ES2220404T3 - Liofilizados con aptitud mejorada a la reconstitucion. - Google Patents

Liofilizados con aptitud mejorada a la reconstitucion.

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Abstract

Procedimiento para la obtención de liofilizados con velocidad de disolución mejorada, caracterizado porque las soluciones correspondientes, envasadas ya para el liofilizado, que se han calentado previamente, en caso dado, para acelerar la disolución de la substancia, se filtran ¿en caso dado se filtran en estado estéril- y se envasan, se calientan en los recipientes directamente en el secadero por congelación de nuevo a 30 º hasta 95ºC y, a continuación, se lleva a cabo la fase de congelación rápidamente desde esta temperatura elevada hasta la baja temperatura deseada para el secado por congelación.

Description

Liofilizados con aptitud mejorada a la reconstitución.
La presente invención se refiere a liofilizados con velocidad de disolución y aptitud a la reconstitución mejoradas así como un procedimiento para su obtención.
El liofilizado, el criogenado, es un procedimiento conocido desde hace mucho tiempo y aplicado frecuentemente para la preservación no agresiva de determinadas substancias, tales como por ejemplo artículos comestibles sensibles a la temperatura o, ante todo, medicamentos. En éste caso se secan las substancias en estado congelado y pueden reconstituirse hasta su estado original, de forma especialmente sencilla, mediante la adición de agua o de otro disolvente. En éste procedimiento se congelan, en primer lugar, de manera general, los productos de partida a temperaturas de hasta -70ºC. A continuación se les retira el agua, mediante sublimación, durante el proceso de secado, que tiene lugar en recipientes resistentes a la presión (liofilizadores) bajo alto vacío y se obtiene la substancia secada por congelación.
Especialmente se emplea el liofilizado para la conservación de medicamentos sensibles. Puesto que, ante todo, en el caso de los medicamentos es muy importante que no se modifiquen durante el almacenamiento, es decir que su estructura no se modifique, no se transponga o que incluso no se descomponga, lo cuál significaría un fuerte perjuicio con relación a su actividad.
La publicación US5679645 así como la publicación US4002748 describen procedimientos para la obtención de liofilizados amorfos con una solubilidad mejorada frente a la preparación cristalina, refrigerándose la solución de la substancia, a ser liofilizada, en 0,01-900 s por debajo de -20ºC o bien a -50 hasta
-55ºC rápidamente hasta por debajo de -48ºC.
En el caso del secado por congelación se procura incorporar una cantidad tan grande como sea posible de producto activo en el menor volumen posible. Esto hace que frecuentemente se utilicen concentraciones próximas a la concentración de saturación del producto activo. Esto es necesario para la economía del procedimiento.
Sin embargo, en éstos casos ya no puede reconstituirse, frecuentemente, el liofilizado una vez llevado a cabo el secado por congelación, en estado exento de partículas de manera que ya no es posible una aplicación parenteral. Esto se debe a cristales que se han formado tras haberse sobrepasado la solubilidad de saturación, mediante la refrigeración. La velocidad de disolución de los cristales es claramente más lenta que la de las moléculas amorfas, presentes.
La tarea de la presente invención consistía en poner a disposición un procedimiento para la obtención de liofilizados, que presenten una velocidad de disolución mejorada y que puedan reconstituirse en estado exento de partículas, incluso cuando se dosifiquen en las proximidades de la concentración de saturación.
Sorprendentemente se ha encontrado que un calentamiento de las soluciones, preparadas ya para el proceso de secado por congelación, directamente en el secadero por congelación y una rápida refrigeración desde esa temperatura elevada hasta la temperatura de congelación, genera liofilizados que alcanzan las propiedades ventajosas deseadas.
Así pues, el objeto de la invención es un procedimiento para la obtención de liofilizados con velocidad de disolución mejorada, caracterizado porque las soluciones correspondientes, envasadas ya para el liofilizado, que se han calentado previamente en caso dado para acelerar la disolución de la substancia, se filtran -en caso dado se filtran en estado estéril- y se envasan, se calientan en los recipientes directamente en el secadero por congelación de nuevo hasta 30º hasta 95ºC y a continuación se lleva a cabo la fase de congelación rápidamente desde ésta temperatura elevada hasta la baja temperatura para el secado por congelación deseada.
La característica "rápidamente" significa en éste contexto un lapso de tiempo desde 10 minutos hasta 4 horas, preferentemente desde 30 minutos hasta 2 horas, de forma muy especialmente preferente desde 30 minutos hasta 1 hora.
La temperatura deseada para el secado por congelación puede ser en éste caso de hasta -70ºC, preferentemente se aplicará una temperatura de aproximadamente -50ºC.
En el procedimiento tradicional para el secado por congelación se calienta la substancia o el producto activo para acelerar la disolución. Tras la disolución se lleva a cabo, en el caso de una obtención estéril, que es usual en el caso de los medicamentos, las etapas de filtración en estado estéril o el envasado. Éstas dos etapas pueden durar algunas horas, de acuerdo con el tamaño de la carga. Las soluciones se refrigeran en éste caso automáticamente hasta la temperatura ambiente. La carga del secadero por congelación se lleva a cabo entonces, por lo tanto, a temperatura ambiente y la fase de congelación se lleva a cabo a continuación de una manera tan rápida como sea posible desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente -50ºC. A continuación comienza la fase del secado en el secadero por congelación.
El procedimiento según la invención se llevan a cabo, ahora, la disolución, la filtración o bien la filtración en estado estéril, así como la carga, de manera análoga a la de los procedimientos conocidos. A continuación se carga el secadero por congelación, sin embargo a temperatura ambiente, con los recipientes correspondientes, preparados, y éstos recipientes (viales) se calientan de nuevo en el aparato hasta 30º - 95ºC. La fase de congelación se inicia a partir de ésta temperatura elevada y se lleva hasta la temperatura de congelación deseada tan rápidamente como sea posible. La fase de secado se lleva a cabo entonces de manera usual.
Mediante el nuevo calentamiento de las soluciones se aumenta claramente la solubilidad de saturación, lo cuál se debe a la disminución del aglomerado del agua. La mayor solubilidad conduce, por lo tanto, a una mejor hidratación. En el caso de la rápida refrigeración, las moléculas de agua no tienen tiempo, por un lado, para formar grandes acumulaciones, por otro lado las moléculas del producto activo no tienen tiempo para disponerse en forma de gérmenes de cristalización. El producto obtenido es, por lo tanto, amorfo y puede reconstituirse en ausencia de partículas.
El calentamiento de las soluciones se lleva a cabo a temperaturas desde 30º hasta 95ºC, preferentemente se elegirán temperaturas en el intervalo desde 30º hasta 70ºC, de forma especialmente preferente en el intervalo desde 30º hasta 60ºC.
Mediante el procedimiento según la invención pueden incorporarse por lo tanto concentraciones claramente mayores en un volumen. De éste modo se reduce el tiempo para el secado y se aumenta la economía del procedimiento.
Los liofilizados, obtenidos de éste modo, presentan una velocidad de disolución mejorada, pueden reconstituirse en ausencia de partículas, aún cuando pueden dosificarse casi a la concentración de saturación.
El objeto de la invención es también la obtención de liofilizados de la substancia 2-metil-5-metilsulfonil-4-(1-pirrolil)-benzoilguanidina-metanosulfonato según el procedimiento aquí descrito (véase el ejemplo 1).
Ésta substancia (EMD 96785), que es conocida por ejemplo por la publicación DE 4430861, es un inhibidor de NHE, que bloquea la bomba iónica Na^{+}/H^{+} en las células del miocardio. De éste modo se impide un sobreacidificado de las células en caso de infarto, que conduce a la muerte de los tejidos del miocardio.
El objeto de la invención es también la obtención de liofilizados de la substancia N-[2-metil-4,5-bis(metilsulfonil)-benzoilguanidina-hidrocloruro según el procedimiento aquí descrito (véase el ejemplo 2).
Ésta substancia (EMD 87580), que es conocida por ejemplo por la publicación EP 0 758 644 A1, es igualmente un inhibidor de NHE, que bloquea la bomba iónica Na^{+}/H^{+} en las células del miocardio. De éste modo se impide un sobreacidificado de las células en caso de infarto, que conduce a la muerte del tejido del miocardio.
El objeto de la invención es también la obtención de liofilizados de la substancia 4-isopropil-3-metilsulfonil-benzoilguanidina-metanosulfonato según el procedimiento aquí descrito.
Ésta substancia (Cariporide) que es conocida por ejemplo por la publicación EP 589 336, es igualmente un inhibidor de NHE.
El objeto de la invención son, además, preparaciones farmacéuticas, que contienen al menos un liofilizado según la invención.
Las preparaciones farmacéuticas pueden emplearse como medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Como excipientes entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que sean adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica y que no reaccionen con los liofilizados, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatinas, hidratos de carbono tales como lactosa o almidones, estearato de magnesio, talco, vaselinas. Para la aplicación oral sirven, especialmente, tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal supositorios, para la aplicación parenteral soluciones, preferentemente soluciones oleaginosas o acuosas, además supositorios, emulsiones o implantatos, para la aplicación tópica ungüentos, cremas o polvos. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o pueden contener productos auxiliares tales como agentes lubrificantes, conservantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, substancias tampón, colorantes, mejoradores del sabor y/o otros productos activos, por ejemplos una o varias vitaminas.
Preferentemente las preparaciones contienen los liofilizados por ejemplo para la obtención de preparados inyectables.
También se supone, sin otras realizaciones, que un técnico en la materia puede utilizar la descripción anterior en el sentido más amplio posible. Las formas preferentes de realización deben considerarse, por lo tanto, divulgación descriptiva, y en ningún caso como limitativa en modo alguno.
Ejemplo 1
a)
Se disuelven 100 mg de 2-metil-5-metilsulfonil-4-(1-pirrolil)-benzoilguanidina-metanosulfonato (un inhibidor de NHE) en 20 ml de agua por calentamiento a 40ºC, para acelerar la disolución. A continuación se filtra la solución es estado estéril y se envasa en los recipientes (viales) adecuados para el secado por congelación. En éste caso se refrigera la solución hasta la temperatura ambiente.
El secadero por congelación se carga, a temperatura ambiente, con los viales, a continuación se calientan de nuevo éstos recipientes hasta aproximadamente 50ºC. A continuación se congelan, en el transcurso de 1 hora, desde +50ºC hasta -50ºC. La fase para el secado transcurre a continuación de manera usual.
Los liofilizados, obtenidos de éste modo, son amorfos y pueden reconstituirse en ausencia de partículas.
b) Ejemplo comparativo
Nuevamente se disuelven 100 mg de 2-metil-5-metilsulfonil-4-(1-pirrolil)-benzoilguanidina-metanosulfonato en 20 ml de agua bajo calentamiento a 40ºC. La solución se filtra en estado estéril y se envasa, enfriándose la solución hasta la temperatura ambiente.
A continuación se enfrían los recipientes en el secadero por congelación, desde la temperatura ambiente, en el transcurso de 1 h, hasta -50ºC y se congelan.
En éste procedimiento tradicional se obtiene ya durante el liofilizado una formación de cristales, lo que conduce a que los liofilizados no se disuelvan por completo durante la reconstitución. En éste caso tuvo que reducirse la concentración a 50 mg/20 ml para obtener un liofilizado comparable al de a).
Sin embargo, esto significa que durante el procedimiento según la invención puede elegirse una concentración de producto activo mayor y que, sin embargo, se obtienen liofilizados con una velocidad de disolución mejorada.
Ejemplo 2
Se disuelven 100 mg de N-[2-metil-4,5-bis(metilsulfonil)-benzoilguanidina-hidrocloruro en 10 ml de agua mediante calentamiento a 40ºC. A continuación se filtra la solución en estado estéril y se envasa en los recipientes (viales o ampollas) adecuados para el secado por congelación. En éste caso se enfría la solución hasta la temperatura ambiente.
El secadero por congelación se enfría hasta -59ºC. Los viales, cargados con la solución, se calientan hasta +40ºC en un armario para el secado y, a continuación, se disponen en el secadero por congelación, enfriado ya a -50ºC. La solución se congela en éste caso del modo más rápido posible. La fase del secado transcurre a continuación de manera usual.
Igualmente es posible un calentamiento de los viales en el secadero por congelación y a continuación refrigeración (como se ha descrito en el ejemplo 1).

Claims (9)

1. Procedimiento para la obtención de liofilizados con velocidad de disolución mejorada, caracterizado porque las soluciones correspondientes, envasadas ya para el liofilizado, que se han calentado previamente, en caso dado, para acelerar la disolución de la substancia, se filtran -en caso dado se filtran en estado estéril- y se envasan, se calientan en los recipientes directamente en el secadero por congelación de nuevo a 30º hasta 95ºC y, a continuación, se lleva a cabo la fase de congelación rápidamente desde esta temperatura elevada hasta la baja temperatura deseada para el secado por congelación.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque los recipientes se calientan con las soluciones, en el secadero por congelación, a 30º hasta 60ºC.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se obtienen liofilizados que pueden reconstituirse en ausencia de partículas.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se preparan liofilizados de las substancias 2-metil-5-metilsulfonil-4-(1-pirrolil)-benzoilguanidina-metanosulfonato, N-[2-metil-4,5-bis(metilsulfonil)-benzoilguanidina-hidrocloruro o 4-isopropil-3-metilsulfonil-benzoilguanidina-metanosulfonato.
5. Liofilizados con velocidad de disolución mejorada, caracterizados y obtenibles porque, durante la obtención de los liofilizados, se filtran o se filtran en estado estéril las soluciones correspondientes, envasadas ya para el liofilizado, que se han calentado previamente, en caso dado, para acelerar la disolución de la substancia, y se envasan, se calientan en los recipientes, en el secadero por congelación, directamente de nuevo a 30º hasta 95ºC y, a continuación, se lleva a cabo rápidamente la fase de congelación desde esta temperatura elevada hasta la baja temperatura, deseada, para el secado por congelación.
6. Liofilizados de la substancia 2-metil-5-metilsulfonil-4-(1-pirrolil)-benzoilguanidina-metanosulfonato con una aptitud mejorada a la reconstitución, caracterizados y obtenibles porque durante la obtención de los liofilizados, se filtran o se filtran en estado estéril las soluciones correspondientes, envasadas ya para el liofilizado, que se han calentado previamente, en caso dado, para acelerar la disolución de la substancia, y se envasan, se calientan en los recipientes, en el secadero por congelación, directamente de nuevo a 30º hasta 95ºC y, a continuación, se lleva a cabo rápidamente la fase de congelación desde esta temperatura elevada hasta la baja temperatura, deseada, para el secado por congelación.
7. Liofilizados de la substancia N-[2-metil-4,5-bis(metilsulfonil)-benzoilguanidina-hidrocloruro con una aptitud mejorada a la reconstitución, caracterizados y obtenibles porque durante la obtención de los liofilizados, se filtran o se filtran en estado estéril las soluciones correspondientes, envasadas ya para el liofilizado, que se han calentado previamente, en caso dado, para acelerar la disolución de la substancia, y se envasan, se calientan en los recipientes, en el secadero por congelación, directamente de nuevo a 30º hasta 95ºC y, a continuación, se lleva a cabo rápidamente la fase de congelación desde esa temperatura elevada hasta la baja temperatura, deseada, para el secado por congelación.
8. Liofilizados de la substancia 4-isopropil-3-metilsulfonil-benzoilguanidina- metanosulfonato con aptitud mejorada a la reconstitución, caracterizados y obtenibles porque durante la obtención de los liofilizados, se filtran o se filtran en estado estéril las soluciones correspondientes, envasadas ya para el liofilizado, que se han calentado previamente, en caso dado, para acelerar la disolución de la substancia, y se envasan, se calientan en los recipientes, en el secadero por congelación, directamente de nuevo a 30º hasta 95ºC y, a continuación, se lleva a cabo rápidamente la fase de congelación desde esa temperatura elevada hasta la baja temperatura, deseada, para el secado por congelación.
9. Preparación farmacéutica que contiene al menos un liofilizado según las reivindicaciones 5 a 8.
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