SK10542001A3 - Lyofilizáty so zlepšenou rekonštituovateľnosťou a spôsob ich výroby - Google Patents
Lyofilizáty so zlepšenou rekonštituovateľnosťou a spôsob ich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- SK10542001A3 SK10542001A3 SK1054-2001A SK10542001A SK10542001A3 SK 10542001 A3 SK10542001 A3 SK 10542001A3 SK 10542001 A SK10542001 A SK 10542001A SK 10542001 A3 SK10542001 A3 SK 10542001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- freeze
- lyophilisate
- drying
- filtered
- temperature
- Prior art date
Links
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- PFSNEEPXSAWFHI-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-methylsulfonyl-4-pyrrol-1-ylbenzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC(N2C=CC=C2)=C1S(C)(=O)=O PFSNEEPXSAWFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-propan-2-ylbenzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- OURUCFSGKCZIPX-UHFFFAOYSA-N carbamimidoyl-[2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzoyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NC(N)=N OURUCFSGKCZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 claims 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 108010083687 Ion Pumps Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- -1 alkylene glycols Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 2
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N cariporide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008393 cariporide Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UADMBZFZZOBWBB-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-methylsulfonyl-4-pyrrol-1-ylbenzamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC(N2C=CC=C2)=C1S(C)(=O)=O UADMBZFZZOBWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F26—DRYING
- F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
- F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
- F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
- F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Waveguide Aerials (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka lyofilizátov so zlepšenou rýchlosťou rozpúšťania a rekonštituovatelnosťou a spôsobu ich výroby.
Doterajší stav techniky
Lyofilizácia, sušenie vymrazovaním, je už dlho známy . a často používaný spôsob šetrnej manipulácie s určitými substanciami, napríklad s potravinami alebo predovšetkým s liečivami citlivými k teplote. Tak sa substancie vo zmrazenom stave sušia a môžu sa pridaním vody alebo iného rozpúšťadla osobitne lahko opäť priviesť do pôvodného stavu. Pri tomto spôsobe sa všeobecne najskôr východiskové produkty hlboko zmrazia na teplotu -70°C. Potom sa z nich počas sušenia, ku ktorému dochádza v nádobách odolných tlaku (lyofilizátoroch) za vysokého vákua voda sublimáciou odvádza a získa sa vymrazovaním usušená substancia.
Lyofilizácia sa používa predovšetkým na konzervovanie citlivých liečiv. Je práve v prípade liečiv veľmi dôležité, aby sa počas skladovania nemenili, to znamená, aby sa ich štruktúra nemenila, nepreskupovala alebo dokonca nerozkladala, čo by znamenalo silné nepriaznivé ovplyvnenie ich účinnosti.
Pri sušení vymrazovaním sa vždy usiluje o dosiahnutie čo možná velkého množstva účinnej látky v objeme čo možná malom. To vedie k tomu, že sa často nastavuje koncentrácia účinnej látky v blízkosti nasýtenia. To je pre hospodárnosť procesu nutné.
·· ·· • · · ·· • · · · · • · · · ····· • · · · · • · ··
··
··
V takých prípadoch sa však často po vykonanom sušení vymrazovaním lyofilizát nerokonštituuje na roztok bez častíc, takže parenterálne podanie nie je už možné. Je to spôsobené kryštálmi, ktoré sa vytvorili po prekročení nasýtenosti roztoku ochladením. Rýchlosť rozpúšťania kryštálov je výrazne pomalejšia ako molekúl v amorfnom stave.
Preto je úlohou vynálezu, vyvinúť spôsob výroby lyofilizátov, ktoré sa vyznačujú lepšou rozpustnosťou a je možné ich rekonštituovať bez častíc i keď sa dávkujú v blízkosti koncentrácie nasýtenia.
S prekvapením sa zistilo, že sa zahriatím už na sušenie vymrazovaním pripravených roztokov priamo na vymrazovacej sušičke vymrazovaním a rýchlym ochladením z tejto vysokej teploty na teplotu zmrazovania vyrobí lyofilizát, pri ktorom sa dosahujú žiadané výhodné vlastnosti.
Podstata vynálezu
Spôsob výroby lyofilizátov so zlepšenou rýchlosťou rozpúšťania spočíva podía vynálezu v tom, že sa už na lyofilizáciu stočené zodpovedajúce roztoky, ktoré sa vopred prípadne na urýchlenie rozpúšťania substancie zahrejú, filtrujú, prípadne sterilné filtrujú, stáčajú sa, v nádobách priamo vo vymrazovacej sušičke sa opäť zahrejú na teplotu 30 až 95°C a potom sa rýchlo vykoná fáza vymrazovania z tejto vysokej teploty na žiadanú hlbokú teplotu vymrazovacieho sušenia.
Výraz rýchlo znamená v tejto súvislosti časový úsek 10 minút až 4 hodiny, najmä 30 minút až dve hodiny a predovšetkým 30 minút až jednu hodinu. Žiadaná teplota vymrazovanie je až -70’C, s výhodou -50’C.
V prípade spôsobov sušenia vymrazovaním podlá stavu techniky sa substancia alebo účinná látka na urýchlenie rozpúšťa• · ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· ·· »·· • · ·· ·· • · · • · • · • · ·· · nia ohrieva. Po rozpustení nasleduje pri výrobe sterilného prostriedku, čo je v prípade liečiv bežné, sterilizácia a stáčanie. Obidva tieto kroky môžu podlá velkosti násady trvať niekolko hodín. Roztoky sa pritom automaticky ochladia na teplotu miestnosti. Plnenie vymrazovacej sušičky sa uskutočňuje pri teplote miestnosti a fáza vymrazovania nasleduje tak rýchlo, ako je to možné z teploty miestnosti na teplotu približne -50’C. Nasleduje sušiaca fáza na vymrazovacej sušičke.
Pri spôsobe podlá vynálezu sa uskutočňuje rozpúšťanie, filtrácia, prípadne sterilná filtrácia a ochladenie rovnako ako pri spôsoboch známych zo stavu techniky. Potom sa však pri teplote miestnosti vymrazovacia sušička so zodpovedajúcimi pripravenými nádobkami plní a tieto nádobky (liekovky) v sušičce sa opäť ohrejú na teplotu 30 až 95°C. Z tejto zvýšenej teploty sa naštartuje vymrazovacia fáza a nádobky sa uvedú tak rýchlo, ako je to možné, na žiadanú teplotu vymrazovania. Sušiaca fáza potom prebieha známym spôsobom.
Obnoveným zahriatím roztokov sa rozpustnosť do nasýtenia výrazne zvýši, čo vysvetluje znížené vytváranie zhlukov vo vode. Zvýšená rozpustnosť tak vedie k zlepšenej hydratácii.
Pri rýchlom ochladení chýba jednak molekule vody čas na vytváranie väčších zhlukov, jednak chýba molekule účinnej látky čas na vytváranie kryštalizačných jadier. Získaný produkt je tak zodpovedajúcim spôsobom amorfný a je možné ho rekonštituovať na roztok neobsahujúci častice.
Roztok sa zahrieva na teplotu 30 až 95°C, s výhodou na teplotu 30 až 70’C.
Spôsobom podlá vynálezu sa do určitého objemu môžu dostať výrazne vyššie koncentrácie. Tým sa znižuje čas vysušenia a zvyšuje sa hospodárnosť procesu.
• ·· • •9 9 • ·· • · · · • · · ··· ·· ·· 99 • · · · • · 9 9 • · 999 9 • · · ·· 99 ·· • · 9 • · • 9 • 9 ·· 9
Takto vyrobené lyofilizáty vykazujú zlepšenú rýchlosť rozpúšťania, je možné ich rekonštituovať na roztoky neobsahujúce častice, i kedf sa sušia pri koncentrácii blízkej nasýtenému roztoku.
Vynález sa tiež týka výroby lyofilizátov 2-metyl-5-metylsulfonyl-4-(l-pyrolyl)benzoylguanidínmetánsulfonátu hore opísaným spôsobom (objasneným v príklade l). Táto zlúčenina (EMD 96785), známa napríklad z nemeckého patentového spisu číslo DE 4430861, je NHE-inhibítorom, ktorý blokuje Na+/H+ iónovú pumpu v bunkách myokardu. Tým zabraňuje pri infarkte prekyslenie buniek, ktoré vedie k odumieraniu myokardového tkaniva.
Vynález sa tiež týka výroby lyofilizátov N-[2-metyl-4,5-bis(metylsulfonyl)benzoyl]guanidínhydrochloridu hore opísaným spôsobom (objasneným v príklade 2). Táto zlúčenina (EMD 87580), známa napríklad z európskeho patentového spisu číslo EP 0 758644 Al, je rovnako NHE-inhibítorom, ktorý blokuje Na+/H+ iónovú pumpu v bunkách myokardu. Tým zabraňuje pri infarkte prekyslenie buniek, ktoré vedie k odumieraniu myokardového tkaniva.
Vynález sa tiež týka výroby lyofilizátov 4-izopropyl-3-metylsulfonylbenzoylguanídinmetánsulfonátu hore opísaným spôsobom. Táto zlúčenina (Cariporide), známa napríklad z európskeho patentového spisu číslo EP 589336, je rovnako NHE-inhibítorom.
Podstatou vynálezu sú takisto farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jeden lyofilizát podlá vynálezu. Farmaceutické prostriedky sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú s lyofilizátmi, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, poly·· 9· ·· ·· • · · · · · ··· · · · ··· ·· · ·· ··· ·· ·· ·· ·· · etylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako je laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Prostriedky podľa vynálezu sa tiež môžu sterilizovať a/ alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
S výhodou obsahujú prostriedky lyofilizáty napríklad na výrobu injekčných prostriedkov.
I bez ďalších výkladov je zrejmé, že pracovníkom v odbore hore uvedený opis dokonale stačí. Výhodné formy uskutočnenia sú preto uvedené toľko za účelom objasnenia, nie však na obmedzenie vynálezu.
V opise boli vzaté do úvahy takisto hore uvedené zverejnenia.
Vynález objasňujú, žiadny spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
a)
Rozpustí sa 100 mg 2-metyl-5-metylsulfonyl-4-(1-pyrolyl)benzoylguanidínmetánsulfonátu (NHE-inhibitor) v 20 ml vody zahriatím na teplotu 4O’C na urýchlenie rozpúšťania. Roztok • ·· ·· ·· ·· ··· · · ·· · · ·· • ·· ···· · Λ • · · · · · ··· · · · ····· ·· ·· ·· · sa sterilné sfiltruje a stáča sa do vhodných nádob (liekoviek) na sušenie vymrazovaním. Pritom sa roztok ochladí na teplotu miestnosti.
Do vymrazovacej sušičky sa pri teplote miestnosti vložia liekovky a následne sa tieto nádoby zahrejú na teplotu približne 50’C. Potom sa počas jednej hodiny zmrazia z + 50 na -50°C. Fáza sušenia potom prebieha známym spôsobom.
Získané lyofilizáty sú amorfné a môžu sa rekonštituovať na roztoky neobsahujúce častice.
b) Porovnávací príklad
Opát sa rozpustí 100 mg 2-metyl-5-metylsulfonyl-4-(1-pyrolyUbenzoylguanidínmetánsulfonátu v 20 ml vody zahriatím na teplotu 40C. Roztok sa sterilné sfiltruje a stáča sa, pričom sa roztok ochladí na teplotu miestnosti.
Liekovky sa vo vymrazovacej sušičke ochladia počas jednej hodiny z teploty miestnosti na -50“C a zmrazia sa. Pri tomto dosial známom spôsobe dochádza už počas lyofilizácie k vytváraniu kryštálov, čo vedie k tomu, že sa lyofilizát pri rekonštitúcii nedokonale rozpustí. V tomto prípade na získanie porovnatelného lyofilizátu ako podlá odseku a) bolo nutné znížiť koncentráciu na 50 mg/20 ml.
To však znamená, že je možné pri spôsobe podlá vynálezu voliť vyššiu koncentráciu účinnej látky a napriek tomu sa získajú lyofilizáty so zlepšenou rýchlosťou rozpúšťania.
Príklad 2
Rozpustí sa 100 mg N-[2-metyl-4,5-bis(metylsulfonyl)benzoylguanidín] hydrochloridu v 10 ml vody zahriatím na teplotu 40’C. Roztok sa sterilizuje a stáča sa do vhodných nádob (lie• ·· ·· ·· ·· · ···· ···· ···· • ·· · · · · ·· · • · ··· ······ · · ····· ···· ··· ·· ·· ·· ·· ··· koviek alebo ampuliek) na sušenie vymrazovaním. Pritom sa roztok ochladí na teplotu miestnosti.
Vymrazovacia sušička sa podchladí na teplotu -59’C. Liekovky, naplnené roztokmi, sa v sušičke zahrejú na teplotu 40’C a vložia sa do vymrazovacej sušičky vychladenej na teplotu -50’C. Fáza sušenia potom prebieha známym spôsobom. Možné je rovnako zahriať: liekovky a následne ich ochladiť (ako podlá príkladu 1).
Priemyselná využiteľnosť
Výroba lyofilizátov so zlepšenou rýchlosťou rozpúšťania a rekonštituovatelnosťou na roztoky neobsahujúce častice opätovným zahriatím už vychladeného roztoku priamo vo vymrazovacej sušičke na teplotu 30 až 95C.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby lyofilizátov so zlepšenou rýchlosťou rozpúšťania, vyznačujúci sa tým, že sa už na lyofilizáciu stočené zodpovedajúce roztoky, ktoré sa vopred prípadne na urýchlenie rozpúšťania substancie zahrejú,1 filtrujú, prípadne sterilné filtrujú, stáčajú sa, v nádobách priamo vo vymrazovacej sušičke sa opäť zahrejú na teplotu * 30 až 95”C a potom sa rýchlo vykoná fáza vymrazovania z tejto vysokej teploty na žiadanú hlbokú teplotu vymrazovacieho sušenia.
- 2. Spôsob podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa nádoby s roztokmi vo vymrazovacej sušičke zahrejú na teplotu 30 až 60C.
- 3. Spôsob podlá nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m, že sa získajú lyofilizáty, ktoré sa rekonštituujú na roztoky neobsahujúce častice.
- 4. Spôsob podlá nároku 1 až 3,vyznačujúci sa t ý m, že sa vyrábajú lyofilizáty 2-metyl-5-metylsulfonyl-4-(1-pyrolyl)benzoylguanidínmetánsulfonátu, N-[2-metyl-4,5-bis(metylsulfonyi)benzoyl]guanidínhydrochloridu alebo 4-izopropyl-3-metylsulfonylbenzoylguanidínmetánsulfonátu.
- 5. Lyofilizát so zlepšenou rýchlosťou rozpúšťania, vyznačujúci sa tým, že pri výrobe lyofilizátu sa už na lyofilizáciu stočené zodpovedajúce roztoky, ktoré sa vopred prípadne na urýchlenie rozpúšťania substancie zahrejú, filtrujú, prípadne sterilné filtrujú, stáčajú sa, v nádobách priamo vo vymrazovacej sušičke sa opäť zahrejú na teplotu 30 až 95’C a potom sa rýchlo vykoná fáza vymrazovania z tejto vysokej teploty na žiadanú hlbokú teplotu vymrazovacieho sušenia .• ·· ·· ·· ·· ···· · 9 · · · · · • · · · · · ·· · « 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9999 99 99 99 99 999
- 6. Lyofilizát 2-metyl-5-metylsulfonyl-4-(l-pyrolyl)benzoylguanidínmetánsulfonátu so zlepšenou rekonštituovatelnosťou, vyznačujúci sa tým, že pri výrobe lyofilizátu sa už na lyofilizáciu stočené zodpovedajúce roztoky, ktoré sa vopred prípadne na urýchlenie rozpúšťania substancie zahrejú, filtrujú, prípadne sterilné filtrujú, stáčajú sa, v nádobách priamo vo vymrazovacej sušičke sa opäť zahrejú na teplotu 30 až 95’C a potom sa rýchlo vykoná fáza vymrazovania z tejto vysokej teploty na žiadanú hlbokú teplotu vymrazovacieho sušenia.
- 7. Lyofilizát N-[2-metyl-4,5-bis(metylsulfonyl)benzoyl]guanidínhydrochloridu so zlepšenou rekonštituovatelnosťou, vyznačujúci sa tým, že pri výrobe lyofilizátu sa už na lyofilizáciu stočené zodpovedajúce roztoky, ktoré sa vopred prípadne na urýchlenie rozpúšťania substancie zahrejú, filtrujú, prípadne sterilné filtrujú, stáčajú sa, v nádobách priamo vo vymrazovacej sušičke sa opäť zahrejú na teplotu 30 až 95C a potom sa rýchlo vykoná fáza vymrazovania z tejto vysokej teploty na žiadanú hlbokú teplotu vymrazovacieho sušenia.
- 8. Lyofilizát 4-izopropyl-3-metylsulfonylbenzoylguanidínmetánsulfonátu so zlepšenou rekonštituovatelnosťou, vyznačujúci sa tým, že pri výrobe lyofilizátu sa už na lyofilizáciu stočené zodpovedajúce roztoky, ktoré sa vopred prípadne na urýchlenie rozpúšťania substancie zahrejú, filtrujú, prípadne sterilné filtrujú, stáčajú sa, v nádobách priamo vo vymrazovacej sušičke sa opäť zahrejú na teplotu 30 až 95“C a potom sa rýchlo vykoná fáza vymrazovania z tejto vysokej teploty na žiadanú hlbokú teplotu vymrazovacieho sušenia.
- 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden lyofilizát podlá nároku 5 až 8.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19903275A DE19903275A1 (de) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Lyophilisate mit verbesserter Rekonstituierbarkeit |
| PCT/EP2000/000569 WO2000044354A1 (de) | 1999-01-28 | 2000-01-26 | Lyophilisate mit verbesserter rekonstituierbarkeit |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10542001A3 true SK10542001A3 (sk) | 2002-01-07 |
Family
ID=7895601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1054-2001A SK10542001A3 (sk) | 1999-01-28 | 2000-01-26 | Lyofilizáty so zlepšenou rekonštituovateľnosťou a spôsob ich výroby |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6770678B1 (sk) |
| EP (1) | EP1146863B1 (sk) |
| JP (2) | JP4562288B2 (sk) |
| KR (1) | KR20010108136A (sk) |
| AT (1) | ATE266387T1 (sk) |
| AU (1) | AU757781B2 (sk) |
| BR (1) | BRPI0007714B8 (sk) |
| CA (1) | CA2361237C (sk) |
| CZ (1) | CZ20012693A3 (sk) |
| DE (2) | DE19903275A1 (sk) |
| DK (1) | DK1146863T3 (sk) |
| ES (1) | ES2220404T3 (sk) |
| HU (1) | HU226585B1 (sk) |
| NO (1) | NO331321B1 (sk) |
| PL (1) | PL351140A1 (sk) |
| PT (1) | PT1146863E (sk) |
| RU (1) | RU2225709C2 (sk) |
| SK (1) | SK10542001A3 (sk) |
| UA (1) | UA70351C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000044354A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200107081B (sk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2664189T3 (es) | 2002-01-09 | 2018-04-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Polimorfos de 4-(4-cloro-2-hidroxibenzoil)aminobutanoato de sodio |
| DE102004045825A1 (de) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Merck Patent Gmbh | Lyophilisat enthaltend N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid |
| US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
| EP2271327B1 (en) | 2008-05-09 | 2015-05-20 | Merck Patent GmbH | Pharmaceutical composition comprising rimeporide for treating diseases associated with beta-cell dysfunction |
| WO2009152168A2 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg | Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine |
| US7795263B2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-09-14 | Wildlife Laboratories, Inc. | Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals |
| KR20200091394A (ko) * | 2017-09-27 | 2020-07-30 | 페도라 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 디아자비시클로옥탄 유도체의 약제학적 형태 및 그의 제조방법 |
| CN111556752A (zh) * | 2017-12-28 | 2020-08-18 | 富士胶片富山化学株式会社 | 冻干制剂的制造方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4002748A (en) * | 1976-01-19 | 1977-01-11 | Eli Lilly And Company | Method of preparing sterile essentially amorphous cefazolin for reconstitution for parenteral administration |
| JPH07114946B2 (ja) * | 1988-10-24 | 1995-12-13 | 株式会社奈良機械製作所 | 難溶性物質の処理方法 |
| US5066647A (en) * | 1989-04-20 | 1991-11-19 | Erbamont, Inc. | Cyclophosphamide - alanine lyophilizates |
| EP0589336B1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika |
| JP2747967B2 (ja) * | 1993-07-23 | 1998-05-06 | 雪印乳業株式会社 | シアル酸粉末 |
| ZA949182B (en) * | 1993-12-02 | 1995-07-26 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4430861A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
| DE19529612A1 (de) * | 1995-08-11 | 1997-02-13 | Merck Patent Gmbh | Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate |
| JPH09183729A (ja) * | 1995-12-29 | 1997-07-15 | Meiji Milk Prod Co Ltd | 凍結乾燥ウラシルを含有する抗腫瘍医薬組成物 |
-
1999
- 1999-01-28 DE DE19903275A patent/DE19903275A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-01-26 ES ES00906226T patent/ES2220404T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 UA UA2001085974A patent/UA70351C2/uk unknown
- 2000-01-26 CZ CZ20012693A patent/CZ20012693A3/cs unknown
- 2000-01-26 CA CA002361237A patent/CA2361237C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 JP JP2000595658A patent/JP4562288B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 EP EP00906226A patent/EP1146863B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 KR KR1020017009423A patent/KR20010108136A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-01-26 SK SK1054-2001A patent/SK10542001A3/sk unknown
- 2000-01-26 AT AT00906226T patent/ATE266387T1/de active
- 2000-01-26 RU RU2001122707/15A patent/RU2225709C2/ru active
- 2000-01-26 BR BRPI0007714A patent/BRPI0007714B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-26 DK DK00906226T patent/DK1146863T3/da active
- 2000-01-26 PL PL00351140A patent/PL351140A1/xx unknown
- 2000-01-26 DE DE50006404T patent/DE50006404D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 PT PT00906226T patent/PT1146863E/pt unknown
- 2000-01-26 AU AU27986/00A patent/AU757781B2/en not_active Expired
- 2000-01-26 HU HU0105493A patent/HU226585B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-26 WO PCT/EP2000/000569 patent/WO2000044354A1/de active IP Right Grant
- 2000-01-26 US US09/889,930 patent/US6770678B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-27 NO NO20013703A patent/NO331321B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-27 ZA ZA200107081A patent/ZA200107081B/xx unknown
-
2010
- 2010-06-02 JP JP2010126408A patent/JP2010264249A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20013703D0 (no) | 2001-07-27 |
| NO20013703L (no) | 2001-07-27 |
| DK1146863T3 (da) | 2004-08-30 |
| AU757781B2 (en) | 2003-03-06 |
| EP1146863A1 (de) | 2001-10-24 |
| BRPI0007714B8 (pt) | 2021-05-25 |
| WO2000044354A1 (de) | 2000-08-03 |
| AU2798600A (en) | 2000-08-18 |
| HUP0105493A2 (en) | 2002-06-29 |
| DE50006404D1 (de) | 2004-06-17 |
| HU226585B1 (en) | 2009-04-28 |
| HUP0105493A3 (en) | 2006-07-28 |
| ZA200107081B (en) | 2003-02-26 |
| CZ20012693A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CA2361237C (en) | 2008-07-15 |
| NO331321B1 (no) | 2011-11-21 |
| PT1146863E (pt) | 2004-10-29 |
| RU2225709C2 (ru) | 2004-03-20 |
| PL351140A1 (en) | 2003-03-24 |
| KR20010108136A (ko) | 2001-12-07 |
| ATE266387T1 (de) | 2004-05-15 |
| DE19903275A1 (de) | 2000-08-03 |
| JP2002535089A (ja) | 2002-10-22 |
| ES2220404T3 (es) | 2004-12-16 |
| EP1146863B1 (de) | 2004-05-12 |
| UA70351C2 (en) | 2004-10-15 |
| CA2361237A1 (en) | 2000-08-03 |
| BR0007714B1 (pt) | 2014-09-30 |
| JP4562288B2 (ja) | 2010-10-13 |
| US6770678B1 (en) | 2004-08-03 |
| BR0007714A (pt) | 2001-11-27 |
| JP2010264249A (ja) | 2010-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9651305B2 (en) | Lyophilization system and method | |
| Kim et al. | The physical state of mannitol after freeze-drying: effects of mannitol concentration, freezing rate, and a noncrystallizing cosolute | |
| US5413995A (en) | Lyophilized cyclophosphamide | |
| JP2010264249A (ja) | 改善された再生能を有する凍結乾燥体 | |
| US6684524B1 (en) | Lyopohilization method | |
| US20070186567A1 (en) | Method of inducing nucleation of a material | |
| BRPI0307802B1 (pt) | formulação farmacêutica compreendendo temozolomida, processo para a produção da mesma, bem como artigo fabricado contendo pó liofilizado compreendendo temozolomida | |
| US5418223A (en) | Method for lyophilization of cyclophosphamide and product | |
| Kumar | Lyophilization: An important formulation technique | |
| JP2002535089A5 (sk) | ||
| US5227374A (en) | Lyophilized cyclophosphamide | |
| MXPA01007576A (en) | Lyophilisates with improved reconstitutibility | |
| IE44410B1 (en) | Amorphous cefazolin | |
| FI68055C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett snabbloesligt pulver avristallint cefalotinnatrium | |
| IE83615B1 (en) | A method of preparing a freeze-dried formulation containing a drug | |
| CA2492266A1 (en) | Process for controlling the hydrate mix of a compound | |
| JPH04182430A (ja) | プラステロン硫酸ナトリウム注射製剤の製造方法 | |
| MX2008009175A (en) | Lyophilization system and method |