能期間がこの範
囲の高い部分にあっても、連続的減衰により試験装置の
頻繁な再検定が必要になる。最後に、この種の試験も、
適切な装置を得るのに経費がかかるので、病院に限られ
る。物質を別にして、個人に対する放射線被曝を最小に
するのにかかる費用は、かなりである。患者も、かれら
の身体中への放射性物質の挿入を含む試験を受けるのを
躊躇する。
これらの問題はすべて、この種の試験の利用を低減して
いる。
いる。
前記の欠点の他に、非侵害性放射性試験は、解像が限ら
れており、小さい塞栓を検出できないので、信顛性が低
い。画像を作るのに十分な情報を生ずるように十分な放
射性壊変を起こすために、なん分間も横臥していなけれ
ばならない。さもないと、僅かな移動が画像を不鮮明に
し、これによって画像の分離を制限する。
れており、小さい塞栓を検出できないので、信顛性が低
い。画像を作るのに十分な情報を生ずるように十分な放
射性壊変を起こすために、なん分間も横臥していなけれ
ばならない。さもないと、僅かな移動が画像を不鮮明に
し、これによって画像の分離を制限する。
現在の肺塞栓症の診断方法には、問題点及び欠点を伴う
ため、病気の発生頻度に比して、肺塞栓試験の利用は著
しく低い。
ため、病気の発生頻度に比して、肺塞栓試験の利用は著
しく低い。
又里生量！
本発明は、動脈循環を可視化するために使用することが
でき、これにより肺塞栓症及び他の疾病の診断を可能に
するＸ線吸収性物質（しばしばＸ線“不透過性”物質と
言われる）で標識された生分解性微小球及びその製造方
法に関する。本発明を使用する肺塞栓症の診断は正確で
あり、実施しやすく、医師の診察室で試験を実施するこ
とができる。本発明方法は、比較的安価であり、放射能
は存在しないので、医療担当者に対する健康の問題を有
しない。
でき、これにより肺塞栓症及び他の疾病の診断を可能に
するＸ線吸収性物質（しばしばＸ線“不透過性”物質と
言われる）で標識された生分解性微小球及びその製造方
法に関する。本発明を使用する肺塞栓症の診断は正確で
あり、実施しやすく、医師の診察室で試験を実施するこ
とができる。本発明方法は、比較的安価であり、放射能
は存在しないので、医療担当者に対する健康の問題を有
しない。
詳述すれば、本発明方法は、生分解性微小球をＸ線吸収
性物質で標識し、微小球自体をＸ線吸収性又はいわゆる
“Ｘ線不透過性”にすることを含む。“Ｘ線吸収性”物
質は、Ｘ線を吸収し、従って、現像されたＸ線フィルム
上で白色領域として見え、Ｘ線を透過する組織又は領域
はＸ線フィルム上で暗く見える。
性物質で標識し、微小球自体をＸ線吸収性又はいわゆる
“Ｘ線不透過性”にすることを含む。“Ｘ線吸収性”物
質は、Ｘ線を吸収し、従って、現像されたＸ線フィルム
上で白色領域として見え、Ｘ線を透過する組織又は領域
はＸ線フィルム上で暗く見える。
Ｘ線不透過性微小球は末梢血管中に注入され、肺へ運ば
れると、そこで微小球は小さい血管に入る。肺に血餅が
存在すると、微小球は血餅から下流の血管へは運ばれな
い。肺をｘｌ照射し、生じるＸ線像を検査する。Ｘ線吸
収性微小球が小さい毛細血管に入って存在するので、肺
の血管の大部分はＸ線フィルムで白色領域として示され
る。血餅及び肺の、血流が制限され、Ｘ線を吸収する微
小球を有しない領域は、肺のこれらの領域はＸ線を透過
するので、Ｘ線フィルム上で暗い領域として示される。
れると、そこで微小球は小さい血管に入る。肺に血餅が
存在すると、微小球は血餅から下流の血管へは運ばれな
い。肺をｘｌ照射し、生じるＸ線像を検査する。Ｘ線吸
収性微小球が小さい毛細血管に入って存在するので、肺
の血管の大部分はＸ線フィルムで白色領域として示され
る。血餅及び肺の、血流が制限され、Ｘ線を吸収する微
小球を有しない領域は、肺のこれらの領域はＸ線を透過
するので、Ｘ線フィルム上で暗い領域として示される。
本発明に用いるアルブミン微小球は、アルブミン溶液の
