PT94395B

PT94395B - Processo para a preparacao de formas de dosagem de dissolucao rapida tendo uma estrutura em rede de matriz aberta contendo manitol e uma goma natural

Info

Publication number: PT94395B
Application number: PT94395A
Authority: PT
Inventors: Robert George Blank; Dhiraj Shantilal Mody; Richard John Kenny; Martha Caralyn Aveson
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1989-06-20
Filing date: 1990-06-18
Publication date: 1997-01-31
Also published as: ATE91409T1; PT94395A; DE69002198D1; EP0404490A1; CA2019228A1; IE902216L; DK0404490T3; US4946684A; EP0404490B1; IE902216A1; MX21218A; IE63834B1; ES2057409T3; DE69002198T2

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 94 395

REQUERENTE: AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION, norteamericana, industrial, com sede em 685 Ihird Avenue, New York, N.Y. 10017, Estados Unidos da América do Norte.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE FORMAS DE

DOSAGEM DE DISSOLUÇÃO RÁPIDA TENDO UMA ESTRUTURA EM REDE DE MATRIZ ABERTA CON TENDO MANITOL E UMA GOMA NATURAL

INVENTORES: Robert George Blank, Dhiraj Shantilal Mody,

Richard John Kenny e Martha Caralny Aveson.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América do Norte, em 20 de Junho de 1989, sob o n⁹. 368,612.

INPI. MOD. 113 RF 18732

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O invento relaciona-se com um processo para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica que se desintegra rápidamente em água tendo uma estrutura em rede de uma matriz aberta constituído por manitol e uma goma natural e que pode ser usada particularmente para administração oral em doentes pediátricos e geriátricos.

AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE FORMAS DE DOSAGEM DE DISSOLU ÇÃO RÃPIDA TENDO UMA ESTRUTURA EM REDE DE MATRIZ ABERTA CONTENDO MANITOL E UMA GOMA NATURAL processo compreende sublimação da água de uma composição liquida que consiste essencial mente numa substância farmacêutica solúvel em água e numa solução de um material de suporte dispersável em água ou solúvel em água farmacêuticamente aceitável, estando a composição no estado sólido num molde que corresponde em dimensão e em forma à forma de dosagem farmacêutica, de modo a produzir uma matriz aberta de um material de suporte que transporta a substância farmacêutica, cuja rede da matriz é capaz de ser desintegrada pela água em dez segundos em que o material de suporte consiste essencialmente em manitol misturado com pelo menos uma goma natural, sendo o teor em manitol na forma de dosagem sólida de pelo menos cerca de 50% em peso da forma de dosagem sólida.

invento relaciona-se com formas de dosagem de dissolução rápida, para a administração oral, que contém uma substância quimica, como uma substância farmacêutica, e que se dissolvem, por exemplo, na boca no espaço de 10 segundos. Mais particularmente, este ' invento relaciona-se com um melhoramento nessas formas de dosagem, em que a estrutura de matriz aberta compreende principalmente manitol.

) í Formas de dosagem de dissolução rápida são conhecidas no ramo e estão descritas, como exemplo, nas Aplicações da Patente dos Estados Unidos No. 4.371.561. As formas de dosagem são descritas como fornecedoras de um produto com forma, que transporta uma substância quimica, sendo o produto capaz de ser rapidamente desintegrado pela água e compreende uma malha em matriz aberta, que transporta a substância quimica, sendo a malha em matriz aberta constituída por um material de suporte dispersável em água ou solúvel em água, que é inerte em relação à substância quimica. O material de suporte descrito como sendo particularmente vantajoso é a gelatina.

) que foi parcialmente hidrolizada, por aquecimento de uma } solução de gelatina em água, e.g. num autoclave a cerca de 120SC, durante desde cerca de 5-60 minutos. A patente descreve que outros materiais de suporte podem ser usados, por exemplo, poli-sacarideos como dextrano, dextrina e

Jalginatos hidrolizados ou misturas entre eles ou com outros materiais de suporte, como álcool de polivinilo, polivinilpirrolidina ou acácia. Visto que este invento se relaciona com um melhoramento nesses produtos com forma, a descrição da Patente dos E.U. 4.371.561 é incorporada nesta aplicação como referência na sua totalidade. Um melhoramento fornecido pelo teor elevado em manitol, do presente invento é a estabelecida melhorada da forma de dosagem numa âmpola de embalagem, com niveis elevados de humidade.

presente invento compreende uma forma de dosagem farmacêutica melhorada para a administração oral, como um sólido, cuja forma de dosagem pode ser desintegrada pela água num espaço de 10 segundos e que consiste essencialmente numa malha em matriz aberta, que transporta a dosagem unitária de uma substância farmacêutica, sendo a malha com matriz aberta constituida essencial^ mente por material de suporte dispersável em água ou solúvel em água, e o melhoramento compreende a selecção do ma! terial de suporte a partir do grupo que consiste essencial? mente em manitol em mistura com uma goma natural, preferencialmente de acácia, goma de guar, goma de xantano e goma de tragacanta. Outras gomas naturais adequadas incluem goma de alfarroba, de pectina, de algina, de agar, de carragenano e goma arábica. Preferencialmente, o manitol constitui pelo menos cerca de 50% em peso da forma de dosagem sólida.

