PT87245B

PT87245B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que contem um esteroide

Info

Publication number: PT87245B
Application number: PT87245A
Authority: PT
Inventors: Jean-Marie Cassal; Hans Lengsfeld
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1987-04-15
Filing date: 1988-04-14
Publication date: 1992-08-31
Also published as: JPS63277695A; AU1447388A; IL86030A0; ZA882479B; PT87245A; EP0287014A2; MC1922A1; DK193688D0; EP0287014A3; HUT47023A; KR880012231A; DK193688A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CONTÊM

UM ESTERÓIDE

No âmbito da presente invenção descobriu-se que o esteróide colesteril-fosforil-colina, referido posteriormente neste texto por CPC, que é conhecido a partir do J. Org. Chem. 43, pag. 2331, 1978, assim como os seus sais aceitáveis em farmácia, possuem propriedades fisiológicas va liosas, uma vez que inibem a absorção do colesterol e têm uma actividade que determina o abaixamento do colesterol plasmático. A presente invenção diz portanto respeito a CPC e aos seus sais como substâncias activas do ponto de vista farmacêutico, medicamentos que contêm CPC ou um dos seus sais e ao processo de preparação desses medicamentos assim como à utilização de CPC e dos seus sais, no controlo e prevenção de doenças, particularmente da hipercolesterolemia e da aterosclerose ou a utilização de CPC e os seus sais para a preparação de medicamentos para o controlo ou profilaxia dessas doenças.

São exemplos de sais de CPC aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico os sais de ácidos inorgânicos como o cloridrato ou o sulfato; os sais de ácidos orgânicos, tais como tosilato e mesilato; e os sais com bases, tais co mo os sais de sodio

As propriedades fisiológicas do CPC, referi do antes, podem ser demonstradas em experiências com animais do seguinte modo:

Uma mistura contendo trioleína, amido, leite em pó, 1 mg de ^B7^-C°l^esterol e 0,05 mg de enoglicol foi administrada por via oral a um grupo de 12 macacos-esquilo e, imediatamente administrou-se urna dispersão de CPC em goma arábica a 5$, também por via oral. Seguidamen te recolheram-se as fezes durante dois dias e meio. A radio^4· ~7 actividade de ]_ ÇJ executada do colesterol foi determinada tomando em consideração como padrão interno a radioactividade de ^^gT-poiietileno-glicol. A absorção do colesterol (diferença entre a radioactividade administrada e excretada do colesterol) foi calculada e está representada no quadro a seguir em percentagens de animais de controle não tratados.

Dose pmol/kg Absorção do colesterol$ + 17 + 10 + 6

100

Administraram-se 239 mg de lactose como pia cebo ou 239 mg de CPC, conjuntamente com os alimentos contendo óleo de coco a cada macaco-esquilo, diariamente, durante 14 dias. Para se determinar a taxa de colesterol no plasma sanguíneo retiraram-se amostras de sangue aos animais, de 3 ou de 4 dias em 4 dias. A taxa de colesterol em percentagem

no pré-período, assim como o abaixamento da taxa de colesterol em percentagem dos animais de controlo, estão representados no quadro seguinte.

Dia	1 antes do tratamen to	4 dw	7 cante 0	11 tratame	14 nto	18 21 depois do trata- mento
Placebo (%)	100+ 6	97+8	104+8	106+12	104+7	103+9 107+8
CPC (%)	100+ 8	88+6	84+.4	93+13	86+11	94+13 97+11
Abaixamento
(%)	0	9	20	13	18	9 10

Em presença deste é evidente que o CPC exibe um abaixamento reversível do colesterol plasmático de 10 a 20% comparado com os valores do placebo e os valores no pré-período.

Relativamente à. toxicidade, a DL^^ de CPC é de 125 mg/kg por via endovenosa e 4 000 mg/kg P.0. no murganho .

CPC e os seus sais aceitáveis em farmácia, podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas são administradas por via oral, por exemplo, sob a for ma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e gelatina mole, soluções, emulsões ou suspensões,

- 4 Para a preparação das composições farmacêuticas, estes produtos podem ser processados com agentes farmacêuticos inertes, inorgânicos ou orgânicos. Como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura, pode ser utilizado por exemplo a lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais. São veículos apropriados para cáj> sulas de gelatina mole, por exemplo, os óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis líquidos e semi-sólidos.

Dependendo da natureza da substância activa contudo não são necessários veículos, geralmente no caso das cápsulas de gelatina mole. São veículos adequados para a preparação de soluções e xaropes, por exemplo, a água, polióis, sacarose, açúcar invertido e glucose.

Além disso, as composições farmacêuticas po dem conter agentes conservantes, agentes solubilizantes, agen tes estabilizantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes de coloração, agentes aromatizantes, sais para alteração da pressão osmótica, soluções tam pão, agentes de revestimento ou anti-oxidantes. Podem ainda conter outras substâncias terapêuticas válidas.

Como se referiu anteriormente, os medicamen tos que contêm CPC ou um seu sal aceitável em farmácia, são igualmente objecto da presente invenção, sendo, além disso, também objecto da invenção um processo para a preparação de_s ses medicamentos, misturando um ou mais desses produtos, e, se apropriado, uma ou mais substâncias terapeuticamente vá li. das sob uma forma de administração galénica.

Como se referiu anteriormente, esses produ

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tos podem ser utilizados no controlo e prevenção de doenças. Em especial, eles encontram utilização no controlo e preven ção da hipercolesterolemia e da aterosclerose. A dose pode variar dentro de largos limites e, evidentemente, será condicionada às necessidades individuais de cada caso particular. Em geral, no caso da administração oral, deverá ser apropriada uma dose diária de cerca de 50 mg a cerca de 3 g, de preferência entre 200 mg e 1 g.

Exemplo

CPC ou um seu sal aceitável em farmácia, pode ser utilizado, como se segue, como ingrediente activo para a preparação de composições farmacêuticas:

a) Comprimidos

Comprimido contém:

Substância activa	200	mg
Celulose microcristalina	155	mg
Amido de milho	25	mg
Talco	25	mg
Hidroxipropilmetilcelulose	20	mg
	425	mg

A substância activa é misturada com metade da celulose microcristalina granulada com uma solução a 10% de hidroxipropilmetilcelulose numa mistura de isopropanol e cloreto de metileno. Este granulado é seco, passado através dum peneiro e misturado com os agentes adjuvantes restantes. A mistura é a seguir comprimida numa prensa para comprimidos biplanares com 12 mm de diâmetro e com um sulco.

- 6 b) Capsulas capsula contem:

Ingrediente activo	100,0	mg
Amido de milho	20,0	mg
Lactose	95,0	mg
Talco	4,5	mg
Estearato de magnésio	0,5	mg

220,0 mg

A substância activa é misturada com os agen tes adjuvantes e peneirada. Após refazer-se a mistura, obtém- se uma massa que se introduz em cápsulas de gelatina du ra de tamanho adequado, por meio de uma máquina de enchimen to automático de cápsulas.

-Ί-

Claims

Processo para a preparação de comoosicões farmacêuticas, • * * a Λ especialmente para inibir a absorção do colesterol e para reduzir o colesterol no plasma, na prevenção da hipercolesterolemia e aterosclerose, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de colesteril-fosforil-colina, compreendida entre cerca de 50 mg e cerca de 3 g, de preferência entre cerca de 200 mg e cerca de 1 g, ou um dos seus sais aceitáveis em farmácia, com um ou mais veículos inertes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico,