SK287588B6 - Spôsob výroby sférických aglomerátov telitromycínu a použitie týchto aglomerátov - Google Patents

Abstract

Vynález sa týka spôsobu výroby sférických aglomerátov telitromycínu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa vyrobí suspenzia kryštálov telitromycínu a tieto kryštály sa obalia fázou nerozpustnou v telitromycíne, ktorá postupne vykryštalizuje, ako aj použitie uvedených aglomerátov na výrobu mikrozapuzdrenej galenickej formy telitromycínu.

Description

Predmetom predloženého vynálezu je spôsob výroby sférických aglomerátov telitromycínu a použitie týchto aglomerátov.

Doterajší stav techniky

Telitromycín alebo 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-(3-pyridinyl)-1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycin je produkt s antibiotickými vlastnosťami vzorca:

d) a opísaný a nárokovaný v európskom patente 608 967.

Orálne podanie je prednostnou formou podania pre tento produkt. Niektorí pacienti, najmä deti, majú ťažkosti pri prehltaní tabliet a kapsúl, a preto je žiaduce mať k dispozícii iné formy podania, ako sú napríklad orálne suspenzie, hotové na použitie alebo pripravované v čase použitia.

Telitromycín je aktívnou zložkou, ktorá má nepríjemnú chuť. Musia sa preto vyrábať liekové formy, ktoré maskujú chuť tohto produktu, ale zachovávajú dobrú biodostupnosť.

Fyzikálno-chemické vlastnosti telitromycínu sú také, že umožňujú mikroobaľovanie, t. j. poťahovanie aktívnej zložky polymérom alebo zmesou polymérov.

Mikroobaľovanie sa môže uskutočňovať rozprašovaním polyméru alebo medzifázovou polymerizáciou alebo koacerváciou. Aby sa dosiahlo dobré mikroobaľovanie, musia byť k dispozícii sférické častice aktívnej zložky, a to častice, ktoré nie sú príliš malé na zabránenie ich vzájomnej aglomerácii ani príliš veľké, aby ich rozpúšťanie nebolo príliš pomalé, a tieto častice musia byť sférické, aby obaľovanie aktívnej zložky polymérom bolo správne a aby sa dosiahla dobrá kinetika uvoľňovania aktívnej zložky.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu je spôsob výroby sférických aglomerátov telitromycínu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa vyrobí suspenzia kryštálov telitromycínu a tieto kryštály sa obalia fázou nerozpustnou v telitromycíne, ktorá postupne vykryštalizuje.

Výhodne sa používa roztok telitromycínu v acetóne.

Kryštalizácia sa výhodne uskutočňuje v zmesi acetónu a izopropyléteru.

Kryštalizácia sa výhodne uskutočňuje pri -5 °C až -15 °C.

Predmetom vynálezu je tiež použitie sférických aglomerátov telitromycínu obalených vrstvou polyméru vyrobených uvedeným spôsobom na výrobu mikrozapuzdrenej galenickej formy telitromycínu.

Nasledujúce príklady ilustrujú vynález, ale bez toho, aby ho obmedzovali.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 znázorňuje aglomeráty získané uvedenými postupmi, pričom mierka je: 1 cm= 150 pm.

Príklady uskutočnenia vynálezu

a) Príprava acetónového roztoku Pod dusíkom sa zmiešajú:

telitromycín 64 g bezvodý čistý acetón 128 ml.

Miešanie sa uskutočňuje pod miernym pretlakom dusíka pri 19 °C až 21 °C a uskutočňuje sa kontrola, či sa zaistilo úplné rozpustenie.

Ak je to potrebné, pridá sa voda na získanie 2,9 % produktu: demineralizovaná voda 0,26 ml.

b) Kryštalizácia

Do reaktora s dvojitým plášťom vybaveným mechanickým miešadlom, sondou s teplomerom a prívodom dusíka sa pod dusíkom zavedie: izopropyléter 640 ml a bezvodý čistý acetón 12,8 ml.

Teplota sa ustáli na 19 °C až 21 °C. Za miešania pri 350 ot./min. sa pridá 5 % hmotn. acetónového roztoku.

Potom sa za stáleho miešania pri 350 ot./min. iniciuje kryštalizácia pomocou 0,96 g mikronizovaného telitromycínu suspendovaného sonikáciou v: izopropyléteri 3,2 ml.

Kryštalizácia sa vyvolá ihneď po iniciácii. Miešanie sa uskutočňuje 15 minút pri 20 ± 1 °C, potom sa suspenzia ochladí na -10 ± 1 °C v priebehu 30 minút.

Zvyšok acetónového roztoku sa zavedie: acetónový roztok telitromycínu 157,2 g.

Miešanie sa uskutočňuje ďalšiu 1 hodinu pri -10 °C.

c) Izolácia

Dôkladné sušenie a premytie čírením sa uskutočňuje dvakrát vždy pomocou 64 ml izopropyléteru. Sušenie sa uskutočňuje v sušiarni pri 40 °C za vákua a potom nasleduje preosievame cez 500 pmsito. Získa sa 50,4 g sférických aglomerátov telitromycínu.

Granulometria

Veľkosť častíc sa určuje laserovou difrakciou použitím granulometra HELOS SYMPATEC®.

Získané výsledky:

% častíc má priemer menší ako 77 pm, % častíc má priemer menší ako 107 pm, % častíc má priemer menší ako 166 pm

Použitie

Produkt sa použil napríklad na prípravu mikrokapsúl určených na prípravu orálnych suspenzií, ktoré sa majú pripravovať v čase použitia, pričom príprava týchto mikrokapsúl sa uskutočňovala jednoduchou koacerváciou alebo priamym rozprašovaním vhodného polyméru.

Pripravené suspenzie sú dobre akceptované deťmi a zachovávajú si dobrú kinetiku uvoľňovania.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. Spôsob výroby sférických aglomerátov telitromycínu, vyznačujúci sa tým, že sa vyrobí suspenzia kryštálov telitromycínu a tieto kryštály sa obalia fázou nerozpustnou v telitromycíne, ktorá postupne vykryštalizuje.

2. Spôsob výroby podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa používa roztok telitromycínu v acetóne.

3. Spôsob výroby podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia sa uskutočňuje v zmesi acetónu a izopropyléteru.

4. Spôsob výroby podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia sa uskutočňuje pri -5 °C až -15 °C.

5. Požitie sférických aglomerátov obalených vrstvou polyméru vyrobených podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu mikrozapuzdrenej galenickej formy telitromycínu.