O presente invento também fornece um processo para a preparação de formas de dosagem melhoradas, que compreende a sublimação do solvente de uma composição liquida, que consiste essencialmente numa substância farmacêutica e numa solução num solvente de um material de suporte dispersável em água ou solúvel com água farmaceuticamente aceitável seleccionado a partir do grupo que consiste em manitol numa mistura com uma goma natural, estando a composição no estado sólido na matriz, que corresponde em dimensão e em forma à forma de dosagem farmacêutica, de modo a produzir uma matriz aberta do material de suporte, que transporta a substância farmacêutica cuja matriz é capaz de ser desintegrada pela água no espaço de dez segundos.

Preferencialmente a quantidade de manitol é cerca de 10% a cerca de 15 ou 16% em peso da composição liquida ou pelo menos cerca de 50%, preferen-5-

cialmente cerca de 86% em peso da forma de dosagem sólida.

Preferencialmente a substância farmacêutica é solúvel em água e o solvente empregue no processo é a água.

As formas de dosagem farmacêuticas melhoradas do invento e a sua preparação estão ilustradas pelos exemplos seguintes.

EXEMPLO 1

Neste exemplo, a substancia farmacêutica é maleato de clorfeniramina e a componente de goma natural e uma mistura de goma de guar e de goma de acacia. A formulação para te:

Ingrediente

Maleato de clorfeniramina, USP

Dióxido de silicio coloidal,

Manitol, Granular, USP

Amido, Pré-gelatinado

Goma de Guar, MM

Goma de Acácia, NF

Nutra-adoçante, NF

Propilparabeno, NF

Gosto a hortelã-pimenta nat. 41 0449

Metilparabeno, NF

Água desionizada, USP a forma de dosagem e a seguinQuantidade % p/p ,80

NF 0 ,40 ,00 1 ,00 0 ,20 3 ,00 0 ,40 0 ,025 ,10 ,075 79 ,0

O procedimento para a preparação de um lote de suspensão foi feito por passos, da forma seguinte:

A água desionizada foi dividida numa porção de um terço designada por porção A, e numa porção de dois terços, porção B. Porção A foi aquecida aos 752C e o metilparabeno e o propilparabeno foram adicionados lentamente com agitação, até serem dissolvidos. Separadamente o dióxido de silicio coloidal foi adicionado à porção B e agitado até ficar igualmente disperso. A Porção A foi depois adicionada à porção B. A temperatura da mistura subiu aos 30-40QC. Depois, foram adicionados separadamente, com agitação até dissolução os grânulos de manitol, o amido pré-gelatinado, o Nutra-adoçante, o maleato de clorfeniramina, a goma de acácia e a goma de guar.

secador por congelação empregue neste exemplo foi um Vistis 25 SRC Model Freeze Drien. As formas de dosagem de dissolução rápida foram preparadas por dosagem de 500 miligramas da suspensão, em cada orifício de uma placa de ampolas termoformadas que contém 10 orifícios por placa. As placas cheias foram colocadas numa placa maior que contém uma mistura da metanol-gelo seca. Quando a suspensão nos orifícios estava congelada, as amostras foram colocadas em placas de secagem por congelação a uma temperatura própria de -452C. Quando as amostras atingiram a temperatura de -452C, como determinado por uma sonda num orifício, o condensador foi ligado e o congelador desligado. A temperatura do condensador foi levado entre -40 e -452C e o vácuo foi ligado entre 50 e 60 militore (6,65 Pa a 7,98 Pa). O aquecimento foi depois ligado e a sua temperatura foi ajustada aos 50-55QC. O circulo de aquecimento-secagem durou 3 horas. O vácuo, o condensador e o aquecimento foram desligados e as amostras removidas.

As pastilhas de cada lote foram removidas dos orifícios das placas. Elas eram brancas de cor e cada uma pesava cerca de 105 miligramas dos quais cerca de 40 miligramas são do clorfeniramina. As pastilhas eram ásperas, quando colocados na língua, exibiam um bom paladar e desintegravam-se rapidamente. Quando colocados em água aos 372C, as pastilhas dissolveram-se em menos de 10 segundos.

