BR0007714B1 - Processo para preparação de liofilizados da substância metanossulfanato de 2-metil-5-metilsulfonil-4-(1-pirrolil) benzoilguanidina que apresentam uma taxa de dissolução melhorada, e preparação farcêutica compreendendo os mesmos. - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PREPARAçãO DE LIOFILIZADOS DA SUBSTÂNCIA METANOSSUL- FONATO DE 2-METIL-5-METILSULFONIL4-{1-PIRROLIL) BENZOILGUANI- DINA QUE APRESENTAM UMA TAXA DE DISSOLUçãO MELHORADA, E 5 PREPARAçãO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS". A presente invenção refere-se a liofilizados que têm uma taxa de dissolução e de capacidade de reconstituição melhorada, e a um processo para a preparação dos mesmos. A liofilização, também conhecida como secagem por congelamento, é 10 um método conhecido há muito tempo e amplamente usado para a conservação de certas substâncias sob condições brandas, tais como, por exemplo, alimentos sensí- veis a calor ou especialmente medicamentos. Neste método, as substâncias são se- cas no estado congelado e podem ser restauradas no estado original particularmente facilmente em adição de água ou um outro solvente. Neste método, a primeira etapa 15 geralmente é o congelamento dos materiais de partida em temperaturas abaixo de - 70°C. A água é subseqüentemente removida deles por sublimação durante o proces- so de secagem, que é realizado em recipientes fortemente vedados sob pressão (liofi- lizadores) sob um vácuo de pressão, fornecendo a substância seca em congelamento. A liofilização é empregada em particular para a conservação de 20 medicamentos sensíveis, visto que é muito importante no caso de medica- mentos em particular que eles não sofram alterações durante a estocagem, isto é, sua estrutura não mude, se reorganize ou mesmo se decomponha, o que significaria um dano considerável com relação a sua eficácia. São sempre feitos esforços durante a secagem por congelamen- 25 to de incorporar a maior quantidade possível de ingrediente ativo no menor volume possível. Isto resulta no fato de que concentrações próximas à con- centração de saturação do ingrediente ativo são freqüentemente usadas.

Isto é necessário para a eficiência econômica dos processos.

Nestes casos, no entanto, o liofilizado freqüentemente não pode 30 ser reconstituído de uma maneira isenta de partícula após a secagem por congelamento ter sido realizada, significando que a administração parenteral não é mais possível. Isto é atribuído a cristais que se formaram por causa do resfriamento após a solubilidade por saturação ter se excedido. A taxa de dissolução de cristais é significativamente mais lenta do que de moléculas na forma amorfa. O objetivo da presente invenção foi portanto fornecer um pro- cesso para a preparação de liofilizados que têm uma taxa de dissolução melhorada e podem ser reconstituídos de uma maneira isenta de partícula, mesmo se eles foram medidos próximos da concentração de saturação.

Surpreendentemente, descobriu-se que o aquecimento da solu- ção já preparada para o processo de secagem por congelamento direta- mente na secadora por congelamento e o rápido resfriamento a partir desta temperatura elevada fornece liofilizados que obtiveram as propriedades vantajosas desejadas. A invenção portanto refere-se a um processo para a preparação de liofilizados que têm uma taxa de dissolução melhorada, caracterizado pelo fato de que as soluções correspondentes já retiradas para a liofilização, que foram, se necessário, previamente aquecidas de forma a acelerar a dis- solução da substância, filtradas - opcionalmente filtradas estéreis - e retira- das, são novamente aquecidas até desde 30° a 95°C diretamente de peque- nos frascos na secadora por congelamento, e a fase de congelamento é então realizada rapidamente a partir desta temperatura elevada até a tempe- ratura de secagem por congelamento baixa desejada. O item "rapidamente" nesta associação significa um período de desde 10 minutos até 4 horas, preferivelmente de 30 minutos a duas horas, muito particularmente preferivelmente de 30 minutos a uma hora. A temperatura de secagem por congelamento desejada pode ser até -70°C, uma temperatura de aproximadamente -50°C preferivelmente sendo usada.

No processo de secagem por congelamento convencional, a substância ou o ingrediente ativo é aquecido de formar a acelerar a dissolu- ção. A dissolução é seguida, no caso de preparação estéril, o que é usual no caso de medicamentos, pelas etapas de filtração estéril e retirada. Estas du- as etapas podem, dependendo do tamanho da batelada, levar algumas ho- ras. Nos processos, as soluções automaticamente se resfriam até a tempe- ratura ambiente. A secadora por congelamento é assim então carregada até a temperatura ambiente, e a fase de congelamento é então realizada tão rapida- mente quanto possível desde a temperatura ambiente até aproximadamente -50°C. A fase de secagem na secadora por congelamento então se inicia.

No processo de acordo com a invenção, a dissolução, a filtração ou filtração estéril e a retirada são realizadas analogamente ao processo conhecido. Então, no entanto, a secadora por congelamento é carregada com os pequenos frascos correspondentes em temperatura ambiente, e es- tes pequenos frascos são aquecidos novamente a 30°C - 95°C no equipa- mento. A fase de congelamento é iniciada a partir desta temperatura elevada e levada até a temperatura de congelamento tão rapidamente quanto possí- vel. A fase de secagem é então realizada da maneira usual.

Por causa do reaquecimento das soluções, a solubilidade de saturação é significativamente aumentada, o que é atribuído à redução no tamanho dos agrupamentos de água. A solubilidade aumentada resulta as- sim na hidratação melhorada. No caso do rápido resfriamento, em primeiro lugar, as moléculas de água não têm tempo suficiente para formar agrupa- mentos relativamente grandes e, em segundo lugar, as próprias moléculas de ingrediente ativo não têm tempo suficiente para se organizarem nos nú- cleos de cristal. O produto resultante é conseqüentemente amorfo e pode ser reconstituído de uma maneira isenta de partícula. O aquecimento das soluções ocorre em temperaturas de desde 30° até 95°C, as temperaturas de desde 30° até 70°C preferivelmente sendo selecionadas. O processo de acordo com a invenção permite portanto que concentrações significativamente mais altas sejam introduzidas em um vo- lume. O tempo de secagem é assim reduzido e a eficiência econômica do processo é aumentada.

Os liofilizados preparados desta maneira apresentam uma taxa de dissolução melhorada e podem ser reconstituídos de uma maneira isenta de partícula embora eles possam ser medidos próximos à concentração de saturação. A invenção também refere-se à preparação de liofilizados da substância metanossulfonato de 2-metil-5-metilsulfonil-4-(1-pirrolil)-benzoil- guanidina pelo processo descrito neste caso (ver Exemplo 1). Esta substân- cia (EMD 96785), que é conhecida, por exemplo, pela DE 4430861, é um inibidor de NHE que bloqueia a bomba de íon Na+/H+ em células do mio- cárdio. Isto evita superacidificação das células no caso de um infarto, que resulta na morte de tecido do miocárdio. A invenção também refere-se à preparação de liofilizados da substância cloridrato de N-[2-metil-4,5-bis (metilsulfonil)benzoilguanidina pelo processo descrito neste caso (ver Exemplo 2).

Esta substância (EMD 87580), que é conhecida, por exemplo, pela EP 0 758 644 A1, é também um inibidor de NHE que bloqueia a bomba de íon Na+/H+ em células do miocárdio. Isto evita superacidificação das cé- lulas no caso de um infarto, que resulta na morte de tecido do miocárdio. A invenção também refere-se à preparação de liofilizados da substância metanossulfonato de 4-isopropil-3-metilsulfonilbenzoilguanidina pelo processo descrito neste caso.

Esta substância (cariporeto), que e conhecida, por exemplo, pela EP 589 336, é também um inibidor de NHE.

Além disto, a invenção refere-se a preparações farmacêuticas que compreendem pelo menos um liofilizado de acordo com a invenção. As preparações farmacêuticas podem ser usadas como medicamentos em me- dicina humana ou veterinária. Os excipientes adequados são substâncias orgânicas ou inorgânicas que são adequadas para administração enteral (por exemplo, oral), parenteral ou tópica e não reagem com os liofilizados, por exemplo, água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, alquileno glicóis, poli- etileno glicóis, triacetato de glicerol, gelatina, carboidratos, tal como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco ou vaselina. Adequados para admi- nistração oral, em particular comprimidos, pílulas, comprimidos revestidos, cápsulas, pós, grânulos, xaropes, sucos ou gotas, adequados para adminis- tração retal são supositórios, adequados para administração parenteral são soluções, preferivelmente soluções à base de óleo ou aquosas, além disto suspensões, emulsões ou implantes, e adequados para a administração tó- pica são ungüentos, cremes ou pós. As preparações indicadas podem ter sido esterilizadas e/ou compreendem de auxiliares, tais como lubrificantes, conservantes, estabilizadores e/ou agentes umidificantes, emulsificantes, sais para modificação da pressão osmótica, substâncias tamponadoras, co- rantes, flavorizantes e/ou uma pluralidade de outros ingrediente ativos, por exemplo, uma ou mais vitaminas. As preparações preferivelmente compre- endem os liofilizados, por exemplo, para a preparação de preparações de injeção.