小滴を急速に攪拌された油中に注入することによって製
造される。微小球を加熱又はグルタルアルデヒドでの架
橋によって安定化し、エチルエーテル又は石油エーテル
で洗浄し、次いで適当な乾燥剤又は乾燥メカニズムによ
って乾燥する。
小滴を急速に攪拌された油中に注入することによって製
造される。微小球を加熱又はグルタルアルデヒドでの架
橋によって安定化し、エチルエーテル又は石油エーテル
で洗浄し、次いで適当な乾燥剤又は乾燥メカニズムによ
って乾燥する。
微小球の最終的大きさは、油を攪拌する速度、アルブミ
ン小滴の寸法及びアルブミン溶液を音波によって油中に
予備分散するか否かによって調節される。
ン小滴の寸法及びアルブミン溶液を音波によって油中に
予備分散するか否かによって調節される。
Ｘ線吸収性物質を小滴注入前に最初の溶液中に混入して
微小球自体をＸ線吸収性にする。この目的で、沃化カリ
ウム（Ｋｌ）及びハイパークナトリウム（ｈｙｐａｑｕ
ｅ−ｓｏｄｉｕｎ＋、 ３． ５−ビス（アセチルアミ
ノ）−２，４，６−）リョード安息香酸ナトリウム塩〕
を含めて種々の物質を使用することができるが、後者が
好ましい。ハイパークナトリウムは、１分子当たり４個
の沃素原子を有する可溶性固体であり、本発明の微小球
と共に使用するのに理想的である。
微小球自体をＸ線吸収性にする。この目的で、沃化カリ
ウム（Ｋｌ）及びハイパークナトリウム（ｈｙｐａｑｕ
ｅ−ｓｏｄｉｕｎ＋、 ３． ５−ビス（アセチルアミ
ノ）−２，４，６−）リョード安息香酸ナトリウム塩〕
を含めて種々の物質を使用することができるが、後者が
好ましい。ハイパークナトリウムは、１分子当たり４個
の沃素原子を有する可溶性固体であり、本発明の微小球
と共に使用するのに理想的である。
Ｘ線吸収性微小球を末梢血管中に注入し、短時間、肺を
通って循環させる。胸部のＸ線写真を撮り、検査する。
通って循環させる。胸部のＸ線写真を撮り、検査する。
微小球を含む肺の血管は、周囲の組織構造とは異なり、
Ｘ線写真上で白色領域として現れるので、Ｘ線吸収性微
小球が存在すると、肺内の動脈循環が可視化される。血
餅が存在する場合、血餅はＸ線を透過し、従って、肺の
他の血管とは異なり、暗い領域として現れる。同様に、
血餅があるため、血流が制限された肺の領域は、Ｘ線吸
収性微小球を含む肺の他の血管とは異なり暗い領域とし
て現れる。
Ｘ線写真上で白色領域として現れるので、Ｘ線吸収性微
小球が存在すると、肺内の動脈循環が可視化される。血
餅が存在する場合、血餅はＸ線を透過し、従って、肺の
他の血管とは異なり、暗い領域として現れる。同様に、
血餅があるため、血流が制限された肺の領域は、Ｘ線吸
収性微小球を含む肺の他の血管とは異なり暗い領域とし
て現れる。
好ましい実施態様の説明
本発明は、動脈循環を可視化するためＸ線吸収性物質で
染色された生分解性微小球を使用し、これによって、肺
塞栓症の診断を可能にすること及びこのような微小球の
製造方法に関する。詳述すれば、本発明は、アルブミン
又は他の物質からなる微小球をｘｌ吸収性物質で染色し
て微小球自体をＸ線吸収性にすることを含む、これらの
Ｘ線吸収性又は不透過性微小球を次に、患者の血流中に
注入し、可視化すべき動脈循環領域に分布させる。
染色された生分解性微小球を使用し、これによって、肺
塞栓症の診断を可能にすること及びこのような微小球の
製造方法に関する。詳述すれば、本発明は、アルブミン
又は他の物質からなる微小球をｘｌ吸収性物質で染色し
て微小球自体をＸ線吸収性にすることを含む、これらの
Ｘ線吸収性又は不透過性微小球を次に、患者の血流中に
注入し、可視化すべき動脈循環領域に分布させる。
領域のＸｖＡ写真を撮り、現像する。動脈循環領域が肺
である場合、例えば、Ｘ線吸収性微小球で充填された肺
の血管はＸ線写真上に白色領域として現れ、血餅及び血
流が制限された肺の血管はＸ線を透過し、従って、暗い
領域として現れる。Ｘ線吸収性微小球を血流中に注入し
た後１５分〜３０分以内に、微小球は溶解され、その後
、尿により身体から排泄され、継続する生理学的作用を
残さない。
である場合、例えば、Ｘ線吸収性微小球で充填された肺
の血管はＸ線写真上に白色領域として現れ、血餅及び血
流が制限された肺の血管はＸ線を透過し、従って、暗い
領域として現れる。Ｘ線吸収性微小球を血流中に注入し
た後１５分〜３０分以内に、微小球は溶解され、その後
、尿により身体から排泄され、継続する生理学的作用を
残さない。
肺塞栓症の診断に使用する場合には、本発明方法は、Ｘ
線染色及び放射能で処理した生分解性凝集物を使用する
（現在、この種の診断に使用される最も一般的方法）よ
り著しい利点を生じる。本発明方法は、医療担当者及び
患者に対する健康の危険を示さず、放射能から医療担当
者を保護する必要がなく、また、放射能測定装置を購入
する必要がないので、方法の使用経費は著しく低い。更
に、本発明方法は、単純なＸ線を使用して試験を実施す
る従来の方法より複雑でなく、心臓及び肺に異物を挿入
しない。これにより、本発明方法は医師の診察室で肺塞
栓症の診断に使用することができる。更に、本発明方法
は、放射能に基づく方法よりはるかに信顛性が高い。
線染色及び放射能で処理した生分解性凝集物を使用する
（現在、この種の診断に使用される最も一般的方法）よ
り著しい利点を生じる。本発明方法は、医療担当者及び
患者に対する健康の危険を示さず、放射能から医療担当
者を保護する必要がなく、また、放射能測定装置を購入
する必要がないので、方法の使用経費は著しく低い。更
に、本発明方法は、単純なＸ線を使用して試験を実施す
る従来の方法より複雑でなく、心臓及び肺に異物を挿入
しない。これにより、本発明方法は医師の診察室で肺塞
栓症の診断に使用することができる。更に、本発明方法
は、放射能に基づく方法よりはるかに信顛性が高い。
用語“微小球”は、前記のように直径で約９μ〜約１０
０μ、好ましくは約１５分〜約５０μの粒径を有する粒
子を表すために使用する。“均一な”粒径の微小球の特
定の群は、この範囲のいずれかの直径を有する粒子を含
むことができる。
０μ、好ましくは約１５分〜約５０μの粒径を有する粒
子を表すために使用する。“均一な”粒径の微小球の特
定の群は、この範囲のいずれかの直径を有する粒子を含
むことができる。
本発明の微小球は、所望の粒径範囲で微小球に成形され
うる生分解性物質がら成る。可能な生分解性物質は、ヒ
トアルブミン及び澱粉を含むが、これに限定されるもの
ではない。ヒトアルブミンが好ましい。
うる生分解性物質がら成る。可能な生分解性物質は、ヒ
トアルブミン及び澱粉を含むが、これに限定されるもの
ではない。ヒトアルブミンが好ましい。
、本発明の微小球を形成するため使用しうる澱粉は、通
常、血流酵素によって生分解されうる多糖類である。微
小球を形成するため使用しうる他の物質は、ある種の脂
肪、例えば脂質粒子、トリグリセリド、リポ蛋白質及び
遊離脂肪酸脂質、並びに前記物質の混合物である６ 例１に示したように、Ｘ線吸収性アルブミン又は他の微
小球は、アルブミン及びハイパークナトリウムを含む凝
固溶液の小滴を、急速に攪拌されている綿実油中に注入
することによって製造することができる。凝固液は、接
触したときに、アルブミン又は他の生分解性物質を凝固
させる液である。綿実油の代わりに、多数の油を使用す
ることができ、例えば亜麻仁油、マレイン酸等を含む。
常、血流酵素によって生分解されうる多糖類である。微
小球を形成するため使用しうる他の物質は、ある種の脂
肪、例えば脂質粒子、トリグリセリド、リポ蛋白質及び
遊離脂肪酸脂質、並びに前記物質の混合物である６ 例１に示したように、Ｘ線吸収性アルブミン又は他の微
小球は、アルブミン及びハイパークナトリウムを含む凝
固溶液の小滴を、急速に攪拌されている綿実油中に注入
