HU226585B1 - Lyophilisates with improved reconstitutibility and process for their preparation - Google Patents
Lyophilisates with improved reconstitutibility and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HU226585B1 HU226585B1 HU0105493A HUP0105493A HU226585B1 HU 226585 B1 HU226585 B1 HU 226585B1 HU 0105493 A HU0105493 A HU 0105493A HU P0105493 A HUP0105493 A HU P0105493A HU 226585 B1 HU226585 B1 HU 226585B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- freeze
- temperature
- dryer
- improved
- lyophilisate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 11
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- PFSNEEPXSAWFHI-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-methylsulfonyl-4-pyrrol-1-ylbenzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC(N2C=CC=C2)=C1S(C)(=O)=O PFSNEEPXSAWFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-propan-2-ylbenzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OURUCFSGKCZIPX-UHFFFAOYSA-N carbamimidoyl-[2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzoyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NC(N)=N OURUCFSGKCZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 claims 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- UADMBZFZZOBWBB-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-methylsulfonyl-4-pyrrol-1-ylbenzamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC(N2C=CC=C2)=C1S(C)(=O)=O UADMBZFZZOBWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- -1 benzyl alcohol, alkylene glycols Chemical class 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N cariporide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008393 cariporide Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F26—DRYING
- F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
- F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
- F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
- F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Waveguide Aerials (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A találmány javított oldhatóságú és rekonstituálhatóságú liofilizátumokra, valamint előállításukra alkalmas eljárásra vonatkozik.
A liofilizálás, azaz fagyasztva szárítás régóta ismert és gyakran alkalmazott eljárás bizonyos anyagok, például hőmérséklettel szemben érzékeny élelmiszerek és főleg gyógyszerek kíméletes tartósítására. Az eljárás során az anyagot fagyasztott állapotban szárítják; a szárítmány víz vagy egyéb oldószer adagolására különösen gyorsan visszanyeri eredeti állapotát. A fagyasztva szárítás során általában a kiindulási anyagot akár -70 °C-ra mélyhűtik, utána nyomásálló tartályokban (liofilizátorok), nagyvákuumban végzett szárítási folyamatban az anyagból a vizet szublimálással kivonják, a maradék a fagyasztva szárított anyag.
A liofilizálást különösen érzékeny gyógyszerek konzerválására alkalmazzák, tekintettel arra, hogy éppen gyógyszerek esetén nagyon fontos, hogy tárolás közben ne változzanak, azaz szerkezetük ne változzék, átrendeződjék vagy bomlásnak induljon, mert ez a gyógyszer hatását erősen lerontaná.
Az 5 679 645, valamint a 4 002 748 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások eljárásokat írnak le olyan amorf liofilizátumok előállítására, amelyeknek a kristályos készítményhez viszonyítva jobb az oldhatóságuk. Előállításuk során a liofilizálni kívánt anyag vizes oldatát 0,01-900 mp alatt -20 °C alá, ill. -50 és -55 °C közötti hőmérséklet esetén -48 °C alá hűlik.
Liofilizálásnál mindig igyekeznek minél nagyobb mennyiségű hatóanyagot minél kisebb térfogatban elhelyezni. Ez ahhoz vezet, hogy gyakran az adott hatóanyag telítettségi koncentrációjának közelébe eső koncentrációkkal dolgoznak. Ez az eljárások gazdaságossága szempontjából szükséges.
A fent említett esetben azonban gyakran előfordul, hogy a kapott liofilizátumot nem lehet teljesen rekonstituálni, azaz eredeti állapotát nem lehet teljesen visszaállítani; a folyadék szemcséket tartalmaz, azaz parenterálisan már nem alkalmazható. A szemcsék kristályok, amelyek akkor képződtek, amikor lehűtéskor a koncentráció az adott hőmérséklethez tartozó telítettségi oldhatóságot túllépte. Kristályok lassabban oldódnak, mint amorf állapotban jelen lévő molekulák.
A jelen találmány feladata olyan liofilizátum előállítására alkalmas eljárás kifejlesztése volt, amely javított oldódási sebességgel rendelkezik és akkor is alakítható vissza szemcsementes folyadékká, ha annak koncentrációja a telítettségi koncentráció közelébe esik.