EXEMPLO 2

Neste exemplo, dois lotes foram preparados, que diferiam, unicamente nas percentagens em peso de manitol e de água sendo o manitol 12,5% p/p no primeiro e de 15% p/p no segundo. Cada formulação produziu pastilhas que eram ásperas e exibiam bom paladar ao trincar, e bom tempo de dissolução, cada um dissolvendo-se em água aos 372C, em menos do que 10 segundos. As formulações estão apresentadas abaixo e o procedimento para a sua preparação é essencialmente o mesmo ao descrito no Exemplo 1 acima, à excepção de, no lote com 12,5% de manitol, a suspensão teve que ser desarejada, porque era espumosa.

Ingrediente	Quantidade	Quantidade
	% p/p	% p/p
Maleato de clorfeniramina,
USP	0 ,80	0,80
Dióxido de silicio coloidal,
NF	0 ,40	0 ,40
Manitol, Granular, USP	12,50	15 ,00
Metilparabeno, NF	0 ,0 75	0 ,0 75
Propilparabeno, NF	0 ,025	0 ,025
Gosto a hortelã-pimenta
Nat. 410449	0,10	0 ,10
Nutra-adoçante, NF	0 ,40	0 ,40
Goma de xantano, NF	0 ,10	0 ,10
Goma de Guar, MM	0 ,10	0 ,10
Goma de tragacanta, NF	0 ,50	0 ,50
Água desionizada, USP	85 ,0	82,5
	100	100

EXEMPLO 3

Neste exemplo, em adição ao

Clorfeniramina, um segundo medicamento, fenilefrina, é adicionado à formulação. As pastilhas têm uma boa corporação (ao trincar/aspereza) e o tempo de desintegração foi menor do que 10 segundos, em água aos 37°C. A formulação está apresentada abaixo e o procedimento para a sua preparação é essencialmente o mesmo, como descrito no Exemplo 1.

Ingrediente	Quantidade
	% p/p
Maleato de Clorfeniramina, USP	0 ,80
Hidrocloreto de Fenilefrina, USP	2 ,00
Manitol, Granular, USP	15 ,00
Goma de Xantano, NF	0,10
Goma de Guar, MM	0 ,10
Goma de tragacanta, NF	0 ,50
Dióxido de Silicio coloidal, NF	0,40
Metilparabeno, NF	0 ,075
Propilparabeno, NF	0 ,025
Nutra-adoçante, NF	0,4
Gosto a hortelã-pimenta Nat., 410449	0,1
Agua desionizada, USP	80 ,5

Embora não queiramos estar ligados a qualquer teorià do invento, acredita-se que o manitol e a goma forneçam a estrutura à pastilha, servindo a goma como um agente de aglutinação. Acredita-se que o amido, quando presente, serve como um agente de oposição para ajudar a dissolução.

A quantidade de manitol pode variar desde cerca de 10% a cerca de 16% em peso da formulação liquida percursora. Quantidades tão elevadas como 17,5% e 20% em peso foram tentadas, mas parece que não servem para fins úteis, verificando-se que o aumento do teor

em manitol melhora a firmeza mas diminui o tempo de desintegração. Cerca de 10% a cerca de 16% em peso da formulação liquida percursora pode, dependendo das quantidades dos outros ingredientes, correspondem a cerca de 50% a cerca de 86% da forma de dosagem sólida. A quantidade de goma pode variar desde 0,7 a 3,2% em peso da formulação liquida precursora dependendo do tipo de goma usada.

As formas de dosagem do invento vantajosamente são preparadas numa placa com ampolas termoformadas, que é selada com uma cobertura de folha de aluminio, depois do procedimento de secagem-congelação.

Claims

REIV INDICAÇÕES:

lã. - Processo para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica para administração oral sob a forma de um sólido, cuja forma de dosagem pode ser desintegrada em água em dez segundos, caracterizado por compreender a sublimação da água de uma composição liquida, que consiste essencialmente numa substância de farmaceuticamente solúvel em água e numa solução em água de um material de suporte dispensável em água ou solúvel em água farmacologicamente aceitável, estando a composição no estado sólido num molde que corresponde em dimensão e em forma à forma de dosagem farmacêutica, de modo a produzir uma matriz aberta de um material de suporte que transporta a substância farmacêutica, cuja rede de matriz é capaz de ser desintegrada pela água em dez segundos, em que o material de suporte consiste essencialmente em manitol misturado com pelo menos uma goma natural, sendo o teor de manitol na forma de dosagem sólida de pelo menos cerca de 50% em peso de forma de cfcsagem sólida.
2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a goma natural ser goma de acácia, goma de guar, goma de xantano ou goma de tragacanto.

-143ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o teor em goma natural da composição liquida ser de cerca de 0,07% a 3,2% em peso.