することによって製造することができる。凝固液は、接
触したときに、アルブミン又は他の生分解性物質を凝固
させる液である。綿実油の代わりに、多数の油を使用す
ることができ、例えば亜麻仁油、マレイン酸等を含む。
実際、凝固液は任意の液体脂質形であってよい。
凝固液は、脂質凝固液中に導入される蛋白質が全く混和
しない限り、小滴の形成を可能にし、これにより、蛋白
質生分解性物質を小さい微小球に成形することを可能に
する。
しない限り、小滴の形成を可能にし、これにより、蛋白
質生分解性物質を小さい微小球に成形することを可能に
する。
微小球を、典型的にはアルコール、好ましくは低分子量
アルコールで洗浄することができる。即ち、９５％エタ
ノール、変性イソプロピルアルコール等を使用すること
ができる。極めて有効な洗浄液は、ある種のエーテル、
例えばエチルエーテル又は石油エーテルであること力３
判った。微小球を例１に示すように加熱によるか、又は
例えばグルタルアルデヒドを用いて架橋することによっ
て安定化する。次に、微小球を急速に蒸発するアルコー
ル、例えば前記のようにエチルエーテルで乾燥する。安
定化した微小球を空気中で加熱するか又は真空中で加熱
することによって乾燥することもできる。
アルコールで洗浄することができる。即ち、９５％エタ
ノール、変性イソプロピルアルコール等を使用すること
ができる。極めて有効な洗浄液は、ある種のエーテル、
例えばエチルエーテル又は石油エーテルであること力３
判った。微小球を例１に示すように加熱によるか、又は
例えばグルタルアルデヒドを用いて架橋することによっ
て安定化する。次に、微小球を急速に蒸発するアルコー
ル、例えば前記のようにエチルエーテルで乾燥する。安
定化した微小球を空気中で加熱するか又は真空中で加熱
することによって乾燥することもできる。
微小球の大きさは洗浄工程及び乾燥工程によっである程
度、決定される。種々のアルコールでの洗浄は、約１０
分より長時間、行うべきでない。
度、決定される。種々のアルコールでの洗浄は、約１０
分より長時間、行うべきでない。
更に、乾燥を約３０分〜約６０分間、約１０’Ｃ（約５
０°Ｆ）〜約２１℃（約７０°Ｆ）の温度で行うべきで
ある。
０°Ｆ）〜約２１℃（約７０°Ｆ）の温度で行うべきで
ある。
乾燥したアルブミン微小球には、Ｘ線吸収性ハイパーク
ナトリウムが混入されており、微小球はＸ線吸収性にな
る。ヒトの身体内の骨及び組織はＸ線を吸収し、常用の
Ｘ線技術を用いて可視化される。“Ｘ線吸収性”又は“
Ｘ線不透過性”の物質はＸ線を吸収し、従って、Ｘ線技
術を用いて見ることができる。従って、Ｘ線吸収性物質
は、現像したＸ線フィルム上で白色領域として現れる。
ナトリウムが混入されており、微小球はＸ線吸収性にな
る。ヒトの身体内の骨及び組織はＸ線を吸収し、常用の
Ｘ線技術を用いて可視化される。“Ｘ線吸収性”又は“
Ｘ線不透過性”の物質はＸ線を吸収し、従って、Ｘ線技
術を用いて見ることができる。従って、Ｘ線吸収性物質
は、現像したＸ線フィルム上で白色領域として現れる。
例えば、正常なヒトの肺は、ＸｗＡフィルムで暗く見え
る。しかしながら、Ｘ線を吸収した微小球が肺の毛細血
管中に見られる場合には、これらの領域は、Ｘ線を吸収
するためＸ線フィルム上で白色に見える。塞栓症が存在
する場合には、Ｘ線を吸収する微小球を受理しない塞栓
症の下流の領域もＸ線フィルム上で暗く見える。
る。しかしながら、Ｘ線を吸収した微小球が肺の毛細血
管中に見られる場合には、これらの領域は、Ｘ線を吸収
するためＸ線フィルム上で白色に見える。塞栓症が存在
する場合には、Ｘ線を吸収する微小球を受理しない塞栓
症の下流の領域もＸ線フィルム上で暗く見える。
アルブミン微小球をＸ線不透過性にするため、沃化カリ
ウム（ＫＩ）を使用することもできる。生ずるアルブミ
ン微小球は、その表面上にＫＩ結晶を有し、部分的にそ