Mesmo sem detalhes adicionais, assume-se que uma pessoa versada na técnica pode utilizar a descrição acima no âmbito mais amplo. As modalidades preferidas devem portanto ser meramente consideradas como descrição descritiva, mas de forma alguma uma descrição que é de qualquer forma limitante. O teor da descrição completa de todas as aplicações e publica- ções mencionadas anteriormente e abaixo são incorporadas nesta aplicação por meio de referência.

Exemplo 1 a) 100 mg de metanossulfonato de 2-metil-5-metilsulfonil-4-(1- pirrolil)benzoilguanidina (um inibidor de NHE) são dissolvidos em 20 ml de água por aquecimento a 40°C de forma a acelerar a dissolução. A solução é subseqüentemente filtrada estéril e retirada em pequenos frascos adequa- dos para secagem por congelamento. No processo, a solução resfria à tem- peratura ambiente. A secadora por congelamento é carregada com os pe- quenos frascos em temperatura ambiente, e estes pequenos frascos são subseqüentemente aquecidos novamente a aproximadamente 50°C. O con- gelamento é realizado de +50°C a -50°C dentro de uma hora. A fase de se- cagem então ocorre da maneira convencional.

Os liofilizados resultantes são amorfos e podem ser reconstituí- dos de uma maneira isenta de partícula. b) Exemplo Comparativo 100 mg de metanossulfonato de 2-metil-5-metilsulfonil-4-(1- pirrolil)benzoilguanidina são novamente dissolvidos em 20 ml de água com aquecimento a 40°C. A solução é subseqüentemente filtrada estéril e retira- da, durante o que a solução esfria em temperatura ambiente.

Os pequenos frascos são então resfriados desde temperatura ambiente até -50°C durante o curso de uma hora na secadora por congela- mento e congelados.

Neste processo convencional, ocorre formação de cristal ainda durante a liofilização, o que resulta nos liofilizados não se dissolvendo com- pletamente durante a reconstituição. De forma a obter um liofilizado compa- rável a a), a concentração neste caso teve de ser reduzida a 50 mg / 20 ml.

No entanto, isto significa que uma concentração mais alta do in- grediente ativo pode ser selecionada no processo de acordo com a invenção e, contudo, são obtidos os liofilizados que têm uma taxa de dissolução me- lhorada.

Exemplo 2: 100 mg de cloridrato de N-[2-metil-4,5-bis (metilsulfonil)] benzoil- guanidina são dissolvidos em 10 ml de água por aquecimento a 40°C. A so- lução é subseqüentemente filtrada estéril e retirada em pequenos frascos adequados para secagem por congelamento. A solução resfria a temperatu- ra ambiente no processo. A secadora por congelamento é resfriada a -59°C. Os pequenos frascos cheios com a solução são aquecidos a +40°C em uma cabine de secagem e subseqüentemente introduzidos na secadora por congelamento, que já foi resfriada até -50°C. A solução é resfriada tão rapidamente quanto possível. A fase de secagem é então realizada da maneira convencional. O aquecimento dos pequenos frascos na secadora por conge- lamento seguido por resfriamento (como descrito no Exemplo 1) é também possível.

Claims (5)

1. Processo para a preparação de liofilizados da substância me- tanossulfonato de 2-metil-5-metilsulfonil-4-(1-pirrolil)benzoilguanidina que apresentam uma taxa de dissolução melhorada, caracterizado pelo fato de que as soluções - correspondentes ao liofilizados - que foram, se necessário, anteriormente aquecidas de 30° a 95°C, filtradas e retiradas, são reaqueci- das de 30° a 95°C diretamente em pequenos frascos na secadora por con- gelamento, e a fase de congelamento é então realizada de 10 minutos a 4 horas a partir desta elevada temperatura de 30° a 95°C à baixa temperatura de liofilização desejada reduzida a -70°C.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as soluções - correspondentes ao liofilizados - são filtradas de forma estéril.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que os pequenos frascos contendo as soluções são aquecidos de 30° a 60°C na secadora por congelamento.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que são obtidos liofilizados que podem ser re- constituídos de uma forma isenta de partícula.

5. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um liofilizado obtenível por um processo, como de- finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.