Meglepő módon azt találtuk, hogyha a fagyasztva szárításhoz már előkészített oldatokat közvetlenül a fagyasztva szárítón melegítjük, majd erről az emelt hőmérsékletről gyorsan fagyasztó hőmérsékletre lehűtjük, olyan liofilizátumot kapunk, amely a kívánt előnyös tulajdonságokkal rendelkezik.
A találmány tehát eljárás javított oldódási sebességgel rendelkező liofilizátumok előállítására. Az eljárásra jellemző, hogy a liofilizálásra már palackozott (ampullázott) oldatokat, amelyeket ezt megelőzően az anyag feloldódásának gyorsítása érdekében adott esetben melegítettünk, szűrtünk - adott esetben sterilizáltunk -, végül edényekbe töltöttünk, az edényekben közvetlenül a fagyasztva szárítón megint 30 °C és 95 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, majd erről az emelt hőmérsékletről gyorsan a kívánt alacsony fagyasztva szárító hőmérsékletre hűtjük.
A fenti összefüggésben a „gyors ismérv 10 perc és 4 óra közötti, előnyösen 30 perc és 2 óra közötti, különösen előnyösen 30 perc és 1 óra közötti időtartamot jelent.
A kívánt alacsony hőmérséklet akár -70 °C is lehet, előnyösen mintegy -50 °C hőmérsékletet alkalmazunk.
A hagyományos fagyasztva szárítás során az anyagot vagy hatóanyagot - hogy gyorsabban oldódjék melegítik. A gyógyszergyártásban szokásos steril eljárás során az oldódás lépésére a csíramentesítés és a letöltés művelete következik. Ez a két lépés - az egyszerre kezelt mennyiségtől függően - igénybe vehet néhány órát. Ez alatt az idő alatt az oldat automatikusan szobahőmérsékletre lehűl. A fagyasztva szárítót tehát szobahőmérsékleten rakják meg, és a befagyasztó művelet szobahőmérséklettől -50 °C-ra történik minél gyorsabban. Utána a szárítási fázis kezdődik a fagyasztva szárítóban.
A találmány szerinti folyamatban az oldódás, szűrés ill. csíramentesítés és a letöltés az ismert eljárás szerint történik. Utána azonban a fagyasztva szárítót szobahőmérsékleten rakjuk meg a megfelelően előkészített edényekkel, és ezeket az edényeket (fiolákat) a készülékben még egyszer 30-95 °C-ra melegítjük. Ettől az emelt hőmérséklettől indítjuk a befagyasztó fázist, és minél gyorsabban állítjuk be a kívánt fagyasztó hőmérsékletet. Utána a szárítás a szokásos módon történik.
Az oldat újbóli melegítése során természetesen a telítettségi oldhatóság nagyobb lesz, ami a vízmolekulák aggregálódásának csökkenésével magyarázható. A jobb oldhatóság jobb hidratizációval jár. A gyors lehűtés alatt egyrészt a vízmolekulák nem érnek rá nagyobb aggregátumokat képezni, másrészt a hatóanyag-molekuláknak nincs ideje kristálycsírává elrendeződni. Ennek megfelelően a kapott termék amorf és visszaalakítható szemcsementes oldattá.
Az oldatokat 30 °C és 95 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen 30 °C és 70 °C közötti hőmérsékletre melegítjük.
A találmány szerinti folyamat révén adott térfogatot nagyobb koncentrációval tölthetünk. Ez a szárítóidő csökkenése iránt hat, emellett az eljárás gazdaságosságát emeli.
A találmány szerinti eljárás során előállított liofilizátum javított oldhatósággal rendelkezik és akkor is alakítható vissza szemcsementes oldattá, ha az oldat koncentrációja a telítettségi koncentráció közelébe esik.
A találmány tárgyához 2-metil-5-metil-szulfonil-4(l-pirrolil)-benzoil-guanidin-metánszulfonát liofilizátumának előállítása is tartozik az itt leírt eljárás szerint (lásd 1. példa).
Ez a például DE 4430861 német szabadalmi leírásból ismert anyag (EMD 96785) NHE-inhibitor, amely az Na+/H+-szivattyút blokkolja a szívizomzat sejtjeiben.
HU 226 585 Β1
Ezzel a sejt túlsavanyosodását gátolja, amely infarktuskor a szívizomszövet elhalásához vezet.
A találmány tárgyához N-[2-metil-4,5-bisz(metilszulfonil)-benzoil-guanidin]-hidroklorid liofilizátumának előállítása is tartozik az itt leírt eljárás szerint (lásd 2. példa).
Ez a például EP 0 758 644 A1 európai közzétett bejelentésből ismert anyag (EMD 87850) szintén NHE-inhibitor, amely az Na+/H+-szivattyút blokkolja a szívizomzat sejtjeiben. Ezzel a sejt túlsavanyosodását gátolja, amely infarktuskor a szívizomszövet elhalásához vezet.
A találmány tárgyához 4-izopropil-3-metil-szulfonilbenzoil-guanidin-metánszulfonát liofilizátumának előállítása is tartozik az itt leírt eljárás szerint.
Ez az anyag (kariporid) például az EP 589 336 sz. európai szabadalmi leírásból ismert és szintén NHE-inhibitor.
A találmány tárgyához továbbá gyógyászati készítmények is tartoznak, amelyek legalább egy találmány szerinti liofilizátumot tartalmaznak. A készítmények mind az állatgyógyászatban, mind a humángyógyászatban alkalmazhatók. Hordozóanyagként szerves és szervetlen anyagok jöhetnek számításba, amelyek az enterális (például orális) vagy parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelőek és az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Példáikként az alábbiakat soroljuk fel: víz, növényi eredetű olajok, benzil-alkohol, alkilénglikolok, polietilénglikolok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Orális alkalmazásra szánt készítmények például tabletták, pirulák, drazsék, kapszulák, por vagy granulátum, szörpök, kanalas orvosságok vagy cseppek. Rektális alkalmazásra szolgálnak végbélkúpok, parenterális alkalmazásra alkalmas készítmények például oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Helyi alkalmazáshoz alkalmasak krémek, kenőcsök vagy hintőpor. A készítmények sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, így konzerváló, stabilizáló és/vagy nedvesítő adalékot, az ozmotikus nyomás befolyásolására alkalmas sókat, pufferanyagokat, színező- és/vagy aromaanyagokat és/vagy további hatóanyagokat, például egy vagy több vitamint tartalmazhatnak. Előnyösen a készítmények a liofilizátumot injekciós készítmény előállítására tartalmazzák.
További ismertetés nélkül is abból indulunk ki, hogy a fenti leírást szakember legszélesebb terjedelemben hasznosítani tudja. Az előnyös kiviteli módok tehát csupán leíró, semmiképpen nem limitáló kinyilvánításként foghatók fel. A jelen leírásban említett és hivatkozott publikációk teljes anyaga hivatkozás révén jelen bejelentés részévé vált.
1. példa
a) 100 mg 2-metil-5-metil-szulfonil-4-(1-pirrolil)benzoil-guanidin-metánszulfátot (NHE-inhibitor) 20 ml vízben oldunk, az oldódást gyorsítása érdekében 40 °C-on. Utána az oldatot sterilre szűrjük és a fagyasztva szárításhoz alkalmas fiolákba töltjük. E közben az oldat szobahőmérsékletre hűl.
A fagyasztva szárítót szobahőmérsékleten a fiolákkal megrakjuk. Utána a fiolákat még egyszer kb. 50 °C-ra melegítjük. Ezt követően egy óra alatt a hőmérsékletet +50 °C-ról -50 °C-ra csökkentjük. A szárítás a szokásos módon történik.
A kapott liofilizátumok amorf szerkezetűek és szemcsementes oldattá alakíthatók vissza.
b) összehasonlító példa
Most is 100 mg 2-metil-5-metil-szulfonil-4-(1-pirrolil)-benzoil-guanidin-metánszulfátot 20 ml vízben oldunk 40 °C-on. Utána az oldatot sterilre szűrjük és fiolákba töltjük. E közben az oldat szobahőmérsékletre lehűl. A fiolákat a fagyasztva szárítóban 1 óra alatt szobahőmérsékletről -50 °C-ra hűtjük és befagyasztjuk.
E hagyományos eljárás során már liofilizálás közben kristályok képződnek. Emiatt a liofilizátum később nem oldódik teljesen. Annak érdekében, hogy az a) példához hasonló liofilizátumot kapjuk, a koncentrációt 50 mg/20 ml értékre csökkenteni kellett.