の構造中に混入されている。
ウム（ＫＩ）を使用することもできる。生ずるアルブミ
ン微小球は、その表面上にＫＩ結晶を有し、部分的にそ
の構造中に混入されている。
沃化カリウム以外のイオンを使用することもできる。例
えば、鉄も有効なＸ線吸収性物質である。
えば、鉄も有効なＸ線吸収性物質である。
本発明により、沃化カリウムと鉄とを併用するのが極め
て有効であることが判った、この方法で多数のイオンを
使用して、Ｘ線の濃度を無毒性であるが、なお、微小球
をＸ線吸収性にするのに十分な点まで低減することがで
きる。
て有効であることが判った、この方法で多数のイオンを
使用して、Ｘ線の濃度を無毒性であるが、なお、微小球
をＸ線吸収性にするのに十分な点まで低減することがで
きる。
例２に示すように、肺塞栓症の診断は、まず、Ｘ線不透
過性微小球、例えば例１で製造した微小球を末梢血管中
に注入することを含む。微小球は肺へ移動し、そこで血
管中に入る。肺に血餅が存在する場合には、微小球は血
餅のすぐ下流の肺領域へは流れない。
過性微小球、例えば例１で製造した微小球を末梢血管中
に注入することを含む。微小球は肺へ移動し、そこで血
管中に入る。肺に血餅が存在する場合には、微小球は血
餅のすぐ下流の肺領域へは流れない。
Ｘ線不透過性微小球を注入して１５分以内に、患者の胸
部Ｘ線写真を撮り、現像する。Ｘ線不透過性微小球を含
む肺の領域は、それらの血管中の微小球がＸ線を吸収す
るので、現像されたＸ線写真上に白色領域として現れる
。血餅によって血流が制限された肺の領域は、Ｘ線を透
過するので、現像されたＸ線写真上に暗い領域として現
れる。
部Ｘ線写真を撮り、現像する。Ｘ線不透過性微小球を含
む肺の領域は、それらの血管中の微小球がＸ線を吸収す
るので、現像されたＸ線写真上に白色領域として現れる
。血餅によって血流が制限された肺の領域は、Ｘ線を透
過するので、現像されたＸ線写真上に暗い領域として現
れる。
肺に血餅が存在しない場合でも、本発明方法は肺の動脈
循環を可視化することができる。臓器に近い血流に注入
点を変えることによって、身体の他の部分における動脈
循環を見ることもできる。
循環を可視化することができる。臓器に近い血流に注入
点を変えることによって、身体の他の部分における動脈
循環を見ることもできる。
身体の所望の領域のＸ線検査を可能にするために、微小
球を身体の所望の位置に注入することができる。例えば
、肺における血餅の存在を測定するために、本発明方法
を使用する場合には、心臓へ戻る血管中に微小球を導入
する。これらの微小球は、心臓を通って、直接肺へ移動
する。この方法で、赤血球よりわずかに大きい微小球を
肺の小さい毛細血管中に捕捉する。
球を身体の所望の位置に注入することができる。例えば
、肺における血餅の存在を測定するために、本発明方法
を使用する場合には、心臓へ戻る血管中に微小球を導入
する。これらの微小球は、心臓を通って、直接肺へ移動
する。この方法で、赤血球よりわずかに大きい微小球を
肺の小さい毛細血管中に捕捉する。
手又は身体の他の部分をＸ線分析したい場合、試験すべ
き臓器又は他の身体組織の上流の動脈中に微小球を導入
する。
き臓器又は他の身体組織の上流の動脈中に微小球を導入
する。
本発明の微小球は、血流へ導入後１５分〜３０分以内４
こ血液によって全体的に生分解され、血液中に溶解する
。正確な溶解時間は、微小球の組成及び大きさの函数で
ある。この時間は充分短く、患者に生理学的障害を生じ
ない。溶解した微小球は、最終的には、尿により溶解状
態で身体から排泄される。
こ血液によって全体的に生分解され、血液中に溶解する
。正確な溶解時間は、微小球の組成及び大きさの函数で
ある。この時間は充分短く、患者に生理学的障害を生じ
ない。溶解した微小球は、最終的には、尿により溶解状
態で身体から排泄される。
下記の実施例は、好ましい実施態様により本発明を説明
するものである。
するものである。
χ隻貫
■±
アルブミン びハイパークナトリウムを したＸ線不
透過性微小球の製造 ヒトアルブミン（１１０■）を蒸留水３ｍｌに溶かし、
これにハイパークナトリウム（５００■／１００■アル
ブミン）を添加した。１５０ｍ１のビーカー中で、綿実
油（１００ｍｌ）をホットプレート上でエバーバッハ・
コン・トルク（ＥｂｅｒｂａｃｈＣｏｎ−Ｔｏｒｑｕｅ
）攪拌モータでポリエチレン製３枚羽根プロペラを使用
して高速攪拌しながら４０℃に加熱した。アルブミン−
ハイパークナトリウム溶液を２５ゲージの針を付けた注
射器から滴加することによって油中に注入した。添加の
間、油を常に攪拌し、加熱しておいた。アルブミン−ハ
イパークナトリウム溶液を添加すると、油の温度は約２
０℃上昇した。攪拌及び加熱は、油が１１５℃に達する
まで、約１５分続けた。温度を１０分間１１５℃に保持
した。
透過性微小球の製造 ヒトアルブミン（１１０■）を蒸留水３ｍｌに溶かし、
これにハイパークナトリウム（５００■／１００■アル
ブミン）を添加した。１５０ｍ１のビーカー中で、綿実
油（１００ｍｌ）をホットプレート上でエバーバッハ・
コン・トルク（ＥｂｅｒｂａｃｈＣｏｎ−Ｔｏｒｑｕｅ
）攪拌モータでポリエチレン製３枚羽根プロペラを使用
して高速攪拌しながら４０℃に加熱した。アルブミン−
ハイパークナトリウム溶液を２５ゲージの針を付けた注
射器から滴加することによって油中に注入した。添加の
間、油を常に攪拌し、加熱しておいた。アルブミン−ハ
イパークナトリウム溶液を添加すると、油の温度は約２
０℃上昇した。攪拌及び加熱は、油が１１５℃に達する
まで、約１５分続けた。温度を１０分間１１５℃に保持
した。
アルブミン−ハイパークナトリウム溶液の添加の間、攪
拌エマルジョンは最初は極めて混濁し、次いで脱水され
たアルブミン小滴として澄明になった。小滴を指の間で
こすったときに、製品は砂のように感じた。
拌エマルジョンは最初は極めて混濁し、次いで脱水され
たアルブミン小滴として澄明になった。小滴を指の間で
こすったときに、製品は砂のように感じた。
エマルジョンを冷却した後、微小球は急速に沈降し、上
澄の油の大部分をデカントした。懸濁液の残りを遠心分
離し、油をアスピレータで吸引した。微小球をエチルエ
ーテルで４回洗浄し、ヒユームフード中で風乾した。
澄の油の大部分をデカントした。懸濁液の残りを遠心分
離し、油をアスピレータで吸引した。微小球をエチルエ
ーテルで４回洗浄し、ヒユームフード中で風乾した。
前記方法の種々の段階で、別の物質及び技術を利用しう
る。例えば、ハイパークナトリウムを同濃度で沃化カリ
ウムで代えると、ＫＩの結晶が微小球の表面上に存在し
、一部は微小球の内部に混入した生成物が生じた。微小
球の安定化を、前記方法では加熱によって達成したが、
微小球をグルタルアルデヒドで架橋することによって達
成することもできる。微小球をエチルエーテルの代わり
に、石油エーテルで洗浄することもできる。
る。例えば、ハイパークナトリウムを同濃度で沃化カリ
ウムで代えると、ＫＩの結晶が微小球の表面上に存在し
、一部は微小球の内部に混入した生成物が生じた。微小
球の安定化を、前記方法では加熱によって達成したが、
微小球をグルタルアルデヒドで架橋することによって達
成することもできる。微小球をエチルエーテルの代わり
に、石油エーテルで洗浄することもできる。
肛
Ｘ線標識した微小球（１００ミクロン）５■を上大静脈
中に注入することによって犬の動脈循環を可視化した。
中に注入することによって犬の動脈循環を可視化した。
注入の間及びその後、犬の右心、肺動脈及び肺のＸ線像
をビデオテープに記録した。
をビデオテープに記録した。
テレビカメラ及びビデオレコーダの介在する標準Ｘ線透
視装置を使用してＸ線像を作成した。
視装置を使用してＸ線像を作成した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ａ）生分解性Ｘ線吸収性微小球を被験者の血流中に
、前記微小球が可視化しようとする動脈循環領域に運ば
れるような、被験者の循環系の点で注入し、 ｂ）前記の動脈循環にＸ線を照射して前記の動脈循環領
域のＸ線像を形成させ、そして ｃ）前記の微小球によるＸ線の吸収によって前記の動脈
循環の可視化を可能にする、前記の微小球の存在に関し
て前記Ｘ線像を検査する 工程を含む被験者の血流中の動脈循環を可視化する方法
。 ２、前記微小球がヒトアルブミンから成る特許請求の範
囲第１項記載の方法。 ３、前記微小球がハイパークナトリウム （ｈｙｐａｑｕｅ−ｓｏｄｉｕｍ）で染色されているこ
とにより、Ｘ線吸収性である特許請求の範囲第２項記載
の方法。 ４、前記微小球が沃化カリウムで染色されていることに
より、Ｘ線吸収性である特許請求の範囲第２項記載の方
法。 ５、前記微小球が直径で約９μ〜約１００μの粒径を有
する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、前記微小球が直径で約１０μ〜約５０μの粒径を有
する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７、前記の動脈循環が肺循環である特許請求の範囲第１
項記載の方法。 ８、前記の生分解性微小球を前記血流中に導入した後、
約１５分〜約３０分以内に前記血流中に溶解させる特許
請求の範囲第１項記載の方法。 ９、ａ）Ｘ線吸収性微小球を被験者の血流中に、前記微
小球が肺動脈循環に運ばれるような循環系の点で注入し
、 ｂ）前記の肺動脈循環にＸ線を照射して前記の肺動脈循
環のＸ線像を形成させ、 ｃ）前記の微小球の存在に関して前記Ｘ線像を検査し、
そして ｄ）前記検査から、肺塞栓症が存在するか否か決定する 工程を含む被験者の血流中の肺塞栓症の診断方法。 １０、前記微小球がヒトアルブミンから成る特許請求の
範囲第９項記載の方法。 １１、前記微小球がハイパークナトリウムで染色されて
いることにより、Ｘ線不透過性である特許請求の範囲第
９項記載の方法。 １２、前記微小球が沃化カリウムで染色されていること
により、Ｘ線不透過性である特許請求の範囲第１０項記
載の方法。 １３、前記微小球が直径約９μ〜約１００μの粒径を有
する特許請求の範囲第９項記載の方法。 １４、前記微小球が直径約１０μ〜約５０μの粒径を有
する特許請求の範囲第９項記載の方法。 １５、前記の生分解性微小球が、前記血流中に導入され
た後、約１５分〜約３０分以内に前記血流中に溶解する
特許請求の範囲第９項記載の方法。 １６、ａ）凝集可能な生分解性物質をＸ線不透過性の物
質と混合して溶液を形成する工程、ｂ）工程（ａ）の溶
液を攪拌した凝固浴に滴加して微小球を形成する工程、 ｃ）工程（ｂ）の微小球を安定化する工程、及び ｄ）工程（ｃ）の安定化した微小球を洗浄する工程 を含む所望の粒径範囲の生分解性Ｘ線不透過性微小球の
製造方法。 １７、前記の生分解性物質がヒトアルブミンである特許
請求の範囲第１６項記載の方法。 １８、前記のＸ線不透過性物質がハイパークナトリウム
を含む特許請求の範囲第１６項記載の方法。 １９、前記Ｘ線不透過生物質が沃化カリウムを含む特許
請求の範囲第１６項記載の方法。 ２０、凝固浴が綿実油を含む特許請求の範囲第１６項記
載の方法。 ２１、凝固浴を撹拌によりかきまぜる特許請求の範囲第
１６項記載の方法。 ２２、工程（ｂ）の微小球を加熱によって安定化する特
許請求の範囲第１６項記載の方法。 ２３、工程（ｂ）の微小球をグルタルアルデヒドで架橋
することにより安定化する特許請求の範囲第１６項記載
の方法。 ２４、前記微小球をエチルエーテルと接触させることに
より洗浄する特許請求の範囲第１６項記載の方法。 ２５、前記微小球を石油エーテルと接触させることによ
り洗浄する特許請求の範囲第１６項記載の方法。 ２６、前記の所望の粒径が約９μ〜約１００μである特
許請求の範囲第１６項記載の方法。 ２７、前記の所望の粒径が約１０μ〜約５０μである特
許請求の範囲第１６項記載の方法。 ２８、前記微小球が血液中に導入後、約１５分〜約３０
分以内に溶解する特許請求の範囲第１６項記載の方法。 ２９、微小球がＸ線吸収性物質で染色されていて、該微
小球がＸ線吸収性になっている、生分解性物質から成る
微小球。 ３０、前記Ｘ線吸収性物質がハイパークナトリウムであ
る特許請求の範囲第２９項記載の微小球。 ３１、前記Ｘ線吸収性物質が沃化カリウムである特許請
求の範囲第２９項記載の微小球。 ３２、前記の生分解性物質がヒトアルブミンである特許
請求の範囲第２９項記載の微小球。 ３３、前記の微小球が直径で約９μ〜約１００μである
特許請求の範囲第２９項記載の微小球。 ３４、前記微小球が血液中に導入後、約１５分〜約３０
分以内に溶解する特許請求の範囲第１６項記載の微小球
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/712,038 US4680171A (en) | 1985-03-15 | 1985-03-15 | Visualization of a bloodstream circulation with biodegradable microspheres |
| US712038 | 1985-03-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61267529A true JPS61267529A (ja) | 1986-11-27 |
Family
ID=24860555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61055154A Pending JPS61267529A (ja) | 1985-03-15 | 1986-03-14 | 生分解性微小球及びその製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4680171A (ja) |
| EP (1) | EP0194644B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61267529A (ja) |
| AU (1) | AU589606B2 (ja) |
| CA (1) | CA1288335C (ja) |
| DE (1) | DE3688799T2 (ja) |
| HK (1) | HK148795A (ja) |
| IL (1) | IL78119A0 (ja) |
| MX (1) | MX173250B (ja) |
| NO (1) | NO860952L (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5019370A (en) * | 1989-07-10 | 1991-05-28 | University Of Kentucky Research Foundation | Biodegradable, low biological toxicity radiographic contrast medium and method of x-ray imaging |
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-
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1986
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-
1995
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