A fentiekből kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárásban nagyobb hatóanyag-koncentrációt választhatunk, mégis jobban oldódó liofilizátum keletkezik.
2. példa
100 mg N-[2-metil-4,5-bisz(metil-szulfonil)-benzoiljguanidin-hidrokloridot oldunk 10 ml vízben 40 °C-on. Utána az oldatot sterilre szűrjük és a fagyasztva szárításhoz alkalmas edényekbe (fiolákba vagy ampullákba) töltjük. Eközben az oldat szobahőmérsékletre lehűl.
A fagyasztva szárítót -50 °C-ra hűtjük. Az oldattal töltött fiolákat szárítószekrényben 40 °C-ra melegítjük és ezt követően a már -50 °C-ra hűtött fagyasztva szárítóba helyezzük. így az oldat a leggyorsabban fagy. A szárítási fázis a szokásos módon történik.
Alternatív módon a fiolákat az 1. példában leírtak szerint a fagyasztva szárítóban is melegíthetjük.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás javított oldódási sebességű liofilizátumok előállítására, azzal jellemezve, hogy a liofilizálásra már edényekbe töltött oldatokat, amelyeket ezt megelőzően az anyag feloldódásának gyorsítása érdekében adott esetben melegítettünk, szűrtünk - adott esetben sterilizáltunk -, végül edényekbe töltöttünk, az edényekben közvetlenül a fagyasztva szárítón megint 30 °C és 95 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, majd erről az emelt hőmérsékletről gyorsan a kívánt alacsony fagyasztva szárító hőmérsékletre hűtjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldattal töltött edényeket a fagyasztva szárítónál 30-60 °C-ra melegítjük.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott liofilizátum szemcsementes oldattá alakítható.HU 226 585 Β1
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2-metil-5-metil-szulfonil-4(l-pirrolil)-benzoil-guanidin-metánszulfonátot, N-[2-metil-4,5-bisz(metil-szulfoníl)-benzoil]-guanidin-hidrokloridot vagy 4-izopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidinmetánszulfonátot liofilizálunk.
- 5. Javított oldódási sebességgel rendelkező liofilizátumok, amelyek előállítása során a fagyasztva szárításhoz már letöltött oldatokat, amelyek előzetesen az oldódás gyorsítása érdekében melegítésnek, később szűrésnek vagy steril szűrésnek alávetettek, az edényekben a fagyasztva szárítónál újból 30-95 °C-ra melegítjük, majd erről az emelt hőmérsékletről gyorsan a kívánt alacsony fagyasztó hőmérsékletre hűtjük.
- 6. 2-Metil-5-metil-szulfonil-4-(1 -pirrolil)-benzoil-guanidin-metánszulfonát javított rekonstituálhatósággal rendelkező liofilizátuma, amelynek előállítása során a fagyasztva szárításhoz már letöltött oldatokat, amelyek előzetesen az oldódás gyorsítása érdekében melegítésnek, később szűrésnek vagy steril szűrésnek alávetettek, az edényekben a fagyasztva szárítónál újból 30-95 °C-ra melegítjük, majd erről az emelt hőmérsékletről gyorsan a kívánt alacsony fagyasztó hőmérsékletre hűtjük.
- 7. N-[2-metil-4,5-bisz(metil-szulfonil)-benzoil-guanidinj-hidroklorid javított rekonstituálhatósággal rendelkező liofilizátuma, amelynek előállítása során a fagyasztva szárításhoz már letöltött oldatokat, amelyek5 előzetesen az oldódás gyorsítása érdekében melegítésnek, később szűrésnek vagy steril szűrésnek alávetettek, az edényekben a fagyasztva szárítónál újból 30-95 °C-ra melegítjük, majd erről az emelt hőmérsékletről gyorsan a kívánt alacsony fagyasztó hőmérsék10 letre hűtjük.
- 8. 4-lzopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidinmetánszulfonát javított rekonstituálhatósággal rendelkező liofilizátuma, amelynek előállítása során a fagyasztva szárításhoz már letöltött oldatokat, amelyek15 előzetesen az oldódás gyorsítása érdekében melegítésnek, később szűrésnek vagy steril szűrésnek alávetettek, az edényekben a fagyasztva szárítónál újból 30-95 °C-ra melegítjük, majd erről az emelt hőmérsékletről gyorsan a kívánt alacsony fagyasztó hőmérsék20 letre hűtjük.
- 9. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy, 5-8. igénypontok bármelyike szerinti liofilizátumot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19903275A DE19903275A1 (de) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Lyophilisate mit verbesserter Rekonstituierbarkeit |
| PCT/EP2000/000569 WO2000044354A1 (de) | 1999-01-28 | 2000-01-26 | Lyophilisate mit verbesserter rekonstituierbarkeit |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0105493A2 HUP0105493A2 (en) | 2002-06-29 |
| HUP0105493A3 HUP0105493A3 (en) | 2006-07-28 |
| HU226585B1 true HU226585B1 (en) | 2009-04-28 |
Family
ID=7895601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0105493A HU226585B1 (en) | 1999-01-28 | 2000-01-26 | Lyophilisates with improved reconstitutibility and process for their preparation |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6770678B1 (hu) |
| EP (1) | EP1146863B1 (hu) |
| JP (2) | JP4562288B2 (hu) |
| KR (1) | KR20010108136A (hu) |
| AT (1) | ATE266387T1 (hu) |
| AU (1) | AU757781B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI0007714B8 (hu) |
| CA (1) | CA2361237C (hu) |
| CZ (1) | CZ20012693A3 (hu) |
| DE (2) | DE19903275A1 (hu) |
| DK (1) | DK1146863T3 (hu) |
| ES (1) | ES2220404T3 (hu) |
| HU (1) | HU226585B1 (hu) |
| NO (1) | NO331321B1 (hu) |
| PL (1) | PL351140A1 (hu) |
| PT (1) | PT1146863E (hu) |
| RU (1) | RU2225709C2 (hu) |
| SK (1) | SK10542001A3 (hu) |
| UA (1) | UA70351C2 (hu) |
| WO (1) | WO2000044354A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200107081B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4508646B2 (ja) * | 2002-01-09 | 2010-07-21 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | ４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン酸ナトリウムの多形体 |
| DE102004045825A1 (de) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Merck Patent Gmbh | Lyophilisat enthaltend N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid |
| US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
| AU2009243749B2 (en) | 2008-05-09 | 2013-11-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical composition comprising rimeporide for treating diseases associated with insulin resistance and beta-cell dysfunction |
| US8183267B2 (en) * | 2008-06-09 | 2012-05-22 | Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg | Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine |
| US7795263B2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-09-14 | Wildlife Laboratories, Inc. | Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals |
| TW201920174A (zh) * | 2017-09-27 | 2019-06-01 | 瑞士商羅氏大藥廠股份有限公司 | 二氮雜雙環辛烷衍生物之醫藥形式及其製法 |
| EP3733182A4 (en) * | 2017-12-28 | 2021-09-01 | FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. | PROCESS FOR PREPARING A FREEZE-DRIED FORMULATION |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4002748A (en) * | 1976-01-19 | 1977-01-11 | Eli Lilly And Company | Method of preparing sterile essentially amorphous cefazolin for reconstitution for parenteral administration |
| JPH07114946B2 (ja) * | 1988-10-24 | 1995-12-13 | 株式会社奈良機械製作所 | 難溶性物質の処理方法 |
| US5066647A (en) * | 1989-04-20 | 1991-11-19 | Erbamont, Inc. | Cyclophosphamide - alanine lyophilizates |
| ATE147375T1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-15 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika |
| JP2747967B2 (ja) * | 1993-07-23 | 1998-05-06 | 雪印乳業株式会社 | シアル酸粉末 |
| ZA949182B (en) * | 1993-12-02 | 1995-07-26 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4430861A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
| DE19529612A1 (de) * | 1995-08-11 | 1997-02-13 | Merck Patent Gmbh | Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate |
| JPH09183729A (ja) * | 1995-12-29 | 1997-07-15 | Meiji Milk Prod Co Ltd | 凍結乾燥ウラシルを含有する抗腫瘍医薬組成物 |
-
1999
- 1999-01-28 DE DE19903275A patent/DE19903275A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-01-26 ES ES00906226T patent/ES2220404T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 US US09/889,930 patent/US6770678B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 JP JP2000595658A patent/JP4562288B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 CZ CZ20012693A patent/CZ20012693A3/cs unknown
- 2000-01-26 EP EP00906226A patent/EP1146863B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 BR BRPI0007714A patent/BRPI0007714B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-26 DK DK00906226T patent/DK1146863T3/da active
- 2000-01-26 UA UA2001085974A patent/UA70351C2/uk unknown
- 2000-01-26 AU AU27986/00A patent/AU757781B2/en not_active Expired
- 2000-01-26 RU RU2001122707/15A patent/RU2225709C2/ru active
- 2000-01-26 WO PCT/EP2000/000569 patent/WO2000044354A1/de active IP Right Grant
- 2000-01-26 PL PL00351140A patent/PL351140A1/xx unknown
- 2000-01-26 KR KR1020017009423A patent/KR20010108136A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-01-26 HU HU0105493A patent/HU226585B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-26 SK SK1054-2001A patent/SK10542001A3/sk unknown
- 2000-01-26 DE DE50006404T patent/DE50006404D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 CA CA002361237A patent/CA2361237C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 PT PT00906226T patent/PT1146863E/pt unknown
- 2000-01-26 AT AT00906226T patent/ATE266387T1/de active
-
2001
- 2001-07-27 NO NO20013703A patent/NO331321B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-27 ZA ZA200107081A patent/ZA200107081B/xx unknown
-
2010
- 2010-06-02 JP JP2010126408A patent/JP2010264249A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA70351C2 (en) | 2004-10-15 |
| WO2000044354A1 (de) | 2000-08-03 |
| ES2220404T3 (es) | 2004-12-16 |
| BR0007714B1 (pt) | 2014-09-30 |
| HUP0105493A2 (en) | 2002-06-29 |
| DE50006404D1 (de) | 2004-06-17 |
| CA2361237A1 (en) | 2000-08-03 |
| JP2010264249A (ja) | 2010-11-25 |
| PL351140A1 (en) | 2003-03-24 |
| JP2002535089A (ja) | 2002-10-22 |
| BR0007714A (pt) | 2001-11-27 |
| NO20013703L (no) | 2001-07-27 |
| HUP0105493A3 (en) | 2006-07-28 |
| NO20013703D0 (no) | 2001-07-27 |
| ZA200107081B (en) | 2003-02-26 |
| BRPI0007714B8 (pt) | 2021-05-25 |
| SK10542001A3 (sk) | 2002-01-07 |
| KR20010108136A (ko) | 2001-12-07 |
| PT1146863E (pt) | 2004-10-29 |
| JP4562288B2 (ja) | 2010-10-13 |
| NO331321B1 (no) | 2011-11-21 |
| AU757781B2 (en) | 2003-03-06 |
| DK1146863T3 (da) | 2004-08-30 |
| EP1146863B1 (de) | 2004-05-12 |
| CA2361237C (en) | 2008-07-15 |
| US6770678B1 (en) | 2004-08-03 |
| AU2798600A (en) | 2000-08-18 |
| RU2225709C2 (ru) | 2004-03-20 |
| CZ20012693A3 (cs) | 2002-01-16 |
| ATE266387T1 (de) | 2004-05-15 |
| EP1146863A1 (de) | 2001-10-24 |
| DE19903275A1 (de) | 2000-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9651305B2 (en) | Lyophilization system and method | |
| Adams | The principles of freeze-drying | |
| Vasanthavada et al. | Phase behavior of amorphous molecular dispersions I: Determination of the degree and mechanism of solid solubility | |
| Adams et al. | The principles of freeze-drying | |
| JP2010264249A (ja) | 改善された再生能を有する凍結乾燥体 | |
| CA2640833C (en) | Method of inducing nucleation of a material | |
| Izutsu et al. | Physical stability and protein stability of freeze-dried cakes during storage at elevated temperatures | |
| JP2767171B2 (ja) | 結晶の製法 | |
| JP2002535089A5 (hu) | ||
| MXPA01007576A (en) | Lyophilisates with improved reconstitutibility | |
| Shchotkina | Aspects of Lyophilization of Cardiac Bioimplant | |
| US20180133329A1 (en) | Compositions and method for stabilizing a pharmaceutical formulation, and methods of making and using the same | |
| FI68055C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett snabbloesligt pulver avristallint cefalotinnatrium | |
| IE83615B1 (en) | A method of preparing a freeze-dried formulation containing a drug |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |